KR101634083B1 - 나이와 관련된 기억 손상의 치료를 위한 케톤 생성 조성물의 용도 - Google Patents

나이와 관련된 기억 손상의 치료를 위한 케톤 생성 조성물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 나이와 관련된 기억 손상(Age-Associated Memory Impairment-AAMI)의 치료를 위한 치료제의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포유 동물에서 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물, 예를 들어 케톤을 생성하는 화합물(ketogenic compounds)을 포함하는 조성물들을 이용하며, AAMI에서 감소된 뉴런의 물질대사에 의한 인지 기능 손상의 예방 또는 치료를 위하여 효과적인 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서는, 그 조성물은 중간 사슬 트리글리세리드들(MCT)을 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 그 조성물들은 탄수화물의 존재 하에 투여된다. 본 발명은 또한 경구용 제형에 관한 것이고, 특히 포유동물에서 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 영양 음료에 관한 것이다.

Description

나이와 관련된 기억 손상의 치료를 위한 케톤 생성 조성물의 용도{USE OF KETOGENIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OF AGE-ASSOCIATED MEMORY IMPAIRMENT}
본 발명은 나이와 관련된 기억 손상(Age-Associated Memory Impairment-AAMI)의 치료를 위한 치료제의 분야에 관한 것이다.
노화는 정상적인 성인에서 기억 성능(memory performance)을 포함한 다양한 생리 기능의 악화의 원인이다. 인지 수행에서의 나이와 관련된 감퇴는 의료 종사자들에 의해서 오랫동안 인식되어 왔다. 플라톤과 아리스토텔레스(BC 384-322)는 나이에 따른 정신적 수행의 감퇴에 대하여 글을 썼고, 이것이 어떤 직업으로부터 나이가 든 사람들을 배제하는데 어떻게 사용되어야 하는지에 관하여 글을 썼다 : " 젊었을 때 그들을 도와주는 마음의 통찰력이나, 또는 판단력, 상상력, 추리력 및 기억력이라고 불리는 지성을 제공했던 기능이 많이 남아 있지 않다. 그들은 점차적으로 악화되면서 무뎌지며, 좀처럼 제 기능을 다할 수 없게 된다."
좀더 최근에는, 정신의 감퇴는 일련의 인지 테스트들에 의하여 정량되어 왔으며 지금은 잘 받아들여진 현상이다. 나이든 사람들의 기억 성능의 손상은 웩슬러 메모리 검사(Wechsler Memory Scale - WMS), 즉각적 또는 지연된 시각적 재생 테스트(Trahan et al. Neuropsychology,1988 19(3) p.173-89), 레이 청각의 언어 학습 테스트(Rey Auditory Verbal Learning Test - RAVLT)(Ivnik,R.J.et al. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990 (2): p.304-312) 등을 포함하는 여러 가지 표준 기억력 테스트에서 발견되어 왔다(검토를 위하여 Larrabee 와 Crook, int. Psychogeriatr,1994 6(1): p.95-104 을 참조하라).
기억 손상을 좀더 체계적으로 특징 짓기 위하여, NIMH(National Institute of Mental Health)는 "나이와 관련된 기억 손상"(Age-Associated Memory Impairment ; AAMI)에 관한 기준을 제안하는 업무 그룹을 만들었다(Crook T.H. et al. Dev.Neuropsychol, 1986, 2: p.261-276). AAMI에 관한 기준은 50살 이상인 사람들에서 기억 손상의 불평, 젊은 사람들과 비교된 표준화된 기억 테스트에서의 손상, 그리고 인지 악화를 가져올 수 있는 어떤 의학적 상태나 치매가 없을 것을 포함한다. AAMI는 병적 상태가 아니고 "정상적인" 노화와 관련되어 있기 때문에, 그 보편화가 높을 것으로 예상되고 나이가 들면서 증가될 것으로 예상된다. 최근의 평가들은 연구 개체군과 피실험자의 나이에 따라 18% 부터 85%에 이르기까지 다양하다.
AAMI의 원인과 임상과정은 잘 이해되지 않는다. AAMI는 노화의 한 부분이기 때문에, 그것은 종종 세포 손상에 기인한 몸의 일반적인 악화 탓으로 돌려져 왔다. 나이와 관련된 세포 손상에서의 증가는 자주 다양한 원천으로부터의 산화적 손상 탓으로 돌려진다. 정상적인 노화의 부분임에도 불구하고, 여러 가지 가능한 치료 방법은 AAMI를 완화시키는 것을 시도해 왔고 몇 가지는 성공을 하였다. 예를 들면, 포스파티딜세린은 AAMI 실험들에 있어서 얼마간의 효능을 나타내 왔다.
인간의 뇌는 몸에서 가장 신진대사가 활발한 조직 기관 중 하나이고 적절한 기능을 하기 위하여 많은 양의 에너지를 필요로 한다. 평균적인 성인의 대뇌의 산소 소비량은 대략 3.5 ml/100g/min 이다. 1,400g의 평균적인 크기의 뇌의 경우는 약 40ml O2/min 이다. 휴식중일 때 평균적인 사람은 ~ 250ml O2/min을 사용한다. 그래서 뇌는 대략적으로 총 소비된 산소의 16%를 사용한다. 이것은 뇌가 총 체질량의 약 2 %만을 차지한다는 점에서 놀랄만한 것이다. 뇌의 산소의 대부분은 글루코스의 산화를 위하여 사용된다. 정상적인 상태 하에서 글루코스는 뇌를 위한 주된 연료가 되는 반면, 지방산의 기여가 적다고 여겨진다. 평균적인 성인의 뇌는 대략적으로 매일 110g의 글루코스를 소비한다. 글루코스에 대한 의존성은 순환 글루코스의 양이 떨어진다면 뇌를 위험에 빠뜨리게 되고, 그래서 갑작스러운 저혈당 발작은 인지 기능의 손상을 야기한다. 예를 들어, 많은 양의 인슐린이 주입된다면 혈당이 갑작스럽게 떨어지고 감각 이상, 기억력 문제들 및 심지어 혼수상태를 포함한 인지 기능 장애를 야기할 것이다.
그러나, 신생아 발생(neonatal development)이나 기아와 같이 혈당 농도가 제한될 때 어떤 상태 하에서는 몸을 위하여, 특히 대뇌 뉴런을 위하여 간(liver)은 추가 연료로서 케톤체들을 이동시킬 것이다. 케톤체(β-하이드록시부티레이트, 아세토아세테이트 및 아세톤)들은 간세포와 신경교세포에 의한 지방산의 불완전 산화로부터 얻어지며, 글루코스를 보충하기 위하여 혈류 속으로 방출된다. 케톤체들은 완전히 글루코스를 대신할 수 없으나, 대뇌의 물질 대사의 중요한 부분에 해당할 수 있다. 비만인 피실험자들의 단식에 관하여 수행된 초기의 연구에서, 뇌 속으로의 케톤체들의 상당한 섭취량이 관찰되었다. 이 섭취량은 대뇌의 총 산소 사용의 거의 50%에 해당할 수 있을 만큼 충분히 크다.
뇌 속에 글루코스를 보충하기 위한 케톤체들의 능력은 뇌에 대한 낮은 글루코스 공급의 상태를 처리하는데 사용되어 왔다. GLUT1은 CNS(central nervous system) 속으로 글루코스를 운반하는 구조적 글루코스 운반자(constitutive glucose transporter)이다. 뇌의 높은 글루코스 요구는 GLUT1 유전자의 2개의 기능성 복제들이 있을 것을 요구한다. GLUT1의 하나의 복제가 기능성이 없다면, 이는 GLUT1 결핍 증후군(GLUT1 deficiency syndrome)을 초래한다. 성장하는 동안 낮은 글루코스 수준의 결과는 소두증(microcephaly)과 성장을 지연시키는 소아 발작(infant seizure)을 초래한다. 이 증상들을 부분적으로 경감시키는 것은 케톤 생성 식사요법(ketogenic diet)의 관리에 의하여 혈청 케톤 수준을 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 그래서, 글루코스 섭취량이나 사용이 제한된다면, 케톤체들은 보충 에너지 요구물로서 사용될 수도 있다.
포유류에서 노화의 생리적인 특징 중 하나는 감소된 섭취량과 뇌에서의 글루코스의 감소된 물질 대사이다. 뇌 속의 손상된 글루코스 물질대사는 정상적인 노화를 하는 동안 관찰되는 인지력 저하의 원인이 되거나 이를 악화시킬 수 있다. 나이든 피실험자들의 기억력 촉진은 탄수화물 투여에 의하여 글루코스 수준이 향상될 때 일어난다. 그러나, 이러한 처방은 올라간 포도당 수준을 유지하기 어렵고 상대적으로 좁은 범위(narrow window) 내에 있어야만 하기 때문에 도전을 내포하고 있고, 지나친 고혈당(hyperglycemia)은 인지력 손상과 관련된다. 그래서 그 모델의 다른 면을 탐구하는 것이 중요하다.
상당한 양의 과학적 증거는 대뇌의 글루코스 물질 대사에서의 결함이 여러 포유류 종의 노화에서 일어난다는 것을 나타내 왔다. 1980년대에 수행된 일련의 연구들은 늙은 쥐들에서 감소된 대뇌 글루코스 물질 대사를 증명했다. 한 연구는 감소된 물질 대사 비율이 늙은 쥐들의 인지력 감퇴에서 하는 역할에 대하여 조사했다. 늙은 쥐(22-24개월)들과 어린 쥐(3개월)들에 물 미로 실험(water maze test- 공간 학습), 둥근 다리 위에서의 시간(운동 협응(motor coordination)), 개방 필드 테스트(자발적인 활동도) 그리고 놀람 반사(startle response)를 포함한 일련의 행동 테스트를 했다. 또한 같은 쥐들에서 대뇌의 글루코스 이용을 조사했다. 하나의 그룹으로서, 어린 동물들과 비교할 때 늙은 동물들은 낮아진 국부 글루코스 이용을 증명했다. 또한 늙은 그룹은 감소된 글루코스 물질 대사의 범위와 부위에서 큰 이질성을 나타내었다. 흥미롭게도, 감소된 국부 글루코스 물질 대사의 양은 인지력 테스트들에서 손상과 관련이 있다. 예를 들면, 전두엽 피질에서의 글루코스 이용의 감퇴는 공간 학습 손상과 관련이 있다. 글루코스 물질 대사에서의 유사한 감소는 붉은털 원숭이와 개에서 관찰되어 왔다.
양전자방출 단층촬영술(positron emission tomography)을 사용하는 인간의 초기 연구들은 정상적인 늙은 피실험자들에서 감소된 대뇌의 글루코스 물질 대사의 증거를 발견하는데 실패하였다. 그러나, 더 고감도인 기술과 기구를 사용한 좀더 최근의 연구들은 글루코스 물질 대사에서의 국부적인 감소가 정상적인 인간 노화와 관련이 있다는 것을 발견하였다. 20 ~ 68 살 사이의 25명의 건강한 자원자들의 연구에서, 뇌의 총 산소 소비량은 10년당 대략 6 %씩 줄어든다는 것이 발견되었다. 중요하게도, 그 감소는 피층위축(cortical atrophy)이 계산에 포함되어졌을 때 여전히 명백하고, 그 물질 대사에서의 감소는 단순히 세포 손상 때문이 아니라는 것을 증명한다. 다른 연구들은 "정상적 노화의 신진대사 국소학"을 창조하기 위하여 뇌의 특정 부분의 물질 대사의 감소를 측량했다. 이 지도는 주로 뇌의 전두골 지역에 물질 대사 감퇴를 알아냈고, 20살 및 80 살 사이에서 대략 전체적인 물질 대사 비율의 12 % 감소를 나타내었다.
글루코스 공급을 증가시킴으로써 나이든 사람들의 기억 능력을 증가시키기 위한 시도는 동물 모델과 인간 양쪽 모두에서 얼마간의 성공을 거두었다. 예를 들면, Y 미로 테스트에서 어린 쥐들과 늙은 든 쥐들은 미로 속에 놓여있을 때 지연이 없다면 새로운 가지 쪽으로 정상적으로 들어간다. 이것은 자발적인 변화의 측정 방법이다. 그러나, 만약 1분의 지연이 사용된다면, 어린 쥐(2개월)들은 여전히 잘 이 임무를 수행하나, 늙은 쥐(2년)들은 그렇지 못하다. 그러나, 쥐들에게 테스트 전에 글루코스를 준다면, 늙은 쥐들은 어린 쥐들만큼 잘 수행할 것이고, 어린 쥐들의 능력 향상은 없다 (Stone,W.S., et al., 늙고 스코폴라민-치료된 쥐들에서 상대적인 뇌 2-데옥시글루코스 섭취량의 증가와 자발적인 교대 행동에서의 부족의 글루코스 희석, Psychobiology, 1992, 20:270-279). 이것은 어린 그룹들을 위한 것이 아니라 나이 든 그룹들에서 글루코스 투여에 따른 인식력의 증가를 보여주는 인간에 관한 연구와 일치한다. 한 연구에서는, 두 명의 피실험자들, 어린 피실험자(20살을 의미한다)와 나이 든 피실험자(67살을 의미한다)에게 분기점의 양자택일 방문(on alternative visits in a crossover design)에서 인공 감미료를 넣은 무설탕의 레몬 음료수(탄수화물 0g) 또는 설탕을 넣은 음료수(탄수화물 50g)를 주었다. 각각의 방문에서 그 피실험자들은 짝지워진 연합과제, 문맥 기억력 테스트, 즉각적인 회상 텍스트, 그리고 시각 기억력 테스트를 포함한 일련의 인지기능 테스트를 받았다. 글루코스는 나이 든 사람들의 성적을 개선시켰으나, 어린 사람들의 성적을 개선하지는 못하였다. 이러한 실험들은 여러 번 반복되어 왔고 너무 많은 글루코스는 부정적인 효과를 나타내게 되어 글루코스에 의한 기억력 촉진은 거꾸로 된 U-형으로 특징지어지는 것을 나타내는 것 같다.
글루코스 투여 후의 증가된 기억력 메카니즘은 여전히 명백하지 않으나, 증가된 에너지 생산과 관련될 수도 있고 그것은 아세틸콜린 생산을 증가시켰다. 그러나, 글루코스는 여러 가지 이유에서 나이가 든 사람들의 기억력을 향상시키기 위한 효과적인 방법이 아닐 수도 있다. (1) 향상된 포도당 레벨은 건강한 포유류에서 유지되기 어렵다. (2) 고혈당은 기억력을 개선할 수도 있으나 다른 기관 조직에는 해롭다고 증명될 수도 있다. (3) 향상된 혈당은 고질적으로 향상된 인슐린 수준을 가져올 수도 있고, 과인슐린혈증(hyperinsulinemia)과 관련된 문제들을 일으킬 수도 있다.
흥미롭게도 다른 기질들도 또한 나이 든 동물들의 기억력을 촉진할 수도 있다. 예를 들면, 모르핀은 기억 형성을 손상시키는 것으로 알려져 있으나 이 효과는 글루코스를 같이 투여함으로써 막을 수 있다. 이와 유사하게 피루베이트도 또한 모르핀 투여의 효과를 막을 수 있다.
간질 치료를 받은 어린이에서, 기아상태를 모방하는 케톤 생성 식사요법의 오랜 경험이 있어 왔다. 이 식이요법은 의학적 치료법이고 이는 의사 및/또는 영양학자의 주의 깊은 관리 하에서 사용되어야만 한다. 이 식이요법은 칼로리 투입을 주의 깊게 조절하고, 어린이가 지방으로서 일일 칼로리의 90%를 제공하기 위한 계산에서 포함된 것만을 먹도록 요구한다. 그러나, 이런 식이요법은 다음 이유 때문에 일반적으로 성인에게 사용하는 것은 적절하지 않다. (1) 이런 식이요법에서 주요한 지방으로서의 긴 사슬 트리글리세리드들과 콜레스테롤의 결합으로 순환계 상의 역효과; (2) 낮은 탄수화물 식이요법의 호소력이 없음으로 인하여 환자들의 순종이 저조함.
종래 기술은 지방이 높고 탄수화물이 제한된 케톤 생성 식이요법의 기술을 제공한다. 요약하자면, 이런 식이요법의 근본적인 원리는 긴 사슬 트리글리세리드들이든 중간 사슬 트리글리세리드들이든 지방의 많은 양의 섭취가 탄수화물 수준이 결여되거나 제한된 매우 통제된 식이 요법의 환경에서 혈액의 케톤 수준을 증가시킬 수 있다는 것이다. 인슐린과 탄수화물의 제한은 동물성 지방 조직에서 재에스테르화반응(re-esterification)을 막는다고 여겨진다. 비록 케톤 생성 식이요법이 수십년 동안 알려져 왔지만, MCT 치료요법이 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자의 감소된 뉴런 물질 대사의 질병을 치료하는데 사용된다는 것을 제안하거나 가르치는 어떠한 종래 기술도 없다.
따라서 그 기술분야에서 인지력 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 방법과 조성물을 개발할 필요가 있다. 특히, 인간과 같은 노인의 또는 노화된 포유 동물에서 그러하다.
특허, 공개된 출원, 전문적인 기사, 학문적 기사들을 포함한 다양한 간행물들은 명세서 전체에서 인용된다. 이 인용된 각각의 간행물들은 그것의 전체에서, 참조로서 여기에 병합된다. 명세서 내에서 충분히 인용되지 않은 간행물들을 위한 충분한 인용은 명세서의 끝부분에서 설명된다.
본 발명의 목적은 a) 0.1 - 5 mM으로 D-β-하이드록시부티레이트의 혈액 수준을 향상시키거나 또는 b) 5 - 160 mg/dL으로 D-β-하이드록시부티레이트의 소변 배설 수준을 향상시킬 수 있는 단위 복용량; L-카르니틴, 복수의 비타민; 조미료, 그리고 탄수화물 원천을 포함하고, 그리고 상기 MCT는 다음 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 경구 소비를 위한 영양 음료를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 (a) 나이와 관련된 기억 손상(AAMI)을 가지거나 또는 위험이 있는 포유동물을 식별하는 단계 ; 및 (b) 나이와 관련된 기억 손상(AAMI)에서 감소된 신경의 물질대사에 의한 인지 기능의 손실의 예방 또는 그 치료를 위하여 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 AAMI의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 (a) AAMI를 가지는 건강하고 노화된 포유동물들의 개체군을 식별하는 단계; (b) 그 개체군을 적어도 하나의 대조 그룹과 하나 또는 그 이상의 테스트 그룹들로 나누는 단계; (c) 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하기 위하여 적어도 하나의 전달 시스템을 제형화하는 단계; 여기에서, 장기간에 걸쳐 규칙적으로, 각각의 테스트 그룹은 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하는 제형을 받고, 상기 대조 그룹은 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 어떤 조성물도 받지 않는다, (d) 상기 테스트 그룹과 대조 그룹에서의 적어도 하나의 신경심리학 테스트 결과를 비교하는 단계; (e) MCT를 포함하는 상기 조성물을 전달하기 위한 상기 전달 시스템 중 어느 것이 적어도 하나의 신경심리학 테스트 결과를 개선하는데 효과적인지 결정하는 단계; 및 (f) 노화 포유동물들의 개체군에 (e)단계에서 결정된 치료-기반 전달 시스템을 투여함으로써 AAMI를 치료하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 AAMI의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 a) 0.1 - 5 mM으로 D-β-하이드록시부티레이트의 혈액 수준을 향상시키거나 또는 b) 5 - 160 mg/dL으로 D-β-하이드록시부티레이트의 소변 배설 수준을 향상시킬 수 있는 단위 복용량; L-카르니틴, 복수의 비타민; 조미료, 그리고 탄수화물 원천을 포함하고, 그리고 상기 MCT는 다음 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 경구 소비를 위한 영양 음료를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 나이와 관련된 기억 손상(AAMI)을 가지거나 또는 위험이 있는 포유동물을 식별하는 단계 ; 및 (b) 나이와 관련된 기억 손상(AAMI)에서 감소된 신경의 물질대사에 의한 인지 기능의 손실의 예방 또는 그 치료를 위하여 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 AAMI의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) AAMI를 가지는 건강하고 노화된 포유동물들의 개체군을 식별하는 단계; (b) 그 개체군을 적어도 하나의 대조 그룹과 하나 또는 그 이상의 테스트 그룹들로 나누는 단계; (c) 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하기 위하여 적어도 하나의 전달 시스템을 제형화하는 단계; 여기에서, 장기간에 걸쳐 규칙적으로, 각각의 테스트 그룹은 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하는 제형을 받고, 상기 대조 그룹은 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 어떤 조성물도 받지 않는다, (d) 상기 테스트 그룹과 대조 그룹에서의 적어도 하나의 신경심리학 테스트 결과를 비교하는 단계; (e) MCT를 포함하는 상기 조성물을 전달하기 위한 상기 전달 시스템 중 어느 것이 적어도 하나의 신경심리학 테스트 결과를 개선하는데 효과적인지 결정하는 단계; 및 (f) 노화 포유동물들의 개체군에 (e)단계에서 결정된 치료-기반 전달 시스템을 투여함으로써 AAMI를 치료하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 AAMI의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 나이와 관련된 기억 손상(Age-Associated Memory Impairment-AAMI)의 치료를 위한 치료제를 제공할 수 있다.
[그림 1] 그림 1은 AAMI 를 나타내는 집단의 모든 집단 크기(set size)에 대한 메모리 스캐닝 반응시간(Memory Scanning Reation Time)에서의 개선에 의하여 측정된, 정신 수행의 개선을 나타낸다.
[그림 2] 그림 2는 AAMI 를 나타내는 집단의 모든 집단 크기(set size)에 대한 메모리 스캐닝 반응시간(Memory Scanning Reation Time)에서의 개선에 의하여 측정된, 정신 수행의 개선을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 a) 약 0.1 ~ 5mM 로 D-β-하이드록시부티레이트의 혈액 수준을 높이기에 충분한 1회분 복용량 또는 b) 약 5 ~ 160mg/dL 로 D-β-하이드록시부티레이트의 소변의 배설 수준을 높이기에 충분한 1회분 복용량 ; L-카르니틴(L-carnitine), 복수의 비타민들 ; 조미료, 그리고 탄수화물 원천을 포함하는 경구적 소비를 위한 영양 음료를 포함하여, 예를 들어 중간 사슬 트리글리세리드(MCT)와 같은, 포유동물에서 케톤체를 향상시킬 수 있는 화합물의 조성물을 포함하며, 그리고 여기서 MCT는, 만약 포함된다면, 다음의 화학식을 가진다.
Figure 112015009480102-pat00001
여기에서 글리세롤 골격에 에스테르화 된 R1, R2 그리고 R3는 각각 독립적으로 탄소 5 ~ 12 개의 탄소 사슬을 가지는 지방산들이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 AAMI(Age-Associated Memory Impairment)의 치료 방법을 포함하며, 이는 AAMI를 가지거나 또는 위험에 있는 포유동물을 식별하는 단계 ; 및 AAMI의 감소된 뉴런 물질 대사에 의해 생기는 인지기능 손실의 예방 또는 치료법을 위하여 효과적인 양에서 케톤체 농도를 높일 수 있는 적어도 하나의 화합물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계들을 포함한다.
본 발명은 또한 AAMI 또는 나이와 관련된 인지력 감퇴의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 이는 AAMI를 가지는 건강하고 노화된 포유동물들의 개체군을 식별하는 단계, 그 개체군을 적어도 하나의 대조 그룹(control group)과 하나 또는 더 많은 테스트 그룹(test group)들로 나누는 단계, 개체 포유동물의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키기 위하여 효과적인 양으로 케톤체 농도를 높일 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하기 위한 적어도 하나의 전달 시스템을 제형화하는 단계를 포함하고, 여기에서 장기간에 걸쳐 정기적으로 각각의 테스트 그룹은 케톤체 농도를 높일 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하는 제형을 받고, 대조 그룹은 케톤체 농도를 높일 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 어느 조성물도 받지 않는다. 더 나아가 그 방법은 대조 그룹과 테스트 그룹에서의 적어도 하나의 신경심리학 테스트 결과를 비교하는 단계, 적어도 하나의 신경심리학 테스트의 결과를 개선하는데 있어서 케톤체의 농도를 높일 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하기 위한 어느 전달 시스템이 효과적이었는지를 결정하는 단계 ; 그리고 전단계에서 결정된 전달 시스템에 기초한 치료법을 나이가 든 포유동물들의 개체군에 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의하여 AAMI를 치료한다.
예를 들어 중간 사슬 트라이글리세라이드(MCT) 그리고/또는 중간 사슬 지방산(MCFA)과 같은 케톤체의 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물은 AAMI나 그와 같은 종류의 질병과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들에서 치료법과 예방 방법으로서 유용하다는 것이 이 발명의 새로운 식견이다. 이러한 상태들은 감소된 뉴런의 신진대사와 관련이 있다. 여기에 사용된 것과 같은, 감소된 뉴런의 물질 대사는 뉴런의 물질 대사의 감소를 이끌어낼 수 있는 모든 가능한 메카니즘을 언급한다. 이러한 메카니즘은 미토콘드리아 기능장애, 자유 라디칼 공격, 활성산소종(ROS), ROS-유발된 뉴런의 세포소멸(apoptosis), 결함이 있는 글루코스 운송 또는 당분해, 세포막 이온 전위의 불균형, 칼슘 유량의 기능 장애 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
위에서 논의된 뇌에서의 에너지 물질대사의 결손을 치료하는 다른 방법들이 부족하다는 견지에서, 본 발명은 기억 성능을 개선하기 위하여 다른 물질의 사용을 고려한다. 특히, 뇌에서 즉시 이용되는 것으로 알려진 케톤체들을 고려한다.
케톤체들, 특히 β-하이드록시부티레이트(βHB)와 아세토아세테이트는 대뇌 뉴런의 건강과 발달에서 중요한 역할을 한다. 수많은 연구들은 포유류의 신생아의 뇌를 발달시키는데 선호되는 기질이 케톤체들이라는 것을 나타냈다. 케톤체들이 성인 인간 뇌에 의하여, 심지어 나이 든 사람들에게서조차도, 농도 의존 방식으로 사용된다는 것을 증명하는 많은 증거가 있다. 케톤체(Ketone body;KB)들은 나이 든 사람들의 기억력 촉진을 위하여 글루코스에 여러 가지 이점을 제공한다. (1) KB는 글루코스 수준을 변화시키지 않고 많은 양의 중간 사슬 트라이글리세라이드(MCT)의 투여를 통하여 인위적으로 향상될 수 있다. (2) 과케톤혈증(Hyperketonemia)이 야기될 수 있고 오랫동안 유지될 수 있다. (3) KB는 쉽게 혈액뇌간문(blood brain barrier)을 통과한다. (4) KB는 쉽게 대뇌의 뉴런에 의하여 물질 대사되고 아세틸콜린과 ATP를 발생시키는데 사용될 수 있다. 특히, 발명자들에 의하여 개발된 조성물,케타신(KetasynTM )은 과케톤혈증을 유도하는 간단하고 안전한 방법을 제공한다.
케타신(KetasynTM)의 활성 성분은 MCT이다. MCT는 탄소 5 - 12개의 사슬 길이의 지방산으로 구성되어 있고 광범위하게 연구되어 왔다. MCT는 더욱 통상적인 긴 사슬 트리글리세리드들(LCT)과 다르게 물질 대사가 된다. 특히, LCT에 비교하여 MCT는 좀더 쉽게 소화되어 간문맥 흡수의 증가된 비율을 나타내는 중간 사슬 지방산(MCFA)을 방출하고, 절대적인 산화(obilgate oxidation)을 겪는다. MCFA는 긴 사슬 지방산(LCFA)보다 훨씬 더 낮은 녹는점을 가지고, 그래서 MCFA 와 이에 상응하는 MCT는 실온에서 액체상태이다. MCFA는 LCFA에 비교하여 생리적인 pH에서 더 작고 더 이온화되어 있고, 따라서 MCFA는 수용액에서 더욱 녹기 쉽다. MCT의 감소된 소수성과 작은 크기는 LCT에 대해 상대적으로 흡수율과 소화율을 증가시킨다.
MCT가 섭취될 때, MCT는 글리세롤 골격으로부터 지방산 사슬을 분해하는 리파아제(lipase)에 의하여 처음으로 처리된다. 전-십이지장(pre-duodenum)에서 리파아제들은 LCT에 비하여 MCT를 우선적으로 가수 분해하고 그 방출된 MCFA는 부분적으로 위 점막에 의하여 직접 흡수된다. 위에서 흡수되지 않은 MCFA는 문맥(portal vein) 속으로 직접 흡수되고 리포단백질 속으로 포장되지 않는다. 보통의 음식물의 지방에서 유래된 LCFA는 LCT로 다시 에스테르화되고, 림프 안에서 운송을 위하여 유미미립(chylomicron) 속으로 포장된다. 이것은 MCT에 비하여 LCT의 물질 대사를 매우 느리게 한다. 혈액 수송이 림프보다 훨씬 더 빠르기 때문에, MCFA는 빠르게 간에 도착한다.
간에서 MCFA는 절대적인 산화(obligate oxidation)를 겪는다. 공급된 상태에서 LCFA는 주로 말로닐-CoA의 억제 효과에 기인하여 간에서 약간의 산화를 겪는다. 조건이 지방 저장을 선호하는 때, 말로닐-CoA는 지방 생성(lipogenesis)에서 중간 생성물로서 만들어진다. 말로닐-CoA는 알로스테릭하게 카르니틴 팔미토닐트랜스퍼라제 Ⅰ을 억제하고, 그것에 의하여 미토콘드리아 속으로의 LCFA의 운송을 억제한다. 이 피드백 메카니즘은 지방생성과 지방분해의 무익한 순환들을 방지한다. 대부분 MCFA는 LCFA의 산화를 조절하는 규칙에 영향받지 않는다. MCFA는 카르니틴 팔미토닐트랜스퍼라제 Ⅰ을 사용하지 않고 미토콘드리아 속으로 들어가고, 그래서 MCFA는 이 조절 단계를 우회하며, MCFA는 유기체의 물질 대사의 상태와 관계없이 산화된다. 중요하게도, MCFA는 빠르게 간으로 들어가고 빠르게 산화되기 때문에, 많은 양의 케톤체들은 쉽게 MCFA로부터 생산되고 MCT의 많은 경구제들(대략 20ml)은 지속된 과케톤혈증의 결과를 가져온다. MCT가 케톤 생성 식이요법의 맥락(context)의 외부에서 투여될 수도 있다는 것은 본 발명의 새로운 식견이다. 그래서 본 발명에서 탄수화물은 MCT와 같이 동시에 소비될 수도 있다. 이것은 케톤 생성 식이요법의 맥락에서 MCT의 용도만을 기술하는 종래 기술 이상의 중요한 이점을 나타낸다. 이러한 식이요법들은 탄수화물과 단백질을 매우 제한하고, 실제로는 이것을 따르는 것은 환자들에게 극히 어렵다. 본 발명은 본 발명에서 피실험자가 어떤 식이요법을 자유롭게 따르고 어떤 식이요법 제한규정을 지켜야만 하는 것은 아니라는 점에서 케톤 생성 식이요법의 종래 기술 이상의 중요한 이점을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 높은 혈액 케톤 수준들은 케톤체로의 MCFA의 빠른 산화를 통하여, 글루코스 물질 대사를 타협시키는 뇌세포를 위한 에너지 원천을 제공할 것이고, 개선된 성능 그리고/또는 역전, 예방, 감소를 이끌고, 그리고/또는 하나 또는 그 이상의 인지기능, 기억력, 운동 성능, 뇌혈관의 기능 그리고/또는 행동에서의 감퇴를 지연시킨다. 여기에 사용된 것과 같은 "환자"는 감소된 뉴런 신진대사로부터 기인한 상태와 질병의 치료로부터 편익을 얻을 수 있는, 인간을 포함하는, 임의의 포유동물을 언급한다.
본 발명의 다른 관점들과 그 방법들에 관련한 다양한 용어들은 명세서와 청구항 전체에 걸쳐서 사용된다. 이러한 용어들은 다르게 나타내지지 않는 한 그 기술분야에서의 그 보통의 의미로 주어진다. 특별히 다르게 정의된 용어들은 여기에서 제공되는 정의와 일치하는 의미로 해석된다.
이 발명의 배경은 다음의 방법들에서 당해 발명을 지지한다. (1) 뇌의 뉴런들은 호흡을 위하여 글루코스과 케톤체들 양쪽을 사용할 수 있다. (2) AAMI와 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들의 뉴런은 글루코스 물질 대사에 결함을 가질 수도 있다. (3) 노화는 AAMI 등과 같은 어떤 나이와 관련된 인지력 감퇴에 민감한 물질 대사에서의 결함의 원인이 될지도 모른다. 따라서, AAMI 등과 같은 어떤 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들을 MCT로 보충하는 것은 뉴런의 물질 대사를 복구할 것이다.
하나의 구현예에서, 포유동물의 몸에서 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 화합물은 "중간 사슬 트리글리세리드" 또는 "MCT"을 포함하고, MCT는 3개의 지방산 분자에 에스테르-연결된 임의의 글리세롤 분자를 의미하며, 상기 지방산 분자 각각은 탄소수 5-12개의 탄소 사슬을 가진다. MCT는 다음의 일반적인 화학식으로 나타내질 수 있다.
Figure 112015009480102-pat00002
여기에서, R1, R2 그리고 R3는 글리세롤 골격에 에스테르화 된 탄소골격에서 5-12개의 탄소를 가지는 지방산이다. 이 발명의 구조화된 지질(lipid)들은 직접 에스테르화반응, 전위(rearrangement), 분류(fractionation), 교차에스테르화반응(transesterification) 등과 같은 이 기술분야에서 알려진 임의의 공정에 의하여 제조될 수도 있다. 예를 들면, 지질들은 코코넛 기름과 같은 식물성 유지(vegetable oil)의 전위에 의하여 제조된다. 사슬 길이의 길이와 배열은 유지(oil)의 출처에 의존하여 다양할 수도 있다. 예를 들면, 1-10% C6, 30-60% C8, 30-60% C10, 1-10% C10 을 포함하는 MCT는 일반적으로 야자 나무와 코코넛 기름에서 유래된다. R1, R2 그리고 R3에서 약 95% C8 보다 더 많이 포함하는 MCT는 글리세린에 옥탄산의 반합성 에스테르화 반응에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 MCT는 유사하게 행동하고 여기에서 사용되는 것으로서 MCT 용어 내에 포함된다.
"효과적인 양"은 여기에서 특별한 생물학적 결과를 성취하기에 효과적이라고 설명되는 조성물, 물질 또는 화합물의 양을 언급한다. 이러한 결과들은 다음 중 적어도 하나는 포함하나 이에 제한되지는 않는다 : 인지기능 강화, 기억력 개선, 간기능 개선, 낮시간 활동도 증가, 학습 개선, 주의력 개선, 사회적 행동의 개선, 운동 능력의 개선, 그리고/또는 뇌혈관 기능의 개선. 특히 노화되거나 늙은 포유동물에서 그러하다. 다양한 구현예들에서, "효과적인 양"은 위의 특질들에서의 감퇴의 지연, 예방, 감소, 반전(reversal)하기에 적합한 양을 언급한다. 예를 들면 인지기능 또는 능력, 기억력, 학습률이나 학습 능력, 문제 해결 능력, 과제나 문제에 초점을 맞춘 주의력 범위와 능력, 운동 기능이나 수행, 사회적 행동 등이다. 바람직하게는 개체 또는 개체군에서의 감퇴의 지연, 감소, 예방, 또는 반전은 어떤 그룹, 예를 들면 치료를 받아본 적이 없는 대조 포유동물이나 한 그룹의 군집에 대하여 상대적이다. 이러한 효과적인 활동도는 예를 들어 하나의 포유동물이나 포유동물의 개체군에 본 발명의 조성물을 투여함으로써 성취될 수 있다.
앞서 말한 상태들의 치료를 위한 유효성은 적어도 하나의 신경심리학 테스트의 개선된 결과에 의하여 평가될 수 있다. 이러한 신경심리학 테스트들은 이 기술분야에서 알려져 있고, 다른 것들 중에서 특히, 클리니컬 글로벌 임프레션 오브 체인지(Clinical Global Impression of Change;CGIC), 레이 청각의 언어 학습 테스트 (Rey Auditory Verbal Learning Test;RAVLT), 이름-성 연합 테스트(First-Last Names Association Test;FLN), 전화 다이얼링 테스트(Telephone Dialing Test;TDT), 기억 평가 클리닉 자가-평가 척도(Memory Assessment Clinics Self-Rating Scale;MAC-S), 기호 숫자 코딩(Symbol Digit Coding;SDC), SDC 지연된 회상 과제(SDC Delayed Recall Task), 분산된 주의력 테스트(Divided Attention Test;DAT), 시각적 시퀀스 비교(Visual Sequence Comparison;VSC), DAT 듀얼 과제(DAT Dual Task;DAT 듀얼), 그리고 노인 우울병 척도(Geriatric Depression Scale;GDS)을 포함한다.
"인지 기능(cognitive function)"이라는 용어는 특별한, 정상적인 또는 적절한 뇌의 생리학의 활동도(physiologic activity)를 언급하고, 제한 없이 다음 중의 적어도 하나를 포함한다 : 정신적 안정, 기억/회상 능력, 문제 해결 능력, 추리 능력, 사고 능력, 판단력, 학습을 위한 역량, 지각력, 직감, 주의력, 그리고 자각력. "강화된 인지 기능(enhanced cognitive function)" 이나 "개선된 인지 기능(improved cognitive function)"은 특별한, 정상적인, 또는 적절한 뇌의 생리학의 활동도에서의 개선을 언급하고, 제한 없이 다음 중의 적어도 하나를 포함한다 : 이 기술분야에서 적절한 방법에 의하여 측정된 것으로서 정신적 안정, 기억/회상 능력, 문제 해결 능력, 추리 능력, 사고 능력, 판단력, 학습을 위한 역량, 지각력, 직감, 주의력, 그리고 자각력.
여기에서 "행동(Behavior)"은 넓은 의미에서 사용되고, 주어진 자극이나 상황들에의 응답이나 반응에서 포유 동물이 하는 임의의 것을 언급한다. "강화된 행동" 이나 "개선된 행동"은 주어진 자극이나 상황들에의 응답이나 반응에서 포유 동물이 하는 임의의 것에서의 개선을 언급한다.
앞서 말한 카테고리들 또는 개체에서의 특정 형태의 품질이나 기능의 "감퇴"(특질 또는 표현형)는 일반적으로 품질이나 기능에서의 개선이나 강화에 상반된다. 조성물의 위에서 논의된 것과 같은 "효과적인 양"은 감퇴를 완전히 예방하기 위하여 요구되는 양 또는 실질적으로 감퇴를 예방(감퇴 "예방")하기에 필요한 양, 감퇴의 범위나 비율을 줄이기 위하여 필요한 양(감퇴 "감소"), 또는 감퇴의 발병이나 진행을 지연시키기에 필요한 양(감퇴 "지연"), 또는 전의 감퇴로부터의 개선(감퇴 "의 반전")을 이끌어내는데 필요한 양일 수 있다. 감퇴의 예방, 감소, 또는 지연은 질병이 없는 노화된 포유동물에 작용할 때 자주 더 유용한 비교의 근거이다. 반전(Reversal), 예방, 감소, 그리고 지연은 예를 들어 치료, 예를 들어 해당 조성물을 받아들이지 않는 대조군 또는 일단의 그룹에 대하여 상대적으로 고려될 수 있다. 특별한 기능에 있어서 감퇴의 비율의 반전, 예방, 감소, 그리고 지연 또는 해로운 특질이나 컨디션의 발병의 반전, 예방, 감소, 그리고 지연은 측정될 수 있고 개체에 기초하여 고려되거나 또는 군집에 기초한 몇몇 구현예에서 고려될 수 있다. 감퇴의 반전, 예방, 감소, 또는 지연의 그물효과(net effect)는 시간당 또는 주어진 끝점에서 기억력, 인지력, 운동, 또는 행동의 기능에서 더 적은 감소를 가지게 하는 것이다. 다시 말하면, 이상적으로, 개체를 위하여 또는 개체군 속에서, 인지력, 운동, 그리고 행동의 기능은 가능한 최대로 긴 시간 동안 가능한 가장 높은 레벨에서 유지된다. 여기의 목적들을 위하여, 어떤 개체는 대조 개체, 그룹, 또는 개체군에 비교될 수 있다. 마찬가지로 한 개체군은 실제 개체에 비교, 개체를 위한 표준화된 측정에 비교, 또는 유용한 개체군 또는 그룹에 비교될 수 있다.
여기에서 사용된 "노화(Aging)"는 특정 종(species)에서의 평균 수명의 50%를 초과한 포유동물과 같이 연령이 많은 것을 의미한다. 늙은 포유동물들은 때때로 여기에서 "노화된(aged)" 또는 "노인의(geriatric)" 또는 "나이 든(elderly)"으로서 언급된다. 건강하고 노화된 포유동물들은 알려지지 않은 질병들, 특히 결과를 혼동시킬수도 있는 인지 기능 손상과 관련이 있는 질병들을 가진다. 건강한 노화된 포유동물들을 사용하는 연구들에서, 일단(cohort)의 포유동물들은, 비록 적합한 기억력, 인지력, 운동, 또는 행동의 기능을 가지는 다른 건강한 포유동물들이 비교 표본으로서 사용되는데 적합할지도 모르지만, 바람직하게는 또한 건강한 노화된 포유동물들이다. 만약 특별한 질병 진단, 또는 기억력, 인지력, 운동, 또는 행동의 제한을 가지는 포유동물들이 사용된다면, 그때는 일단의 포유동물들이 유사하게 진단된 포유동물들, 또는 그 질병이나 기억력, 인지력, 운동, 또는 행동의 제한의 유사한 징후를 현재 가지고 있는 포유동물들을 포함하여야 한다.
투여는 필요에 따라 또는 요구되는 바에 따라 할 수 있다. 예를 들면, 한달에 한 번, 한 주에 한 번, 매일마다, 또는 매일 한번 이상이다. 유사하게, 투여는 이틀에 한 번, 이주에 한 번, 두 달에 한 번, 3일에 한 번, 3주에 한 번, 3달에 한 번, 4일에 한 번, 4주에 한 번, 4달에 한 번 등일 수 있다. 투여는 매일 여러 번일 수 있다. 그 조성물은 보통의 식이요법 요구조건에 보충물로서 이용될 때, 직접적으로 포유동물에 투여되거나 또는 그렇지 않으면 매일 주는 사료나 음식에 혼합되거나 또는 접촉될 수도 있다. 매일 주는 사료나 음식으로서 이용될 때, 투여는 이 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 기술자에게 잘 알려질 것이다.
또한 투여는 예를 들어, 포유 동물에서 치료 처방계획의 한 부분으로서 규칙적으로 수행될 수 있다. 치료 처방계획은 포유 동물의 행동, 인지 기능, 기억력을 강화시키는데 효과적인 양에서 발명 조성물의 포유동물에 의하여 규칙적인 섭취 원인을 포함할 수도 있다. 규칙적인 섭취는 하루에 두 번, 또는 하루에 2, 3, 4번 또는 그 이상의 횟수로 매일 또는 매주 할 수 있다. 유사하게, 규칙적인 투여는 이틀에 한 번, 또는 2주에 한 번, 3일에 한 번 또는 3주에 한 번, 4일에 한 번 또는 4주에 한 번, 5일에 한 번 또는 5주에 한 번, 6일에 한 번 또는 6 주에 한 번일 수 있고, 이런 처방 계획에서 투여는 하루에 여러 번 일 수 있다. 규칙적인 투여의 목표는 여기에서 예시된 것과 같이 발명 조성물의 최적의 복용량을 포유동물에 제공하기 위함이다.
여기에서 제공된 조성물은, 하나의 구현예에서, "긴 기간" 소비를 위함이고, 때때로 여기에서 "연장된(extended)" 기간을 위한 것으로서 언급된다. 여기에서 사용된 "긴 기간" 투여는 일반적으로 한 달을 초과한 기간을 언급한다. 2달, 3달 또는 4달 이상의 기간은 이 발명의 하나의 구현예를 포함한다. 또한 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 또는 10달 이상을 포함하는 더 연장된 기간들을 포함하는 구현예들도 포함된다. 1년 또는 11달을 초과하는 기간들 또한 포함된다. 또한 1년, 2년, 3년 또는 그 이상 연장된 기간의 사용이 여기에서 심사숙고된다. 노화하는 어떤 포유동물들의 경우에, 포유동물이 그 삶의 나머지를 위하여 규칙적으로 조성물을 소비하는 것을 계속한다는 것이 전망된다. 여기에서 사용되는 "규칙적(regular basis)"이라는 것은 적어도 매주 조성물의 소비 또는 복용이라는 것을 말한다. 매주 2번 또는 3번과 같이 좀더 자주 복용 또는 소비하는 것도 포함된다. 또한 적어도 매일 1번씩 소비하는 것을 포함하는 처방 계획도 포함된다. 기술자는 달성되는 케톤체들 또는 한 특정 케톤체의 혈액 수준이 복용 빈도의 가치있는 측정일 수 있다는 것을 평가할 것이다. 확실하게 여기에서 예시된 것이든 아니든 상관없이, 수용할 수 있는 범위 이내의 측정된 화합물의 혈액 수준 유지를 허용하는 어느 빈도(frequency)는 여기에서 유용한 것으로 고려될 수 있다. 기술자는 복용 빈도가 소비되거나 또는 투여되는 조성물의 기능이 될 것이라는 것을 높이 평가할 것이다. 그리고 어떤 조성물들은 측정된 화합물(예를 들면, 케톤체)의 요구되는 혈액 수준을 유지하기 위하여 더 많이 또는 더 적은 투여를 요구할 수도 있다.
여기에서 사용된 것과 같은, "경구 투여" 또는 "경구적으로 투여" 라는 용어는 포유동물이 음식물을 섭취한다거나, 돌보는 사람이 먹이는 것을 지시받거나, 그 포유동물에게 여기에서 기술된 조성물들의 하나 또는 그 이상을 먹이는 것을 의미한다. 여기에서 어떤 사람은 그 조성물을 먹이는 것을 지시받게 되고, 이러한 지시는 그 조성물의 사용이 언급된 편익을 제공할 수 있고 그리고/또는 제공할 것이라는 점을 그 사람에게 지시하고 그리고/또는 알리는 것일 수 있으며, 그 언급된 편익은 예를 들면 인지 기능의 강화, 기억력 개선, 간 기능 개선, 학습 개선, 주의력 개선, 사회적 행동 개선, 운동 능력 개선, 및/또는 뇌혈관 기능의 개선, 또는 앞서 말한 이러한 기능들 또는 특성들에서의 감퇴를 지연, 감소, 예방하는 것이다. 이러한 지시는 구두 지시(예를 들면, 의사, 수의사, 또는 다른 건강 전문가, 또는 라디오나 TV 매체(예를 들면, 광고)를 통한 구두 지시), 또는 서면 지시(예를 들면, 의사, 수의사, 또는 다른 건강 전문가로부터의 서면 지시(예를 들면, 처방전), 판매 전문가 또는 단체(예를 들면, 마케팅 소책자, 팜플렛, 또는 다른 지시 수단을 통한), 서면 매체(예를 들면, 인터넷, 전자 메일, 또는 다른 컴퓨터 관련 매체), 및/또는 조성물과 관련된 포장(예를 들면, 조성물을 보관하는 용기에 있는 라벨)일 수 있다.
발명은 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 포함하여 뉴런의 물질 대사를 감소시키는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 포유 동물(예를 들면, 환자)의 몸에서 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물, 예를 들어 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 조성물의 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 효과적인 양은 (1) 치료하려고 애써 온 질병의 증상을 줄이는데 또는 (2)치료하려고 애써 온 질병을 치료하는데 관련된 변화를 이끄는데 효과적인 양이다. AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴에 있어서, 효과적인 양은 인지력 점수의 증가, 기억력 개선에 효과적인 양을 포함한다. 여기에서 사용된 것처럼, 그리고 여기의 다른 부분에서 논의된 것처럼, 이 발명의 MCT는 다음의 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure 112015009480102-pat00003
여기에서, R1, R2, 그리고 R3는 탄소 골격에서 5 - 12의 탄소수(C5 - C12 지방산)를 가지는 글리세롤 골격으로 에스테르화 된 지방산 잔기(residue), 탄소 골격에서 5 - 12의 탄소수(C5 - C12 지방산)를 가지는 글리세롤 골격으로 에스테르화 된 포화 지방산 잔기, 탄소 골격에서 5 - 12의 탄소수(C5 - C12 지방산)를 가지는 글리세롤 골격으로 에스테르화 된 불포화 지방산 잔기, 그리고 앞에 언급된 것의 유도체들로 이루어진 그룹으로부터 독립하여 선택된다. 이 발명의 구성 지질들은 직접 에스테르화 반응, 전위(rearrangement), 분류(fractionation), 교차에스테르화 반응(transesterification) 등과 같은 이 기술 분야에서 알려진 어떤 공정에 의하여 제조될 수도 있다. 예를 들면 지방산들은 코코넛 오일과 같은 식물성 유지(oil)의 전위에 의하여 제조될 수도 있다.
하나의 구현예에서, 그 방법은 MCT의 사용을 포함하고, 여기에서 R1, R2, 그리고 R3는 6-탄소 골격(트리-C6:0)을 포함하는 지방산들이다. 트리-C6:0 MCT는 수많은 동물 모델 시스템의 위장 부위에서 매우 빠르게 흡수된다. 흡수의 높은 비율은 간의 빠른 관류(perfusion)와 강력한 케톤 생성 응답의 결과를 가져온다. 또 다른 구현예에서, 그 방법은 MCT의 사용을 포함하고, 여기에서 R1, R2, 그리고 R3는 8-탄소 골격(트리-C8:0)을 포함하는 지방산들이다. 또 다른 구현예에서, 그 방법은 MCT의 사용을 포함하고, 여기에서 R1, R2, 그리고 R3는 10-탄소 골격(트리-C10:0)을 포함하는 지방산들이다. 또 다른 구현예에서, 그 방법은 MCT의 사용을 포함하고, 여기에서 R1, R2, 그리고 R3는 C8:0 과 C10:0 지방산들의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 그 방법은 MCT의 사용을 포함하고, 여기에서 R1, R2, 그리고 R3는 C6:0, C8:0, C10:0 과 C12:0 지방산들의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, MCT의 R1, R2 와 R3 탄소 사슬들의 95% 이상이 8개의 탄소 길이이다. 그러나 또 다른 구현예에서, R1, R2 와 R3 탄소 사슬들은 6-탄소 또는 10-탄소들이다. 또 다른 구현예에서, MCT의 R1, R2 와 R3 탄소 사슬의 50%는 8개 탄소 길이이고 MCT의 R1, R2 와 R3 탄소 사슬의 약 50%는 10개 탄소 길이이다. 게다가, MCT의 이용은 유화 작용에 의하여 증가될 수 있다. 지질들의 유화는 리파아제에 의한 활동을 위한 표면을 증가시키고, 이는 MCFA의 방출과 좀더 빠른 가수분해의 결과를 가져온다. 이 트리글리세리드들의 유화작용을 위한 방법들은 이 기술분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다.
하나의 구현예에서, 그 방법은 6, 8, 10과 12 탄소 사슬 길이의 MCFA의 사용 또는 위의 혼합물들의 사용을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 그 발명은 예를 들어 유화된 MCT, L-카르니틴, 또는 L-카르니틴의 유도체와 같은 케톤체 농도를 높일 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 공동-투여를 포함한다. MCT가 L-카르니틴과 조합될 때, MCFA 산화에서의 약간의 증가가 나타난다(Odle, J., 네오네이트에 의한 중간-사슬 트리글리세리드들의 이용에의 새로운 식견 : 새끼 돼지 모델로부터의 관찰, J Nutr, 1997, 127:1061-7). 그래서 본 발명에서는, 유화된 MCT가 언급된 MCT의 이용을 증가시키는데 요구되는 용량에서 L-카르니틴과 조합된다. L-카르니틴과 MCT의 복용량은 이식받는 사람의 상태, 전달 방법, 그리고 이 기술분야에서 숙련된 자들에게 알려진 다른 요인들에 의해 다양할 것이고, AAMI 등을 치료하고 예방하기 위해 요구되는 정도로 혈액 케톤 수준을 높일 충분한 양일 것이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 L-카르니틴의 유도체들은 데카노일카르니틴, 헥사노일카르니틴, 카프로일카르니틴, 라우로일카르니틴, 옥타노일카르니틴, 스테로일카르니틴, 미리스토일카르니틴, 아세틸-L-카르니틴, O-아세틸-L-카르니틴, 그리고 팔미토일-L-카르니틴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
치료 약품(therapeutic agent)의 치료적으로 효과적인 양은 계획된 효과를 야기하기에 충분한 양이나 복용량일 수 있고, 이 기술분야에서 숙련된 사람들에게 쉽게 알려진 다른 요인들 뿐만 아니라 환자의 상태와 크기, 상태의 단계와 괴로움에 부분적으로 의존한다. 복용량은 여기의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 - 예를 들어 몇 주에 나누어서- 한 번 복용, 또는 여러 번의 복용으로서 주어질 수 있다.
하나의 구현예에서, 케톤생성 화합물들은 경구적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 케톤생성 화합물들은 정맥주사로 투여된다. 다른 케톤 생성 화합물 용액들과 정맥 주사 MCT의 다른 케톤생성 화합물들 제조와 MCT의 경구 투여는 이 기술분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다.
하나의 구현예에서, 예를 들어 MCT 또는 MCFA와 같은 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물 경구 및/또는 정맥주사 투여는 과케톤혈증의 결과를 가져온다. 하나의 구현예에서, 과케톤혈증은 글루코스가 존재하더라도 뇌에서 에너지로 사용되는 케톤체들의 결과를 가져온다. 게다가, 과케톤혈증은 대뇌의 혈류의 상당한(39%) 증가를 가져온다(Hasselbalch,S.G.,et al., 급성 과케톤혈증 동안 탄수화물 물질 대사와 대뇌의 혈류의 변화들, Am J Physiol, 1996, 270:E746-51). 과케톤혈증은 정상적인 인간들의 전신성 저혈당(systemic hypoglycemia)과 관련된 인지기능 장애를 줄인다고 보고되어 왔다(Veneman, T., et al., Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfuction, and counterregulary hormone responses during hypoglycemia in normal humans, Diabetes, 1994, 43:1311-7). 전신성 저혈당은 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴가 일어나는 글루코스 물질 대사에서의 국부적인 결함과 다르다는 것을 유념해야 한다.
모든 구현예들에서, 본 발명은 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물들을 제공한다. 이러한 화합물들은 또한 총괄적으로 케톤체 전구체 성분이나 케톤생성 화합물로서 언급된다. 또한 이러한 화합물들은 예를 들어 케톤체들의 물질 대사 전구체(precursor)들, 약물의 전구체(prodrug), MCFA, 그리고 MCT 등을 말한다. 예를 들면, 하나의 구현예에서, 몸 속의 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 화합물은 하나 또는 그 이상의 약물의 전구체(prodrug)들을 포함하고, 이는 수취하는 숙주(recipient host)에 의해 물질 대사적으로 그 주제 화합물들로 변환될 수 있다. 여기에서 사용된 것과 같이, 약물의 전구체는 몸속에서 화학적 변환을 거친 후에 약리학상 활동도를 나타내는 성분이다. 전구체의 전환이 직접적으로 케톤체의 형성의 결과를 가져온다면, 또한 물질대사의 전구체(precursor)로서 언급될 수 있다. MCT와 MCFA는 아세틸-Co-A로 먼저 산화되어야만 한다. 그리고 나서 케톤체들로 합성되기 전에 여러 단계를 거쳐야만 한다. 케톤체의 전구체(precursor) 성분들의 종류는 여기 아래에서 기술된 성분들을 포함한다. 하나의 구현예에서, 케톤체의 전구체 성분들은 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴의 발생을 치료 및/또는 예방하기 위하여 요구되는 수준으로 혈액의 케톤체들을 증가시키기 위해 요구되는 복용량으로 투여된다. 이 화합물들 모두의 적절한 복용량은 이 기술분야에서 숙련된 자에 의하여 결정될 수 있다.
다양한 약물의 전구체 화학식이 그 기술분야에서 알려져 있다. 예를 들면, 약물의 전구체 결합들은 에스테르나 무수물과 같이 가수분해 될 수도 있고, 또는 아미드와 같이 효소에 의하여 생분해될 수도 있다.
본 발명의 조성물들을 위해 적당한 케톤체의 전구체 화합물들은 포유동물,즉 환자,의 몸 속에서 케톤체 농도를 직접적으로 향상시킬 수 있는 임의의 화합물들을 포함하고, 이는 이 기술분야에서 숙련된 자에 의하여 결정될 수 있다. 이러한 화합물들은 지방산의 산화를 증가시키는 효과를 흉내낼 수 있고, 케톤체들, D-β-하이드록시부티레이트와 아세토아세테이트, 그리고 이들의 물질 대사적 전구체(precursor)들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이 구현예에서 사용되는 신진대사적 전구체(metabolic precursor) 용어는 아세토아세틸글리세롤, 아세토아세틸-D-β-하이드록시부티레이트, 아세토아세틸-1-1,3-부탄디올과 같은 D-β-하이드록시부티레이트 또는 아세토아세틸의 부분들, 1,3-부탄 디올을 포함하는 화합물로 언급될 수 있다. 또한 1가, 2가 또는 3가의 알콜들과 함께 이러한 화합물의 에스테르들은 또 다른 구현예에서 포함된다. 신진대사적 전구체들은 또한 D-β-하이드록시부티레이트의 폴리에스테르들, 그리고 D-β-하이드록시부티레이트의 아세토아세테이트 에스테르들을 포함한다. D-β-하이드록시부티레이트의 폴리에스테르들은 쉽게 소화될 수 있는 및/또는 인간 또는 포유동물들에 의하여 물질대사가 되도록 정해져 있는 이 폴리머의 올리고머들을 포함한다. 이들은 바람직하게는 2 - 100 반복 길이, 전형적으로는 2-20 반복 길이이고, 더 적당하게는 3-10 반복 길이이다. 케톤체의 전구체들로서 사용가능한 최종적으로 산화된 폴리-D-β-하이드록시부티레이트 에스테르들 또는 폴리 D-β-하이드록시부티레이트의 예들은 아래에서 주어진다 :
Figure 112015009480102-pat00004
Figure 112015009480102-pat00005
Figure 112015009480102-pat00006
각각의 경우에, n은 그 폴리머 또는 올리고머가 혈액 내에서 향상된 케톤체 수준을 제공하기 위하여 인간이나 포유동물 몸에의 투여에서 쉽게 물질 대사될 수 있도록 선택된다. n의 값은 0 - 1000의 정수들이고, 더 바람직하게는 0 - 200, 더욱 더 바람직하게는 1 - 50, 가장 바람직하게는 1 - 20, 특히 3 - 5인 것이 적당하다. 각각의 경우에 m은 1 또는 그 이상의 정수이고, 하나 또는 그 이상의 양이온들을 가지는 복합체이거나 또는 치료나 영양학에서 사용되는 염이다. 전형적인 생리적 염들과 양이온들의 예들은 여기에서 기술되고, 덧붙여서 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘을 포함하며, 각각은 염 복합체를 형성하는 생리적 카운터-이온, L-라이신(L-lysine), L-아르지닌(L-arginine), 메틸 글루카민, 그리고 이 기술분야에서 숙련된 자들에게 알려진 다른 것들에 의하여 균형을 맞춘다.
또한 나이와 관련된 기억 손상의 치료에 유용한 여러 가지의 다른 케톤체의 전구체 화합물들이 케톤체의 전구체 화합물의 정의에 포함된다 ; 다수산기(polyhydric) 알콜들의 에스테르들, 3-하이드록시산 에스테르들 그리고 글리세롤 에스테르들을 포함하며, 좀더 완전하게는 여기의 아래에서 기술된 바와 같다. 여기에서 사용된 것과 같이, "유도체(derivative)"는 모체 성분으로부터 얻을 수 있거나 또는 이론적으로 추론할 수 있는 화합물이나 또는 화합물의 일부를 나타낸다 ; "하이드록시 그룹" 용어는 -OH 의 화학식으로 나타낸다 ; "알콕시 그룹" 용어는 -OR 의 화학식으로 나타내고, 여기에서 R은 알킬 그룹일 수 있고, 아래에서 정의되는 바와 같이 저급 알킬 그룹, 선택적으로는 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 싸이클로알킬, 할로겐화된 알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬 그룹으로 치환된 것을 포함한다 ; "에스테르" 용어는 -OC(O)R 의 화학식으로 나타내고, 여기에서 R은 아래에서 정의되는 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 싸이클로알킬, 할로겐화된 알킬, 또는 헤테로싸이클로알킬 그룹일 수 있다 ; "알킬 그룹" 용어는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실(eicosyl), 테트라코실 등과 같은 가지가 있는 또는 가지가 없는 1-24개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 그룹으로서 정의된다. "저급 알킬" 그룹은 1-10개 탄소 원자들을 가지는 가지가 있는 또는 가지가 없는 포화 탄화 수소이다 ; "알케닐 그룹" 용어는 2-24개 탄소 원자들의 탄화수소 그룹과 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 구조 화학식으로서 탄화수소 그룹으로서 정의된다 ; "알키닐 그룹" 용어는 2-24 탄소 원자들의 탄화수소 그룹과 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 구조 화학식으로서 정의된다 ; "할로겐화된 알킬 그룹"은 할로겐(F, Cl, Br, I)으로 치환된 이 그룹들에 있는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자들과 함께 위에서 정의된 알킬 그룹으로서 정의된다 ; "싸이클로알킬 그룹"은 적어도 3개의 탄소 원자들로 구성된 방향족이 아닌 탄소-기초 고리(non-aromatic carbon-based ring)로서 정의된다. 싸이클로알킬 그룹들의 예들은 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 ; "헤테로싸이클로알킬 그룹"라는 용어는 위에서 정의된 것과 같이 싸이클로알킬 그룹이고, 고리의 탄소 원자들 중 적어도 하나는 헤테로원자로 치환된다. 여기에서 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 또는 인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 ; "지방족 그룹(aliphatic group)" 용어는 위에서 정의된 대로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐화된 알킬 그리고 싸이클로알킬 그룹을 포함하는 것으로서 정의된다. "저급 지방족 그룹" 은 1-10개 탄소 원자들을 포함하는 지방족 그룹이다 ; "아릴 그룹" 용어는 어느 탄소-기초 방향족 그룹으로서 정의되며, 이에 벤젠, 나프탈렌, 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "방향족" 용어는 또한 "헤테로아릴 그룹"을 포함하며, 이는 방향족 그룹의 고리 내에 결합한 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 방향족 그룹으로서 정의된다. 헤테로원자들의 예들은 질소, 산소, 황, 그리고 인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴 그룹은 알킬, 알키닐, 알케닐, 아릴, 할로겐화물, 니트로, 아미노, 에스테르, 케톤, 알데하이드, 하이드록시, 카르복실산, 또는 알콕시, 또는 치환되지 않은 아릴 그룹을 포함하는 하나 또는 그 이상의 그룹들로 치환될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다 ; "아랄킬" 용어는 위에서 정의된 바와 같이 아릴 그룹에 붙어 있는 알킬 그룹을 가지는 아릴 그룹으로서 정의된다. 아랄킬 그룹의 예는 벤질 그룹이다 ; "에스테르화 반응(esterification)"은 에스테르를 만들기 위하여 카르복실산 또는 카르복실산 유도체들과 함께 알콜이 하는 반응을 말한다 ; "교차에스테르화반응(transesterification)" 은 새로운 에스테르 화합물을 형성하기 위한 알콜과 에스테르의 반응을 말한다. "3-하이드록시부티레이트"라는 용어는 "3-하이드록시부티르산"이라는 용어와 호환성 있게 사용된다.
하나의 구현예에서, 케톤체의 농도를 향상시킬 수 있는 화합물은 다음 화학식에 따른 화합물을 포함한다. :
Figure 112015009480102-pat00007
여기에서, R은 다수산기(polyhydric)의 알콜 잔류물(residue)이고, ; n, m 그리고 x는 정수를 나타낸다. ; 그리고 m 은 x 보다 작거나 같다.
(R)-3-하이드록시부티레이트와 그것의 유도체들과 함께 에스테르를 형성하기에 적합한 생리적으로 융화성의 알콜은 1가 알콜과 다수산기 알콜들을 포함한다. 다수산기 알콜들의 에스테르들은 더 짧은 (R)-3-하이드록시부티레이트 올리고머들을 사용하는 (R)-3-하이드록시부티레이트 유도체의 당량 당 (R)-3-하이드록시부티레이트 당량의 더 높은 밀도를 가져온다. 더 짧은 올리고머들은 일반적으로 혈액 내 (R)-하이드록시부티레이트의 농도를 향상시키기 위하여 더 쉽게 가수분해된다. 이런 에스테르들을 제조하기에 적합한 다수산기 알콜들의 예들은 탄화수소 알콜들과 같은 탄화수소들과 탄화수소 유도체들을 포함한다. 탄화수소의 예들은 알트로스(altrose), 아라비노스(arabinose), 덱스트로스(dextrose), 에리스로스(erythrose), 프록토스(fructose), 갈락토스(galactose), 글루코스, 글로스(gulose), 아이도스(idose), 락토스(lactose), 릭소스(lyxose), 매노스(mannose), 리보스(ribose), 슈크로스(sucrose), 탈로스(talose), 스레오스(threose), 실로스(xylose) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. (R)-3-하이드록시부티레이트 유도체들을 제조하는데 유용한 탄화수소들의 부가적인 예들은 갈락토사민(galactosamine), 글루코사민(glucosamine) 그리고 매노사민(mannosamine)과 같은 아미노 유도체들을 포함하고, N-아세틸글루코사민 등과 같은 종류들과 같은 N-아세틸 유도체들을 포함한다. 또한 탄화수소들의 예들은 알킬 글리코사이드들과 같은 탄화수소 유도체들을 포함한다. 탄화수소 알콜들의 예들은 글리세롤(glycerol), 매니톨(mannitol), 리비톨(ribitol), 소르비톨(sorbitol), 스레이톨(threitol), 실리톨(xylitol) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 위에 열거된 탄화수소들과 탄화수소 알콜들의 거울상이성질체(enantiomer)들은 위의 화학식에 따라서 (R)-3-하이드록시부티레이트 유도체들을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
구현예들은 n 이 1 내지 약 100 정도인 화합물들을 포함한다 ; 여기에서 x는 1 내지 약 20 정도이다 ; 여기에서 m은 1 내지 약 20 정도이다. 하나의 구현예는 R이 (R)-1,3-부탄디올인 화합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 케톤체 농도을 향상시킬 수 있는 화합물들은 다음 화학식의 화합물들을 포함한다.
Figure 112015009480102-pat00008
그리고 또한,
Figure 112015009480102-pat00009
여기에서 n 과 m 은 독립적으로 1 내지 약 100 정도의 정수들이다. 어떤 구현예들에서는, n 과 m 은 같다 ; n 과 m 은 다르다 ; 그리고 n 과 m 은 3이다.
게다가, 케톤체의 농도를 향상시킬 수 있는 화합물들은 다음 화학식에 따라서 R-3-하이드록시부티레이트의 에스테르 화합물들을 포함한다.
Figure 112015009480102-pat00010
여기에서, n 은 1 내지 약 100 정도의 정수이다. 하나의 구현예에서, n 은 3이다.
케톤체 수준을 향상시킬 수 있는 다른 화합물들은 3-하이드록시산들을 포함한다. 조성물들은 3-하이드록시산, 선형 또는 고리형 올리고머, 3-하이드록시산 또는 올리고머의 에스테르, 3-하이드록시산의 유도체들, 그리고 그것의 결합들을 포함한다. 하나의 구현예에서, 그 조성물들은 3,4, 또는 5 모노머 서브유닛들을 포함하는 R-3-하이드록시산들의 고리형 마크롤리드(macrolide)를 포함한다. 3-하이드록시산들은 3-하이드록시부티르산, 3-하이드록시발레릭 산, 3-하이드록시헥사노익 산 그리고 3-하이드록시헵타노익 산을 포함한다. 어떤 구현예들에서는, 올리고머의 길이는 그 유도체가 모노머의 지속된 방출에 대하여 적합한 소화율을 가지는 것이어야 한다. 또 다른 구현예에서는, 고리형 트리머(트리올리드)는 다른 고리형 올리고리드(oligolide)들이나 선형 에스테르들 및/또는 양쪽의 혼합물의 결합에 사용된다.
3-하이드록시산을 위한 일반적인 화학식은 다음과 같다.
Figure 112015009480102-pat00011
R1은 수소, 메틸, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 티올(thiol), 디설파이드, 에테르, 티올에테르, 아민, 아마이드, 할로겐으로부터 선택된다. R2 와 R3 는 독립적으로 수소, 메틸, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 티올, 디설파이드, 에테르, 티올에테르, 아민, 아마이드, 할로겐, 하이드록시, 에스테르, 질소-치환된 라디칼들, 및/또는 산소-치환된 라디칼들로부터 선택된다. R4 는 독립적으로 수소, 메틸, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 티올, 디설파이드, 에테르, 티올에테르, 아민, 아마이드, 할로겐, 하이드록시, 에스테르, 질소-치환된 라디칼들, 및/또는 산소-치환된 라디칼들로부터 선택된다. 게다가, R4 가 수소나 할로겐이 아닐 때, R3 는 R4 에 직접 연결될 수 있고 R4 는 메틸일 수 있다.
케톤체의 수준을 향상시킬 수 있는 다른 화합물들은 글리세롤 에스테르, 즉, 적어도 하나의 케토 또는 하이드록시산의 쉽게 물에 녹지 않는 글리세리드들을 포함하고, 다음의 화학식을 가진다.
Figure 112015009480102-pat00012
여기에서 R1, R2 그리고 R3 그룹들의 2 또는 3개는 서로 독립적으로 아세토아세테이트, 알파-케토프로피오네이트, 베타-하이드록시부티레이트 그리고 알파-하이드록시프로피오네이트의 그룹들의 하나 또는 그 이상이다. 그리고, R1, R2, 그리고 R3 그룹들의 단지 2개만 언급된 그룹 중 어느 것일 때, 그들 중 3번째는 2 - 24개 탄소 원자들을 포함하는 불포화 지방산 또는 포화 지방산의 잔기(residue) 또는 하이드록시 그룹이다. 다른 글리세롤 에스테르들은 계획되어(envisioned) 있고, 특히 적어도 하나의 케토 또는 하이드록시산의 쉽게 물에 녹지 않는 글리세리드들이고, 다음의 화학식을 가진다.
Figure 112015009480102-pat00013
여기에서 하나의 R 그룹은 수소, 그리고 두개의 R 그룹들은 (-COCH2, COCH3)이다. 게다가, 여기에서 각각의 R은 같은 것 또는 다른 것이고, 수소 또는 (-COCH2, COCH3)이며, 적어도 하나의 R은 수소가 아니고 여기에서 R'는 2 - 20개 탄소들로부터 짝수 개의 탄소수의 선형 산 에스테르라는 것이 제공된다.
본 발명은 또한 하나의 구현예에서 다양한 용기속에 결합된 복용량 단위들을 포함하는 투여하기 편리한 제형으로 발명 조성물들을 제공한다.예를 들어, MCT를 포함하는 것과 같은 발명 조성물들의 복용량들은 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴의 환자에서 감소된 뉴런의 물질 대사의 질병에 고통받는 환자들의 인지 능력을 증가시킬 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 발명 조성물들은 몸 속의 케톤체 농도를 향상시키는 결과를 가져오고, 이 구현예에서, 조성물들은 과케톤혈증을 유도하기에 효과적인 양으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 과케톤혈증은 뇌 속에서 에너지로 사용되는 케톤체들의 결과를 가져온다.
하나의 구현예에서, 그 조성물은 포유동물이나 환자에서 적어도 한 유형의 케톤체의 순환 농도를 증가시킨다. 하나의 구현예에서, 그 순환하는 케톤체는 D-베타-하이드록시부티레이트이다. 순환하는 케톤체의 양은 여러번의 투여 후(post administration)에 측정될 수 있고, 하나의 구현예에서, 혈액내의 피크 농도 근처로 예측된 시점에서 측정된다. 그러나, 또한 예측된 피크 혈액 농도 수준의 전후에 측정될 수 있다. 그리고 나서 이러한 피크를 지난 때(off-peak) 측정된 양들은 예측된 피크 타임에서 예측된 레벨을 반영하기 위해 마음대로 조정된다. 하나의 구현예에서, 예측된 피크 시간은 약 2시간이다. 피크 순환 혈액 수준과 타이밍은 이 기술분야에서 기술의 하나로서 알려진 바와 같이 개체 소화율(individual digestive rate)들, 음식물, 음료수 등의 공동 섭취나 음식물의 전 또는 후에 섭취를 포함하여 이 기술분야에서 숙련된 자들에게 알려진 요인들에 의존하여 다양할 수 있다. 하나의 구현예에서, D-베타-하이드록시부티레이트에 도달한 피크 순환 혈액 수준은 약 0.05 - 50 mM 사이이다. D-베타-하이드록시부티레이트의 혈액 수준이 약 0.05 - 50 mM로 향상되는지 여부를 결정하기 위한 다른 방법은 약 5 - 160 mg/dL의 범위에서 D-베타-하이드록시부티레이트의 소변 배설 범위의 측정이다. 다른 구현예들에서, 비록 예를 들어 위에서 논의된 바와 같이 제형과 숙주에 의존하여 필수적으로 편차가 생길 것이지만, 피크 혈액 수준은 약 0.1 - 40 mM, 약 0.1 - 20 mM, 약 0.1 - 10 mM, 약 0.1 - 5 mM로 향상되고, 더 바람직하게는 약 0.15 - 2 mM, 약 0.15 - 0.3 mM로 향상된다. 다른 구현예들에서, D-베타-하이드시부티레이트의 도달된 피크 혈액 수준은 적어도 약 0.05mM일 것이고, 적어도 약 0.1mM, 적어도 약 0.15mM , 적어도 약 0.2mM, 적어도 약 0.5mM, 적어도 약 1mM, 적어도 약 1.5mM, 적어도 약 2mM, 적어도 약 2.5mM, 적어도 약 3mM, 적어도 약 4mM, 적어도 약 5mM, 적어도 약 10mM, 적어도 약 15mM, 적어도 약 20mM, 적어도 약 30mM, 적어도 약 40mM, 적어도 약 50mM일 것이다.
발명 조성물들의 화합물들, 즉 AAMI에서 감소된 뉴런의 기능에 의해 생기는 인지기능의 손실의 치료나 예방을 위하여 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 화합물들의 효과적인 복용량은 기술분야에서 숙련된 자들에게 명백할 것이다. 여기의 위에서 논의된 바와 같이, 어떤 효과적인 양들은 밝혀진 혈액 케톤 수준에 비추어 보아 결정될 수 있다. 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 화합물이 MCT인 경우에, 하나의 구현예에서, MCT 복용량은 약 0.05 g/kg/일 ~ 약 10 g/kg/일의 MCT 범위 안이다. 다른 구현예들에서, 그 복용량은 약 0.25 g/kg/일 ~ 약 5 g/kg/일의 MCT 범위 안이다. 다른 구현예들에서, 복용량은 약 0.5 g/kg/일 ~ 약 2 g/kg/일의 MCT 범위 안이다. 다른 구현예들에서, 복용량은 약 0.1 g/kg/일 ~ 약 2 g/kg/일의 MCT 범위 안이다. 다른 구현예에들에서, MCT의 복용량은 적어도 약 0.05g/kg/일, 적어도 약 0.1g/kg/일, 적어도 약 0.15g/kg/일, 적어도 약 0.2g/kg/일, 적어도 약 0.5g/kg/일, 적어도 약 1g/kg/일, 적어도 약 1.5g/kg/일, 적어도 약 2g/kg/일, 적어도 약 2.5g/kg/일, 적어도 약 3g/kg/일, 적어도 약 4g/kg/일, 적어도 약 5g/kg/일, 적어도 약 10g/kg/일, 적어도 약 15g/kg/일, 적어도 약 20g/kg/일, 적어도 약 30g/kg/일, 적어도 약 40g/kg/일, 적어도 약 50g/kg/일이다.
사용하기 편한 단위 복용량 용기 및/또는 제형들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키(troche), 딱딱한 사탕, 영양 바(bar), 영양 음료, 계량된 스프레이, 크림, 그리고 좌약, 다른 것들을 포함한다. 그 조성물들은 젤라틴, 오일, 및/또는 다른 약학적으로 활성인 약품들과 같은 약학적으로 수용할 수 있는 첨가제와 함께 조합할 수도 있다. 예를 들면, 그 조성물들은 유리하게 조합될 수도 있고 및/또는 다른 치료상 약품 또는 예방 약품들과의 조합에 사용될 수도 있다. 많은 경우에, 피실험 조성물과 함께 투여하는 것은 이러한 약품들의 효능을 강화한다. 예를 들면, 그 화합물들은 항산화제들, 글루코스 이용의 효율을 강화할 수 있는 화합물, 그리고 그것의 혼합물들과 함께 유리하게 사용될 수도 있다.
하나의 구현예에서, 피실험자에게 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감소를 가지는 환자들에게 감소된 뉴런의 신진대사의 질병들의 발생을 예방하고 치료하기 위해 요구되는 수준으로 MCT, MCFA와 같은 케톤생성의 화합물들을 정맥 주사로 직접적으로 주입한다. 정맥주사의 지질들과 케톤체 용액의 제조는 기술분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 향상된 혈액 케톤 수준을 제공하기 위하여 MCT와 카르니틴의 혼합물을 포함하는 제형을 제공한다. 이러한 제형의 성질은 투여의 루트와 지속에 의존할 것이다. 이러한 제형들은 0.05g/kg/일 ~ 10g/kg/일의 MCT 범위 안에 있을 수 있고, 카르니틴 또는 그의 유도체들의 0.05mg/kg/일 ~ 10mg/kg/일의 범위 안에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, MCT 복용량은 0.05g/kg/일 ~ 10g/kg/일의 MCT 범위 안에 있을 수 있다. 그 복용량은 0.25g/kg/일 ~ 5g/kg/일의 MCT 범위 안에 있을 수 있다. 그 복용량은 MCT의 0.5g/kg/일 ~ 2g/kg/일의 범위 안에 있을 수 있다. 어떤 구현예들에서, 카르니틴이나 카르니틴의 유도체 복용량은 0.05mg/kg/일 ~ 10mg/kg/일의 범위 안에 있을 수 있다. 카르니틴이나 카르니틴의 유도체 복용량은 0.1mg/kg/일 ~ 5mg/kg/일의 범위 안에 있을 수 있다. 또한 카르니틴이나 카르니틴의 유도체 복용량은 0.5mg/kg/일 ~ 1mg/kg/일의 범위 안에 있을 수 있다. 예를 들어 편차들은 제형 및/또는 숙주에 의존하여 필수적으로 발생할 것이다.
하나의 구현예에서, 제형은 약 1 ~ 2000 mg의 카르니틴과 조합한 약 1 ~ 500g 범위의 유화된 MCT를 포함한다. MCT의 양들은 적어도 약 1g, 적어도 약 10g, 적어도 약 50g, 적어도 약 100g, 적어도 약 150g, 적어도 약 200g, 적어도 약 250g, 적어도 약 300g, 적어도 약 400g일 수 있다. 카르니틴의 양들은 적어도 약 1g, 적어도 약 50g, 적어도 약 100g, 적어도 약 250g, 적어도 약 500g, 적어도 약 1000g, 적어도 약 1250g, 적어도 약 1500g일 수 있다. 또 다른 제형은 L-카르니틴 500mg과 조합된 모노- 그리고 디-글리세라이드 50g과 함께 유화된 MCT 50g(95% 트리 C8:0)을 포함한다. 이러한 제형은 충분히 내성이 있고 건강한 인간 피실험자에서 일반적으로 과케톤혈증을 3-4시간 동안 유발한다.
MCT의 일일 복용량은 또한 포유동물의 체중(BW)의 kg당 MCT의 g으로 환산하여 측정될 수 있다. MCT의 일일 복용량은 포유동물의 약 0.01g/kg 내지 10.0g/kg BW로 분류할 수 있다. 바람직하게는, MCT의 일일 복용량은 포유동물의 약 0.1g/kg 내지 약 5g/kg BW이다. 더 바람직하게는, MCT의 일일 복용량은 포유동물의 약 0.2g/kg 내지 약 3g/kg이다. 더욱 더 바람직하게는, MCT의 일일 복용량은 포유동물의 약 0.5g/kg 내지 약 2g/kg이다.
어떤 구현예들에서는, 그 발명 화합물들은 탄수화물과 함께 투여될 수도 있고, 또는 탄수화물과 함께 공동 제형화될 수도 있다. 탄수화물은 하나 이상의 탄수화물의 유형을 포함할 수 있다. 적절한 탄수화물들이 기술분야에서 알려져 있고, 글루코스, 과당(fructose), 자당(sucrose), 등과 같은 간단한 당류를 포함한다. 공동 제형화된다면, 사용할 탄수화물의 양은 적어도 약 0.1 g, 적어도 약 1g, 적어도 약 10g, 적어도 약 50g, 적어도 약 100g, 적어도 약 150g, 적어도 약 200g, 적어도 약 250g, 적어도 약 300g, 적어도 약 400g을 포함할 수 있다. 카르니틴의 양은 적어도 약 1g, 적어도 약 50g, 적어도 약 100g일 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 본 발명의 방법들은 환자의 유전자형이나 특별한 대립유전자들의 측정을 더 포함한다. 하나의 구현예에서는, 환자의 아폴리포프로테인 E 유전자의 대립유전자가 측정된다. 어떤 예들에서는, 본 발명자는 향상된 케톤체 수준이 MCT와 함께 유도되었을 때 E4가 아닌 보유자(non-E4 carrier)가 E4 대립유전자를 가진 보유자들에서보다 더 잘 수행되었다는 것을 알려준다. 또한, E4 대립유전자의 보유자들은 더 빠른 케톤체 수준을 가지고, 그 수준은 2시간 간격으로 계속해서 증가했다. 그래서, E4 보유자들은 현재 있는 케톤체들을 사용하는 능력을 증가시키는 약품들 또는 더 높은 케톤 수준을 요구할 수도 있다. 따라서, 구현예는 케톤체들, MCT, 지방들의 이용을 증가시키는 약품들과 조합된 MCT의 복용량으로 구성된다. 지방산의 이용을 증가시키는 약품들의 예들은 NSAIDs(non-steroidal anti-inflammatory agents), 스타틴 약품들(Lipitor®와 Zocor® 같은)과 피브레이트(fibrate)들을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수도 있으나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDs의 예들은 다음을 포함한다 : 아스피린, 이부프로펜(Advil, Nuprin, 그리고 다른 것들), 케토프로펜(Orudis KT, Actron), 그리고 나프록센(Aleve).
부분적으로 NSAIDs은 PPAR-감마 효능제(Agonist)로서 작용한다. PPAR-감마 활동도의 증가는 FATP와 같이 지방산 신진대사와 관련된 유전자들의 발현을 증가시킨다(재검토를 위하여,(Gelman, L., et al., PPARs(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)의 작용 메카니즘에서의 갱신과 염증과 암에서의 그들의 역할, Cell Mol Life Sci, 1999, 55:932-43)를 참조하라). 따라서, MCT와 PPAR-감마 효능제들의 조합은 감소된 뉴런의 물질 대사를 가지는 환자들에게 유용함을 증명할 것이다. 하나의 구현예에서, PPAR-감마 효능제는 NSAID이다.
스타틴(statin)들은 콜레스테롤 합성에서 중요한 속도 단계인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소의 억제로 가장 특징되어지는 다면발현성의 효과를 가지는 약물 종류이다. 스타틴은 또한 혈관확장, 항혈전, 항산화제, 항-증식성(anti-proliferative), 항-염증성과 플라크(plaque) 안정화 성질들과 같은 다른 생리적인 작용을 가진다. 따라서, 스타틴은 지단백질(lipoprotein) 리파아제의 수준을 증가시킴으로써 반면에 또한 아폴리포프로테인 C-Ⅲ(리포프로테인 리파아제의 억제제)를 감소시킴으로써 트리글리세리드 풍부한 리포프로테인을 순환함에 있어서 감소를 야기한다(지단백질 리파아제의 억제제)(Schoonjans, K., et al., 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소 억제제들은 아폴리포프로테인 C-Ⅲ와 지단백질 리파아제의 조절을 통해서 혈청 트리글리세리드 수준을 감소시킨다, FEBS Lett, 1999, 452:160-4). 따라서, 스타틴의 투여는 증가된 지방산의 사용을 야기하고, 이것은 MCT 투여와 함께 상승적으로 작용할 수 있다. 이것은 ApoE4 보유자들에 특히 유리함을 증명할 것이다. 본 발명의 하나의 구현예는 MCT와 스타틴들을 포함한 조합 치료법일 것이다.
베자피브레이트(Bezafibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate)와 겜피브로질(Gemfibrozil)과 같은 피브레이트들은 지질을 낮추는 약물들의 종류이다. 이것들은 PPAR-알파 효능제로서 작용하고 스타틴에 유사하고, 지단백질 리파아제, apoAⅠ과 apoAⅡ의 전사를 증가시키고 apoCⅢ 레벨을 감소시킨다(Staels,B., et al., 지질과 지단백질 물질 대사에서의 피브레이트의 활성 메카니즘, Circulation, 1998, 98:2088-93). 그럼으로써 그들은 아마도 말초 조직들에 의한 지방산 사용을 증가시킴으로써 혈장(plasma)에서 트리글리세리드 풍부한 지단백질의 수준에 주요한 영향력을 가진다. 따라서, 본 발명은 피브레이트 하나만으로 또는 MCT와 결합한 피브레이트가 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴와 같은 감소된 뉴런 물질대사를 가지는 환자들에게 유익하다는 것을 밝힌다.
카페인과 에페드라 알칼로이드(ephedra alkaloid)들은 처방전 없이 식이요법 보충물로 일반적으로 사용된다. 에페드라 알칼로이드는 일반적으로 마-황(ma-huang)과 같은 식물 원천으로부터 유래된다(Ephedra sinica). 카페인과 에페드라의 조합은 지방의 사용을 자극한다. 에페드라 알칼로이드들은 아드레날린 구조에 유사하고 세포 표면의 β-아드레날린 수용체(β-adenergic receptor)를 활성화한다. 이 아드레날린 수용체는 지방산의 사용을 증가시키기 위하여 cAMP를 통해서 신호를 보낸다. cAMP는 보통은 포스포디에스테라제 활성에 의하여 분해된다. 카페인의 기능 중 하나는 포스포디에스테라제 활성을 억제하고 그럼으로써 신호를 중재하는 cAMP를 증가시키는 것이다. 그러므로 카페인은 에페드라 알칼로이드의 활성을 강하게 한다. 따라서, 본 발명은 에페드라 알칼로이드만으로 감소된 뉴런의 신진대사의 상태의 예방 또는 치료법을 제공할 수 있다는 것을 밝힌다. 따라서, 카페인과 조합한 에페드라 알칼로이드는 감소된 뉴런 물질 대사의 상태의 예방 또는 치료법을 제공할 수 있다는 것이 밝혀진다. 따라서, 에페드라와 MCT의 조합, 또는 카페인과 MCT의 조합, 또는 MCT, 에페드라 알칼로이드들과 카페인을 함께하면 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들에게 감소된 뉴런의 신진대사의 질병에 대한 예방이나 치료법을 제공할 수 있다는 것이 밝혀진다.
케톤체들은 아세틸-CoA의 원천으로서 뉴런들에 의하여 사용된다. 아세틸-CoA는 크레브스 회로(Kreb's cycle) 또는 구연산 회로(TCA cycle)에서 구연산염(citrate)을 형성하기 위하여 옥살로아세테이트(oxaloacetate)와 조합된다. 효율적인 에너지 물질 대사를 유지하기 위하여 TCA 회로 중간체뿐만 아니라 아세틸-CoA의 원천을 가지는 것은 뉴런에 있어 중요하다. 그러나, 뉴런들은 글루타민산염(glutamate)의 형성과 같은 합성 반응에 TCA 회로 중간체들을 잃는다. 또한 뉴런들은 피루베이트로부터 TCA 회로 중간체들을 공급할 수 없을 정도로 피루베이트 탈탄산효소(carboxylse)와 말산(malic) 효소가 결핍된다(Hertz, L., et al., 뉴런의-성상세포의 그리고 사이토솔의-미토콘드리아의 대사산물 교환(Neuronal-astrocytic and cytosolic-mitochondrial metabolite trafficking during brain activation), 과암모니아혈증과 에너지 부족, Neurochem Int, 2000, 37:83-102). 따라서, 본 발명은 하나의 구현예에서 TCA 회로 중간체들의 원천과 케톤체들의 결합을 밝힌다. TCA 회로 중간체들은 구연산(citric acid), 아코니틱 산(aconitic acid), 아이소시트릭산(isocitric acid), α-케토글루타민산, 호박산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말릭산(malic acid), 옥살로아세트산, 그리고 그것의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예는 TCA의 효율을 증가시키기 위하여 제형에서 MCT와 TCA 회로 중간체들의 조합이다.
TCA 회로 중간체들의 또 다른 원천은 체내에서 TCA 회로 중간체들로 전환되는 화합물들이다(TCA 중간체 전구체들). 이런 화합물들의 예들로는 2-케토-4-하이드록시프로파놀, 2,4-디하이드록시부탄올, 2-케토-4-하이드록시부탄올, 2,4-디하이드록시부티르산, 2-케토-4-하이드록시부티르산, 아스파라진산염(aspartate), 뿐만 아니라 모노- 그리고 디- 알킬 옥살로아세테이트들, 피루베이트 와 글루코스-6-포스페이트도 이에 해당한다. 따라서, 본 발명은 케톤체들과 TCA 중간체 전구체들의 조합이 감소된 물질 대사로 인해 생기는 질병들의 예방과 치료법에 유리할 것임을 밝힌다. 또한, 본 발명은 TCA 중간체 전구체들와 조합된 MCT가 감소된 물질 대사로 인해 생기는 질병들의 예방과 치료법에 유리할 것임을 밝힌다.
더 나아가 본 발명은 아세틸-CoA와 TCA 회로 중간체들의 부가적인 원천들은 유리하게 케톤체 요법과 조합될 수 있다는 것을 밝힌다. 아세틸-CoA와 TCA 회로 중간체들의 부가적인 원천들은 다양한 사슬 길이와 구조의 트리글리세라이드 뿐만 아니라 모노- 그리고 디- 단당류(saccharide)들을 포함한다.
더 나아가 유리한 점은 물질대사의 보조제를 포함하는 조제 조성물의 제형으로부터 비롯될 수 있다. 물질대사의 보조제들은 비타민, 미네랄, 항산화제 그리고 다른 관련된 화합물들을 포함한다. 이러한 화합물들은 아스코르브산, 비오틴, 칼시트리올(calcitriol), 코발라민(cobalamin), 엽산(folic acid), 니코틴산(niacin), 판토텐산(pantothenic acid), 피리독신, 레티놀, 레티날(레틴알데하이드), 레틴산(retinoic aicd), 리보플라민, 티아민, a-토코페롤, 파이틸메나퀴논(phytylmenaquinone), 멀티프레닐메나퀴논(multiprenylmenaquinone), 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 알루미늄, 아연, 칼륨, 크롬, 바나듐, 셀레늄, 인, 망간, 철, 플루오르(fluorine), 구리, 코발트, 몰리브덴, 요오드로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 물질대사의 보조제들, 케톤체 수준을 증가시키는 화합물들, 그리고 TCA 회로 중간체들로부터 선택된 성분들의 조합은 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들의 감소된 뉴런의 물질대사의 질병들의 예방과 치료법에 유익함을 증명할 것이다.
C6과 C8의 지방산 잔기(residue)들로 구성된 트리글리세라이드들을 포함하여, MCT와 같은 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물들의 투여는 비록 탄수화물의 많은 양이 동시에 소비될지라도, 향상된 케톤체 수준의 결과를 가져올 수 있다(검토를 위하여 (Odle, J., 네오네이트에 의한 중간-사슬 트리글리세라이드의 이용에 대한 새로운 식견 : 새끼 돼지 모델로부터의 관찰, J Nutr, 1997, 127:1061-7)을 참조하라 ; 또한 2001년 9월 21일에 제출된 동시계속 미국 특허 가출원(copending United States Patent Provisional Patent Application) Ser.No.60/323,995, "감소된 뉴런의 물질대사와 관련된 다른 질병들과 알츠하이머 질병을 위한 약물 목표"를 참조하라). 먹이는 것에 대한 세심한 모니터링이 요구되지 않고 따르는 것이 더 간단하기 때문에, 그 출원의 접근방법이 유리하다는 것은 명백하다.
추가적인 이익이 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들의 다른 치료 약물들과 포유동물의 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물들을 포함하는 조성물을 포함하는 조제된 조성물들의 제형으로부터 비롯될 수 있다. 이러한 치료 약품들은 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 아세틸콜린 합성 조절자, 아세틸콜린 저장 조절자, 아세틸콜린 방출 조절자, 항-염증 약품, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체, 인슐린 민감성 약품, β-아밀로이드 플라크 제거제(백신을 포함한), β-아밀로이드 플라크 형성 억제제, γ-세크래타제 조절자(γ-secretase modulator), 피루베이트 탈수소효소 복합체 조절자, 항신경성 성장 인자(예를 들면, BDNF), 세라마이드 또는 세라마이드 동족체, 및/또는 NMDA 글루타민산염 수용체 길항제들을 포함한다.(이러한 치료법들의 검토를 위하여 (Selkoe, D.J., 알츠하이머 질병 : 유전자, 단백질, 그리고 치료법, Physiol Rev, 2001, 81:741-66) (Bullock, R., 알츠하이머 질병과 다른 치매들에 대한 새로운 약, Br J Psychiatry, 2002, 180:135-9)을 보라). 이러한 치료법들이 여전히 실험적 단계인 반면, 여기에서 기술된 바와 같이 언급된 치료법들은 증가된 지방산/케톤체 사용과 유리하게 결합된다는 것은 본 발명의 새로운 식견이다.
위의 기술로부터, AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들에 있어서 감소된 뉴런의 물질대사의 질병들을 예방하고 치료하기 위한 그 발명의 수많은 장점들은 명백하게 된다.
(a) AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들에 있어서 감소된 뉴런의 물질 대사의 질병들에 대한 현재 치료법들은 이러한 상태들에 관련된 감소된 뉴런의 물질대사를 단지 일시적으로 억제시킬 뿐이고 처리하지는 않는다. 영양 보충물으로서 본 발명 조성물들의 섭취는 글루코스 물질 대사가 타협된 뉴런 세포들에 물질 대사의 기질로서 케톤체들을 제공하기 위한 간단한 방법이다.
(b) 케톤체들의 증가된 혈액 수준들은 중간 사슬 트리글리세리드들과 같은 케톤생성의 조성물들이 풍부한 처방계획이나 조성물에 의하여 달성될 수 있다.
(c) 중간 사슬 트리글리세리드들과 같은 많은 케톤생성의 조성물들은 환자에게 정맥주사로 주입되거나 또는 경구 투여될 수 있다.
(d) 케톤체들의 수준들은 통상적으로 이용할 수 있는 제품들에 의하여 소변이나 혈액에서 쉽게 측정될 수 있다(예들 들어 Ketostix®, Bayer, Inc.).
본 발명에 의하면, AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들에서 감소된 뉴런 물질 대사의 질병들의 예방적 측정과 치료법으로서, MCT와 MCFA과 같은 케톤생성의 화합물들의 사용이 밝혀진다. MCT와 MCFA과 같은 케톤생성의 화합물들을 사용하면 AAMI 등과 같은 나이와 관련된 인지력 감퇴를 가지는 환자들에 있어서 감소된 뉴런의 물질대사의 질병들에 대하여 증가된 뉴런 물질대사를 제공할 과케톤혈증의 결과를 가져온다는 것은 본 발명의 새롭고 중요한 식견이다. 비록 위의 기술이 많은 특수성을 포함하고 있지만, 이것들은 이 발명의 범위 제한으로서 해석되면 안 되고, 단지 이 발명의 몇몇 구현예들의 실례를 제공하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, MCT와 같은 케톤 생성의 화합물들로 보충하는 것은 바나딜 셀페이트(vanadyl sulfate), 크롬 피콜리네이트(chrome picolinate), 그리고 비타민 E와 같은 인슐린 민감성 약품들과 결합 될 때 더 효과적임을 증명할 수도 있다. 이러한 약품들은 타협 뉴런(compromised neuron)들에서 글루코스 이용을 증가시키기 위하여 기능할 수도 있고, 과케톤혈증과 상조적으로 작용할 수 있다. 또 다른 예에서, MCT와 같은 케톤생성의 화합물들은 L-카르니틴과 그 유도체들과 같이 지방산 이용률을 증가시키는 화합물들과 조합될 수 있다. 이러한 화합물들의 혼합물은 순환하는 케톤체들의 수준들을 상조적으로 증가시킬 수도 있다.
어떤 구현예들에서는, 포유동물은 특히 인간이다. 본 발명의 범위 내의 다른 포유동물들은 기간이 길거나 짧거나 관계없이 인간의 보호하에 있는 포유동물이나 애완동물과 같은, 반려 동물(companion animal)들과 같은 포유동물들이다. 어떤 구현예들에서는, 그 반려 동물은 개 또는 고양이이다.
하나의 구현예에서는, 그 포유동물은 여기의 위에서 정의된 바와 같이 건강하고 노화된 포유동물이다. 이러한 구현예들에서는, 기술자에 의하여 측정된 바와 같이, 포유동물이 인지력 손상의 상당한 징후나 증상들 또는 명백한 신호들을 가지는 것으로 알려지지 않을 것이다. 비록 포유동물이 다른 건강 문제들, 나이와 관련된 건강 문제들조차도 가질 수도 있지만, 그것들은 그 포유동물의 행동 기능, 운동, 또는 인지력에 상당하게 충격을 가하지 않는 특성일 것이다. 그래서, 기술자는 노화된 또는 노인(geriatric) 포유동물을 완전하게 "건강한" 것으로 분류하는 것이 불가능할 수 있다고 여길 것이다-여기에서 제공된 조성물들과 방법들을 실행하기 위하여 그렇게 하는 것은 필요하지 않다. 다른 구현예들에서, 노화된 포유동물은 일반적인 진단에 의하여 측정되거나 또는 기억력, 또는 인지력, 기억력, 운동 손상들, 또는 이러한 손상의 행동적 징후 등의 명시적인 특징들에 의하여 측정되는지 여부와 관계없이 특히 나이와 관련된 인지력 손상을 가지는 것으로 이해된다. 하나의 구현예에서, 그 포유동물은 나이와 관련된 인지력 손상과 관련된 표현형이나 특성을 가진다. 예를 들면, 그 포유동물은 나이와 관련된 행동적 차이들, 기억력, 또는 인지력의 표현형 또는 다음의 특성들의 하나 또는 그 이상을 가진다. 예를 들면, 대조 포유 동물에 비유되는 것으로서 감소된 회상력, 단기 기억 상실, 감소된 학습률, 감소된 학습 능력, 감소된 문제 해결 기술, 감소된 주의력 기간, 감소된 운동 성능(motor performance), 증가된 정신 착란, 또는 치매이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물들은 애완동물 사료와 같은 음식 조성물들이다. 어떤 구현예들에서는, 그 조성물은 음식 조성물이고, 더 나아가 MCT에 더하여 건시료 중량기준(dry weight basis)에서 각각 약 5-40% 탄수화물, 약 5-40% 지방, 약 15-50% 단백질을 포함하고 5-20%의 함수율(moisture content)을 가지는 음식 조성물이다. 어떤 구현예들에서는, 그 음식들은 완전한 식이요법 요구 조건을 제공하기 위한 것이다. 또한 아래에서 기술된 바와 같이 정제, 캡슐, 겔, 패이스트(paste), 에멀젼, 캐플릿(caplet) 등을 포함하여, 스낵, 영양 바, 또는 음식 제품의 다른 유형들 또는 식이요법 보충물로서 유용한 조성물들이 제공된다. 선택적으로, 그 음식 조성물들은 건조 조성물, 반-습기 조성물, 습식 조성물, 또는 그것의 어떤 혼합물이 될 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 본 발명의 조성물들은 특히 인간의 소비를 위해 제형화된 음식 제품들이다. 이들은 인간의 다른 식이요법 보충물들 뿐만 아니라 인간의 필수 식이요법 요구물을 제공하기 위한 영양분들과 음식들을 포함할 것이다. 하나의 구현예에서는, 인간의 소비를 위하여 제형화된 음식 제품들은 완전하고 영양상 균형이 맞으나, 반면 다른 것들에서는 잘 균형이 잡히거나 또는 제형화된 식이요법과 관련하여 사용된 영양 보충물로서 의도된다.
또 다른 구현예에서는, 그 조성물은 마시는 물, 음료수, 액체 농축 음료, 겔, 요구르트, 파우더, 과립(granule), 패이스트(paste), 현탁물(suspension), 씹는 과자(chew), 모르셀(morsel), 트리트(treat), 스낵, 펠릿(pellet), 알약(pill), 캡슐, 정제, 또는 다른 전달 유형과 같은 음식 보충물이다. 그 영양 보충물은 특별한 종 또는 반려 동물이나 인간과 같은 개체 포유동물의 소비를 위하여 특별히 제형될 수 있다. 하나의 구현예에서, 그 영양 보충물은 포유동물에 투여하기 전에 희석될수 있거나 또는 소량으로 포유동물을 투여할 수 있는 보충물과 같이 상대적으로 응축된 MCT의 복용을 포함할 수 있다. 어떤 구현예들에서는, 영양 보충물 또는 다른 MCT-포함 조성물은 포유동물에 투여하기 전에 물 또는 그와 같은 종류의 것들과의 혼합을 요구할 수도 있다. 예를 들어 복용량 조절하기, 그것을 좀더 입맛에 맞게 만들기, 또는 더 작은 복용량으로 더 자주 투여하는 것이 이에 해당한다.
MCT-포함 조성물들은 냉각되거나 냉동될 수도 있다. 그 MCT는 유익한 필요량을 제공하기 위하여 조성물의 다른 화합물들과 미리 혼합될 수도 있고, 유화될 수도 있고, 애완동물 음식 조성물, 영양상의 또는 음식 보충물, 또는 인간의 소비를 위하여 제형된 음식 제품에 입힐 수도 있고, 또는 예를 들어 파우더 또는 혼합물을 사용하여 포유동물에 그것을 제공하거나 또는 소비하기 전에 조성물에 추가될 수도 있다.
하나의 구현예에서, 조성물들은 그 조성물을 투여해 온 포유동물에서 인지 기능과 행동을 강화하기에 효과적인 양으로 MCT를 포함한다. 인간의 소비를 위하여 만들어진 제형에 있어서, 비록 더 낮거나 또는 더 높은 페센트가 제공될 수도 있지만, 조성물의 %로서의 MCT의 양은 건시료 기준(dry matter basis)에서 조성물의 약 1 - 50 %의 범위에 있다. 다양한 구현예들에서, 그 양은 건시료 중량 기준에서 조성물의 약 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20%, 20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 25%, 25.5%, 26%, 26.5%, 27%, 27.5%, 28%, 28.5%, 29%, 29.5%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% 또는 그 이상이다. 영양 보충물은 MCT의 수배의 높은 농도들을 포함하기 위하여, 정제, 캡슐, 액체로 농축된, 또는 다른 유사한 복용 형태로 포유동물에 투여하는 것에 따르기 위하여, 또는 물에서 희석, 애완동물 사료에 뿌리거나 끼얹기, 그리고 투여의 다른 유사 방식에 의하는 것과 같은 투여하기 전에 희석시키기 위하여 제형화 될 수 있다. 영양 또는 식이요법 보충물을 위하여, MCT만 포유동물에 직접 투여되거나 또는 포유동물의 통상의 사료에 직접 적용될 수도 있다. 다양한 구현예들에서 영양 또는 식이요법 보충물의 제형은 더 적은 양이 사용될 수도 있지만 약 30 - 100% MCT를 포함한다.
MCT의 원천들은 어떤 적합한 원천, 반-합성, 합성 또는 자연의 원천들을 포함한다. MCT의 자연 원천들의 예들은 코코넛과 코코넛 오일, 야자나무 씨(kernel)와 야자나무 씨의 기름과 같은 식물 원천들, 그리고 예를 들어 염소와 같은 다양한 종으로부터 얻는 우유과 같은 동물 원천들을 포함한다.
다양한 구현예들에서, 그 조성물들은 선택적으로 미네랄, 비타민, 염, 조미료, 염료, 그리고 방부제와 같은 보충 물질들을 포함한다. 보충 미네랄들의 제한 없는 예들은 칼슘, 인, 칼륨, 나트륨, 철, 염화물, 붕소, 구리, 아연, 마그네슘, 망간, 요오드, 셀레늄 등을 포함한다. 보충 비타민들의 제한 없는 예들은 다양한 염들, 에스테르, 또는 앞서 말한 것들의 다른 유도체들을 포함하여 비타민 A, 비타민 B의 어떤 것, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 그리고 비타민 K를 포함한다. 또한 추가적인 식이요법 보충물들은 예를 들어 염들과 그것의 유도체들 뿐만 아니라 니코틴산의 어떤 형태, 판토텐산, 인슐린, 엽산, 비오틴, 아미노산 등이 포함될 수도 있다. 게다가, 그 조성물들은 (n-3) 및/또는 (n-6) 지방산들, 아라키돈산, EPA(eicosapentanoic acid), DPA(docosapentanoic acid), 그리고 DHA(docosahexaenoic acid), 그것의 결합들과 같은 유리한 긴 사슬 다불포화성 지방산(polyunsaturated fatty acids)을 포함할 수도 있다.
여기에서 제공된 그 조성물들은 일반적인 신경 건강을 유지 또는 증진시키기거나, 또는 인지 기능을 더 강화시키는 하나 또는 그 이상의 보충 물질을 선택적으로 포함한다. 이러한 물질들은 예를 들어 은행나무(Gingko biloba ), 바코파 모니에라(Bacopa monniera ), 콘보불러스 플러리컬리스(Convovulus pluricaulis ), 그리고 은방울 수선화(Leucojum aestivum )와 같은 허브 추출물들, 아세틸-L-카르니틴, CoQ10, 알파-리포산, 포스파티딜세린, 콜린을 포함한다.
다양한 구현예들에서, 여기에서 제공된 애완동물 사료 또는 식이요법 보충 조성물들은 바람직하게는 건시료 중량 기준에서 가공하지 않은 단백질을 약 15 - 50% 포함한다. 가공하지 않은 단백질 물질은 동물, 식물, 또는 다른 것의 어떤 원천으로부터 하나 또는 그 이상의 단백질들을 포함한다. 예를 들면, 콩, 목화씨, 그리고 땅콩과 같은 식물 단백질들은 여기에서 사용하기에 적합하다. 카세인, 알부민, 그리고 돼지고기, 새끼 양고기, 말고기, 가금, 물고기를 포함한 고기 단백질 또는 그것의 혼합물과 같은 동물 단백질들이 유용하다.
더 나아가 그 조성물들은 건시료 중량 기준에서 약 5 - 40% 지방을 포함할 수도 있다. 더 나아가 그 조성물들은 탄수화물의 원천을 포함할 수 있다. 전형적으로 그 조성물들은 건시료 중량 기준에서 약 15 -40 % 탄수화물을 포함한다. 이러한 탄수화물들의 예들은 쌀, 옥수수, 사탕수수, 자주개자리(alfalfa), 보리, 콩, 캐놀라, 귀리, 밀, 또는 그것의 혼합물들과 같은 곡물들 또는 곡물 식품들을 포함한다. 또한 그 조성물들은 건조된 유장(whey)과 다른 유제품들 또는 부산물(by-product) 같은 탄수화물들을 포함하는 다른 성분들을 선택적으로 포함한다.
어떤 구현예들에서는, 또한 그 조성물들은 적어도 하나의 섬유 원천을 포함한다. 음식 또는 사료로 사용되기에 적합한 다양한 가용성의 또는 불용성의 섬유들의 어떤 것이 이용될 수도 있고, 이러한 것은 그 기술분야에서 보통의 기술을 가지는 사람들에게 알려질 것이다. 현재 포함된 섬유 원천들은 비트 펄프(사탕무로부터의), 아라비아고무, 탈하 고무(gum talha), 차전자(psyllium), 쌀겨, 캐롭 콩 고무(carob bean gum), 시트러스 펄프, 펙틴, 짧은 사슬 올리고프록토스에 부가하는 프록토올리고사카라이드(fructooligosaccharide), 매난올리고프록토스(mannanoligofructose), 콩 섬유(soy fiber), 아라비노갈락탄( arabinogalactan), 갈락토올리고사카라이드(galactooligosaccharide), 아라비옥실란(arabinoxylan), 또는 그것의 혼합물들을 포함한다. 대안적으로, 그 섬유 원천은 발효된 섬유일 수 있다. 발효된 섬유는 반려 동물의 면역 체계에 이익을 제공한다고 이전에 기술되어 왔다. 또한 발효된 섬유 또는 창자 내 공생하는 미생물(probiotic microorganism)들의 성장을 강화하기 위한 생물 발생 이전의(prebiotic) 조성물을 제공하는 그 기술분야에서 숙련된 자들에게 알려진 다른 조성물들은 포유동물의 면역 체계에 본 발명에 의하여 제공되는 이득을 강화하는 것을 돕기 위하여 조성물에 혼합될 수도 있다. 게다가, 예를 들어 락토바실러스(Lactobacillus)나 비피도박테리아(Bifidobacterium ) 종와 같은 공생 미생물들이 그 조성물에 추가될 수도 있다. 숙련된 장인은 주어진 조성물에 추가되는 MCT의 적절한 양을 결정하는 방법을 이해할 것이다. 고려되는 이러한 인자들은 그 조성물의 유형(예를 들면, 인간의 소비를 위하여 제형화된 음식 제품, 식이요법 보충물, 음료, 음식 조성물), 다른 포유동물들에 의한 조성물들의 특정 유형들의 평균 소비량, 계획되거나 요구되는 MCT의 복용량, 계획된 수혈자나 수요자를 위한 최종 제품의 용인성과 맛이 좋음, 그 조성물의 제조되는 제조 조건, 구입자의 편의, 그리고 포장시 고려할 사항을 포함한다. 바람직하게는, 그 조성물에 추가되는 MCT의 농도들은 포유동물의 에너지와 영양 요구 조건에 기반하여 계산된다. 그 MCT는 조성물의 제조 및/또는 프로세싱하는 동안 언제라도 추가될 수 있으며, 그 조성물은 애완동물의 음식 조성물의 제형의 부분으로서인지, 또는 인간의 소비를 위한 음식 제품인지, 또는 앞서 말한 어떤 것에의 첨가제 또는 도료(coating)로서인지 여부를 불문한다.
본 발명은 또한 AAMI나 나이와 관련된 인지력 감퇴의 치료를 위한 방법에 관한 것으로서, AAMI를 가지는 건강하고 노화한 포유동물들의 개체군을 식별하는 단계, 개체군을 적어도 하나의 대조 그룹과 하나 또는 그 이상의 테스트 그룹으로 나누는 단계, 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키는데 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하기 위한 적어도 하나의 전달 시스템을 제형화하는 단계를 포함한다. 여기에서, 장기간에 걸쳐 규칙적으로, 각각의 테스트 그룹은 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키는데 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하는 제형을 받는다. 그리고 대조 그룹은 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키는데 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 받지 않는다. 더 나아가 그 방법은 대조 그룹과 테스트 그룹에서의 적어도 하나의 신경심리학 테스트 결과를 비교하는 단계, 포유동물 개체의 혈액에서 적어도 한 유형의 케톤체를 향상시키는데 효과적인 양으로 케톤체 농도를 향상시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 전달하는 전달 시스템 중 어떤 것이 적어도 하나의 신경심리학 테스트의 결과를 개선하는데에 효과적인지를 결정하는 단계 ; 그리고 전단계에서 결정된 치료-기반 전달 시스템을 노화된 포유동물의 개체군에 투여하는 단계를 포함하며, 그럼으로써 AAMI를 치료한다.
다음의 예들은 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고, 단지 설명하기 위한 목적에서 제공된다.
실시예 1 영양 음료
영양 음료들은 다음의 성분들을 포함하여 제조된다 : 5 ~ 100g/드링크의 범위 내의 유화된 MCT, 0.1 ~ 1g/드링크의 범위 내의 L-카르니틴, 일일권장량의 비타민과 미네랄의 혼합물, 그리고 다양한 조미료들.
실시예 2 부가적인 제형(additional formulation)들
부가적인 제형들은 바로 마실 수 있는 음료(Ready to Drink Beverage), 분말 음료(powdered Beverage), 영양 음료, 푸드 바(food bar), 푸딩, 다른 당제 등의 형태일 수 있다. 이러한 것의 제형들은 그 기술분야에서 숙련된 자들에게 명백하다.
A. 바로 마실 수 있는 음료
바로 마실 수 있는 음료는 다음의 성분들을 포함하도록 제조된다 : 5~100g/drink의 범위 내의 유화된 MCT, 100~1000mg/드링크의 범위 내의 L-카르니틴, 그리고 다양한 조미료들과 감칠맛과 안정성 등을 증가시키기 위하여 사용되는 다른 성분들.
B. 분말 음료들
MCT는 건조된 형으로 제조될 수도 있고, 이는 푸드 바와 분말 음료 제조에 유용하다. 분말 음료는 음료 당 다음의 성분들을 포함하도록 제조될 수도 있다 : 10~50g의 범위 내의 건조된 유화 MCT, 250-500mg의 범위 내의 L-카르니틴, 8-15g의 범위 내의 수크로스, 1-5g의 범위 내의 말토덱스트린, 0-1g의 조미료 그리고 감칠맛과 안정성 등을 증가시키기 위하여 사용되는 다른 성분들.
C. 푸드 바
푸드 바는 다음을 포함할 것이다 : 10-50g의 건조된 유화 MCT, 250-500mg의 L-카르니틴, 1-5g의 글리세린, 5-25g의 옥수수 시럽 고형체, 2-7g의 코코아, 15-25g의 도료(코팅).
D. 젤라틴 캡슐
딱딱하거나 또는 부드러운 젤라틴 캡슐들은 다음의 성분들을 사용하여 제조된다 : MCT 0.1-1000mg/캡슐, L-카르니틴 250-500mg/캡슐, 녹말, NF 0-600mg/캡슐; 녹말 액상 파우더(starch flowable powder) 0-600mg/캡슐 ; 실리콘 유체 350 센티스토크 0-20mg/캡슐. 그 성분들은 혼합되고, 체를 통과하고, 캡술 안에 채워진다.
E. 정제(tarblet)
정제들은 다음의 성분들을 포함하도록 제조된다 : MCT 0.1-1000mg/정제; L-카르니틴 250-500mg/정제; 미정질(microcrystalline)의 셀룰로오스 20-300mg/정제; 녹말 0-50mg/정제 ; 마그네슘 스테아레이트나 스테아레이트산 0-15mg/정제; 훈증된 실리콘 디옥사이드, 0-400mg/정제; 실리콘 디옥사이드, 콜로이달(colloidal) 0-1mg/정제, 그리고 락토오스 0-100mg/정제. 그 성분들은 정제들을 만들기 위하여 혼합되고 압축된다.
F.현탁물(suspension)
현탁물은 다음의 성분들을 포함하도록 제조된다 : MCT 0.1-1000mg, L-카르니틴 250-500mg ; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 50-700mg/5㎖ ; 나트륨 벤조에이트 0-10 mg/5㎖ ; 정수된 물 5㎖ ; 그리고 필요한 향료과 착색제들.
G. 비경구 용액
비경구 조성물은 물 그리고 10 부피% 프로필렌 글리콜 속에 L-카르니틴과 MCT 의 1.5 중량%을 포함하도록 휘젓는 것에 의하여 제조된다. 그 용액은 염화나트륨과 등장(isotonic)으로 만들어지고 안정화된다.
실시예 3 중간 사슬 트리글리세리드들로 치료한 나이 든 개체군에서의 인지기능의 개선
그 연구는 4개의 나이 든 피실험자들, 2명의 남성과 2명의 여성을 모집했다. 평균 나이는 54.24 살이었다. 모든 피실험자들은 어떤 중요한 의학적, 신경심리학적, 또는 정신의학적 병도 없었다. 피실험자들은 중추신경계 약물 치료를 받지 않았다. 피실험자들은 연구에 참여하기에 앞서 밤에 대략 12시간 동안 밤새 금식하도록 요구되었다. 그들은 아침에 도착했고 기초 측정(baseline measurement)들은 다음의 3개의 테스트로 받았다 : 단순 반응 시간의 측정, 메모리 스캐닝 패러다임과 정신적 회전 과제(mental rotation task). 각각의 테스트는 기록되지 않았던 실행 측정법들을 포함한다. 실행 테스트들은 반복하여 테스트하는 것의 실행 효과를 최소화하기 위하여 고안되었다. 그리고 나서 피실험자들은 테스트 아티클을 소비하고, 1시간을 기다리고 난 다음에 3가지 테스트 모두를 반복했다.
테스트 아티클 그 테스트 아티클은 엔슈어(EnsureTM)와 혼합된 20g의 50%의 중간 사슬 트리글리세리드/50% 옥수수 녹말 파우더를 포함하였다. 그 테스트 아티클은 중간 사슬 트리글리세리드들의 총 10g을 전달한다. 그 피실험자들은 10분 또는 그 보다 적은 시간에 그 테스트 아티클을 소비하도록 요구되었다.
반응 시간 그 반응 시간 테스트는 컴퓨터 스크린에 나타난 자극에 반응을 측정했다. 피실험자의 과제는 만약 스크린의 왼쪽 부분에 자극이 나타난다면 Z 키를 누르고 만약 스크린의 오른쪽 부분에 자극이 나타난다면 / 키를 누르는 것이었다. 반응시간은 밀리세컨드 단위로 측정되었다. 만약 그 반응이 틀리거나 1500 밀리세컨드보다 크다면, 그때는 1500 ms의 디폴트 값이 할당되었다. 각각의 세션은 50개 측정의 9개 블럭을 포함했다. 첫번째 3개의 블럭들은 기록되지 않았던 실행 블럭들이었고 이 테스트에서 실행 효과를 최소화하는 것을 의미했다. 그래서, 50개 측정의 6개 블럭들 각각은 총 300개 개체 측정 동안 세션 당 기록되었다.
메모리 스캐닝 그 메모리 스캐닝 과제는 단기 기억에서 숫자들을 잠깐 동안 기억에 남기는 피실험자의 능력을 측정했다. 그 피실험자에게 "기억되어야 하는(to be remembered)" 아라비아 숫자(digit)들이 주어졌다. 숫자들의 수는 1부터 6 숫자 사이에 다양했다. 500ms 동안 잠시 지체된 후에, 그리고 나서 그 피실험자에 "시험(probe)"숫자가 주어졌다. 그 실험자의 과제는 만약 그 시험 숫자가 "기억되어야 하는" 숫자들에 있다면 기억하는 것이었다. 만약 그 시험 숫자가 "기억되어야 하는" 것들 속에 포함되었다면, 그때는 피실험자는 키보드의 / 키를 눌렀다. 만약 그 시험 숫자가 "기억되어야 하는" 것들 속에 있지 않다면, 그 피실험자는 Z 키를 눌렀다. 맞는 대답들과 그 응답에 걸리는 시간이 기록되었다. 각각의 세션은 48 실험의 6개 블럭을 포함했다. 첫번째 블럭은 기록되지 않았던 실행 블럭들이었고 이 테스트에서 실행 효과를 최소화하는 것을 의미했다. 그래서, 48 측정들의 5개 블럭들은 총 240개 개체 측정 동안 세션 당 기록되었다.
정신적 회전 정신적 회전(mental rotation) 과제는 얼마나 빨리 피실험자들이 정신적으로 물건을 회전시킬 수 있는지 측정했다. 각각의 실험에서, 그 피실험자에게 대문자 'F'를 닮은 기호가 주어졌다. 그 기호는 8 방위의 하나를 나타냈고, 문자 'F' 또는 'F'의 거울상이었다. 그 피실험자의 과제는 그 기호가 보통의 'F' 인지 또는 거꾸로 된 'F' 인지 여부를 결정하는 것이었고, 만약 그 기호가 거꾸로 되어 있다면 가능한 빨리 Z 키를 누르거나 또는 그 기호가 거꾸로 되어 있지 않다면 / 키를 누르는 것에 의해 응답하는 것이었다. 그 응답이 틀렸다면, 또는 타당하지 않은 키가 눌렸다면, 짧은 음이 들렸고 최대 시간(1500ms)이 그 틀린 값에 할당되었다. 각각의 세션은 16 실험들의 5 블럭들을 포함했다. 첫번째 블럭은 실행 블럭들이었고 기록되지 않았고 이 테스트에서 실행 효과를 최소화하는 것을 의미했다. 그래서, 16개 측정들의 4개 블럭들은 총 64개 개체 측정 동안 세션 당 기록되었다.
결과 결과들은 베이스라인과 처리(Treatment) 세션들 사이의 응답 시간들을 의미하는 t-테스트 비교(t-test comparing)에 의하여 분석되었다. 중간 사슬 트리글리세리드들의 투여는 정신적 회전 과제(p 0.0497) 뿐만 아니라 메모리 스캐닝 과제(p<0.0001)에서 중요한 개선의 결과를 가져온다. 단순 반응 시간에서는 중요한 변화가 발견되지 않았다. 표 1을 참조하라.
테스트 베이스라인 평균(ms) 테스트 평균(ms) P-값
반응 시간 536.332 510.730 0.1564
메모리 스캐닝 841.127 743.576 <0.0001
정신적 회전 896.654 863.626 0.0497
메모리 스캐닝 과제를 위하여, 피실험자들은 기억되어야 하는 집합 크기에 관계없이 더 빠른 반응 시간으로 행하는 능력에서 개선되었다(도 1을 참조하라).
도 1은 중간 사슬 트리글리세리드들의 10g이 메모리 스캐닝 과제의 수행을 개선한다는 것을 나타낸다. 속이 꽉찬 네모(solid square)들과 실선(solid line)은 베이스라인 응답 시간을 나타낸다. 안이 빈 원(open circle)들과 파선(dashed line)들은 처리 응답 시간(Treatment response time)을 나타낸다. 에러 바(error bar)들은 평균치의 표준 에러를 나타낸다. *는 개체 집합 크기에 대하여 p<0.05 를 나타낸다.
각 집합 크기에서 MCT 보충된 음료는 도 1에서 보이는 바와 같이 통계적으로 성능을 개선했다(표 2를 참조하라).
메모리 스캐닝
집합 크기		 베이스라인 평균 테스트 평균 P-값 n
1 642.938 537.938 <0.0001 320
2 758.931 676.469 0.0004 320
3 847.769 747.413 <0.0001 320
4 889.638 771.612 <0.0001 320
5 938.769 829.7 0.001 320
6 968.950 898.325 0.0267 320
실시예 4 중간 사슬 트리글리세리드들과 L- 카르니틴으로 나이 든 개체군에서의 인지기능의 개선
연구는 3명의 나이 든 피실험자들, 2명의 남성과 1명의 여성을 모집했다. 평균 나이는 57 살이었다. 모든 피실험자들은 어떤 중요한 의학적, 신경심리학적, 또는 정신의학적 병도 없었다. 피실험자들은 중추신경계 약물 치료를 받지 않았다. 피실험자들은 연구에 참여하기 앞서 밤에 대략 12시간 동안 밤새 금식하도록 요구되었다. 그들은 아침에 도착했고 베이스라인 측정(baseline measurement)들은 3개의 테스트로 받았다 : 단순 반응 시간의 측정, 메모리 스캐닝 패러다임과 정신적 회전 과제. 각각의 테스트는 기록되지 않았던 실행 측정법들을 포함한다. 실행 테스트들은 반복하여 테스트하는 것의 실행 효과를 최소화하기 위하여 고안되었다. 그리고 나서 피실험자들은 테스트 아티클을 소비하고, 1시간을 기다리고 난 다음에 3가지 테스트 모두를 반복했다. 그 과제는 L-카르니틴과 중간 사슬 트리글리세리드들의 혼합물이 나이 든 개체군에서의 인지력 수행을 개선할 수 있는지 여부를 테스트하기 위해 고안되었다.
테스트 아티클 그 테스트 아티클은 엔슈어(EnsureTM)와 혼합된 10g의 50%의 중간 사슬 트리글리세리드/50% 옥수수 녹말 파우더 및 250mg의 L-카르니틴을 포함한다. 그 테스트 아티클은 L-카르니틴 250mg과 함께 중간 사슬 트리글리세리드들의 총 5g을 전달한다. 그 피실험자들은 10분 또는 그 보다 적은 시간에 그 테스트 아티클을 소비하도록 요구되었다.
반응 시간 그 반응 시간 테스트는 컴퓨터 스크린에 나타난 자극에 반응을 측정했다. 피실험자의 과제는 만약 스크린의 왼쪽 부분에 자극이 나타난다면 Z 키를 누르고 만약 스크린의 오른쪽 부분에 자극이 나타난다면 / 키를 누르는 것이었다. 반응시간은 밀리세컨드 단위로 측정되었다. 만약 그 반응이 틀리거나 1500 밀리세컨드보다 크다면, 그때는 1500 ms의 디폴트 값이 할당되었다. 각각의 세션은 50개 측정의 9개 블럭을 포함했다. 첫번째 3개의 블럭들은 기록되지 않았던 실행 블럭들이었고 이 테스트에서 실행 효과를 최소화하는 것을 의미했다. 그래서, 50개 측정의 6개 블럭들 각각은 총 300개 개체 측정 동안 세션 당 기록되었다.
메모리 스캐닝 그 메모리 스캐닝 과제는 단기 기억에서 숫자들을 잠깐 동안 기억에 남기는 피실험자의 능력을 측정했다. 그 피실험자에게 "기억되어야 하는(to be remembered)" 아라비아 숫자(digit)들이 주어졌다. 숫자들의 수는 1부터 6 숫자 사이에 다양했다. 500ms 동안 잠시 지체된 후에, 그리고 나서 그 피실험자에 "시험(probe)"숫자가 주어졌다. 그 실험자의 과제는 만약 그 시험 숫자가 "기억되어야 하는" 숫자들에 있다면 기억하는 것이었다. 만약 그 시험 숫자가 "기억되어야 하는" 것들 속에 포함되었다면, 그때는 피실험자는 키보드의 / 키를 눌렀다. 만약 그 시험 숫자가 "기억되어야 하는" 것들 속에 있지 않다면, 그 피실험자는 Z 키를 눌렀다. 맞는 대답들과 그 응답에 걸리는 시간이 기록되었다. 각각의 세션은 48 실험의 6개 블럭을 포함했다. 첫번째 블럭은 기록되지 않았던 실행 블럭들이었고 이 테스트에서 실행 효과를 최소화하는 것을 의미했다. 그래서, 48 측정들의 5개 블럭들은 총 240개 개체 측정 동안 세션 당 기록되었다.
정신적 회전 정신적 회전(mental rotation) 과제는 얼마나 빨리 피실험자들이 정신적으로 물건을 회전시킬 수 있는지 측정했다. 각각의 실험에서, 그 피실험자에게 대문자 'F'를 닮은 기호가 주어졌다. 그 기호는 8 방위의 하나를 나타냈고, 문자 'F' 또는 'F'의 거울상이었다. 그 피실험자의 과제는 그 기호가 보통의 'F' 인지 또는 거꾸로 된 'F' 인지 여부를 결정하는 것이었고, 만약 그 기호가 거꾸로 되어 있다면 가능한 빨리 Z 키를 누르거나 또는 그 기호가 거꾸로 되어 있지 않다면 / 키를 누르는 것에 의해 응답하는 것이었다. 그 응답이 틀렸다면, 또는 타당하지 않은 키가 눌렸다면, 짧은 음이 들렸고 최대 시간(1500ms)이 그 틀린 값에 할당되었다. 각각의 세션은 16 실험들의 5 블럭들을 포함했다. 첫번째 블럭은 실행 블럭들이었고 기록되지 않았고 이 테스트에서 실행 효과를 최소화하는 것을 의미했다. 그래서, 16개 측정들의 4개 블럭들은 총 64개 개체 측정 동안 세션 당 기록되었다.
결과 결과들은 베이스라인과 처리(Treatment) 세션들 사이의 응답 시간들을 의미하는 t-test 비교(t-test comparing)에 의하여 분석되었다. 중간 사슬 트리글리세리드들의 투여는 정신적 회전 과제(p<0.0001) 뿐만 아니라 메모리 스캐닝 과제(p<0.0001)에서 중요한 개선의 결과를 가져온다. 단순 반응 시간에서는 중요한 변화가 발견되지 않았다. 표 3을 본다.
테스트 베이스라인 평균(ms) 테스트 평균(ms) P-값
반응 시간 531.990 504.874 0.1955
메모리 스캐닝 792.529 692.958 <0.0001
정신적 회전 873.724 796.592 <0.0001
메모리 스캐닝 과제를 위하여, MCT + 카르니틴은 피실험자들은 기억되어야 하는 집합 크기에 관계없이 더 빠른 반응 시간으로 행하는 능력에서 개선되었다(도 2를 보라).
도 2는 L-카르니틴 250 mg과 함께 중간 사슬 트리글리세리드들의 10g이 메모리 스캐닝 과제의 수행을 개선한다는 것을 나타낸다. 속이 꽉찬 네모(solid square)들과 실선(solid line)은 베이스라인 응답 시간을 나타낸다. 안이 빈 원(open circle)들과 파선(dashed line)들은 처리 응답 시간(Treatment response time)을 나타낸다. 에러 바(error bar)들은 평균치의 표준 에러를 나타낸다. *는 개체 집합 크기에 대하여 p<0.05 를 나타낸다. 각 집합 크기에서 음료에 보충된 MCT는 도 2에서 보이는 바와 같이 통계적으로 성능을 개선했다(표 4를 보라).
메모리 스캐닝
집합 크기		 베이스라인 평균 테스트 평균 P-값 N
1 539.587 541.237 0.9453 80
2 708.075 589.663 <0.0001 80
3 777.125 660.55 <0.0001 80
4 845.362 737.25 0.0055 80
5 910.337 772.725 0.0007 80
6 974.688 856.325 0.0098 80
실시예 5 중간 사슬 트리글리세리드들로 치료된 AAMI 로 진단된 피실험자들에 있어서 인지기능의 개선
나이와 관련된 기억 손상(AAMI)을 위하여 중간 사슬 트리글리세리드의 무작위의(randomized), 이중맹검(double-blind)의, 위약으로 조절된(placebo-controlled), 조건이 같은 그룹, 다기관 계획 연구(multi-center design study)가 행해진다.
연구 개요 AAMI를 가지는 것으로 진단된 159명의 외래환자가 이 연구의 명부에 기록되었다. 나이 50살에서 62살 사이에 속하는 62명의 남성과 97명의 여성 피실험자들이 기록되었다. 평균 나이는 65살이었다.
연구 스크리닝 측정법 다음의 테스트들과 평가 척도(rating scale)들은 AAMI를 가지는 피실험자들을 선택하고 치매나 MCI(Mild Cognitive Impairment)를 가지는 피실험자들을 배제하기 위한 스크리닝 측정법으로서 사용되었다.
기억 평가 클리닉 질문사항(MAC-Q) 이것은 피실험자들이 초반 성년기 이후로 일상 생활에서 중요한 과제를 수행할 때 그들이 기억력 상실을 경험했던 정도를 5 점 척도에서 평가하도록 요구되는 기억력 질문사항 5개 아이템이다.
노인병학의 우울병 정도(Geriatric Depression Scale- GDS ) 이 척도는 30개의 질문들(예를 들면, 당신은 근본적으로 당신의 삶에 만족하는가?)로 구성되고, 이들 각각은 피실험자에 의하여 "예" 또는 "아니오"로 체크된다. 11점 또는 그보다 높은 점수는 우울병의 지표를 나타내 왔다.
작은 정신적 상태 검사(Mini-Mental State Examination- MMSE ) 이것은 치매를 가지는 피실험자들을 식별하기 위하여 대개는 간단한 기계를 가장 일반적으로 사용했다. 피실험자는 방위에 관련된 질문들(예를 들면, 당신은 지금 어디에 있는가?)에 대답하도록 요구되었고 일련의 단순 인지력 과제들을 수행하도록 요구되었다.
웩슬러 메모리 검사( Wechsler Memory Scale-Revised, WMS -R)- 논리적 기억 서브테스트Ⅰ(Lgical Memory SubtestⅠ) 이것은 피실험자들이 그것을 들은 직후에 축어적으로 짧은 이야기를 연상하도록 요청되는 일반적으로 사용되는 스크리닝 측정법이다. 19와 11(포함하여) 사이의 점수는 그 개체가 그 연구의 승인을 받도록 한다. 그 경우는, 또는 그 개체가 10점 또는 그보다 낮은 점수를 득점한다면, 다음 2개의 테스트들은 실시되지 않는다.
웩슬러 메모리 검사( Wechsler Memory Scale-Revised, WMS -R)- 말의 짝지어진 연합Ⅰ(Verbal Paired AssociatesⅠ) 이 테스트에서, 8개 단어들의 리스트는 그 피실험자에게 읽힌다. 이들 단어들 중의 몇몇은 서로 결합하기 "쉬운" 것이고(예를 들면 baby-cries) 다른 것들은 좀더 추상적이어서 결합하기 "어려운" 것이다(예를 들면 cabbage-pen). 8개의 쌍들이 읽힌 후에, 각각의 쌍의 그 첫번째 단어는 다른 순서로 읽히고, 그 피실험자는 결합된 단어를 제공하도록 요청받는다. 이 절차는 3개의 실험 동안 계속되고, 그 "쉬운" 결합과 "어려운" 결합은 분리하여 점수 매겨진다. "어려운" 결합들에서 6 또는 그보다 적은 점수는 잠재적인 피실험자가 승인을 얻게 한다. 그 경우에, 다음의 테스트가 실시되지 않는다.
웩슬러 메모리 검사( Wechsler Memory Scale-Revised, WMS -R)- 시각적 짝지어진 연합Ⅰ(Visual Paired AssociatesⅠ) 이것은 위에서 기술된 테스트의 시각적으로 유사한 것이다. 이 경우에, 피실험자들에 6개의 추상적인 선 그림들이 보여지고, 그 각각은 다른 색으로 짝지어진다. 그리고 나서 피실험자들은 각 그림과 관련된 적절한 색을 가리키도록 요청받는다. 말의 짝지어진 연합 테스트(Verbal Paired Associates Test)에서와 같이, 그 절차는 3개의 실험 동안 계속된다. 12 또는 그보다 적은 점수는 그 피실험자가 그 연구의 승인을 얻도록 한다.
그 연구는 그 피실험자가 포함/배제 조건에 기초한 연구에 적합한지 여부를 결정하기 위하여 스크리닝 방문(screening visit)이라고 칭했다. 만약 그 피실험자가 포함 조건을 충족하고 배제 조건에 기초하여 배제되지 않는다면, 그들은 결과 측정에 도움이 되는 모든 테스트들의 베이스라인 평가를 위한 스크리닝 방문의 21일 이내에 그 클리닉에서 나타났다(방문 2). 베이스라인 평가에 따르면, 피실험자에게 매일 케타신(KetasynTM) 20그램 또는 알맞은 위약(placebo)을 35일에 제공하고, 후에 추가의 방문 30일(±3)이 예정되어 있다(방문 3). 방문 3에서, 모든 결과 측정들은 다시 실시되고, 어떤 반대 일들도 기록된다. 케타신(KetasynTM) 복용량은 그 연구가 유지되는 동안 매일 40그램으로 증가된다. 방문 4 와 5는 30일(±3) 간격을 따랐고 각 경우에 모든 결과 측정들은 실시되었고 반대의 일들이 기록되었다. 치료는 방문 5에서 끝났다. 방문 6은 방문 5를 따라서 14일(±3) 일어났고 모든 결과 측정들이 실시되었다.
그 연구 사이트에서 평가는 6번 일어나는 것으로 예정되었다 : 스크린, 베이스라인, 그리고 베이스라인 후의(post-baseline) 날들 30일, 60일, 90일 그리고 104일에서 복용전 혈액 샘플(pre-dose blood sample)을 따르는 클리닉에서 그들의 일일 복용량(베이스라인, 30, 60, 그리고 90일들)을 받은 그 피실험자에게, 클리닉이 아침에 예정되어 있었다.
복용 개관 프로토콜의 이중 맹검(double-blind)의 기간동안, 79명의 피실험자들은 케타신(KetasynTM)을 받았고, 75명의 피실험자들은 위약(placebo)을 받았다. 케타신은 50% 중간 사슬 트리글리세리드들(MCT)과 50% 옥수수 녹말로 구성된 자유 유동 파우더이다. 그 중간 사슬 트리글리세리드들은 대략 50% C8과 50% C10 탄소 사슬들로 구성된다. 그래서, 케타신 20 그램 복용량은 MCT 10 그램 복용량을 전달했고, 40 그램은 MCT 20그램 복용량을 전달했다.
위약(placebo)은 LCT(긴 사슬 트리글리세리드들)와 단백질의 등칼로리의 혼합물이다. 그 LCT는 센테니얼 Ⅸ(Centennial Ⅸ(Diehl Inc. OH))로부터 유래하고 모노- 그리고 디- 글리세리드들로 유화된 대두 기름으로 구성된다. 그 단백질 원천은 유장(whey) 단백질 분리물이다(Davisco Inc., Eden Paire, MN). 그 위약의 영양상의 개요는 60% 단백질, 31% 지방, 그리고 9% 탄수화물이다.
연구 화합물은 치료의 첫번째 30일 동안 한 잔의 액체(예를 들면, 바람직하게는 엔슈어(EnsureTM); 대략 8 oz) QD의 속에 혼합된 알맞은 위약 파우더 또는 케타신(KetasynTM) 20그램이었다. 31일 되는 날에, 각각의 피실험자들은 케타신(KetasynTM) 40그램, 또는 위약 QD을 받았고 90일 되는 날까지 계속한다. 그 피실험자가 방문 전에 밤새 금식을 하도록 요청되었을 때 클리닉 방문 날들(베이스라인, 30, 60 그리고 90일)을 제외하고는, QD 복용량은 아침에 아침 식사 동안 투여되었다. 그리고 연구는 클리닉에서 실시되었다. 클리닉 방문한 날에, 연구 화합물은 낮은 당 음료(low glycemic drink),예를 들어 물 또는 바람직하게는 알킨스 어드벤테이지(Arkins AdvantageTM) 바로 마실 수 있는 쉐이크와 함께 혼합되었다.
유전자형( Genotyping ) 그 연구에서 피실험자들은 아폴리포프로테인 E 유전자의 암호 영역에서 대립 형질의 변이를 위한 유전자형에 동의하도록 요청되었다. 아폴리포프로테인 E 유전자의 대립 형질의 변이는 알츠하이머 병에 위험 인자로 알려져 있고 치료의 효험에 영향을 끼칠 수도 있다.
효험 측정 효험의 결과는 다음을 포함한다 : 이름-성 연합 테스트(FLN(Youngjohn, J.R., et al., 이름-성 그리고 식품점 리스트 선택적인 상기 테스트 ; 매일 언어 학습의 컴퓨터화 된 2가지 측정법들, Arch Clin Neuropsychol, 1991, 6:287-300))- 즉각적 그리고 지연된 회상(Immediate and Delayed Recall). 싸이콜로직스 배터리(Psychologix Battery)로부터의 이 테스트에서, 피실험자들에게 컴퓨터 스크린에 한번에 하나, 나타나는 성과 이름들의 일련의 6쌍이 주어진다. 피실험자들은 그것이 나타난 대로 각 쌍을 읽도록 요청된다. 마지막 쌍이 나타난 후에, 각각의 성이 나타나고(다른 순서로) 그 피실험자는 그에 일치하는 이름(first name)을 제공하도록 요청된다. 이 절차는 3개의 학습 실험을 하는 동안 반복되고, 이 실험들은 지연된-회상 실험(delayed-recall trial)에 의하여 30분 후에 수행된다. FLN은 피실험자에게 스크리닝, 베이스라인(방문 2), 그리고 치료 30일(방문 3), 60일(방문 4), 90일(방문 5) 그리고 104일(방문 6)들에 투여된다.
혈청 케톤체 수준 혈청 케톤체 수준들은 중간 사슬 트리글리세리드들로 치료한 후에 향상되었다. 케톤체 수준들은 복용 전(pre-dose) 그리고 복용 후(post-dose) 2시간 되었을 때, 그 혈청속에 존재하는 베타-하이드록시부티레이트의 수준을 측정함으로써 효소에 의하여 측정된다. 표 5를 본다.
방문 Placebo
BHB in mM(SD)		 MCT
BHB in mM(SD)		 Amount of
active* or Placebo
베이스라인 복용전 0.1120(0.0752) 0.1223(0.1064)
베이스라인 복용 2시간 후 0.1113(0.0425) 0.1885(0.1202) 20g
30일 복용전 0.0868(0.0362) 0.0929(0.0593)
30일 복용 2시간 후 0.0994(0.0316) 0.1737(0.0815) 20g
60일 복용전 0.0859(0.0447) 0.0919(0.0526)
60일 복용 2시간 후 0.1037(0.0363) 0.2465(0.1356) 40g
90일 복용전 0.0846(0.0556) 0.0865(0.0593)
90일 2시간 복용 후 0.0968(0.033) 0.2189(0.1605) 40g
104일 복용전 0.0758(0.0325) 0.0861(0.0609)
*Active 50% MCT powder
결과들.
FLN TC1
90일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4 + 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1에서 베이스라인으로부터 0.89525 점을 개선했고, 반면에 위약(n=18)을 받은 피실험자들은 -0.318의 평균 하락을 가졌다(치료와 ApoE4+ 상태를 이용하는 이중 방식 ANOVA(2 way ANOVA), p-값 = 0.0012).
104일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4 + 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1에서 베이스라인으로부터 0.9412 점을 개선했고, 반면에 위약(n=18)을 받은 피실험자들은 0.0556의 평균 하락을 가졌다(치료와 ApoE4 상태를 이용하는 이중 방식 ANOVA(2 way ANOVA), p-값 = 0.0096).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 Apo E4(-) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.03473. p-값 = 0.0093). 반대로, 위약 그룹에서는 Apo E4(-) 피실험자들(n=45)에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.009808, p-값 = 0.1811).
모든 연구 방문들을 통하여, "흑인"으로서 그들의 종족성을 인식하는 피실험자들에서 상당한 차이가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=2)을 받은 흑인 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1에서 평균 0.75 점이 개선된 반면, 위약을 받은 그룹(n=4)의 피실험자들은 평균 -0.25 점이 하락했다(흑인 종족성에서의 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0257).
90일에, "흑인"으로서 그들의 종족성을 인식하는 피실험자들에서 상당한 차이가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=2)을 받은 검은 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1에서 평균 1 점이 개선된 반면, 위약을 받은 그룹(n=4)의 피실험자들은 평균 -0.5 점이 감소했다(흑인 종족성에서의 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0257).
90일에, 아폴리포프로테인 E 유전자형 4/3이었던 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=13)을 받은 4/3 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 1에서 평균 0.76923 점이 개선된 반면, 위약을 받은 그룹의 유전자형 4/3(n=16)의 피실험자들은 평균 -0.1875 점이 하락했다(4/3 유전자형에서의 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0158).
FLN TC2
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 Apo E4(-) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.024089, p-값 = 0.0307). 반대로, 위약 그룹에서는 Apo E4(-) 피실험자들(n=45)은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.000267, p-값 = 0.8258).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4(+) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.080484, p-값 = 0.0173). 반대로, 위약 그룹에서는 Apo E4(+) 피실험자들(n=18)에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.012599, p-값 = 0.3479).
30일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4(+) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.336024, p-값 = 0.0147). 반대로, 위약 그룹에서는 30일에 Apo E4(+) 피실험자들(n=18)에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.000087, p-값 = 0.9707).
피실험자들이 연구 약물치료를 받았던 모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4(+) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.082066, p-값 = 0.0415). 반대로, 위약 그룹에서는 Apo E4(+) 피실험자들(n=18)에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 안의 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에 상당한 일치가 없었다(r2 0.010056, p-값 = 0.4706).
모든 연구 방문들을 통하여, 아폴리포프로테인 E 유전자형 4/2이었던 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=3)을 받은 4/2 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2에서 평균 0.5 점이 개선된 반면, 위약을 받은(n=2) 그룹의 유전자형 4/2 피실험자들은 평균 -2.125 점이 감소했다(4/2 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 < 0.001).
FLN TC3
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4(+) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 3 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.109441, p-값 = 0.0052). 반대로, 위약 그룹에서는 Apo E4(+) 피실험자들(n=18)에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.012996, p-값 = 0.3403).
30일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 Apo E4(+) 피실험자들에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 3 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.242898, p-값 = 0.0444). 반대로, 위약 그룹에서는 30일에 Apo E4(+) 피실험자들(n=18)에 있어서 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 2에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.0043652, p-값 = 0.4054).
모든 연구 방문들을 통하여, 아폴리포프로테인 E 유전자형 4/2이었던 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=3)을 받은 4/2 피실험자들은 FLN 즉각적인 회상 과제 실험 3에서 평균 1.5833점이 개선된 반면, 위약을 받은 그룹의 유전자형 4/2(n=2)의 피실험자들은 평균 -2.125 점이 하락했다(4/2 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값<0.0007)
지연된 FLN
90일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=79)을 받은 4/2 피실험자들은 FLN 지연된 회상 과제에서 베이스라인으로부터의 평균 변화에서 평균 0.5점이 개선된 반면, 위약을 받은 피실험자들(n=76)은 0.0의 베이스라인으로부터 평균 변화의 개선을 나타내지 않았다(모델에서 방법, 치료, 나이, 사이트(site), 치료* 사이트 상호작용 그리고 베이스라인 공변량(covariate)을 비교하는 ANCOVA, p-값 = 0.0416).
90일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 Apo E4- 피실험자들은 FLN 지연된 과제의 베이스라인으로부터 평균변화에서 평균 0.68574 점이 개선된 반면, 위약을 받은 피실험자들(n=45)은 평균 -0.08918 점이 하락했다(이중 방식 ANOVA(2 way ANOVA), 치료와 ApoE4 상태 p-값 = 0.0124).
90일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=37)을 받은 ApoE 3/3 피실험자들은 FLN 지연된 과제에서 베이스라인으로부터 평균 변화에서 평균 0.8108점이 개선된 반면, 위약의 피실험자들(n=37)은 단지 평균 0.1081 점만 개선되었다(3/3 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0393).
90일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=46)을 받은 여성 피실험자들은 FLN 지연된 과제에서 베이스라인으로부터 평균 변화에서 평균 0.667점이 개선된 반면, 위약을 받은 피실험자들(n=51)은 FLN 지연된 과제에서 베이스라인으로부터 평균 -0.184 점 하락했다(여성 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0068).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=3)을 받은 Apo E 4/2 피실험자들은 FLN 지연된 과제에서 베이스라인으로부터 평균 1.5833점이 개선된 반면, 위약을 받은 그룹의 4/2(n=2)의 피실험자들은 평균 -2.125점 하락했다(4/2 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0007).
이름-얼굴 연합 테스트(Name-Face Association Test; NFA )- 즉각적 그리고 지연된 회상
이 테스트에서, 또한 싸이콜로직스 배터리(Psychologix Battery)로부터, 피실험자들은 보통의 이름들에 의하여 그들을 소개하는 개체들의 녹화되지 않은 비디오를 보여주는 것으로 주어졌다. 일련의 소개들 후에, 회상은 같은 개체들을 다른 순서로 보여주는 것에 의하여 평가되었고 각 사람의 이름을 제공하기 위하여 그 피실험자에게 묻는 것에 의하여 평가되었다. 14개 이름-얼굴 쌍들이 주어지고 회상이 평가되는 2가지 학습 실험이 있다. 지연된 회상은 30분 후에 평가되었다. NFA는 스크리닝, 베이스라인(방문 2), 그리고 치료 30일(방문 3), 60일(방문 4), 90일(방문 5) 그리고 104일(방문 6)들에서 피실험자들에게 실시되었다.
결과들
NFA 14A
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=79)을 받은 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 A 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.013446, p-값 = 0.0364). 반대로, 위약 그룹(n=76)에서는 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 A 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.0.000005, p-값 = 0.9693).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 Apo E4(+) 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 A 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.033094, p-값 = 0.0111). 반대로, 위약 그룹(n=45)에서는 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 A 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.005132, p-값 = 0.3339).
NFA 14B
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 Apo E4(-) 피실험자들은 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B에서 평균 0.639 점이 개선된 반면, 위약을 받은 피실험자들(n=45)은 평균 -0.136점 하락했다(ApoE4- 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p=0.0048).
30일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 Apo E4- 피실험자들은 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B에서 평균 0.40426 점이 개선된 반면, 위약을 받은 피실험자들(n=45)은 평균 -0.8 점이 하락했다(ApoE4- 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p=0.0225).
90일에, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=79)을 받은 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.051901, p-값 = 0.0435). 반대로, 위약 그룹에서는(n=75) 피실험자들에 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.015814, p-값 = 0.2791).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=79)을 받은 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.01722, p-값 = 0.0178). 반대로, 위약 그룹에서는(n=76) 피실험자들에 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.000005, p-값 = 0.9678).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 ApoE4- 피실험자들에 있어서 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B 에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.0261, p-값 = 0.0244). 반대로, ApoE4- 위약 그룹에서는(n=45) 피실험자들에 NFA 즉각적인 회상 과제 실험 B에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.005845, p-값 = 0.3023).
NFA 14D
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들(n=79)을 받은 피실험자들에 있어서 NFA 지연된 회상 과제 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.017714, p-값 = 0.0162). 반대로, 위약 그룹에서는(n=76) 피실험자들에 NFA 지연된 회상 과제에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.005497, p-값 = 0.1922).
전화 다이얼링 테스트( TDT )
이것은 싸이콜로직스 배터리(Psychologix Battery)로부터 "작동 기억(working memory)"의 테스트이며, 그 개체가 과제를 수행하기에 충분할 정도로 길게 마음에 정보를 잡아야만 하는 것이다. 이 경우에 그 과제는 그것이 테스팅 스크린에 나타난 후에 전화의 터치 스크린 표시의 7이나 10 숫자를 다이얼로 조정하는 것이다. 몇몇 실험에서는 그 개체는 "복잡한 신호(busy signal)" 의 형태로 방해를 받고, 메모리로부터 그 숫자를 재다이얼 해야만 한다. TDT는 스크리닝, 베이스라인(Visit 2), 그리고 치료 30일(방문 3), 60일(방문 4), 90일(방문 5) 그리고 104일(방문 6)들에서 피실험자들에게 실시된다.
장애 없는 TDT
모든 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에 상당한 차이가 있었고 6년간 교육을 받았다. 6년간 교육을 받은 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들(n=8)은 장애없는 TDT(TDT without interference)에서 평균 0.37966점이 개선된 반면, 6년간 교육을 받은 위약을 받은 피실험자들(n=4)은 평균 -0.04197점이 감소했다(4/2 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값< 0.0314).
장애 전의 TDT
모든 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 ApoE4+ 피실험자들에 있어서 장애 전의 TDT 실험(TDT before interference trial)에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=17)을 받은 ApoE4+ 피실험자들에 나이와 장애 전의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.068747, p-값 = 0.0283). 반대로, 위약 그룹에서는(n=18) ApoE4+ 피실험자들에 나이와 베이스라인으로부터 변화 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.006418, p-값 = 0.5035).
모든 방문들을 통하여, "백인"으로서 그들 자신들을 인식하는 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에 있어서 장애 전의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=72)을 받은 백인 피실험자들에 장애 전의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.015969, p-값 = 0.0303). 반대로, 위약 그룹에서는(n=69) 백인 피실험자들에 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.000374, p-값 = 0.7496).
모든 연구 방문들을 통하여, 남성이고 "백인"으로서 자신들을 인식하는 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에서 장애 전의 TDT 실험 안의 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=35)을 받은 백인 남성 피실험자들에 있어서 장애 전의 TDT 실험 안의 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.03163, p-값 = 0.0406). 반대로, 위약 그룹에서는(n=27) 백인 남성 피실험자들에 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.007459, p-값 = 0.3978).
모든 연구 방문들을 통하여, 아폴리포프로테인 e 유전자형 3/3의 남성이고 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에서 장애 전의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=15)을 받은 3/3 남성 피실험자들에 있어서 장애 전의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.03163, p-값 = 0.0406). 반대로, 위약 그룹에서는(n=11) 백인 남성 피실험자들에 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.007459, p-값 = 0.3978).
장애 후의 TDT
모든 연구 방문들을 통하여, 남성이고 ApoE4-이고 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에 있어서 장애 후의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=23)을 받은 ApoE4- 남성 피실험자들에 있어서 장애 후의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.076249, p-값 = 0.0077). 반대로, 위약 그룹에서는(n=14) ApoE4-의 남성 피실험자들에 있어서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.000003, p-값 = 0.9892).
모든 연구 방문들을 통하여, 남성이고 ApoE 3/3이고 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에 있어서 장애 후의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=23)을 받은 ApoE 3/3 남성 피실험자들에 있어서 장애 후의 TDT 실험에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.13174, p-값 = 0.0051). 반대로, 위약 그룹에서는(n=15) ApoE 3/3 남성 피실험자들에 있어서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.008633, p-값 = 0.5486).
시각적 시퀀스 비교( VSC ;(Kay, G., Cogscreen : 프로패셔널 매뉴얼, 1995))
VSC는 2개의 문자숫자식의(alphanumeric) 줄로 응답자를 동시에 나타내며, 하나는 스크린의 오른쪽에서 그리고 나머지는 스크린의 왼쪽 반쪽에서 나타난다. 응답자는 각 쌍에 대하여 [동일함] 또는 [상이함]을 고르며, 이는 같은 캐릭터들이 양쪽 시퀀스들에서 같은 순서로 나타내지는지 여부를 가리킨다. 그 줄들은 4 부터 8 아이템에 이르기까지 길이가 다양하다. 각 쌍에 대하여, 그 줄은 1 또는 2 아이템에 의하여 다를 수도 있다. 20 시퀀스 쌍들의 반은 같은 시퀀스를 나타낸다. 그리고 반은 다른 시퀀스를 나타낸다. 수행 측정들은 응답의 속도(VSC 속도; VSCRTC)와 정확도(VSC 정확도; VSCACC) 그리고 분당 정확하게 완성된 문제들의 수(VSC 작업 처리량; VSCPUT)를 포함한다. 대부분의 피실험자들은 거의 모든 문제들을 완성한다. 그래서 작업 처리량은 효능의 최고의 측정으로 간주된다. 이 테스트에 의하여 다루어진 정신적 기능들은 시각적 주의력, 작동 기억, 말-연속하는 프로세싱(verbal-sequential processing), 그리고 시지각적 속도(visual-perceptual speed)를 포함한다.
그 VSC는 스크리닝, 베이스라인(방문 2), 그리고 치료 30일(방문 3), 60일(방문 4), 90일(방문 5) 그리고 104일(방문 6)들에서 피실험자들에게 실시된다.
VSC 작업처리량
모든 연구 방문들을 통하여, VSC 작업 처리량 과제에서 2년간 교육을 받은 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 3년간 교육을 받은 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들(n=1)은 VSC 작업처리량 과제에서 평균 3.427점이 개선된 반면, 3년간 교육을 받은 위약을 받은 피실험자들(n=2)은 평균 -0.346점이 하락했다(3년의 교육을 받은 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0234).
DAT 듀얼 과제(DAT 듀얼 )
두번째 DAT 과제는 시각적 시퀀스 비교 과제이며, 이는 시각적 모니터링 과제와 함께 동시에 수행된다. 응답 속도는 모니터링 과제(DAT 지표 듀얼 속도; DATDRTC)와 시각적인 시퀀스 비교 과제(DAT 시퀀스 비교 속도; DATSCRTC)를 위하여 측정된다. 정확도(DAT 시퀀스 비교 정확도; DATSCACC)와 분당 정확하게 완성된 아이템들의 수(DAT 시퀀스 비교 작업처리량; DATSCPUT)는 듀얼 상태에서 시퀀스 비교 과제를 위하여 측정되었다. DAT 지표 듀얼 너무 이른 응답들(DATDPRE)은 동시에 일어나는 상태에서 너무 이른 센터링 응답들(premature centering responses)의 수를 나타낸다. 2개의 과제들이 동시에 주어졌을 때, 그 테스트는 분산된 주의력, 작동 기억, 그리고 시각적 운동 그리고 시지각적 속도를 평가한다. 작업 처리량은 가장 정확한 측정으로 간주된다. 그 DAT-듀얼은 스크리닝, 베이스라인(방문 2), 그리고 치료 30일(방문 3), 60일(방문 4), 90일(방문 5) 그리고 104일(방문 6)들에서 피실험자들에게 실시된다.
DAT 작업처리량
모든 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들에 있어서 DAT 작업처리량 점수에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=79)을 받은 피실험자들에 있어서 DAT 작업처리량 점수에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.025075, p-값 = 0.0042). 반대로, 위약 그룹에서는(n=76) 피실험자들에 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.003796, p-값 = 0.2787).
모든 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 남성 피실험자들에 있어서 DAT 작업처리량 점수에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=35)을 받은 남성 피실험자들에 있어서 DAT 작업처리량 점수에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.042436, p-값 = 0.0042). 반대로, 위약 그룹에서는(n=27) 피실험자들에 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.005274, p-값 = 0.4509).
모든 연구 방문들을 통하여, 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 ApoE4- 피실험자들에 있어서 DAT 작업처리량 점수에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=47)을 받은 ApoE4- 피실험자들에 DAT 작업처리량 점수에서 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 있었다(r2 0.049976, p-값 = 0.0017). 반대로, 위약 그룹에서는(n=45) 피실험자들에 베이스라인으로부터 변화와 나이 사이에서 상당한 일치가 없었다(r2 0.01203, p-값 = 0.1383).
MTS
피실험자들에 자주색과 노란색 칸으로 구성된 장기판(4×4)이 주어졌다. 그 장기판이 사라지고 하나의 동일한 보드와 하나의 유사한 보드에 의하여 대체된다. 피실험자들은 동일한 보드를 식별하도록 요청된다. 응답 속도, 정확도 그리고 효능이 측정된다. 수행 측정들은 응답들의 속도(MTS 속도)와 정확도(MTS 정확도; MTSACC), 그리고 분 당 정확하게 완성된 문제들의 수(MTS 작업처리량; MTSPUT)를 포함한다. 대부분 피실험자들은 거의 모든 문제들을 완성한다. 그래서, 작업처리량은 효능의 가장 정확한 측정으로 간주된다. 이 테스트에 의하여 처리된 정신적인 기능들은 시각적 주의력, 작동 기억, 말-연속적인 프로세싱(verbal-sequential processing), 그리고 시지각적 속도(visual-perceptual speed)를 포함한다. 그 MTS는 스크리닝, 베이스라인(방문 2), 그리고 치료 30일(방문 3), 60일(방문 4), 90일(방문 5) 그리고 104일(방문 6)들에서 피실험자들에게 실시된다.
90일에, MTS 작업처리량 과제에서 "흑인"으로서 그들의 종족성을 인식하는 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 중간 사슬 트리글리세리드들(n=2)을 받은 흑인 피실험자들은 MTS 작업처리량 과제에서 평균 15.47 점이 개선된 반면, 위약을 받은 그룹(n=4)의 흑인 피실험자들은 단지 평균 3.28점만 개선되었다(흑인 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0125).
모든 연구 방문들을 통하여, MTS 작업처리량 과제에서 3년간 교육을 받은 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 3년간 교육을 받은 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들(n=2)은 MTS 작업처리량 과제에서 평균 12.46점이 개선된 반면, 3년간 교육을 받은 위약을 받은 피실험자들(n=1)은 단지 평균 3.9점만 개선되었다(3년의 교육을 받은 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0216).
모든 연구 방문들을 통하여, MTS 작업처리량 과제에서 6년간 교육을 받은 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 6년간 교육을 받은 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 피실험자들(n=22)은 MTS 작업처리량 과제에서 평균 2.99점이 개선된 반면, 6년간 교육을 받은 위약을 받은 피실험자들(n=16)은 단지 평균 0.602점만 개선되었다(6년의 교육을 받은 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 = 0.0313).
모든 연구 방문들을 통하여, MTS 작업처리량 과제에서 7년간 교육을 받은 ApoE4- 피실험자들에 상당한 차이가 있었다. 7년간 교육을 받은 중간 사슬 트리글리세리드들을 받은 ApoE4- 피실험자들(n=5)은 MTS 작업처리량 과제에서 평균 4.879점이 개선된 반면, 6년간 교육을 받은 위약을 받은 피실험자들(n=2)은 평균 -6.713점이 하락했다(6년간 교육을 받은 피실험자들에서 치료를 이용하는 ANOVA, p-값 < 0.001).
결론 본 실시예 3, 4, 5들은 중간 사슬 트리글리세리드들이 나이 든 개체군에서 반응시간, 주의력, 기억의 측정법들을 개선했다는 새로운 발견을 개시한다. 이 개체군은 어떠한 이성마비(dementing) 질병으로부터도 자유로웠고 나이와 관련된 기억 손상(AAMI)를 가지는 것으로서 분류되었다. AAMI는 자연 노화 과정에서 일어나는 것으로 생각되었다. 이 연구에서 그 개체군의 평균 나이는 65.0살이었다. 중간 나이는 50살이었고, 최고 나이는 83살이었다. 본 발명은 하루에 한번 10 - 20 그램의 중간 사슬 트리글리세리드들을 주는 치료가 뇌 기능의 여러 가지 평가를 개선하기에 충분하다는 놀라운 발견을 개시한다. 개선은 NFA(이름 얼굴 연합) 과제와 FLN(이름 성) 과제와 같은 기억 과제들에서 발견되었다. 개선은 또한 DAT(듀얼 주의력 과제)와 같은 주의력 과제들에서 발견되었고 MTS(샘플에 매칭) 과제와 같은 시각적 프로세싱의 측정들에서 발견되었다. 동시에 이 결과들은 나이 든 사람들의 뇌에 추가적인 에너지 보존을 제공하는 것은 다양한 인지력 활동들을 개선한다는 것을 알려준다.
실시예 6 제형들
섬유 영양 음료를 포함한 부스트(BoostTM(Mead Johnson Nutritionals))와 엔슈어(EnsureTM)와 같은 유사한 제품들은 다음의 일반적인 모양과 성분들을 가진다. 양은 8 액량 온스 용기 당(per 8 fl.oz. container) 양이고, 이는 일일 요구량의 20-25%를 제공하도록 계획된 것이다. 나이와 관련된 기억 손상을 가지는 피실험자들의 사용을 위한 다음의 제형을 맞추는 것은 매우 유익하다.
칼로리, 250 kcal
지방 70 로부터의 칼로리
단백질, 11 g
지방, 8 g
포화 지방, 1.5 g
탄수화물, 33g
식이 섬유, 3g
당, 16g
물, 200g
비타민 A, IU 830
비타민 D, IU 100
비타민 E, IU 5
비타민 K, 23 .mcg
비타민 C, 30 mg
엽산, 100 .mcg
티아민, 0.37 mg
리보플라빈, 0.43 mg
니코틴산(Niacin), 5 mg
비타민 B6, 0.5 mg
비타민 B12, 1.5 .mcg
비오틴, 75 .mcg
판토텐산(pantothenic acid), 2.5 mg
칼슘, 200 mg
인(phosphorous), 167 mg
요오드, 25 .mu.g
철, 3 mg
마그네슘, 67 mg
구리, 0.33 mg
아연, 3.3 mg
망간, 0.42 mg
염화물(Choride), 330 mg
칼륨, 330 mg
나트륨, 170 mg
본 발명은 새로운 제형을 기술하며 여기에서 위의 식은 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 10-2000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들을 위한 1-80 g으로 보충된다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 50-1000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 5-50 g이다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 100-500 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 10-30 g이다.
실시예 7 제형들
부스트(BoostTM). 고단백질 파우더(Mead Johnson Nutritionals) 또는 유사한 제품들은 물 또는 탈지 우유와 혼합될 수 있는 저지방 영양 파우더, 고단백질이다. 파우더의 약 54g은 물 8 액량 온스(fl.oz)와 혼합된다. 그리고 200칼로리 속의 미네랄들과 대부분의 필수적인 비타민들의 US RDA의 적어도 25%를 제공하는 것이 요청된다. 그것은 사실상 지방이 없다. 탈지 우유와 혼합될 때, 혼합물들은 미네랄들과 대부분의 필수적인 비타민들의 US RDA의 약 33%와 약 290 칼로리를 제공한다. 나이와 손상된 기억 손상을 가지는 피실험자들의 사용을 위한 다음의 제형을 맞추는 것은 매우 유리하다.
그 물 혼합물은 다음을 제공한다 :
단백질, 13 g
탄수화물, 36 g
당, 35 g
물, 240 g
비타민 A, IU 1290
비타민 D, IU 33
비타민 E, IU 10
비타민 C, 20 mg
엽산, 133 .mcg
티아민, 0.4 mg
리보플라빈, 0.2 mg
니코틴산(Niacin), 6.8 mg
비타민 B6, 0.55 mg
비타민 B12, 1 .mcg
비오틴, 93 .mcg
판토텐산(pantothenic acid), 2.7 mg
칼슘, 290 mg
인(phosphorous), 250 mg
요오드, 40 .mcg
철, 6 mg
마그네슘, 105 mg
구리, 0.7 mg
아연, 4 mg
망간, 1 mg
염화물(Choride), 220 mg
칼륨, 560 mg
나트륨, 189 mg
본 발명은 새로운 제형을 기술하며, 여기에서 위의 식은 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 10-2000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들을 위한 약 1-80 g으로 보충된다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 50-1000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 5-50 g이다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 100-500 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 10-30 g이다.
실시예 8 제형들
부스트(BoostTM). 푸딩(Mead Johnson) 또는 유사한 제품들은 중량 조절이 계획된 사람들, 영양실조 암환자들, 노인병 환자들에서 계획된 사용을 위하여 라벨이 붙여진다. 그 현재의 제형은 대부분의 미네랄들과 비타민들의 US RDA 요구량의 15-20%, 저 나트륨과 콜레스테롤, 그리고 5 온스로 240 칼로리를 제공한다. 나이와 관련된 기억 손상을 가지는 피실험자들의 사용을 위한 다음의 제형을 맞추는 것은 매우 유리하다.
단백질, 7 g
지방, 9 g
포화 지방, 1.5 g
당, 27 g
물, 92 g
비타민 A, IU 750
비타민 D, IU 60
비타민 E, IU 4.5
비타민 C, 9 mg
엽산, 60 .mcg
티아민, 0.23 mg
리보플라빈, 0.26 mg
니코틴산(Niacin), 3 mg
비타민 B6, 300 .mcg
비타민 B12, 0.9 .mcg
비오틴, 45 .mcg
판토텐산(pantothenic acid), 1.5 mg
칼슘, 220 mg
인(phosphorous), 220 mg
요오드, 23 .mcg
철, 2.7 mg
마그네슘, 60 mg
구리, 0.3 mg
아연, 2.3 mg
염화물(Choride), 200 mg
칼륨, 320 mg
나트륨, 120 mg
본 발명은 새로운 제형을 기술하며, 여기에서 위의 식은 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 10-2000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들을 위한 약 1-80 g으로 보충된다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 50-1000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 5-50 g이다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 100-500 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 10-30 g이다.
실시예 9 제형들
영양 바(nutritional bar)들은 다양한 다이어트와 활동 수준들을 위하여 발달되어 왔으나(예를 들면, Luna.TM., from Clif Bar, Inc.,Berkeley, Calif), 인지 능력에 대한 효과가 없다. 이러한 영양 바의 예들은 아래에 나타낸다. 퍼센트는 최소 일일 요구량의 부분이다. 나이와 관련된 기억 손상을 가지는 피실험자들의 사용을 위한 다음의 제형을 맞추는 것은 매우 유리하다.
총 지방, 4 g
포화 지방, 3 g
나트륨, 50 mg
칼륨, 90 mg
총 탄수화물, 26 g
식이 섬유, 1 g
당, 15 g
다른 탄수화물, 10 g
단백질, 10 g
비타민 A, 25 %
비타민 C, 100 %
칼슘, 35 %
철, 35 %
비타민 K, 100 %
티아민, 100 %
리보플라빈, 100 %
니코틴산(Niacin), 100 %
비타민 B6, 100 %
엽산, 100 %
비타민 B12, 100 %
비오틴, 100 %
판토텐산(pantothenic acid), 100 %
인(phosphorous), 35 %
요오드, 35 %
아연, 35 %
셀레늄, 35 %
구리, 35 %
망간, 35 %
크롬, 35 %
몰리브덴, 35 %
본 발명은 새로운 제형을 기술하며, 여기에서 위의 식은 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 10-2000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들을 위한 약 1-80 g으로 보충된다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 50-1000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 5-50 g이다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 100-500 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 10-30 g이다.
실시예 10 제형들
맛이 나는 젤라틴의 제형(예를 들면, JELL-OTM)은 227 g 에서 130 칼로리를 제공한다. 활동적인 노인들에서의 사용을 위한 다음의 제형을 맞추는 것은 매우 유리하다. 퍼센트는 최소 일일 요구량의 부분이다.
단백질, 2 g
지방, 0 g
포화 지방, 0 g
당, 31 g
비타민 A, 6 %
비타민 C, 4 %
칼슘, 0 %
철, 2 %
나트륨, 75 mg
젤라틴 맛은 포함할 수 있다 : 살구, 블루 베리, 검은 체리, 체리, 크란베리(cranberry), 크란베리 나무딸기(cranberry raspberry), 크란베리 스트로베리(cranberry strawberry), 포도, 레몬, 만다린 귤, 망고, 혼합 과일, 오렌지, 복숭아, 피치 패션 과일(peach passion fruit), 아일랜드 파인애플, 나무딸기, 딸기, 딸기 바나나, 딸기 키위, 수박, 산딸기, 그리고 야생 딸기, 다른 것들.
본 발명은 새로운 제형을 기술하며, 여기에서 위의 식은 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 10-2000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들을 위한 약 1-80 g으로 보충된다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 50-1000 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 5-50 g이다. 또는 더 바람직하게는, 아세틸-L-카르니틴이나 L-카르니틴 약 100-500 mg과 중간 사슬 트리글리세리드들의 10-30 g이다.
이 명세서에서 인용된 모든 간행물들과 특허 출원들은 비록 각 간행물 또는 특허 출원이 특정적으로 그리고 개별적으로 참조로서 병합되는 것으로 표시되었지만, 여기에서 참조로서 병합된다.
본 발명은 전형적인 구현예들을 참조하여 기술되었지만, 다양한 변경들이 만들어질 수도 있고 본 발명의 범위로부터 벗어남 없이 균등물이 본 발명의 구성요소를 치환할 수 있다는 것은 이 기술분야에서 숙련된 자들에 의해 이해될 것이다. 게다가, 본 발명의 필수적인 범위로부터 벗어나지 않고 많은 변경들이 특별한 상황이나 또는 물질을 그 가르침에 적응하도록 만들어질 수도 있다. 그래서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위하여 고려되는 최선의 실시예로서 개시된 그 특별한 구현예에 제한되지 않으나, 본 발명은 첨부된 청구항들의 범위에 속하는 모든 구현예들을 포함할 것임이 의도된다.

Claims (22)

  1. 다음 화학식의 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglycerides, MCT)
    Figure 112016005241216-pat00017

    를 포함하고,
    여기에서, 상기 글리세롤 골격에 에스테르화 된 R1, R2 그리고 R3는 각각 독립적으로 탄소 5 ~ 12개의 탄소 사슬을 가지는 지방산인,
    나이와 관련된 기억 손상(Age Associated Memory Impairment, AAMI)에서 감소된 뉴런 물질대사에 의해 야기되는 인지 기능 손실을 가지는 포유동물의 치료를 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 R1, R2, 그리고 R3 탄소 사슬의 50%는 8개 탄소의 길이이고, 50%는 10개 탄소의 길이인 것을 특징으로 하고, 그리고
    상기 포유동물은 ApoE4(-)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 글루코스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 과케톤혈증(hyperketonemia)을 유발하기에 효과적인 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 과케톤혈증은 뇌에서 에너지를 위하여 이용되는 케톤체들을 야기하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 포유동물에서 적어도 한 유형의 케톤체의 순환 농도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 적어도 한 유형의 케톤체는 β-하이드록시부티레이트이며, 상기 β-하이드록시부티레이트의 양이 상기 포유동물의 혈액에서 증가되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 β-하이드록시부티레이트의 양은 투여 후(post administration) 2시간 에 0.1 - 10 밀리몰농도(millimolar)로 증가되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 β-하이드록시부티레이트의 양은 투여 후(post administration) 2시간 에 0.15 - 0.3 밀리몰농도(millimolar)로 증가되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 β-하이드록시부티레이트의 소변 배설 수준은 5-160 mg/dL 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 0.1 - 2 g/kg/일의 복용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 인간 소비를 위하여 제형화된 음식 제품, 비경구 용액, 현탁물, 또는 젤라틴 캡슐이나 정제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 영양 또는 식이 보충물, 파우더로 된 음료 제형, 또는 바로 마실 수 있는 음료에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 매일 적어도 한번씩을 포함하는 규칙적 방식으로 투여되는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 적어도 1주 동안 일일 치료 처방계획의 부분으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 적어도 3달 동안 일일 치료 처방계획의 부분으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서,
    AAMI에서 감소된 신경의 물질대사에 의해 야기되는 인지 기능의 손상의 예방 또는 그 치료의 효험이 적어도 하나의 신경 심리학(neuropsychological) 테스트로부터의 결과에 의하여 결정되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 신경심리학 테스트는 클리니컬 글로벌 임프레션 오브 체인지(Clinical Global Impression of Change;CGIC), 레이 청각의 언어 학습 테스트(Rey Auditory Verbal Learning Test;RAVLT), 이름-성 연합 테스트(First-Last Names Association Test;FLN), 전화 다이얼링 테스트(Telephone Dialing Test;TDT), 기억 평가 클리닉 자가-평가 척도(Memory Assessment Clinics Self-Rating Scale;MAC-S), 기호 숫자 코딩(Symbol Digit Coding;SDC), SDC 지연된 회상 과제(SDC Delayed Recall Task;DRT), 분산된 주의력 테스트(Divided Attention Test;DAT), 시각적 시퀀스 비교(Visual Sequence Comparision;VSC), DAT 듀얼 과제(DAT 듀얼), 그리고 노인 우울병 척도(Geriatric Depression Scale;GDS)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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