ES2645816T3 - Uso de compuestos cetogénicos para el tratamiento de la alteración de la memoria asociada a la edad - Google Patents

Abstract

Una composición para su uso en el tratamiento de la alteración de la memoria asociada a la edad (AMAE) en un mamífero, comprendiendo la composición: acetoacetato; D-ß-hidroxibutirato; un éster de acetoacetato, un resto de 1,3-butano diol o D-ß-hidroxibutirato con alcohol trihídrico, polohídrico, monohídrico o dihídrico; un 3-hidroxiácido seleccionado de ácido hidroxibutírico, ácido 3-hidroxivalérico, ácido 3-hidroxihexanoico o ácido 3-hidroxiheptanoico o un éster de los mismos; o un éster de glicerol; en donde la composición es capaz de elevar directamente las concentraciones de los cuerpos cetónicos en el cuerpo del paciente.

Description

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DESCRIPCION

Uso de compuestos cetogenicos para el tratamiento de la alteracion de la memoria asociada a la edad Antecedentes de la invencion

El envejecimiento provoca deterioro de diversos aspectos de la fisiologla en adultos normales, incluyendo el rendimiento de memoria. Los medicos han reconocido tales disminuciones del funcionamiento cognitivo relacionadas con la edad. Tanto Platon como Aristoteles (384-322 aC) escribieron acerca de la disminucion del funcionamiento mental con la edad y como se debe utilizar para excluir a los individuos de edad de determinados puestos de trabajo: "no queda mucha de la capacidad mental que les ayudo en su juventud, ni de las facultades que servlan al intelecto y que algunos denominan juicio, imaginacion, poder del razonamiento y memoria. La vision se va volviendo borrosa gradualmente por el deterioro y ven que casi no pueden cumplir su funcion".

En tiempos mas recientes, el deterioro mental se ha cuantificado mediante una serie de pruebas cognitivas y ahora es un fenomeno bien aceptado. El deterioro del funcionamiento de la memoria en los ancianos se ha detectado en varias pruebas de memoria estandar, incluyendo la Escala de Memoria de Wechsler (WMS) y la Prueba Visual de Reproduccion Inmediata y Retardada (Trahan et al. Neuropsychology, 1988 19(3) pag. 173-89), la prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT) (Ivnik, R.J. et al. Psychological Assessment: A Journal of Consulting and Clinical Psychology, 1990 (2): pag. 304-312) y otros (para una revision, vease Larrabee y Crook, Int. Psychogeriatr, 1994 6(1): paginas 95-104.

Para caracterizar la perdida de memoria de manera mas sistematica, el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) creo un grupo de trabajo que propuso un criterio para el "deterioro de la memoria asociado con la edad" (AMAE) (Crook TH et al Dev. Neuropsychol, 1986, 2: pag. 261-276). Los criterios para el AMAE incluyen las quejas de perdida de memoria en personas mayores de 50 anos, el deterioro en una prueba estandarizada de memoria en comparacion con los adultos jovenes y la ausencia de demencia o de cualquier afeccion medica que podrla producir el deterioro cognitivo. Debido a que el AMAE esta relacionado con el envejecimiento "normal" y no una afeccion patologica, se espera que la prevalencia sea alta y aumente con la edad. Segun estimaciones recientes, varlan del 18 % al 85 %, dependiendo de la edad de los sujetos y la poblacion estudiada.

El curso cllnico y las causas de AMAE son poco conocidos. Ya que el AMAE es una parte del envejecimiento con frecuencia se ha atribuido al deterioro general del cuerpo debido al dano celular. Los aumentos relacionados con la edad en el dano celular a menudo se atribuyen al dano oxidativo de diversas fuentes. A pesar de ser parte del envejecimiento normal, se han intentado varias estrategias terapeuticas posibles para aliviar el AMAE y han tenido cierto exito. Por ejemplo, se ha demostrado que la fosfatidilserina tiene alguna eficacia en los ensayos de AMAE.

El cerebro humano es uno de los organos mas metabolicamente activo en el cuerpo y requiere grandes cantidades de energla para un funcionamiento correcto. El consumo de oxlgeno cerebral para un ser humano adulto promedio es de aproximadamente 3,5 ml /100 g/min. Para un cerebro de tamano promedio de 1.400 gramos, esto es aproximadamente de 40 ml O2/min. En reposo, la persona promedio utilizara ~250 ml 02/min. Por lo tanto, el cerebro utiliza aproximadamente el 16 por ciento del total de O2 consumido. Esto es notable por que el cerebro representa solo aproximadamente el 2 por ciento de la masa corporal total. La mayor parte del oxlgeno en el cerebro se usa para la oxidacion de la glucosa. En condiciones normales, la glucosa es el principal combustible para el cerebro, mientras que el aporte de acidos grasos se considera menor. El cerebro adulto promedio consume aproximadamente 110 gramos de glucosa al dla. La dependencia de la glucosa pone en riesgo al cerebro si los niveles circulantes de glucosa disminuyen, de manera que ataques repentinos de hipoglucemia producen un deterioro de la funcion cognitiva. Por ejemplo, si se inyectan grandes cantidades de insulina se producira un descenso brusco de la glucosa en sangre y disfuncion cognitiva, incluyendo problemas de memoria, trastornos sensoriales e incluso coma.

Sin embargo, en ciertas condiciones, cuando los niveles de glucosa son limitantes, tales como en el desarrollo neonatal o en el hambre, el hlgado movilizara cuerpos cetonicos como combustible suplementario para el cuerpo, y en particular las neuronas cerebrales. Los cuerpos cetonicos (p-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona) proceden de la oxidacion incompleta de los acidos grasos por los hepatocitos y las celulas gliales, y se liberan en el torrente sangulneo para proporcionar un suplemento a la glucosa. Los cuerpos cetonicos no pueden sustituir completamente a glucosa, pero pueden representan una fraccion significativa del metabolismo cerebral. En los primeros estudios realizados sobre el ayuno de los sujetos humanos obesos, se observo una considerable absorcion de cuerpos cetonicos en el cerebro. La absorcion era lo suficientemente grande como para representar casi el 50 % del uso total de O2 cerebral.

La capacidad de los cuerpos cetonicos como complemento de la glucosa en el cerebro se ha utilizado para tratar afecciones de baja disponibilidad de la glucosa al cerebro. GLUT1 es un transportador de glucosa constitutivo que transporta la glucosa en el sistema nervioso central (SNC). El requisito de niveles altos de glucosa del cerebro requiere que haya presente dos copias fucionales del gen de GLUT1. Si una copia de GLUT1 no es funcional, se produce el slndrome de GLUT1. Los niveles de glucosa bajos resultantes durante el desarrollo conducen a

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convulsiones en el lactante, retraso del desarrollo y microcefalia. El alivio parcial de estos slntomas se puede lograr aumentando los niveles de cetonas en suero mediante la administration de una dieta cetogenica. Por lo tanto, si la captation o uso de glucosa es limitada, los cuerpos cetonicos pueden servir para complementar las necesidades de energla.

Una caracterlstica fisiologica del envejecimiento en mamlferos es una disminucion de la captacion y el metabolismo de la glucosa en el cerebro. El metabolismo alterado de la glucosa en el cerebro puede contribuir o exacerbar los deficit cognitivos observados durante el envejecimiento normal. La facilitation de la memoria en sujetos ancianos se produce cuando los niveles de glucosa son elevados mediante la administracion de hidratos de carbono. Sin embargo, un tratamiento de este tipo plantea desaflos, ya que los niveles elevados de glucosa en la sangre son diflciles de mantener y deben estar dentro de una ventana relativamente estrecha, ya que la hiperglucemia excesiva esta asociada con deterioros cognitivos. Por lo tanto, es importante explorar otros aspectos del modelo.

Existen pruebas cientlfica sustanciales que muestran que durante el envejecimiento se producen defectos en el metabolismo cerebral de la glucosa en varias especies de mamlferos. Una serie de estudios realizados en la decada de 1980 demostro disminucion del metabolismo cerebral de la glucosa en ratas de edad avanzada. En un estudio se estudio el papel que la disminucion de la tasa metabolica desempenaba en la disminucion cognitiva de ratas de edad avanzada. Se analizaron ratas de edad avanzada (22-24 meses) y jovenes (3 meses) en una serie de pruebas de comportamiento, incluyendo: la prueba del laberinto de agua (aprendizaje espacial), el tiempo en un puente redondo (coordination motora), prueba en campo abierto (actividad espontanea) y la respuesta de sobresalto. La utilization cerebral de la glucosa tambien se examino en estas mismas ratas. Como grupo, los animales de edad avanzada demostraron menor utilizacion regional de glucosa en comparacion con los animales mas jovenes. El grupo de edad avanzada tambien mostro gran heterogeneidad en la extension y las regiones de disminucion del metabolismo de la glucosa. Curiosamente, la cantidad de disminucion del metabolismo regional de la glucosa se correlaciono con el deterioro en las pruebas cognitivas. Por ejemplo, los descensos en el uso de la glucosa en la corteza prefrontal se correlacionaron bien con el deterioro del aprendizaje espacial. Se han observado disminuciones similares en el metabolismo de la glucosa en monos rhesus y en perros.

Los primeros estudios en seres humanos con tomografla de emision de positrones fracasaron a la hora de encontrar pruebas de la disminucion del metabolismo cerebral de la glucosa en sujetos normales de edad avanzada. Sin embargo, en estudios mas recientes que emplean tecnicas e instrumentation mas sensibles se ha encontrado que las disminuciones regionales en el metabolismo de la glucosa se asocian con el envejecimiento humano normal. En un estudio de 25 voluntarios sanos de edades comprendidas entre 20 y 68 anos, se encontro que el consumo total de oxlgeno en el cerebro se reducla a aproximadamente el 6 % por decada. Es importante destacar que la disminucion todavla era evidente cuando se incluyo la atrofia cortical en los calculos, lo que demuestra que las disminuciones en el metabolismo no se deben simplemente a la perdida de celulas. Otros han cartografiado las disminuciones del metabolismo a regiones especlficas del cerebro para crear una "topografla metabolica del envejecimiento normal". Este mapa localizo la disminucion metabolica principalmente a regiones frontales y represento una disminucion de aproximadamente un 12 % en la tasa metabolica global entre las edades de 20 y 80 anos.

Los intentos de mejorar el rendimiento de la memoria en las personas mayores mediante el aumento de la disponibilidad de glucosa han tenido cierto exito tanto en modelos animales como en seres humanos. Por ejemplo, en una prueba del laberinto Y, los ratones jovenes y viejos normalmente entran en el brazo nuevo si no hay ningun retraso cuando los animales se colocan en el laberinto. Esta es una medida de la alteration espontanea. Si, sin embargo, se utiliza un retraso de 1 minuto, los ratones jovenes (2 meses) sigue funcionando bien en esta tarea, pero los ratones viejos (2 anos) no lo hacen. Sin embargo, si se da a los ratones glucosa antes de la prueba, los ratones viejos rinden igual de bien que los ratones jovenes, y no hay un aumento de la capacidad de los ratones jovenes (Stone, W.S., et al., Glucose attenuation of deficits in spontaneous alternation behavior and augmentation of relative brain 2-deoxyglucose uptake in old and scopolamine-treated mice, Psychobiology, 1992, 20, 270-279). Esto es consistente con estudios en seres humanos que han demostrado en gran medida aumentos en la cognition despues de la administracion de glucosa en los grupos de edad avanzada, pero no para los grupos de jovenes. En un estudio, dos grupos de sujetos, uno de jovenes (media de edad de 20 anos) y uno de edad avanzada (media de edad de 67 anos) recibieron una bebida de limon sin azucar endulzada con edulcorantes artificiales (0 g de hidratos de carbono) o una bebida endulzada con azucar (50 g de hidratos de carbono) en visitas alternas en un diseno de grupos cruzados. En cada visita, se realizo a los sujetos una serie de pruebas cognitivas, incluyendo una tarea de asociacion de parejas, una prueba de memoria contextual, una prueba de memoria inmediata y una prueba de memoria visual. La glucosa mejoro las puntuaciones del grupo de edad avanzada pero no del grupo joven. Dichos experimentos se ha repetido varias veces y parecen indicar que la facilitacion de la memoria por la glucosa esta caracterizada por una forma de U invertida, con demasiada glucosa denegando el efecto.

El mecanismo para el aumento de memoria despues de la administracion de glucosa todavla no esta claro, pero puede estar relacionado con el aumento de la production de energla y el correspondiente aumento de la production de acetilcolina. Sin embargo, la glucosa puede no ser un medio practico para elevar la memoria en ancianos por varias razones. (1) Los niveles de glucosa elevados son diflciles de mantener en un mamlfero sano. (2) La hiperglucemia puede mejorar la memoria, pero puede resultar perjudicial para otros sistemas de organos. (3) Los

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niveles elevados de glucosa en sangre pueden conducir a niveles cronicamente elevados de insulina y los problemas asociados con la hiperinsulinemia.

Cabe destacar que otros sustratos tambien pueden facilitar la memoria en animales de edad avanzada. Por ejemplo, se sabe que la morfina altera la formation de memoria, sin embargo, este efecto puede bloquearse mediante la coadministracion de glucosa. Del mismo modo, el piruvato tambien puede bloquear los efectos de la administration de morfina.

Existe mucha experiencia con las dietas cetogenicas, que imitan el hambre, en ninos tratados por epilepsia. La dieta es una terapia medica y debe usarse bajo la cuidadosa supervision de un medico y/o dietista. La dieta controla cuidadosamente la ingesta de calorlas y requiere que el nino solo coma lo que se ha incluido en los calculos para proporcionar el 90 % de las calorlas y grasas diarias. Sin embargo, este tipo de dietas generalmente no son adecuadas para su uso en adultos debido a: (1) los efectos adversos sobre el sistema circulatorio derivados de la incorporation de colesterol y trigliceridos de cadena larga como la grasa primaria en estas dietas; (2) el mal cumplimiento del paciente debido a la naturaleza poco atractiva de la dieta baja en hidratos de carbono.

La tecnica anterior proporciona descripciones de dietas cetogenicas en la que las grasas son altas y los hidratos de carbono son limitados. En resumen, la justification de tales dietas es que la ingesta de altas cantidades de grasa, ya sea de trigliceridos de cadena larga o de cadena media, puede aumentar los niveles de cetonas en sangre en el contexto de una dieta muy estricta en la que los hidratos de carbono estan ausentes o estan limitados. Se cree que la limitation de hidratos de carbono y de insulina previenen la reesterificacion en el tejido adiposo. Aunque la dieta cetogenica se conoce desde hace decadas, no parece haber ninguna ensenanza de la tecnica anterior que sugiera que se pueda usar la terapia MCT para tratar enfermedades de un metabolismo neuronal reducido en pacientes con cualquier deterioro cognitivo asociado a la edad, tal como la AMAE y similares.

Existe por tanto una necesidad en la tecnica de desarrollar composiciones y metodos para el tratamiento y/o prevention del deterioro cognitivo, en particular en mamlferos en envejecimiento o geriatricos, tales como seres humanos.

El documento WO2004/108740 describe compuestos y composiciones que contienen derivados de (R) -3- hidroxibutirato que se pueden usar como suplementos nutricionales para aumentar el rendimiento flsico y como terapeuticos para mejorar los slntomas de afecciones medicas, en particular afecciones neurologicas, tales como la enfermedad de Alzheimer y afecciones similares.

El documento W02007/070701 describe composiciones y metodos para prevenir, reducir o retrasar la disminucion de uno o mas de la funcion cognitiva, la funcion motora, la funcion cardiovascular o el comportamiento en animales, en particular animales geriatricos.

El documento US6207856 describe composiciones que comprenden cuerpos cetonicos y/o sus precursores metabolicos, que son adecuados para la administracion a seres humanos y animales y que poseen las propiedades de aumentar la eficiencia cardlaca, en particular la eficiencia del uso de glucosa, para proporcionar una fuente de energla, en particular en la diabetes y en estados de resistencia a la insulina y el tratamiento de trastornos causados por los danos en las celulas cerebrales, en particular retrasando o previniendo los danos cerebrales en las zonas del cerebro asociadas con la memoria, como los observados en la enfermedad de Alzheimer y afecciones similares.

El documento US6835750 describe metodos y composiciones para tratar o prevenir, la aparicion de demencia senil del tipo Alzheimer u otras afecciones que surgen del metabolismo neuronal y que conducen a una funcion cognitiva disminuida.

El documento US4346107 describe una composition farmaceutica que se puede administrar por via oral o parenteral, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una acil-carnitina o una sal, ester o amida farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que el radical acilo se selecciona del grupo formado por acetilo, propionilo, butirilo, hidroxibutirilo y acetoacetilo, y que es util en el tratamiento terapeutico de un paciente con metabolismo cerebral alterado, tal como en la involution psicomotora senil y presenil y en la demencia senil y presenil.

Sumario de la invencion

La invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.

En el presente documento se describen composiciones capaces de elevar los cuerpos cetonicos en un mamlfero para su uso de acuerdo con la revindication 1. Tambien se describen trigliceridos de cadena media (MCT), incluyendo una bebida nutritiva para consumo oral, que comprende: una dosis unitaria suficiente para a) aumentar los niveles en sangre de D- p-hidroxibutirato a de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mM o b) elevar los niveles de excretion urinaria de D-p-hidroxibutirato a aproximadamente 5 mg/dl hasta aproximadamente 160 mg/dl; L-carnitina, una pluralidad de vitaminas; saborizante y una fuente de hidratos de carbono, y en el que los MCT, en

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caso de incluirse, son de la formula:

HO*R?

E

HjC—Rj

en la que R1, R2, y R3 esterificados a la cadena principal del glicerol son, cada uno independientemente, acidos grasos que tienen cadenas de carbono de 5-12 atomos de carbono.

En el presente documento se describe tambien un metodo de tratamiento para el deterioro de la memoria asociado con la edad (AMAE), que comprende las etapas de identificar un mamlfero que tiene AMAE o esta en riesgo de sufrirlo; y administrar al mamlfero una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la perdida de funcion cognitiva causada por la reduccion del metabolismo neuronal en la AMAE.

En el presente documento se describe tambien un metodo para el tratamiento de la disminucion cognitiva relacionada con la edad o AMAE, que comprende las etapas de identificar una poblacion de mamlferos en envejecimiento sanos que tienen AMAE, dividir la poblacion en al menos un grupo de control y uno o mas grupos de prueba, formular al menos un sistema de administracion para administrar una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual, en el que, sobre una base regular extendida, cada grupo de prueba recibe una formulacion que administra una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos y el grupo de control no recibe ninguna composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos. El metodo comprende ademas comparar al menos uno de los resultados de pruebas neuropsicologicas en los grupos de control y de prueba, determinar cual de los sistemas de administracion para administrar la composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos fue eficaz en la mejora de los resultados de al menos una prueba neuropsicologica; y administrar un sistema de administracion basado en un tratamiento determinado en la etapa anterior a una poblacion de mamlferos en envejecimiento, tratando de este modo la AMAE.

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1. La figura 1 muestra la mejora del funcionamiento mental, medido mediante las mejoras del tiempo de

reaccion en la exploracion de la memoria para todos los tamanos fijados en la cohorte de AMAE.

Figura 2. La figura 2 muestra la mejora del funcionamiento mental, medido mediante las mejoras del tiempo de

reaccion en la exploracion de la memoria para todos los tamanos fijados en la cohorte de AMAE.

Descripcion detallada de la invencion

Es la novedosa idea de la presente invencion que las composiciones que comprenden al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos, tales como, por ejemplo, trigliceridos de cadena media (MCT) y o acidos grasos de cadena media (AGCM), son utiles como medida de tratamiento y preventiva en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares. Estas condiciones se asocian con la disminucion del metabolismo neuronal. Tal como se usa en el presente documento, la reduccion del metabolismo neuronal se refiere a todos los mecanismos posibles que podrlan conducir a una reduccion del metabolismo neuronal. Tales mecanismos incluyen, pero no se limitan a los mismos, disfuncion mitocondrial, ataque de radicales libres, generacion de especies reactivas de oxlgeno (ROS), apoptosis neuronal inducida por ROS, transporte de glucosa o glucolisis defectuosas, desequilibrio en el potencial ionico de membrana, disfuncion del flujo de calcio y similares.

En vista de las deficiencias de otros metodos para tratar los deficit del metabolismo energetico en el cerebro, tratados anteriormente en el presente documento, la presente invencion contempla el uso de otra sustancia para mejorar el funcionamiento de la memoria, en particular, los cuerpos cetonicos, que se sabe que el cerebro utiliza facilmente.

Los cuerpos cetonicos, en particular, el (3-hidroxibutirato (pHB) y el acetoacetato, desempenan un papel crucial en el desarrollo y la salud de las neuronas cerebrales. En numerosos estudios se ha demostrado que los sustratos preferentes para el desarrollo del cerebro del mamlfero neonato son los cuerpos cetonicos. Existe una gran cantidad de pruebas que demuestran que el cerebro humano adulto utiliza los cuerpos cetonicos de forma dependiente de la concentracion, incluso en los ancianos. Los cuerpos cetonicos (CC) ofrecen varias ventajas a la glucosa para la facilitacion de la memoria en los ancianos. (1) Los CC pueden elevarse de forma artificial mediante la administracion de grandes cantidades de trigliceridos de cadena media (MCT) sin alterar los niveles de glucosa. (2) Se puede inducir y sostener la hipercetonemia durante muchas horas. (3) Los CC atraviesan facilmente la barrera

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hematoencefalica. (4) Los CC se metabolizan facilmente en las neuronas cerebrales y se pueden utilizar para generar ATP y la acetilcolina. En particular, una composicion desarrollada por los inventores, Ketasyn™, proporciona un metodo sencillo y seguro para inducir hipercetonemia.

El principio activo de Ketasyn™ es MCT. Los MCT se componen de acidos grasos con una longitud de cadena de 512 atomos de carbono y se han investigado extensamente. Los MCT se metabolizan de manera diferente que los trigliceridos de cadena larga (LCT) mas frecuentes. En particular, cuando se comparan con los LCT, los MCT se digieren mas facilmente para liberar acidos grasos de cadena media (MCFA) que presentan mayores tasas de aborcion portal y sufren una oxidacion obligada. Los MCFA tienen puntos de fusion mucho mas bajos que los acidos grasos de cadena larga (LCFA) y, por lo tanto, los MCFA y los MCT correspondientes son llquidos a temperatura ambiente. Los MCFA son mas pequenos y estan mas ionizados a pH fisiologico en comparacion con los LCFA y, por lo tanto, los MCFA son mucho mas solubles en soluciones acuosas. El pequeno tamano y la menor hidrofobicidad de los MCT aumenta la velocidad de la digestion y la absorcion con respecto a los LCT.

Cuando se ingieren, los MCT son procesados primero por las lipasas, que escinden las cadenas de acidos grasos de la cadena principal de glicerol. Algunas lipasas en el preduodeno hidrolizan preferentemente los MCT sobre los LCT y, a continuacion. los MCFA liberados son absorbido parcialmente directamente por la mucosa del estomago. Los MCFA que no se absorben en el estomago son absorbidos directamente en la vena porta y no se empaquetan en lipoprotelnas. Los LCFA derivados de grasa de la dieta normales son reesterificados en LCT y se empaquetan formando quilomicrones para el transporte en la linfa. Esto ralentiza en gran medida el metabolismo de los LCT con respecto a los MCT. Puesto que la sangre los transporta mucho mas rapido que la linfa, los MCFA llegan rapidamente al hlgado.

En el hlgado, los MCFA sufren oxidacion obligada. En estado alimentado, los LCFA sufren poca oxidacion en el hlgado, principalmente debido a los efectos inhibidores de la malonil-CoA. Cuando las condiciones favorecen el almacenamiento de grasa, se produce malonil-CoA como intermedio en la lipogenesis. La malonil-CoA inhibe alostericamente la carnitina palmitoiltransferasa I y, de este modo, inhibe el transporte de LCFA al interior de las mitocondrias. Este mecanismo de retroalimentacion evita ciclos futiles de lipolisis y lipogenesis. Los MCFA son, en gran medida, inmunes a las regulaciones que controlan la oxidacion de los LCFA. Los MCFA entran en la mitocondria sin el uso de la carnitina palmitoiltransferasa I, por lo tanto, los MCFA Sortean esta etapa reguladora y se oxidan con independencia del estado metabolico del organismo. Es importante destacar que, puesto que los MCFA entran en el hlgado rapidamente y se oxidan con rapidez, se producen facilmente grandes cantidades de cuerpos cetonicos a partir de MCFA y una dosis oral grande de MCT (aproximadamente 20 ml) dara lugar a una hipercetonemia sostenida. Es la novedosa vision del inventor que los MCT pueden administrarse fuera del contexto de una dieta cetogenica. Por tanto, en la presente invencion, pueden consumirse hidratos de carbono al mismo tiempo que los MCT. Esto representa una ventaja significativa sobre la tecnica anterior, que solo describe el uso de MCT en el contexto de una dieta cetogenica. Este tipo de dietas restringen en gran medida tanto los hidratos de carbono como las protelnas en la dieta y, en la practica, es muy diflcil el cumplimiento por parte de los pacientes. La presente invencion representa una ventaja significativa sobre la dieta cetogenica de la tecnica anterior, en cuanto a que en la presente invencion, el sujeto es libre de seguir cualquier dieta y no tiene que cumplir ninguna restriccion dietetica.

De acuerdo con la presente invencion, niveles elevados de cetonas en sangre proporcionaran una fuente de energla para las celulas del cerebro que tienen el metabolismo de la glucosa comprometido, a traves de la oxidacion rapida de los MCFA a cuerpos cetonicos, dando lugar a un funcionamiento mejorado y/o inversion, prevencion, reduccion y/o retraso de la disminucion de uno o mas de la funcion cognitiva, la memoria, el funcionamiento motor, la funcion cerebrovascular y/o el comportamiento. Tal como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a cualquier mamlfero, incluyendo seres humanos, que pueden beneficiarse del tratamiento de enfermedades y afecciones resultantes de la disminucion del metabolismo neuronal.

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones se usan varios terminos relacionados con los metodos y otros aspectos de la presente invencion. A tales terminos se les debe proporcionar su significado habitual en la tecnica, a menos que se indique lo contrario. Otros terminos definidos especlficamente deben interpretarse de un modo consistente con la definicion proporcionada en el presente documento.

Los antecedentes de la presente invencion apoyan la presente invencion de las siguientes maneras. (1) Las neuronas del cerebro pueden utilizar tanto glucosa como cuerpos cetonicos para la respiracion. (2) Las neuronas de pacientes con disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como AMAE, pueden tener defectos en el metabolismo de la glucosa. (3) El envejecimiento puede causar defectos en el metabolismo que pueden subyacer a la susceptibilidad a cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares. Por lo tanto, la suplementacion de pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares, con MCT restaurara el metabolismo neuronal.

En una realization, un compuesto capaz de elevar un las concentraciones de cuerpos cetonicos en el cuerpo de un mamlfero incluyen "trigliceridos de cadena media" o "MCT", en referencia a cualquier molecula de glicerol unida a traves de ester a tres moleculas de acido graso, teniendo cada molecula de acido graso que tiene una cadena

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carbonada de 5-12 atomos de carbono. Los MCT pueden estar representados por la siguiente formula general:

li2C~R:

I

8;C—

en la que R1, R2 y R3 son acidos grasos que tienen 5-12 atomos de carbono en la cadena carbonada principal esterificados a la cadena principal de un glicerol. Los llpidos estructurados de la presente invencion se pueden preparar mediante cualquier proceso conocido en la materia, tales como esterificacion directa, reordenamiento, fraccionamiento, transesterificacion o similares. Por ejemplo, los llpidos se pueden preparar mediante reordenamiento de un aceite vegetal, tal como aceite de coco. La longitud y la distribucion de la longitud de la cadena pueden variar en funcion del aceite de una fuente. Por ejemplo, los MCT que contienen 1-10 % de C6, 30-60 % de C8, 30-60 % de C10, 1-10 % de C10 derivan habitualmente de aceites de palma y de coco. Los MCT que contienen mas de aproximadamente 95 % de C8 en R1, R2 y R3 se puede transformar mediante esterificacion semisintetica de acido octanoico en glicerina. Dichos MCT se comportan de manera similar y se incluyen dentro del termino MCT como se usa en el presente documento.

"Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, material o composicion, como se describe en el presente documento que es eficaz para lograr un resultado biologico particular. Dichos resultados incluyen, pero no se limitan a los mismos, al menos uno de los siguientes: mejora de la funcion cognitiva, mejora de la memoria, mejora de la funcion hepatica, aumento de la actividad durante el dla, mejora del aprendizaje, mejora de la atencion, mejora del comportamiento social, mejoran del funcionamiento motor y/o mejora de la funcion cerebrovascular, particularmente en mamlferos en envejecimiento o geriatricos. En diversas realizaciones, "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad adecuada para invertir, reducir, prevenir o retrasar una disminucion en las calidades anteriores, por ejemplo, la funcion o el funcionamiento cognitivos, la memoria, la tasa o la capacidad de aprendizaje, la capacidad de resolucion de problemas, el ciclo de atencion y la capacidad para concentrarse en una tarea o problema, la funcion o el funcionamiento motor, el comportamiento social y similares. Preferentemente, la inversion, prevencion, reduccion o retraso de una disminucion en un individuo o poblacion se refiere a una cohorte, por ejemplo, un mamlfero o una poblacion de cohortes de control que no han recibido tratamiento. Dicha actividad eficaz se puede lograr, por ejemplo, mediante la administration de las composiciones de la presente invencion a un mamlfero o a una poblacion de mamlferos.

Eficacia para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente se puede evaluar mediante la mejora de los resultados de al menos una prueba neuropsicologica. Estas pruebas neuropsicologicas se conocen en la tecnica e incluyen la impresion cllnica global del cambio (GCIC), la prueba de aprendizaje verbal auditiva de Rey (RAVLT), la prueba de asociacion de nombres-apellidos (FLN), la prueba de marcacion en telefono (TDT), la escala de autopuntuacion cllnica de evaluation de la memoria (MAC-S), la codification de slmbolos-dlgitos (SDC), tarea de memoria diferida SDC (DRT), la prueba de la atencion dividida (DAT), la comparacion visual de secuencias (VSC), la tarea doble DAT (DAT Dual) y la escala de depresion geriatrica ( GDS), entre otros.

La expresion "funcion cognitiva" se refiere a la actividad fisiologica especial, normal o adecuada del cerebro, incluyendo, sin limitaciones, al menos uno de los siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdos, capacidades de resolucion de problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensamiento, capacidades de juicio, capacidad de aprendizaje, perception, intuition, atencion y conciencia. "Funcion cognitiva potenciada" o "funcion cognitiva mejorada" se refiere a cualquier mejora de la actividad fisiologica especial, normal o adecuada del cerebro, incluyendo, sin limitaciones, al menos uno de los siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdos, capacidades de resolucion de problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensamiento, capacidades de juicio, capacidad de aprendizaje, percepcion, intuicion, atencion y conciencia, medido mediante cualquier medio adecuado en la tecnica.

"Comportamiento" se utiliza en el presente documento hace un mamlfero en respuesta o reaction a una estimulacion dada o a un conjunto de condiciones. "Comportamiento potenciado" o "comportamiento mejorado" se refiere a cualquier mejora en cualquier cosa que hace un mamlfero en respuesta o reaccion a una estimulacion dada o conjunto de condiciones.

"Disminucion" de cualquiera de las categorlas anteriores o tipos especlficos de cualidades o funciones en un individuo (caracterlsticas o fenotipos) es, generalmente, lo opuesto a una mejora o aumento de la calidad o la funcion. Una "cantidad eficaz" (como se ha tratado anteriormente) de una composicion puede ser una cantidad necesaria para prevenir la disminucion por completo o para evitar sustancialmente la disminucion ( "prevenir" la disminucion), reducir la extension o la tasa de disminucion ( "reducir" la disminucion), o retrasar la aparicion o la progresion de una disminucion ( "retraso" de una disminucion) o conducir a una mejora de una disminucion anterior ("inversion de" o "invertir" una disminucion). Prevencion, reduccion o retraso de la "disminucion" es, con frecuencia, una base de comparacion mas util cuando se trabaja con mamlferos en envejecimiento no enfermos. Inversion, prevencion, reduccion y retraso pueden considerarse con relation a un control o cohorte que no recibe el

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tratamiento, por ejemplo, la composition de interes. Inversion, prevention, reduction o retraso de la aparicion de una calidad o afeccion o de la tasa de disminucion de una funcion particular pueden medirse y considerados de forma individual, o en algunas realizaciones sobre la base de la poblacion. El efecto neto de invertir, prevenir, reducir o retrasar la disminucion es tener menos disminucion del funcionamiento de la memoria, cognitivo, motor o conductual por unidad de tiempo, o en un punto final dado. En otras palabras, idealmente, para un individuo o en una poblacion, el funcionamiento cognitivo, motor y conductual se mantiene al nivel mas alto posible durante el mayor tiempo posible. Para los fines del presente documento, un individuo puede compararse con un individuo, grupo o poblacion de control. Asimismo, se puede comparar una poblacion con un individuo real, con mediciones normalizadas para un individuo o con un grupo o poblacion segun sea util.

"Envejecimiento", como se usa en el presente documento, significa ser de edad avanzada, de tal manera que el mamlfero ha superado el 50 % de su ciclo de vida promedio para su especie concreta. Los mamlferos en envejecimiento a veces se denominan en el presente documento "de edad avanzada" o "geriatricos" o "ancianos". Los mamlferos en envejecimiento sanos son los que no tienen enfermedades conocidas, en particular enfermedades relacionadas con perdida de funcion cognitiva que podrlan confundir los resultados. En los estudios que utilizan mamlferos en envejecimiento sanos, los mamlferos de cohortes son tambien, preferentemente, mamlferos en envejecimiento sanos, aunque otros mamlferos sanos con un funcionamiento de memoria, cognitivo, motor, o conductual adecuados pueden ser adecuados para su uso como muestras comparativas. Si se usan mamlferos con diagnosticos de enfermedad especlficos o limitaciones de memoria, cognitivas, motoras o conductuales, en los mamlferos de la cohorte deberan incluirse mamlferos con un diagnostico similar o que presenten indicios similares de la enfermedad o limitaciones de la memoria, cognitivas, motoras o conductuales.

La administration puede ser en un regimen segun se necesite o segun se desee, por ejemplo, una vez al mes, una vez a la semana, todos los dlas o mas de una vez al dla. De manera similar, la administracion puede ser cada dos dlas, semanas o meses, cada tres dlas, semanas o meses, cada cuatro dlas, semanas, o meses, y similares. La administracion puede ser varias veces al dla. Cuando se utiliza como un suplemento a los requisitos dieteticos habituales, la composicion se puede administrar directamente al mamlfero o, de otro modo, en contacto con o mezclada con el pienso o alimento diario. Cuando se utiliza como un pienso o alimento diario, la administracion sera bien conocida para los expertos habituales.

La administracion tambien puede llevarse a cabo sobre una base regular, por ejemplo, como parte de un regimen de tratamiento en el mamlfero. Un regimen de tratamiento puede comprender causar la ingesta regular por el mamlfero de una composicion de la invention en una cantidad eficaz para mejorar la funcion cognitiva, la memoria, y el comportamiento en el mamlfero. La ingesta regular puede ser una vez al dla, o dos, tres, cuatro o mas veces al dla, sobre una base diaria o semanal. De manera similar, la administracion regular puede ser cada dos dlas o semanas, cada tres dlas o semanas, cada cuatro dlas o semanas, cada cinco dlas o semanas o cada seis dlas o semanas, y en un regimen tal, la administracion puede ser varias veces al dla. El objetivo de la administracion regular es proporcionar al mamlfero con una dosis optima de una composicion de la invencion, como se ilustra en el presente documento.

Las composiciones proporcionadas en el presente documento son, en una realization, para el consumo "a largo plazo", a veces se hace referencia en el presente documento como perlodos "extendidos". La administracion " largo plazo" tal como se utiliza en el presente documento generalmente se refiere a perlodos de mas de un mes. Los perlodos de mas de dos, tres, o cuatro meses comprenden una realizacion de la presente invencion. Tambien se incluyen realizaciones que comprenden perlodos mas prolongados que incluyen mas de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 meses. Los periodos de mas de 11 meses o 1 ano tambien estan incluidos. En el presente documento tambien se contemplan uso a mas largo plazo que se extienden durante 1, 2, 3 o mas anos. En el caso de ciertos mamlferos en envejecimiento, se preve que el mamlfero continuarla consumiendo las composiciones durante el resto de su vida sobre una base regular. "Base regular", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una dosificacion o consumo, al menos semanalmente, de las composiciones. Esta incluida la dosificacion o consumo mas frecuente, tal como dos o tres veces a la semana. Tambien se incluyen reglmenes que comprenden el consumo al menos una vez al dla. El experto en la tecnica apreciara que el nivel en sangre de cuerpos cetonicos, o de un cuerpo cetonico especlfico, logrado pueden ser una medida valiosa de la frecuencia de dosificacion. Cualquier frecuencia, independientemente de si se ilustra expresamente en el presente documento, que permite el mantenimiento de un nivel en sangre del compuesto medido dentro de intervalos aceptables puede considerarse util en el presente documento. El artesano experto apreciara que la frecuencia de dosificacion sera una funcion de la composicion que esta siendo consumida o administrada y algunas composiciones pueden requerir la administracion mas o menos frecuente para mantener un nivel en sangre deseado del compuesto medido (por ejemplo, un cuerpo cetonico).

Tal como se usa en el presente documento, la expresion "administracion oral" o "administrar por via oral" significa que el mamlfero ingiere, o un cuidador va a alimentar o hace la alimentation, a o del mamlfero, de una o mas de las composiciones descritas en el presente documento. En el que se instruye a un ser humano a tomar la composicion, tal instruction puede ser la que instruye y/o informa al ser humano de que el uso de la composicion puede y/o proporcionara el beneficio al que se ha hecho referencia, por ejemplo, mejora de la funcion cognitiva, mejora de la memoria, mejora de la funcion hepatica, mejora del aprendizaje, mejora de la atencion, mejora del comportamiento social, mejora del funcionamiento motor y/o mejora de la funcion cerebrovascular, o prevencion, reduccion o retraso

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de una disminucion en dichas funciones o cualidades anteriores. Dicha instruccion puede ser instruction oral (por ejemplo, mediante forma de instruccion oral, por ejemplo, un medico, veterinario u otro profesional sanitario, o medio de radio o television (por ejemplo, anuncio) o instruccion escrita (por ejemplo, a traves de instruccion escrita de, por ejemplo, un medico, veterinario u otro profesional sanitario (por ejemplo, recetas), profesional u organization de ventas (por ejemplo, a traves de, por ejemplo, manuales de comercializacion, panfletos u otra parafernalia instructiva), medios escritos (por ejemplo, internet, correo electronico u otros medios informaticos) y/o empaquetado asociado con la composition (por ejemplo, una etiqueta presente en un recipiente que contiene la composition).

La presente invention proporciona un metodo de tratamiento o prevention de enfermedades del metabolismo neuronal reducido, incluyendo cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares, que comprenden la administration de una cantidad eficaz de una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de los cuerpos cetonicos en el cuerpo de un mamlfero (por ejemplo, un paciente), por ejemplo, trigliceridos de cadena media, a un paciente humano que lo necesita. Generalmente, una cantidad eficaz es una cantidad eficaz para (1) reducir los slntomas de la enfermedad que se pretende tratar o (2) inducir un cambio relevante para el tratamiento de la enfermedad que se pretende tratar. Para cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares, una cantidad eficaz incluye una cantidad eficaz para: aumentar las puntuaciones cognitivas; mejorar la memoria. Como se usa en el presente documento y se trata en otra parte en el presente documento, los MCT de esta invencion estan representados por la formula siguiente:

HO*R?

E

HjC—Rj

en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un residuo de acidos grasos esterificado a una cadena principal de glicerol que tiene 5-12 atomos de carbono en la cadena carbonada principal (acidos grasos de C5 a C12), un residuo de acido graso saturado esterificado a una cadena principal de glicerol que tiene 5-12 atomos de carbono en la cadena carbonada principal (acidos grasos de C5 a C12), un residuo de acido graso insaturado esterificado a una cadena principal de glicerol que tiene 5-12 atomos de carbono en la cadena carbonada principal (acidos grasos de C5 a C12) y derivados de cualquiera de los anteriores. Los llpidos estructurados de la presente invencion se pueden preparar mediante cualquier proceso conocido en la materia, tales como esterification directa, reordenamiento, fraccionamiento, transesterificacion o similares. Por ejemplo, los llpidos se pueden preparar mediante reordenamiento de un aceite vegetal, tal como aceite de coco.

En una realization, el metodo comprende el uso de MCT, en los que R1, R2 y R3 son acidos grasos que contienen una cadena principal de seis carbonos (tri-C6: 0). Tri-C6:0 mCt se absorben muy rapidamente en el tracto gastrointestinal en una serie de sistemas de modelos animales. La alta tasa de resultados de absorcion en rapida perfusion del hlgado, y una respuesta cetogenica potente. En otra realizacion, el metodo comprende el uso de MCT, en los que R1, R2 y R3 son acidos grasos que contienen una cadena principal de ocho carbonos (tri-C8: 0). En otra realizacion, el metodo comprende el uso de MCT, en los que R1, r2 y R3 son acidos grasos que contienen una cadena principal de diez carbonos (tri-C10: 0). En otra realizacion, el metodo comprende el uso de MCT, en los que R1, R2 y R3 son una mezcla de acidos grasos C8: 0 y C10: 0. En otra realizacion, el metodo comprende el uso de MCT, en los que R1, R2 y R3 son una mezcla de acidos grasos C6:0, C8:0, C10:0 y C12:0. En otra realizacion, mas del 95 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 de los MCT tienen una longitud de 8 carbonos. En aun otra realizacion, las cadenas de carbono R1, R2 y r3 son cadenas de 6 carbonos o de 10 carbonos. En otra realizacion, el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 de los MCT tienen una longitud de 8 carbonos y aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 de los MCT tienen una longitud de aproximadamente 10 carbonos. Adicionalmente, la utilization de MCT se puede aumentar mediante emulsion. La emulsion de los llpidos aumenta el area de superficie para la action de las lipasas, lo que da como resultado una hidrolisis y liberation mas rapida de MCFA. Los metodos de emulsion de estos trigliceridos son bien conocidos para los expertos en la tecnica.

En una realizacion, el metodo comprende el uso de MCFA de 6, 8, 10 y 12 carbonos de longitud o mezclas de los anteriores.

En otra realizacion, la invencion comprende la coadministracion de una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos, tales como, por ejemplo, MCT emulsionado y L-carnitina o un derivado de la L-carnitina. Se han observado ligeros incrementos de la oxidation de MCFA cuando se combinan MCT con L-carnitina (Odle, J., New insights into the utilization of medium-chain triglycerides by the neonate: observations from a piglet model, J Nutr, 1997, 127, 1061-7). Por tanto, en los MCT emulsionados de la presente invencion se combinan con L-carnitina a las dosis requeridas para aumentar la utilizacion de dichos MCT. La dosis de L-carnitina y de MCT variara de acuerdo con la afeccion del huesped, el metodo de administracion y otros factores conocidos por los expertos en la tecnica, y sera de cantidad suficiente para elevar los niveles de cetonas en sangre hasta un grado requerido para tratar y prevenir la AMAE y similares. Los derivados de L-carnitina que se pueden usar en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a los mismos, decanoilcarnitina, hexanoilcarnitina, caproilcarnitina, lauroilcarnitina, octanoilcarnitina, estearoilcarnitina, miristoilcarnitina, acetil-L-

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carnitina, O-Acetil-L-carnitina y palmitoil-L-carnitina.

Las cantidades terapeuticamente eficaces de los agentes terapeuticos pueden ser cualquier cantidad o dosis suficiente para producir el efecto deseado y dependeran, en parte, de la gravedad y el estadio de la enfermedad, el tamano y la afeccion del paciente, as! como otros factores facilmente conocidos por los expertos en la tecnica. Estas dosis pueden administrarse como una sola dosis o como varias dosis, por ejemplo, divididas durante el transcurso de varias semanas, como se describe en otras partes del presente documento.

En una realizacion, en la que los compuestos cetogenicos se administran por via oral. En otra realizacion, los compuestos cetogenicos se administran por via intravenosa. La administracion oral de MCT y otras preparaciones de compuestos cetogenicos de MCT intravenosas y otras soluciones de compuestos cetogenicos son bien conocidas para los expertos en la tecnica.

En una realizacion, la administracion oral y/o intravenosa de una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos, tales como, por ejemplo, MCT o MCFA, dan lugar a hipercetonemia. La hipercetonemia, en una realizacion, da lugar a cuerpos cetonicos que se usan para energla en el cerebro, incluso en presencia de glucosa. Adicionalmente, la hipercetonemia en un incremento sustancial (39 %) del flujo sangulneo cerebral (Hasselbalch, S.G., et al., Changes in cerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia, Am J Physiol, 1996, 270:E746-51). Se ha indicado que la hipercetonemia reduce la disfuncion cognitiva asociada con la hipoglucemia sistemica en los seres humanos normales (Veneman, T., et al., Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans, Diabetes, 1994, 43, 1311-7). Tenga en cuenta que la hipoglucemia sistemica es distinta de los defectos locales en el metabolismo de la glucosa que se producen en cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares.

En todas las realizaciones, la invention proporciona las composiciones sujeto, que comprenden al menos un compuesto que es capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos. Tales compuestos tambien se denominan colectivamente compuestos precursores de cuerpos cetonicos o compuestos cetogenicos. Tales compuestos incluyen compuestos tales como, por ejemplo, MCT, MCFA y profarmacos, precursores metabolicos, y as! sucesivamente, de cuerpos cetonicos. Por ejemplo, en una realizacion, el compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en el cuerpo incluyen uno o mas profarmacos, que pueden convertirse metabolicamente en compuestos sujeto por el huesped receptor. Tal como se usa en el presente documento, un profarmaco es un compuesto que muestra actividad farmacologica despues de sufrir una transformation qulmica en el cuerpo. Un profarmaco tambien puede denominarse precursor metabolico si la conversion del profarmaco se traduce directamente en la formation de un cuerpo cetonico. Los MCT y AGCM deben oxidarse primero en acetil- CoA, despues sufren varias etapas antes de sintetizarse en cuerpos cetonicos. La clase de compuestos precursores de cuerpos cetonicos incluye los compuestos descritos a continuation. Los compuestos precursores de cuerpos cetonicos, en una realizacion, se administran en una dosis requerida para aumentar los cuerpos cetonicos en la sangre a un nivel requerido para tratar y/o prevenir la aparicion de cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares. Las dosificaciones adecuadas de todos estos compuestos las pueden determinar un experto en la tecnica.

En la tecnica se conocen una amplia variedad de formulaciones de profarmacos. Por ejemplo, los enlaces del profarmaco pueden ser hidrolizables, tales como esteres o anhldridos, o enzimaticamente biodegradables, tales como amidas.

Los compuestos precursores de cuerpos cetonicos adecuados para las composiciones de la invencion de la presente invencion incluyen cualquiera de los compuestos que son capaces de elevar directamente las concentraciones de cuerpos cetonicos en el cuerpo de un mamlfero, por ejemplo, un paciente, y pueden determinarlas un experto en la tecnica. Estos compuestos pueden imitar el efecto de aumento de la oxidation de acidos grasos e incluyen pero no se limitan a los cuerpos cetonicos, D-p-hidroxibutirato y acetoacetato, y precursores metabolicos de estos. El termino precursor metabolico, que se utiliza en esta realizacion, puede referirse a compuestos que comprenden fracciones de 1,3 butano diol, acetoacetilo o D-p-hidroxibutirato, tales como acetoacetil-1,3-butano diol, acetoacetil-D-p-hidroxibutirato y acetoacetilglicerol. Los esteres de cualquiera de tales compuestos con alcoholes monohldricos, dihldricos o trihldricos y tambien se incluyen en otra realizacion. Los precursores metabolicos tambien incluyen poliesteres de D-p-hidroxibutirato, y esteres de acetoacetato de D-p- hidroxibutirato. Los poliesteres de D-p-hidroxibutirato incluyen oligomeros de este pollmero disenados para ser facilmente digestibles y/o metabolizados por los seres humanos o mamlferos. Estos tienen una longitud de, preferentemente, 2 a 100 repeticiones, normalmente una longitud de 2 a 20 repeticiones y, mas convenientemente, una longitud de 3 a 10 repeticiones. Ejemplos de poli-D-p-hidroxibutirato o esteres de poli-D-p-hidroxibutirato oxidados terminales utilizables como precursores de cuerpos cetonicos se proporcionan a continuacion:

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En cada caso, n se selecciona de tal manera que el pollmero u oligomero se metaboliza facilmente con la administracion a un cuerpo humano o mamlfero para proporcionar niveles elevados de cuerpos cetonicos en sangre. Los valores de n son numeros enteros de 0 a 1.000, mas preferentemente de 0 a 200, aun mas preferentemente de 1 a 50, lo mas preferentemente de 1 a 20, siendo particularmente convenientemente de 3 a 5. En cada caso, m es un numero entero de 1 o mas, complejo de los mismos con uno o mas cationes o una sal de los mismos para su uso en terapia o nutricion. Ejemplos de cationes y sales fisiologicas tlpicas se describen en el presente documento e incluyen adicionalmente sodio, potasio, magnesio, calcio, cada uno equilibrado mediante un contraion fisiologico que forma un complejo de sal, L-lisina, L-arginina, metil-glucamina y otros conocidos por los expertos en la materia.

Tambien se incluyen en la definicion de un compuesto precursor de cuerpos cetonicos varios otros compuestos precursores de cuerpos cetonicos utiles para el tratamiento asociado del deterioro de la memoria asociado con la edad; incluyendo esteres de alcoholes polihidroxilados, esteres de 3-hidroxiacidos y esteres de glicerol, como se describe mas completamente a continuacion en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, "derivado" se refiere a un compuesto o parte de un compuesto que procede o es teoricamente derivable de un compuesto parental; La expresion "grupo hidroxilo" esta representada por la formula -OH; la expresion "grupo alcoxi" esta representada por la formula --OR, en la que R puede ser un grupo alquilo, incluyendo un grupo alquilo inferior, opcionalmente sustituido con alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado o heterocicloalquilo, como se define mas adelante; el termino "ester" esta representado por la formula -OC(O)R, en la que R puede ser un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado o heterocicloalquilo, como se define mas adelante; el termino "grupo alquilo" se define como un grupo de hidrocarburo saturado lineal o ramificado de 1 a 24 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo y similares. Un grupo "alquilo inferior" es un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; la expresion "grupo alquenilo" se define como un grupo hidrocarburo de 2 a 24 atomos de carbono y una formula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; la expresion "grupo alquinilo" se define como un grupo hidrocarburo de 2 a 24 atomos de carbono y una formula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono; la expresion "grupo alquilo halogenado" se define como un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con uno o mas atomos de hidrogeno presentes en estos grupos sustituidos con un halogeno (F, Cl, Br, I); el termino "cicloalquilo" se define como un anillo a base de carbonos, no aromatico, compuesto por al menos tres atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. La expresion "grupo heterocicloalquilo" es un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente,

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en el que al menos uno de los atomos de carbono del anillo esta sustituido con un heteroatomo tal como, pero sin limitaciones a los mismos, nitrogeno, oxlgeno, azufre o fosforo; la expresion "grupo alifatico" se define como que incluye grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo halogenado y cicloalquilo como se ha definido anteriormente. Un "grupo alifatico inferior" es un grupo alifatico que contiene de 1 a 10 atomos de carbono; la expresion "grupo arilo" se define como cualquier grupo aromatico basado en carbonos que incluye, pero sin limitaciones a los mismos, benceno, naftaleno, etc.. El termino "aromatico" tambien incluye "grupo heteroarilo", que se define como un grupo aromatico que tiene al menos un heteroatomo incorporado dentro del anillo del grupo aromatico. Ejemplos de heteroatomos incluyen, pero no se limitan a los mismos, nitrogeno, oxlgeno, azufre y fosforo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas grupos incluyendo, pero sin limitaciones a los mismos, alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, haluro, nitro, amino, ester, cetona, aldehldo, hidroxi, acido carboxllico o alcoxi, o el grupo arilo puede estar no sustituido; El termino "aralquilo" se define como un grupo arilo que tiene un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido al grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo; "esterificacion" se refiere a la reaccion de un alcohol con un acido carboxllico o un derivado de acido carboxllico para dar un ester; "transesterificacion" se refiere a la reaccion de un ester con un alcohol para formar un nuevo compuesto de ester. El termino "3-hidroxibutirato" se usa indistintamente con el termino "acido 3-hidroxibutlrico."

En una realizacion, un compuesto capaz de elevar de cuerpos cetonicos concentraciones incluye compuestos segun la formula:

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en la que R es un residuo de alcohol polihldrico; n, m y x representan numeros enteros; y m es menor o igual a x.

Los alcoholes fisiologicamente compatibles adecuados para formar esteres con (R)-3-hidroxibutirato y derivados del mismo incluyen alcoholes monohldricos y polihldricos. Los esteres de alcoholes polihldricos ofrecen una mayor densidad de equivalentes de (R) -3-hidroxibutirato por equivalente de derivado de (R) -3-hidroxibutirato usando oligomeros de (R)-3-hidroxibutirato mas cortos. Los oligomeros mas cortos generalmente se hidrolizan mas facilmente para dar concentraciones elevadas de (R)-3-hidroxibutirato en sangre. Ejemplos de alcoholes polihldricos adecuados para la preparacion de tales esteres incluyen hidratos de carbono y derivados de hidratos de carbono, tales como alcoholes de hidratos de carbono, ejemplos de hidratos de carbono incluyen, sin limitaciones, altrosa, arabinosa, dextrosa, eritrosa, fructosa, galactosa, la glucosa, gulosa, idosa, lactosa, lixosa, manosa, ribosa, sacarosa, talosa, treosa, xilosa y similares. Ejemplos adicionales de hidratos de carbono utiles para la preparacion de derivados de (R) -3-hidroxibutirato incluyen derivados de aminoacidos, tales como galactosamina, glucosamina y manosamina, incluidos los derivados N-acetilo, tales como N-acetilglucosamina y similares. Ejemplos de hidratos de carbono incluyen tambien derivados de hidratos de carbono, tales como glicosidos de alquilo. Ejemplos de alcoholes de hidratos de carbono incluyen, sin limitaciones, glicerol, manitol, ribitol, sorbitol, treitol, xilitol y similares. Los enantiomeros de los hidratos de carbono y alcoholes de hidratos de carbono mencionados anteriormente tambien se pueden utilizar para preparar derivados de (R)-3-hidroxibutirato de acuerdo con la formula anterior.

Las realizaciones incluyen compuestos en los que n es de 1 a aproximadamente 100; en los que x es de 1 a aproximadamente 20; en los que m es de 1 a aproximadamente 20. Una realizacion incluye un compuesto en el que R es (R) -1,3-butanodiol.

En otra realizacion, los compuestos capaces de elevar de las concentraciones de cuerpos cetonicos incluyen compuestos de la formula

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en la que n y m son, independientemente, numeros enteros de 1 a aproximadamente 100. En algunas realizaciones,

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n y m son iguales; n y m son diferentes; y en la que n y m son 3.

Ademas, los compuestos capaces de elevar de las concentraciones de cuerpos cetonicos incluyen compuestos ester de R-3-hidroxibutirato de acuerdo con la formula

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en la que n es un numero entero de 1 a aproximadamente 100. En una realizacion, n es 3.

Otros compuestos capaces de elevar los niveles de cuerpos cetonicos incluyen 3-hidroxiacidos. Las composiciones incluyen acidos 3 -hidroxiacidos, oligomeros clclicos o lineales de los mismos, esteres de los 3-hidroxiacidos u oligomeros, los derivados de 3-hidroxiacidos y combinaciones de los mismos. En una realizacion, las composiciones incluyen el macrolido clclico de R-3-hidroxiacidos que contienen 3, 4 o 5 subunidades monomericas. Los 3- hidroxiacidos incluyen acido 3-hidroxibutlrico, acido 3-hidroxivalerico, acido 3-hidroxihexanoico y acido 3- hidroxiheptanoico. En algunas realizaciones, la longitud del oligomero debe ser tal que el derivado tenga una tasa de digestion adecuada para la liberacion sostenida de monomero. En otra realizacion, el trlmero clclico (triolido) se utiliza en una combinacion con otros oligolidos clclicos o esteres lineales y/o mezclas de ambos.

La formula general para 3-hidroxiacidos es:

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R1 se selecciona de entre hidrogeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno, hidroxi, ester, radicales sustituidos con nitrogeno y/o radicales sustituidos con oxlgeno. R4 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno, hidroxi, ester, radicales sustituidos con nitrogeno y/o radicales sustituidos con oxlgeno. Ademas, cuando R4 no es hidrogeno o un halogeno, R3 puede ser un enlace directo a R4 y R4 puede ser metilo.

Otros compuestos capaces de elevar los niveles de cuerpos cetonicos incluyen esteres de glicerol, a saber, gliceridos no facilmente solubles en agua de al menos un ceto o hidroxiacido, que tienen la formula

HC—Rz

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HiC—

en la que dos o tres de los grupos R1, R2 y R3, independientemente uno de otro, son uno o mas de los grupos acetoacetato, alfa-cetopropionato, beta-hidroxibutirato y alfa-hidroxipropionato, y cuando solo dos de la grupos R1, R2 y R3 son cualquiera de dichos grupos, el tercero de ellos es un grupo hidroxi o un residuo de un acido graso saturado o insaturado que contiene de 2 a 24 atomos de carbono. Se preven otros esteres de glicerol, en concreto gliceridos no facilmente solubles en agua de al menos un ceto o hidroxiacido, que tienen la formula

0%

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en el que un grupo R es hidrogeno, y dos grupos R (--COCH2, COCH3). Adicionalmente, en la que cada R es igual o diferente y es hidrogeno o (--COCH2, COCH3), siempre que al menos un R no es hidrogeno y en la que R' es un ester de acido lineal de un numero par de carbono de 2 a 20 carbonos.

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La presente invencion tambien proporciona las composiciones de la invencion en una realizacion en formulaciones administrativamente convenientes, incluyendo unidades de dosificacion incorporadas en diversos recipientes. Las dosificaciones de las composiciones de la invencion, tales como, por ejemplo, las que comprenden MCT, se pueden administrar de una manera eficaz en una cantidad eficaz para aumentar la capacidad cognitiva de los pacientes afectados por enfermedades de la disminucion del metabolismo neuronal, tal como en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tales como, AMAE y similares.

En una realizacion, las composiciones de la invencion dan como resultado la elevacion de las concentraciones de cetona en el cuerpo, y en esta realizacion, las composiciones se administran en una cantidad que es eficaz para inducir hipercetonemia. En una realizacion, la hipercetonemia da como resultado cuerpos cetonicos que se usan para energla en el cerebro.

En una realizacion, la composicion aumenta la concentration en circulation de al menos un tipo de cuerpo cetonico en el mamlfero o paciente. En una realizacion, el cuerpo cetonico circulante es D-beta-hidroxibutirato. La cantidad de cuerpos cetonicos circulantes se puede una serie de veces despues de la administration y, en una realizacion, se mide en un momento en que se ha predicho que esta cerca de la concentracion maxima en la sangre, pero tambien se puede medir antes o despues del nivel de concentracion maxima en sangre predicho. A continuation, las cantidades medidas en estos tiempos no maximos se ajustan opcionalmente para reflejar el nivel predicho en el tiempo maximo predicho. En una realizacion, el tiempo maximo previsto es aproximadamente a las dos horas. El nivel en sangre circulante maximo y el tiempo pueden variar dependiendo de factores conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo los porcentajes digestivos individuales, la congestion o antes o despues de la ingestion de los alimentos, bebidas, etc., como saben los expertos en la materia. En una realizacion, el nivel maximo en sangre alcanzado de D-beta-hidroxibutirato esta entre aproximadamente 0,05 milimolar (mM) y aproximadamente 50 mM. Otra manera de determinar si los niveles en sangre de D-beta-hidroxibutirato se elevan a aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mM es mediante la medicion de la excretion urinaria de D-beta-hidroxibutirato de un intervalo en el intervalo de aproximadamente 5 mg/dl hasta aproximadamente 160 mg/dl. En otras realizaciones, el nivel maximo en sangre se eleva a aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mM, mas preferentemente se eleva hasta aproximadamente 0,15 a aproximadamente 2 mM, de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,3 mM, aunque necesariamente se produciran variaciones dependiendo de la formulation y el huesped, por ejemplo, como se ha tratado anteriormente. En otras realizaciones, el nivel maximo en sangre alcanzado de D-beta-hidroxibutirato sera de al menos aproximadamente 0,05 mM, al menos aproximadamente 0,1 mM, al menos aproximadamente 0,15 mM, al menos aproximadamente 0,2 mM, al menos aproximadamente 0,5 mM, al menos aproximadamente 1 mM, al menos aproximadamente 1,5 mM, al menos

aproximadamente 2 mM, al menos aproximadamente 2,5 mM, al menos aproximadamente 3 mM, al menos

aproximadamente 4 mM, al menos aproximadamente 5 mM, al menos aproximadamente 10 mM, al menos

aproximadamente 15 mM, al menos aproximadamente 20 mM, al menos aproximadamente 30 mM, al menos

aproximadamente 40 mM y al menos aproximadamente 50 mM.

La cantidad eficaz de dosis de compuestos para las composiciones de la invencion, es decir, compuestos capaces de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para el tratamiento de o la prevention de la perdida de funcion cognitiva causada por la reduction de la funcion neuronal en la AMAE sera evidente para los expertos en la tecnica. Como se ha tratado anteriormente en el presente documento, tales cantidades eficaces se pueden determinar a la luz de los niveles de cetona en sangre divulgados. Cuando el compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos es MCT, la dosis de MCT, en una realizacion, esta en el intervalo de aproximadamente 0,05 g/kg/dla a aproximadamente 10 g/kg/dla de MCT. En otras realizaciones, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,25 g/kg/dla a aproximadamente 5 g/kg/dla de MCT. En otras realizaciones, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,5 g/kg/dla a aproximadamente 2 g/kg/dla de MCT. En otras realizaciones, la dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,1 g/kg/dla a aproximadamente 2 g/kg/dla. En otras realizaciones, la dosis de MCT es de al menos aproximadamente 0,05 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,1 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,15 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,2 g/kg/dla, al menos aproximadamente 0,5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 1 g/kg/dla, al menos aproximadamente 1,5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 2 g/kg/dla, al menos aproximadamente 2,5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 3 g/kg/dla, al menos aproximadamente 4 g/kg/dla, al menos aproximadamente 5 g/kg/dla, al menos aproximadamente 10 g/kg/dla, al menos aproximadamente 15 g/kg/dla, al menos aproximadamente 20 g/kg/dla, al menos aproximadamente 30 g/kg/dla, al menos aproximadamente 40 g/kg/dla y al menos aproximadamente 50 g/kg/dla.

Recipientes y/o formulaciones de dosificacion unitaria convenientes incluyen comprimidos, capsulas, pastillas para chupar, trociscos, caramelos duros, barras nutritivas, bebidas nutritivas, pulverizadores con dosificador, cremas y supositorios, entre otros. Las composiciones se pueden combinar con un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como gelatina, aceite(s), y/u otro u otros agentes farmaceuticamente activos. Por ejemplo, las composiciones pueden combinarse y/o utilizarse ventajosamente en combination con otros agentes terapeuticos o profilacticos, diferentes de los compuestos sujeto. En muchos casos, la administracion junto con las composiciones sujeto mejora la eficacia de tales agentes. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse ventajosamente en combinacion con antioxidantes, compuestos que mejoran la eficiencia de la utilization de glucosa, y sus mezclas.

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En una realization, al sujeto se infunden por via intravenosa compuestos cetogenicos, tales como MCT, MCFA, directamente, a un nivel requerido para tratar y prevenir la aparicion de enfermedades de disminucion del metabolismo neuronal, en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares. La preparation de llpidos intravenosos y soluciones de cuerpos cetonicos es bien conocida para los expertos en la tecnica.

En una realization, la invention proporciona una formulation que comprende una mezcla de MCT y carnitina para proporcionar niveles elevados de cetonas en sangre. La naturaleza de dichas formulaciones dependera de la duration y la via de administration. Tales formulaciones pueden estar en el intervalo de 0,05 g/kg/dla a 10 g/kg/dla de MCT y de 0,05 mg/kg/dla a 10 mg/kg/dla de carnitina o sus derivados. En una realization, una dosis de MCT puede estar en el intervalo de 0,05 g/kg/dla a 10 g/kg/dla de MCT. La dosis puede estar en el intervalo de 0,25 g/kg/dla a 5 g/kg/dla de MCT. La dosis tambien puede estar en el intervalo de 0,5 g/kg/dla a 2 g/kg/dla de MCT. En algunas realizaciones, una dosis de carnitina o derivado de carnitina puede estar en el intervalo de 0,05 g/kg/dla a 10 g/kg/dla. La dosis de carnitina o derivado de carnitina puede estar en el intervalo de 0,1 g/kg/dla a 5 g/kg/dla. La dosis de carnitina o derivado de carnitina tambien puede estar en el intervalo de 0,5 g/kg/dla a 1 g/kg/dla. Necesariamente se produciran variaciones dependiendo de la formulation y el huesped, por ejemplo.

En una realization, una formulation comprende un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 g de MCT emulsionado combinado con aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg de carnitina. Las cantidades de MCT pueden ser al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 10 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g, al menos aproximadamente 150 g, al menos aproximadamente 200 g, al menos aproximadamente 250 g, al menos aproximadamente 300 g, al menos aproximadamente 400 g. Las cantidades de carnitina pueden ser de al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g, al menos aproximadamente 250 g, al menos aproximadamente 500 g, al menos aproximadamente 1000 g, al menos aproximadamente 1250 g, al menos aproximadamente 1500 g. Otra formulation comprende 50 g de MCT (95 % de triC8: 0) emulsionado con 50 g de monogliceridos y digliceridos en combination con 500 mg de L-carnitina. Tal formulation se tolera bien y generalmente induce hipercetonemia durante 3-4 horas en sujetos humanos sanos.

La dosis diaria de MCT puede medirse tambien en terminos de gramos de MCT por kg de peso corporal (PC) del mamlfero. La dosis diaria de MCT puede variar de aproximadamente 0,01 g/kg a aproximadamente 10,0 g/kg de PC del mamlfero. Preferentemente, la dosis diaria de MCT es de aproximadamente 0,1 g/kg a aproximadamente 5 g/kg de PC del mamlfero. Mas preferentemente, la dosis diaria de MCT es de aproximadamente 0,2 g/kg a aproximadamente 3 g/kg del mamlfero. Aun mas preferentemente, la dosis diaria de MCT es de aproximadamente 0,5 g/kg a aproximadamente 2 g/kg del mamlfero.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invention pueden coadministrarse con hidratos de carbono o coformularse con hidratos de carbono. Los hidratos de carbono pueden incluir mas de un tipo de hidrato de carbono. Los hidratos de carbono adecuados se conocen en la tecnica e incluyen azucares simples, tales como glucosa, fructosa, sacarosa y similares. Si se coformulan, la cantidad de hidratos de carbono que se van a utilizar puede incluir al menos aproximadamente 0,1 g, al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 10 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g, al menos aproximadamente 150 g, al menos aproximadamente 200 g, al menos aproximadamente 250 g, al menos aproximadamente 300 g, al menos aproximadamente 400 g. Las cantidades de carnitina pueden ser de al menos aproximadamente 1 g, al menos aproximadamente 50 g, al menos aproximadamente 100 g.

En otra realization, los metodos de la presente invention comprenden ademas la determination del genotipo de los pacientes o de alelos particulares. En una realization, se determinan alelos del gen de la apolipoprotelna E del paciente. En algunos ejemplos, el inventor ensena que los vehlculos no E4 funcionan mejor que aquellos con el alelo E4 cuando se indujeron niveles elevados de cuerpos cetonicos con MCT. Ademas, aquellos con el alelo E4 tenlan niveles corporales de cetonas en ayunas mas altos y los niveles siguieron aumentando en el intervalo de tiempo de dos horas. Por tanto, los vehlculos E4 pueden requerir niveles de cetonas mas altos o agentes que aumentan la capacidad de utilizar los cuerpos cetonicos que estan presentes. Por consiguiente, una realization consiste en una dosis de MCT en combination con agentes que aumentan la utilization de organos de grasas, MCT o cuerpos cetonicos. Ejemplos de agentes que aumentan la utilization de acidos grasos pueden seleccionarse de un grupo que comprende, pero sin limitaciones, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AlNE), farmacos estatinas (tales como Lipitor® y Zocor®) y fibratos. Ejemplos de AlNE incluyen: aspirina, ibuprofeno (Advil, Nuprin y otros), ketoprofeno (Orudis KT, Actron) y naproxeno (Aleve).

Los AlNE funcionan, en parte, como agonistas de PPAR-gamma. El aumento de la actividad de PPAR-gamma aumenta la expresion de genes asociados con el metabolismo de los acidos grasos, tales como FATP (para una revision, vease (Gelman, L., et al., An update on the mechanisms of action of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and their roles in inflammation and cancer, Cell Mol Life Sci, 1999, 55:932-43)). Por consiguiente, una combination de agonistas de MCT y agonistas de PPAR-gamma sera beneficioso para los pacientes con disminucion del metabolismo neuronal. En una realizacion, el agonista de PPAR-gamma es un AlNE.

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Las estatinas son una clase de farmacos con efectos pleiotropicos, siendo el mejor caracterizado la inhibition de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa, una etapa clave en la slntesis de colesterol. Las estatinas tambien tienen otros efectos fisiologicos, tales como propiedades vasodilatadoras, antitromboticas, antioxidantes, antiproliferativas, antiinflamatorias y estabilizantes de placas. Adicionalmente, las estatinas producen una reduction en las lipoprotelnas circulantes ricas en trigliceridos mediante el aumento de los niveles de la lipoprotelna lipasa, mientras tambien disminuyen la apolipoprotelna C-III (un inhibidor de la lipoprotelna lipasa) (Schoonjans, K., et al., 3- Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors reduce serum triglyceride levels through modulation of apolipoprotein C-III and lipoprotein lipase, FEBS Lett, 1999, 452, 160-4). Por consiguiente, la administration de estatinas da lugar a un aumento del uso de acidos grasos, que pueden actuar de forma sinergica con la administracion de MCT. Esto debe ser especialmente beneficioso para los vehlculos ApoE4. Una realization de la presente invention serla la terapia de combination que consiste en estatinas y MCT.

Los fibratos, tales como benzofibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo, son una clase de farmacos hipolipemiantes. Actuan como agonistas de PPAR-alfa y, similar a las estatinas, aumentan la transcription de lipoprotelna lipasa, apoAI y apoAII y reducen los niveles de apoCIII, (Staels, B., et al., Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism, Circulation, 1998, 98, 2088-93). Como tales, tienen un impacto importante sobre los niveles en plasma de lipoprotelnas ricas en trigliceridos, presumiblemente mediante el aumento de la utilization de acidos grasos por los tejidos perifericos. Por consiguiente, la presente invencion divulga que los fibratos solos o en combinacion con MCT serlan beneficiosos para los pacientes con la disminucion del metabolismo neuronal, tales como aquellos con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares.

La cafelna y los alcaloides de efedra se usan habitualmente en los suplementos dieteticos de venta libre. Los alcaloides de la efedra habitualmente derivan de fuentes vegetales, tales como ma-huang (Ephedra sinica). La combinacion de cafelna y efedra estimula el uso de grasas. Los alcaloides de la efedra tienen una estructura similar a la adrenalina y activan los receptores beta-adrenergicos en las superficies celulares. Estos receptores adrenergicos senal a traves de AMP clclico (AMPc) para aumentar el uso de acidos grasos. El AMPc normalmente se degrada por la actividad de fosfodiesterasa. Una de las funciones de la cafelna es inhibir la actividad de la fosfodiesterasa y, de esta manera, aumentar la serialization mediada por AMPc. Por lo tanto, la cafelna potencia la actividad de los alcaloides de efedra. Por consiguiente, la presente invencion divulga que los alcaloides de la efedra solos pueden proporcionar un tratamiento o prevention de afecciones de reduccion del metabolismo neuronal. Adicionalmente, se divulga que los alcaloides de la efedra en combinacion con cafelna pueden proporcionar un tratamiento o prevencion de afecciones de reduccion del metabolismo neuronal. Por consiguiente, se divulga que una combinacion de MCT con efedra, o MCT con cafelna, o MCT, alcaloides de la efedra y cafelna juntos puede proporcionar un tratamiento o prevencion de enfermedades de disminucion del metabolismo neuronal, en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares.

Los cuerpos cetonicos son utilizados por las neuronas como fuente de acetil-CoA. La acetil-CoA se combina con el oxalacetato para formar citrato en el ciclo de Krebs, o ciclo de acido cltrico (ciclo de TCA). Es importante que las neuronas dispongan de fuente de acetil-CoA, as! como de intermedios del ciclo del TCA, para mantener el metabolismo eficiente de la energla. Sin embargo, las neuronas pierden los intermedios del ciclo del TCA a las reacciones de slntesis, tales como la formation de glutamato. Las neuronas tambien carecen de piruvato carboxilasa y de la enzima malica, as! que no pueden reponer intermedios del ciclo del TCA a partir de piruvato (Hertz, L., et al., Neuronal-astrocytic and cytosolic-mitochondrial metabolite trafficking during brain activation, hyperammonemia and energy deprivation, Neurochem Int, 2000, 37, 83-102). Por consiguiente, la presente invencion divulga que una combinacion de cuerpos cetonicos con una fuente de intermedios del ciclo del TCA, en una realizacion. Los intermedios del ciclo de TCA se seleccionan de un grupo que consiste en acido cltrico, acido aconltico, acido isocltrico, acido a-cetoglutarico, acido succlnico, acido fumarico, acido malico, acido oxalacetico y mezclas de los mismos. Una realizacion de la invencion es una combinacion de intermediarios del ciclo de TCA con MCT en una formulation para aumentar la eficiencia del TCA.

Otra fuente de intermedios del ciclo del TCA son compuestos que se convierten en intermedios del ciclo del TCA dentro del cuerpo (precursores de intermedios del TCA). Ejemplos de tales compuestos son 2-ceto-4- hidroxipropanol, 2,4-dihidroxibutanol, 2-ceto-4-hidroxibutanol, acido 2,4-dihidroxibutlrico, acido 2-ceto acido -4- hidroxibutlrico, aspartatos, as! como oxalacetatos de monoalquilo y dialquilo, piruvato y glucosa-6-fosfato. Por consiguiente, la presente invencion divulga que una combinacion de precursores de intermedios de TCA con cuerpos cetonicos sera beneficiosa para el tratamiento y prevencion de enfermedades resultantes del metabolismo reducido. Ademas, la presente invencion divulga que los MCT combinados con precursores de intermedios de TCA seran beneficiosos para el tratamiento y prevencion de enfermedades resultantes del metabolismo reducido.

La presente invencion divulga ademas que las fuentes adicionales de intermedios del ciclo del TCA y acetil-CoA se pueden combinar ventajosamente con la terapia de cuerpos cetonicos. Fuentes de intermedios del ciclo del TCA y acetil-CoA incluyen sacaridos monosacaridos y disacaridos, as! como trigliceridos de diversas longitudes de cadena y estructuras.

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Puede obtenerse un beneficio adicional por la formulacion de una composicion farmaceutica que incluye adyuvantes metabolicos. Los adyuvantes metabolicos incluyen vitaminas, minerales, antioxidantes y otros compuestos relacionados. Tales compuestos se pueden seleccionar de una lista que incluye pero no se limita a los mismos; acido ascorbico, biotina, calcitriol, cobalamina, acido folico, niacina, acido pantotenico, piridoxina, retinol, retinal (retinaldehldo), acido retinoico, riboflavina, tiamina, a-tocoferol, fitilmenaquinona, multiprenilmenaquinona, calcio, magnesio, sodio, aluminio, cinc, potasio, cromo, vanadio, selenio, fosforo, manganeso, hierro, fluor, cobre, cobalto, molibdeno, yodo. Por consiguiente, una combinacion de ingredientes elegidos entre: adyuvantes metabolicos, compuestos que aumentan los niveles de cuerpos cetonicos, y los intermedios del ciclo del TCA, se demostrara que es beneficiosa para el tratamiento y prevencion de enfermedades del metabolismo neuronal reducido, en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares.

La administration de composiciones que comprenden al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos, tales como mCt, incluyendo trigliceridos compuestos por residuos de C6 y C8 de acidos grasos, puede dar como resultado niveles de cuerpos cetonicos elevados, incluso si grandes cantidades de hidratos de carbono se consumen al mismo tiempo (para una revision vease (Odle, J., New insights into the utilization of medium-chain triglycerides by the neonate: observations from a piglet model, J Nutr, 1997, 127:1061-7); vease tambien la solicitud de patente provisional de Estados Unidos relacionada, numero de serie 60/323.995, "Dianas farmacologicas para la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades asociadas con el metabolismo neuronal disminuido," presentada el 21 de septiembre de 2001). Las ventajas del enfoque del solicitante don claras, ya que no se requiere un control cuidadoso de lo que se come y el cumplimiento es mucho mas simple.

Ademas, puede obtenerse un beneficio de la formulacion de una composicion farmaceutica que comprende una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en el mamlfero con otros agentes terapeuticos en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares. Tales agentes terapeuticos incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa, moduladores de la slntesis de acetilcolina, moduladores de almacenamiento de acetilcolina, moduladores de la liberation de acetilcolina, agentes antiinflamatorios, estrogenos o derivados de estrogenos, agentes sensibilizadores a la insulina, agentes de elimination de la placa beta-amiloide (incluidas las vacunas), inhibidores de la formation de placa beta- amiloide, moduladores de Y-secretasa, moduladores del complejo de piruvato deshidrogenasa, factores de crecimiento neurotrofico (por ejemplo, BDNF), ceramidas o analogos de ceramida, y/o antagonistas del receptor de glutamato/o NMDA (para una vision general de tales tratamientos, vease (Selkoe, D.J., Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy, Physiol Rev, 2001,81:741-66) (Bullock, R., New drugs for Alzheimer's disease and other dementias, Br J Cancer, 2002, 180:135-9)). Aunque tales tratamientos estan todavla en estado experimental, es la novedosa information de la presente invention que dichos tratamientos se pueden combinar ventajosamente con un mayor uso de acidos grasos/cuerpos cetonicos cmo se describe en el presente documento.

A partir de la description anterior, se hacen evidentes una serie de ventajas de la invencion para el tratamiento y prevencion de enfermedades del metabolismo neuronal reducido, en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares:

(a) los tratamientos actuales para las enfermedades de la disminucion del metabolismo neuronal, en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares, son meramente paliativos y no abordan el metabolismo neuronal reducido asociado con estas afecciones. La ingesta de las composiciones de la invencion como un suplemento nutricional es un metodo simple para proporcionar a las celulas neuronales, en las que esta comprometido el metabolismo de la glucosa, cuerpos cetonicos como sustrato metabolico.

(b) El aumento de los niveles en sangre de cuerpos cetonicos se puede lograr mediante una composicion o un regimen rico en composiciones cetogenicas, tales como trigliceridos de cadena media.

(c) Muchos compuestos cetogenicos, tales como trigliceridos de cadena media, se pueden infundir por via intravenosa en los pacientes o administrarse por via oral.

(d) Los niveles de cuerpos cetonicos se pueden medir facilmente en la orina o la sangre mediante productos comercialmente disponibles (por ejemplo, Ketostix®, Bayer, Inc.).

Segun la invencion, se da a conocer el uso de compuestos cetogenicos, tales como MCT o MCFA, como un tratamiento y medida preventiva de enfermedades con disminucion del metabolismo neuronal, en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares, que proporciona un nuevo medio de aliviar el metabolismo neuronal reducido asociado con estas afecciones. Es la nueva y significativa informacion de la presente invencion que el uso de compuestos cetogenicos, tales como MCT y AGCM, da como resultado hipercetonemia que proporcionara aumento del metabolismo neuronal para las enfermedades de disminucion del metabolismo neuronal en pacientes con cualquier disminucion cognitiva asociada con la edad, tal como la AMAE y similares. Aunque la descripcion anterior contiene mucha especificidad, estos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion sino meramente como suministro de ilustraciones de algunas de las realizaciones de la presente invencion. Por ejemplo, la suplementacion con compuestos cetogenicos, tales como MCT, puede resultar mas eficaz cuando se combina con agentes sensibilizadores a la insulina, tales como sulfato de vanadio, picolinato de cromo, y vitamina E. Dichos agentes pueden funcionar aumentando la utilization de la glucosa en las neuronas comprometidas y funcionando de forma sinergica con la hipercetonemia. En

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otro ejemplo, los compuestos cetogenicos, tales como los MCT, se pueden combinar con compuestos que aumentan las tasas de utilization de acidos grasos, tales como L-carnitina y sus derivados. Las mezclas de tales compuestos pueden aumentar sinergicamente los niveles de cuerpos cetonicos en circulation.

En algunas realizaciones, el mamlfero es, especlficamente, un ser humano. Otros mamlferos dentro del alcance de esta invention son mamlferos, tales como animales de companla, tal como un animal domestico o un mamlfero al cuidado de un ser humano, tanto a largo plazo como brevemente. En algunas realizaciones, el mamlfero de companla es un perro o gato.

En una realization, el mamlfero es un mamlfero en envejecimiento sano, como se ha definido anteriormente en el presente documento. En tales realizaciones, no se sabe si el mamlfero tienen signos manifiestos o slntomas o indicios sustanciales de alteration cognitiva, tal como determina un experto en la materia. A pesar de que el mamlfero puede tener otros problemas de salud, problemas de salud relacionados con la edad, van a ser de una naturaleza tal que no afecta sustancialmente al funcionamiento cognitivo, motor o conductual del mamlfero. Por lo tanto, el experto en la tecnica apreciara que puede ser imposible clasificar un mamlfero en envejecimiento o geriatrico como completamente "sano", no es necesario hacerlo para practicar los metodos y composiciones proporcionados en el presente documento. En otras realizaciones, se entiende especlficamente que el mamlfero en envejecimiento tiene una alteracion cognitiva relacionada con la edad, ya sea determinada mediante diagnostico formal, o por sus rasgos distintivos que ponen de manifiesto alteraciones cognitivas, de la memoria o motoras o indicios conductuales de tal alteracion o similares. En una realizacion, el mamlfero tiene un fenotipo o caracterlstica asociados con el deterioro cognitivo relacionado con la edad, por ejemplo, el mamlfero tiene una o mas de las siguientes expresiones caracterlsticas o fenotlpicas de las dificultades cognitivas, motoras, o de conducta asociadas con la edad. Por ejemplo, disminucion de la capacidad para recordar, perdida de memoria a corto plazo, disminucion de la tasa de aprendizaje, disminucion de la capacidad de aprendizaje, disminucion de las capacidades para la resolucion de problemas, disminucion de la capacidad de concentracion, disminucion del rendimiento del motor, aumento de la confusion o la demencia, en comparacion con un mamlfero de control sin tener el fenotipo.

En una realizacion, las composiciones de la invencion son composiciones alimentarias, tales como alimentos para alimentos para mascotas. En ciertas realizaciones, la composition es una composition alimenticia, que comprende ademas de los MCT, aproximadamente 15-50 % de protelna, 5-40 % de grasa, 5-40 % de hidratos de carbono, cada uno en una base de peso seco, y que tiene un contenido de humedad de 5-20 %. En ciertas realizaciones, los alimentos estan destinados a suministrar los requisitos dieteticos necesarios completos. Tambien se proporcionan composiciones que son utiles como aperitivos, barras nutritivas u otras formas de productos alimenticios o suplementos nutricionales o dieteticos, incluyendo comprimidos, capsulas, geles, pastas, emulsiones, comprimidos oblongos, y similares, como se trata a continuation. Opcionalmente, las composiciones alimentarias pueden ser una composicion seca, composicion semihumeda, composicion humeda o cualquier mezcla de los mismos.

En otra realizacion, Las composiciones de la invencion son productos alimentarios formulados especlficamente para consumo humano. Estos incluiran alimentos y nutrientes destinados a suministra los requisitos dieteticos necesarios de un ser humano, as! como otros suplementos dieteticos humanos. En una realizacion, los productos alimenticios formulados para el consumo humano estan completa y nutricionalmente equilibrados, mientras que en otros estan destinados como suplementos nutricionales para su uso en relation con una dieta bien equilibrada o formulada.

En otra realizacion, la composicion es un suplemento alimenticio, tales como agua de bebida, bebida, concentrado llquido, gel, yogur, polvo, granulo, pasta, suspension, chicle, trozos, golosinas, aperitivos, pellas, plldoras, capsulas, comprimidos o cualquier otra forma de administration. Los suplementos nutricionales pueden formularse especialmente para el consumo por una especie en particular o incluso un mamlfero individual, tal como un mamlfero de companla o un ser humano. En una realizacion, el suplemento nutricional puede comprender una dosis relativamente concentrada de MCT de tal manera que el suplemento se puede administrar al mamlfero en cantidades pequenas o se puede diluir antes de la administracion a un mamlfero. En algunas realizaciones, el suplemento nutricional u otra composicion que contiene MCT puede requerir mezclar con agua o similar antes de la administracion al mamlfero, por ejemplo para ajustar la dosis, para hacerlo mas agradable o para permitir la administracion mas frecuente a dosis menores.

Las composiciones que contienen MCT pueden estar refrigeradas o congeladas. El MCT puede premezclarse con los otros componentes de la composicion para proporcionar las cantidades beneficiosas necesarias, se puede emulsionar, recubrir una composicion de alimentos para mascotas, suplementos nutricionales o dieteticos o productos alimentarios formulados para el consumo humano, o se puede anadir a una composicion antes de consumirla u ofrecerla a un mamlfero, por ejemplo, usando un polvo o una mezcla.

En una realizacion, las composiciones comprenden MCT en una cantidad eficaz para mejorar la funcion y el comportamiento cognitivos en un mamlfero al que se ha administrado la composicion. Para las formulaciones formuladas para el consumo humano, la cantidad de MCT como un porcentaje de la composicion esta en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % de la composicion sobre una base de materia seca, aunque se puede suministrar un porcentaje mayor o menor. En diversas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 %, 3,0 %, 3,5 %, 4,0 %, 4,5 %, 5,0 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 %,

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26 %, 26,5 %, 27 %, 27,5 %, 28 %, 28,5 %, 29 %, 29,5 %. 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %,

39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 % o mas, de la composicion basado en el

peso seco. Los suplementos nutricionales se pueden formular de modo que contengan varias concentraciones mayores de MCT, para que sean susceptibles a la administracion a un mamlfero en forma de un comprimido, capsulas, concentrado llquido u otra forma de dosificacion similar, o a diluir antes de las administraciones, tales como mediante dilucion en agua, pulverizacion o rociado sobre un alimento para mascotas y otros modos de administracion similares. Para un suplemento nutricional o dietetico, los MCT solos se pueden administracion directamente al mamlfero o se pueden aplicar directamente en el alimento normal del mamlfero. Las formulaciones de complementos nutricionales o dieteticos en diversas realizaciones contienen de aproximadamente 30 % a aproximadamente 100 % de MCT, aunque tambien pueden utilizarse cantidades menores.

Las fuentes de la MCT incluyen cualquier fuente adecuada, semisinteticas, sinteticas o naturales. Ejemplos de fuentes naturales de MCT incluyen fuentes vegetales, tales como coco y aceite de coco, palma y aceites de palma, y fuentes animales, tales como leche de cualquiera de diversas especies, por ejemplo, cabras.

En diversas realizaciones, las composiciones comprenden, opcionalmente, sustancias suplementarias, tales como minerales, vitaminas, sales, condimentos, colorantes y conservantes. Los ejemplos no limitantes de minerales suplementarios incluyen calcio, fosforo, potasio, sodio, hierro, cloruro, boro, cobre, cinc, magnesio, manganeso, yodo, selenio y similares. Los ejemplos no limitantes de vitaminas suplementarias incluyen vitamina A, cualquiera de las vitaminas B, vitamina C, vitamina D, vitamina E y vitamina K, incluyendo diversas sales, esteres u otros derivados de los anteriores. Tambien se pueden incluir suplementos dieteticos adicionales, por ejemplo, cualquier forma de niacina, acido pantotenico, inulina, acido folico, biotina, aminoacidos y similares, as! como sales y derivados de los mismos. Ademas, las composiciones pueden comprender acidos grasos poliinsaturados de cadena larga beneficiosos, tales como los acidos grasos de (n-3) y/o (n-6), acido araquidonico, acido eicosapentaenoico, acido eicosapentaenoico y acido docosahexaenoico, as! como combinaciones de los mismos.

Las composiciones proporcionadas en el presente documento comprenden opcionalmente una o mas sustancias suplementarias que estimulan o mantienen la salud neurologica general o mejoran aun mas la funcion cognitiva. Tales sustancias incluyen, por ejemplo, colina, fosfatidilserina, acido alfa—lipoico, CoQ1O, acetil-L-carnitina y extractos de hierbas, tales como Gingko biloba, Bacopa monniera, Convolvulus pluricaulis y Leucojum aestivum.

En diversas realizaciones, las composiciones de suplementos dieteticos o de alimentos para mascotas proporcionadas en el presente documento comprenden, preferentemente, sobre una base de peso en seco, de aproximadamente 15 % a aproximadamente el 50 % de la protelna bruta. El material de protelna bruta comprende una o mas protelnas de cualquier fuente, ya sea animal, vegetal o de otro tipo. Por ejemplo, las protelnas vegetales, tales como de soja, de semilla de algodon y de cacahuete son adecuadas para su uso en el presente documento. Las protelnas animales tales como caselna, albumina y protelna de carne, incluyendo carne de cerdo, de cordero, de equino, de ave de corral, de pescado, o mezclas de las mismas, son utiles.

Las composiciones pueden comprender ademas, sobre una base de peso en seco, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 % de grasa. Las composiciones pueden comprender ademas una fuente de hidratos de carbono. Las composiciones comprenden normalmente de aproximadamente 15 % a aproximadamente 40 % de hidratos de carbono, sobre una base de peso seco. Ejemplos de tales hidratos de carbono incluyen granos o cereales, tales como arroz, malz, sorgo, alfalfa, cebada, soja, canola, avena, trigo, o mezclas de los mismos. Las composiciones tambien comprenden opcionalmente otros componentes que comprenden hidratos de carbono, tales como suero seco y otros productos o subproductos lacteos.

En ciertas realizaciones, las composiciones tambien comprenden al menos una fuente de fibra. Se puede usar cualquiera de diversas fibras solubles o insolubles adecuados para su uso en alimentos o piensos y tales seran conocidos por los expertos normales en la tecnica. Las fuentes de fibra incluidas actualmente incluyen pulpa de remolacha (de remolacha azucarera), goma arabiga, goma talha, psyllium, salvado de arroz, goma de semilla de algarroba, pulpa de cltricos, pectina, fructooligosacarido adicional a la oligofructosa de cadena corta, mannanoligofructosa, fibra de soja, arabinogalactano, galactooligosacarido, arabinoxilano o mezclas de los mismos. Como alternativa, la fuente de fibra puede ser una fibra fermentable. La fibra fermentable se ha descrito previamente para proporcionar un beneficio al sistema inmunologico de un animal de companla. La fibra fermentable u otras composiciones conocidas por los expertos en la tecnica que proporcionan una composicion prebiotica para mejorar el crecimiento de los microorganismos probioticos dentro del intestino tambien se pueden incorporar en la composicion para ayudar en la mejora del beneficio proporcionado por la presente invention a la sistema inmunologico de un mamlfero. Adicionalmente, los microorganismos probioticos, tales como especies de Lactobacillus o Bifidobacterium, por ejemplo, se pueden anadir a la composicion. El experto en la materia conocera como determinar la cantidad apropiada de MCT que se anade a una composicion dada. Tales factores que se pueden tener en cuenta incluyen el tipo de composicion de {por ejemplo, la composicion de alimento, bebida, suplemento dietetico o un producto alimenticio formulado para consumo humano), el consumo promedio de tipos especlficos de composiciones por diferentes mamlferos, la dosis de MCT prevista o requerida, la palatabilidad y

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aceptabilidad del producto final para el receptor o consumidor previsto, las condiciones de fabricacion bajo las que se prepara la composition, la comodidad para el comprador y las consideraciones de embalaje. Preferentemente, las concentraciones de MCT que se anaden a la composicion se calculan sobre la base de los requisitos de energla y de nutrientes del mamlfero. El MCT se puede anadir en cualquier momento durante la fabricacion y/o procesamiento de la composicion, ya sea como parte de una formulation de una composicion de alimentos para mascotas, el suplemento dietetico o un producto de alimentos para consumo humano, o como un recubrimiento o aditivo a cualquiera de los precedentes.

La presente invention se refiere tambien a un metodo para el tratamiento de la disminucion cognitiva relacionada con la edad o AMAE, que comprende las etapas de identificar una poblacion de mamlferos en envejecimiento sanos que tienen AMAE, dividir la poblacion en al menos un grupo de control y uno o mas grupos de prueba, formular al menos un sistema de administration para administrar una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual, en el que, sobre una base regular extendida, cada grupo de prueba recibe una formulacion que administra una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de los cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual y el grupo de control no recibe ninguna composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual. El metodo comprende ademas comparar al menos uno de los resultados de pruebas neuropsicologicas en los grupos de control y de prueba, determinar cual de los sistemas de administracion para administrar la composicion que comprende al menos un sistema de administracion para administrar una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual fue eficaz en la mejora de los resultados de al menos una prueba neuropsicologica; y administrar un sistema de administracion basado en un tratamiento determinado en la etapa anterior a una poblacion de mamlferos en envejecimiento, tratando de este modo la AMAE.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes se proporcionan con fines ilustrativos unicamente y no estan destinados a limitar el alcance de la invencion.

Ejemplo 1 Bebida nutritiva:

Se preparan bebidas nutritivas que comprenden los ingredientes siguientes: MCT emulsionado en el intervalo del 5 a 100 g/bebida, L-carnitina en el intervalo de 0,1 a 1 gramo/bebida, mezcla de vitaminas y minerales a niveles diarios recomendados y diversos aromatizantes.

Ejemplo 2 Formulaciones adicionales:

Las formulaciones adicionales pueden estar en forma de bebidas listas para beber, bebidas en polvo, bebidas nutritivas, barras alimenticias, pudings, otros productos de confiterla y similares. Las formulaciones para estos son bien conocidas para los expertos en la tecnica.

A. Bebida lista para beber Las bebidas listas para beber se preparan de modo que comprendan los siguientes ingredientes: MCT emulsionado en el intervalo del 5-100 g/bebida, L-carnitina en el intervalo de 100-1000 mg/bebida y diversos aromatizantes y otros ingredientes usados para aumentar la palatabilidad, la estabilidad, etc.

B. Bebidas en polvo Se pueden preparar MCT en forma seca, utiles para barras alimenticias y preparaciones de bebidas en polvo. Se puede preparar una bebida en polvo con el fin de que comprenda los siguientes componentes por bebida: MCT emulsionado desecado en el intervalo del 10-50 g, L-carnitina en el intervalo de 250-500 mg, sacarosa en el intervalo de 8-15 g, maltodextrina en el intervalo de 1-5 g, aromatizantes 0-1 g y otros ingredientes usados para aumentar la palatabilidad, la estabilidad, etc.

C. Barra alimenticia Una barra alimenticia estarla comprendida por: MCT emulsionado seco 0,1-50 g, L-carnitina 250-500 mg, glicerina 1-5 g, solidos de jarabe de malz 5-25 g, cacao 2-7 g, recubrimiento 15-25 g.

D. Capsulas de gelatina Se preparan capsulas de gelatina dura o blanda usando los ingredientes siguientes: MCT 0,1-1000 mg/capsula, L-carnitina 250-500 mg /capsula, Almidon, MCT 0-600 mg/capsula; Polvo de almidon fluido 0-600 mg/capsula; Silicona fluida 350 centistokes 0-20 mg/capsula. Los ingredientes se mezclan, se pasan por un tamiz y se introducen en capsulas.

E. Comprimidos Se preparan comprimidos que comprenden los ingredientes siguientes: MCT 0,1-1000 mg/comprimido; L-carnitina 250-500 mg /comprimido; Celulosa microcristalina 20-300 mg /comprimido; Almidon 0-50 mg/comprimido; estearato de magnesio o acido estearico 0-15 mg/comprimido; dioxido de silicio, ahumado 0-400 mg/comprimido; dioxido de silicio, coloidal 0-1 mg/comprimido y lactosa 0-100 mg/comprimido. Los ingredientes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.

F. Suspensiones Se preparan suspensiones que comprenden los ingredientes siguientes: 0,1-1000 mg de MCT;

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250-500 mg de L-carnitina; Carboximetilcelulosa sodica 50-700 mg/5 ml; Benzoato de sodio 0-10 mg/5 ml; Agua purificada 5 ml; y agentes aromatizantes y colorantes, segun sea necesario.

G. Soluciones parenterales Se prepara una composicion parenteral mediante agitacion de manera que comprenda 1,5 % en peso de MCT y L-carnitina en 10 % en volumen de propilenglicol y agua. La solucion se hace isotonica con cloruro sodico y se esteriliza.

Ejemplo 3 Mejora de la funcion cognitiva en una poblacion de ancianos con tratamiento con trigliceridos de cadena media.

El estudio recluto a cuatro sujetos ancianos, dos hombres y dos mujeres. La edad promedio fue de 54.24 anos. Se observo que todos los sujetos estaban libres de cualquier enfermedad medica, neurologica o psiquiatrica importante. Los sujetos no estaban tomando ningun medicamento para el sistema nervioso central. Se pidio a los sujetos que ayunaran durante la noche, durante aproximadamente 12 horas la noche antes de la visita de estudio. Llegaron por la manana y se tomaron las mediciones basales en tres pruebas: una medida del tiempo de reaccion simple, un paradigma de exploracion de memoria y una tarea de rotacion mental. Cada prueba incluyo una serie de mediciones de practica que no se registraron. Las pruebas de la practica estan disenados para minimizar los efectos de la practica de pruebas repetidas. A continuacion, los sujetos consumieron el artlculo de prueba, se espero 1 hora y, despues, se repitieron las tres pruebas.

Artlculo de prueba. El artlculo de prueba comprendla 20 gramos de un 50 % de trigliceridos de cadena media/50 % de polvo de almidon de malz mezclado con Ensure™. El artlculo de prueba administro un total de 10 gramos de trigliceridos de cadena media. Se pidio a los sujetos que consumieran el artlculo de prueba en 10 minutos o menos.

Tiempo de reaccion. La prueba del tiempo de reaccion de reaccion a un estlmulo presentado en una pantalla de ordenador. La tarea del sujeto consistla en pulsar la tecla Z si el estlmulo aparecla en la parte izquierda de la pantalla y la tecla/si el estlmulo aparecio en el lado derecho de la pantalla. El tiempo de reaccion se midio en milisegundos. Si la respuesta era incorrecta o mayor que 1500 milisegundos, se asigno el valor por defecto de 1500 ms. Cada sesion comprendla 9 bloques de 50 mediciones. Los 3 primeros bloques eran bloques practica que no fueron registrados y que estaban destinados a minimizar los efectos de la practica de la prueba. Por tanto, se registraron 6 bloques de 50 mediciones cada uno por sesion para un total de 300 mediciones individuales.

Exploracion de la memoria. La tarea de exploracion de la memoria midio la capacidad del sujeto para mantener brevemente un conjunto de numeros en la memoria a corto plazo. Se presenta al sujeto un conjunto de dlgitos "a recordar". El numero de dlgitos vario entre 1 a 6 dlgitos. Despues de un breve retraso de 500 ms, se presenta al sujeto un dlgito "sonda". La tarea del sujeto consistla en recordar si el dlgito sonda estaba presente en el conjunto de dlgitos "a recordar". Si el dlgito sonda estaba incluido en el conjunto "a recordar", el sujeto pulsaba la tecla/del teclado. Si el dlgito sonda no estaba en el "conjunto a recordar", el sujeto pulsaba la tecla Z. Se registraron ambas respuestas correctas y el tiempo que se tarda en responder. Cada sesion constaba de 6 bloques de 48 ensayos. El primer bloque era un bloque practica que no se registro y que era para minimizar los efectos de la practica de la prueba. Por tanto, se registraron 5 bloques de 48 mediciones por sesion para un total de 240 mediciones individuales.

Rotacion mental. La tarea de rotacion mental media la rapidez con que los sujetos podian rotar mentalmente un objeto. En cada ensayo, se presento al sujeto un simbolo parecido a una 'F' en mayuscula. El simbolo se presento en una de ocho orientaciones, y era una letra 'F' o la imagen especular de una 'F'. La tarea del sujeto consistla en determinar si el simbolo era una 'F' normal o invertida y responder lo mas rapidamente posible, pulsando la tecla Z si el simbolo estaba invertido o la tecla / si el simbolo no estaba invertido. Si la respuesta es incorrecta o si se ha pulsado una tecla no valida, se escuchaba un breve tono y a dicho valor incorrecto se le asigno el tiempo maximo (1500 ms). Cada sesion constaba de 5 bloques de 16 ensayos. El primer bloque era un bloque de practica y no se registro y era para minimizar los efectos de la practica de la prueba. Por tanto, se registraron 4 bloques de 16 mediciones por sesion para un total de 64 mediciones individuales.

Resultados. Los resultados se analizaron mediante la prueba t comparando los tiempos medios de respuesta entre las sesiones basales y de tratamiento. La administracion de trigliceridos de cadena media dio como resultado una mejora significativa de la tarea de exploracion de la memoria (p <0,0001), asi como la tarea de rotacion mental (p 0,0497). No se observo ningun cambio significativo en el tiempo de reaccion simple. Vease la Tabla 1.

Tabla 1

Prueba Media basal (ms) Media de la prueba (ms) Valor de p

Tiempo de reaccion 536,332 510,730 0,1564

Exploracion de la memoria 841,127 743,576 < 0,0001

Rotacion mental 896,654 863,626 0,0497

Para la tarea de exploracion de la memoria, los sujetos mejoraron en el rendimiento con un tiempo de reaccion mas rapido, independientemente del tamano del conjunto a recordar (vease la Figura 1).

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La figura 1 muestra que 10 gramos de trigliceridos de cadena media mejoran el rendimiento en una tarea de exploracion de memoria. Los cuadrados solidos y la llnea continua representan los tiempos de respuesta basales. Los clrculos abiertos y las llneas discontinuas representan los tiempos de respuesta al tratamiento. Las barras de error representan el error estandar de la media. * representa p<0,05 para tamanos de conjuntos individuales.

En cada tamano del conjunto, la bebida suplementada con MCT mejoro estadlsticamente el rendimiento (vease la Tabla 2) como se muestra en la Figura 1.

Tabla 2

Tamano del conjunto para exploracion de memoria

Media basal Media de la prueba Valor de p n

1

642,938 537,938 < 0,0001 320

2

758,931 676,469 0,0004 320

3

847,769 747,413 < 0,0001 320

4

889,638 771,612 < 0,0001 320

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938,769 829,7 0,001 320

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968,950 898,325 0,0267 320

Ejemplo 4 Mejora de la funcion cognitiva en una poblacion de ancianos con tratamiento con trigliceridos de cadena media y L-carnitina.

El estudio recluto a tres sujetos ancianos, dos hombres y una mujer. La edad promedio fue de 57 anos. Se observo que todos los sujetos estaban libres de cualquier enfermedad medica, neurologica o psiquiatrica importante. Los sujetos no estaban tomando ningun medicamento para el sistema nervioso central. Se pidio a los sujetos que ayunaran durante la noche, durante aproximadamente 12 horas la noche antes de la visita de estudio. Llegaron por la manana y se tomaron las mediciones basales en tres pruebas: una medida del tiempo de reaccion simple, un paradigma de exploracion de memoria y una tarea de rotacion mental. Cada prueba incluyo una serie de mediciones de practica que no se registraron. Las pruebas de la practica estan disenados para minimizar los efectos de la practica de pruebas repetidas. A continuacion, los sujetos consumieron el artlculo de prueba, se espero 1 hora y, despues, se repitieron las tres pruebas. La tarea se diseno para probar si las mezclas de trigliceridos de cadena media con L-carnitina podlan mejorar el funcionamiento cognitivo en una poblacion anciana.

Articulo de prueba. El artlculo de prueba comprendla 10 gramos de un 50 % de trigliceridos de cadena media/50 % de polvo de almidon de malz y 250 mg de L-carnitina, mezclados con Ensure™. El artlculo de prueba administro un total de 5 gramos de trigliceridos de cadena media con 250 mg de L-carnitina. Se pidio a los sujetos que consumieran el artlculo de prueba en 10 minutos o menos.

Tiempo de reaccion. La prueba del tiempo de reaccion de reaccion a un estlmulo presentado en una pantalla de ordenador. La tarea del sujeto consistla en pulsar la tecla Z si el estlmulo aparecla en la parte izquierda de la pantalla y la tecla/si el estlmulo aparecio en el lado derecho de la pantalla. El tiempo de reaccion se midio en milisegundos. Si la respuesta era incorrecta o mayor que 1500 milisegundos, se asigno el valor por defecto de 1500 ms. Cada sesion comprendla 9 bloques de 50 mediciones. Los 3 primeros bloques eran bloques practica que no fueron registrados y que estaban destinados a minimizar los efectos de la practica de la prueba. Por tanto, se registraron 6 bloques de 50 mediciones cada uno por sesion para un total de 300 mediciones individuales.

Exploracion de la memoria. La tarea de exploracion de la memoria midio la capacidad del sujeto para mantener brevemente un conjunto de numeros en la memoria a corto plazo. Se presenta al sujeto un conjunto de dlgitos "a recordar". El numero de dlgitos vario entre 1 a 6 dlgitos. Despues de un breve retraso de 500 ms, se presenta al sujeto un dlgito "sonda". La tarea del sujeto consistla en recordar si el dlgito sonda estaba presente en el conjunto de dlgitos "a recordar". Si el dlgito sonda estaba incluido en el conjunto "a recordar", el sujeto pulsaba la tecla/del teclado. Si el dlgito sonda no estaba en el "conjunto a recordar", el sujeto pulsaba la tecla Z. Se registraron ambas respuestas correctas y el tiempo que se tarda en responder. Cada sesion constaba de 6 bloques de 48 ensayos. El primer bloque era un bloque practica que no se registro y que era para minimizar los efectos de la practica de la prueba. Por tanto, se registraron 5 bloques de 48 mediciones por sesion para un total de 240 mediciones individuales.

Rotacion mental. La tarea de rotacion mental media la rapidez con que los sujetos podlan rotar mentalmente un objeto. En cada ensayo, se presento al sujeto un slmbolo parecido a una 'F' en mayuscula. El slmbolo se presento en una de ocho orientaciones, y era una letra 'F' o la imagen especular de una 'F'. La tarea del sujeto consistla en determinar si el slmbolo era una 'F' normal o invertida y responder lo mas rapidamente posible, pulsando la tecla Z si el slmbolo estaba invertido o la tecla / si el slmbolo no estaba invertido. Si la respuesta es incorrecta o si se ha pulsado una tecla no valida, se escuchaba un breve tono y a dicho valor incorrecto se le asigno el tiempo maximo (1500 ms). Cada sesion constaba de 5 bloques de 16 ensayos. El primer bloque era un bloque de practica y no se registro y era para minimizar los efectos de la practica de la prueba. Por tanto, se registraron 4 bloques de 16 mediciones por sesion para un total de 64 mediciones individuales.

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Resultados. Los resultados se analizaron mediante la prueba t comparando los tiempos medios de respuesta entre las sesiones basales y de tratamiento. La administracion de trigliceridos de cadena media dio como resultado una mejora significativa de la tarea de exploracion de la memoria (p <0,0001), as! como la tarea de rotacion mental (p < 0,0001). No se observo ningun cambio significativo en el tiempo de reaccion simple. Vease la Tabla 3.

Prueba

Tiempo de reaccion Exploracion de la memoria Rotacion mental

Tabla 3

Media basal (ms) Media de la prueba (ms) 531,990 504,874

792,529 692,958

873,724 796,592

Valor de p 0,1955 < 0,0001 < 0,0001

Para la tarea de exploracion de la memoria, MCT+carnitina mejoro el funcionamiento con un tiempo de reaccion mas rapido, independientemente del tamano del conjunto a recordar (vease la Figura 2).

La figura 2 muestra que 10 gramos de trigliceridos de cadena media con 250 mg de L-carnitina mejoran el funcionamiento en una tarea de exploracion de memoria. Los cuadrados solidos y la llnea continua representan los tiempos de respuesta basales. Los clrculos abiertos y las llneas discontinuas representan los tiempos de respuesta al tratamiento. Las barras de error representan el error estandar de la media. * representa p<0,05 para tamanos de conjuntos individuales. En cada tamano del conjunto, la bebida suplementada con MCT mejoro estadlsticamente el funcionamiento (vease la Tabla 4) como se muestra en la Figura 2.

Tabla 4

Tamano del conjunto para exploracion de memoria

Media basal Media de la prueba Valor de p N

1

539,587 541,237 0,9453 80

2

708,075 589,663 < 0,0001 80

3

777,125 660,55 < 0,0001 80

4

845,362 737,25 0,0055 80

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910,337 772,725 0,0007 80

6

974,688 856,325 0,0098 80

Ejemplo 5 Mejora de la funcion cognitiva en sujetos diagnosticados con alteracion de la memoria asociada con la edad (AMAE) tratados con trigliceridos de cadena media.

Se realizo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, y de diseno multicentrico de un triglicerido de cadena media (Ketasyn™) para la alteracion de la memoria asociada con la edad.

Vision general del estudio. Se recluto para el estudio a 159 pacientes ambulatorios diagnosticados con AMAE. Se recluto a sesenta y dos (62) varones y noventa y siete (97) mujeres con edades comprendidas entre 50 y 85 anos de edad. La media de edad era de 65 anos de edad.

Medidas de deteccion selectiva del estudio. Las siguientes pruebas y escalas de puntuacion se utilizaron como medidas de deteccion selectiva para seleccionar sujetos con AMAE y excluir a los sujetos con demencia o alteracion cognitiva leve (DCL).

Cuestionario clinico de evaluacion de la memoria (MAC-Q). Este es un cuestionario de memoria de cinco elementos en el que se pide a los sujetos que evaluen en una escala de cinco puntos el grado en que ellos han experimentado perdida de memoria desde la edad adulta temprana cuando se realizan tareas importantes de la vida diaria.

Escala de depresion geriatrica (GDS). Esta escala consta de 30 preguntas (por ejemplo, ^Esta basicamente satisfecho con su vida?), cada una de los cuales es comprobada como si o no por el sujeto. Una puntuacion de 11 o superior se ha demostrado que es indicativa de depresion.

Mini Examen del estado mental (MMSE). Este es probablemente el instrumento abreviado mas ampliamente utilizado para identificar a los sujetos con demencia. Se pide al sujeto a responder a preguntas relacionadas con la orientacion (por ejemplo, ^Donde esta ahora?) y que realice una serie de tareas cognitivas simples.

Escala de memoria de Wechsler revisada (WMS-R). Subconjunto 1 de memoria logica. Esta es una medida de deteccion selectiva ampliamente usada en la que se pide al sujeto que recuerde oralmente una breve historia que acaba de olr. Una puntuacion entre 19 y 11 (ambos incluidos) califica al individuo para su admision en el estudio. En ese caso, o si el individuo tiene una puntuacion de 10 o menor, no se administran las dos siguientes pruebas.

Escala de memoria de Wechsler revisada (WMS-R) - Asociacion verbal de parejas I. En esta prueba, se lee al sujeto una lista de ocho palabras. Algunas de estas palabras son "faciles" de asociar entre si (por ejemplo, bebe-llora) y otras son mas abstractas (por ejemplo, col-bollgrafo) y, por lo tanto, "diflciles" de asociar. Despues se leen las ocho parejas, la primera palabra de cada pareja se lee en un orden diferente y se le pide al sujeto que proporcione la

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palabra asociada. Este procedimiento se repite durante tres ensayos y las asociaciones "faciles" y "dificiles" se puntuan por separado. Una puntuacion de menos de 6 en las asociaciones "dificiles" califica a un potencial sujeto para su admision. En este caso, no se administra la siguiente prueba.

Escala de memoria de Wechsler revisada (WMS-R)- Asociaciones visual de parejas I- Esta es la prueba analoga visual a la prueba descrita anteriormente. En este caso, se muestra a los sujetos seis dibujos de llneas abstractos, cada uno se emparejo con un color diferente y despues se pidio que indicaran el color adecuado asociado con cada figura. Como en la prueba de asociaciones por parejas verbales, el procedimiento se repite en tres ensayos. Una puntuacion de 12 o menos califica al sujeto para su admision en el estudio.

El estudio implico una visita de selection para determinar si el sujeto era elegible para el estudio basandose en los criterios de inclusion/exclusion. Si el sujeto cumplla los criterios de inclusion y no fue excluido basandose en los criterios de exclusion, acudieron a la cllnica en un plazo de 21 dlas de la visita de seleccion para la evaluation basal de en todas las pruebas que sirvieron de medidas del resultado (Visita 2). Tras la evaluacion basal, se proporciono a los sujetos un suministro de 35 dlas de Ketasyn™, 20 g al dla, o su placebo equivalente y se programo una visita de seguimiento 30 dlas (± 3) despues (Visita 3). En la visita 3, todas las medidas del resultado se administraron de nuevo y se registro cualquier acontecimiento adverso. La dosis de Ketasyn™ se aumento a 40 g al dia para el resto del estudio. Las visitas 4 y 5 siguieron a intervalos de 30 dias (± 3) y en cada ocasion se administraron todas las medidas del resultado y se registraron los acontecimientos adversos. El tratamiento se termino en la Visita 5. La visita 6 se produjo 14 dias (± 3) dias despues de la visita 5 y se administraron todas las medidas del resultado.

Se programo que las evaluaciones en el centro de estudio se realizaran 6 veces: en la seleccion, basal y, despues de la basal, los dlas 30, 60, 90 y 104. Se programo la cllnica por la manana, recibiendo el sujeto su dosis diaria (basal, dias 30, 60 y 90) en la cllnica despues de la muestra de sangre antes de la dosis.

Resumen de la dosificacion. Durante el periodo de doble ciego del protocolo, 79 sujetos recibieron Ketasyn™ y 75 sujetos recibieron placebo. Ketasyn es un polvo de flujo libre que consiste en 50 % de trigliceridos de cadena media (MCT) y 50 % de almidon de maiz. Los trigliceridos de cadena media se componen cadenas hidrocarbonadas compuestas por aproximadamente el 50 %de C8 y 50 % de carbono C10. Por tanto, una dosis de 20 gramos de Ketasyn libero una dosis de 10 gramos de MCT y una dosis de 40 gramos libero una dosis de 20 gramos de MCT.

El placebo era una mezcla isocalorica de trigliceridos de cadena larga (LCT) y proteina. El LCT procedio de Centennial IX (Diehl Inc. OH) y estaba compuesto por aceite de soja emulsionado con monogliceridos y digliceridos. La fuente de proteinas es aislado de proteina de suero de leche (Davisco Inc., Eden Paire, MN). El perfil nutricional de la Placebo es 60 % de proteina, 31 % de grasas y 9 % de hidratos de carbono.

El compuesto del estudio fue de 20 g de Ketasyn ™, o polvo de placebo mezclado en un (1) vaso de un liquido (es decir, preferentemente, Ensure™; aproximadamente 8 onzas) todos los dlas durante los primeros treinta (30) dlas de tratamiento. El dla 31, cada sujeto tomo 40 gramos de Ketasyn ™ o placebo una vez al dia y continuo hasta el dia 90. Se administraron dosis todos los dlas por la manana, durante el desayuno, excepto los dlas de visita a la cllnica (visitas basal, de 30, 60 y 90) cuando se pidio al sujeto que ayunara durante la noche antes de la visita y las dosis del estudio se administraron en la cllnica. En las visitas del dia a la cllnica, el compuesto de estudio se mezclo con una bebida de indice glucemico bajo, (es decir, agua o, preferentemente, batidos de Atkins Advantage ™ Listos para Beber).

Genotipado. Se pidio a los sujetos en el estudio que dieran su consentimiento al genotipado para determinar la variation alelica en las regiones codificantes del gen de la apolipoprotelna E. Las variantes alelicas en el gen de la apolipoprotelna E son factores de riesgo conocidos de la enfermedad de Alzheimer y pueden influir en la eficacia de los tratamientos.

Medidas de eficacia. Los resultados de eficacia fueron:

la prueba de asociacion de nombres-apellidos (FLN(Youngjohn, J.R., et al., First-Last Names and the Grocery List Selective Reminding Test: two computerized measures of everyday verbal learning, Arch Clin Neuropsychol, 1991, 6:287-300)) memoria inmediata y diferida. En esta prueba de la baterla Psychologix, se presenta a los sujetos una serie de seis pares de nombres y apellidos que aparecen de uno en uno en la pantalla del ordenador. Se pidio a los sujetos que leyeran cada par tal como aparece. Despues de que aparezca el ultimo par, aparece cada apellido (en un orden diferente) y se pide al sujeto que proporcione el correspondiente nombre de pila. Este procedimiento se repite para tres ensayos de aprendizaje, seguidos 30 minutos despues de un ensayo de memoria diferida. La FLN se administra al sujeto en las visitas de seleccion, basal (visita 2) y de tratamiento a los 30 (visita 3), 60 (visita 4), 90 (visita 5) y 104 (visita 6) dlas.

Niveles de cuerpos cetonicos en suero. Los niveles sericos de cuerpos cetonicos se elevaron despues del tratamiento con trigliceridos de cadena media. Los niveles de cuerpos cetonicos se midieron enzimaticamente mediante la determination del nivel de beta-hidroxibutirato presente en el suero, tanto antes de la dosis como despues 2 horas despues de la dosis. Vease la Tabla 5.

5

10

15

20

25

30

35

40

Visita

BHB de placebo en mM

(SD)

Predosis basal

0,1120 (0,0752)

Basal

0,1113 (0,0425)

2 horas despues

de la

dosis

Dla 30

0,0868 (0,0362)

Antes de la dosis

Dla 30

0,0994 (0,0316)

2 horas despues

de la

dosis

Dla 60

0,0859 (0,0447)

Antes de la dosis

Dla 60

0,1037 (0,0363)

2 horas despues

de la

dosis

Dla 90

0,0846 (0,0556)

Antes de la dosis

Dla 90

0,0968 (0,033)

2 horas despues

de la

dosis

Tabla 5

BHB de MCT en mM Cantidad de agente activo* o

(SD) placebo

0,1223 (0,1064)

0,1885 (0,1202) 20 g

0,0929 (0,0593)

0,1737 (0,0815) 20 g

0,0919 (0,0526)

0,2465 (0,1356) 40 g

0,0865 (0,0593)

0,2189 (0,1605) 40 g

0,0861 (0,0609)

Dla 104 0,0758 (0,0325)

Antes de la dosis

* Polvo de MCT y 50 % de agente activo.

Resultados

FLN TC1

El dla 90, los sujetos ApoE4+ que tomaron trigliceridos de cadena media (n=17) mejoraron con respecto a la situacion basal en el ensayo de tarea de memoria inmediata FLN de 1, 0,89525 puntos, mientras que los tratados con placebo (n= 18) tenlan una disminucion media de -0,318 (ANOVA de 2 vlas, usando tratamiento y el estado ApoE4+, valor de p= 0,0012).

El dla 104, los sujetos ApoE4+ que tomaron trigliceridos de cadena media (n=17) mejoraron con respecto a la situacion basal en el ensayo de tarea de memoria inmediata FLN de 1, 0,9412 puntos, mientras que los que tomaron placebo (n= 18) presentaron una disminucion media de 0,0556, (ANOVA de dos vlas utilizando el tratamiento y el estado de ApoE4, valor de p= 0,0096).

En todas las visitas de estudio, no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (-) que tomaban trigliceridos de cadena media (n = 47) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de la tarea de memoria inmediata FLN 1 (r2 0,03473, valor p= 0,0093). Por el contrario, en el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(-) (n = 45) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de tarea de la memoria inmediata FLN 1 (r2 0,009808, valor de p= 0,1811).

En todas las visitas de estudio hubo una diferencia significativa en los sujetos que identificaron su origen etnico como "negro". Los sujetos negros tratados con trigliceridos de cadena media (n = 2) mejoraron un promedio de 0,75 puntos en el ensayo de tarea de memoria inmediata FLN, mientras que en los del grupo de placebo (n = 4) disminuyo un promedio de -0,25 puntos (ANOVA usando el tratamiento en las personas de origen etnico negro, valor de p= 0,0257).

El dla 90, hubo una diferencia significativa en los sujetos que identificaron su origen etnico como "negro". Los sujetos negros tratados con trigliceridos de cadena media (n = 2) mejoraron un promedio de 1 punto en el ensayo 1 de tarea de memoria inmediata FLN, mientras que en los del grupo de placebo (n = 4) disminuyo un promedio de -0,5 puntos (ANOVA usando el tratamiento en las personas de origen etnico negro, valor de p= 0,0257).

El dla 90, hubo una diferencia significativa en los sujetos del genotipo 4/3 de apolipoprotelna E. Los sujetos 4/3 tratados con trigliceridos de cadena media (n = 13) mejoraron un promedio de 0,76923 punto en el ensayo 1 de tarea de memoria inmediata FLN, mientras que en los del grupo de placebo del genotipo 4/3 (n = 16) disminuyo un promedio de -0,1875 puntos (ANOVA usando el tratamiento en las personas de genotipo 4/3, valor de p= 0,0158).

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

FLN TC2

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (-) que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 47) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 2 de la tarea de memoria inmediata FLN (r2 0,024089, valor de p 0,0307). Por el contrario, en el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(-) (n = 45) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de tarea de la memoria inmediata FLN 2 (r2 0,000267, valor de p= 0,8258).

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (+) que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 17) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 2 de la tarea de memoria inmediata FLN (r2 0,080484, valor de p= 0,0173). Por el contrario, en el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(+) (n = 18) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de tarea de la memoria inmediata FLN 2 (r2 0,012599, valor de p= 0,3479).

El dla 30, hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (+) que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 17) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 2 de la tarea de memoria inmediata FLN (r2 0,336024, valor de p= 0,0147). Por el contrario, en el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(+) (n = 18) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 2 de tarea de la memoria inmediata FLN el dla 30 (r2 0,000087, valor de p= 0,9707).

En todas las visitas de estudio en el que los sujetos recibieron la medicacion del estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (+) que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 17) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 2 de la tarea de memoria inmediata FLN (r2 0,082066, valor de p= 0,0415). Por el contrario, en el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(+) (n = 18) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de tarea de la memoria inmediata FLN 2 (r2 0,010056, valor de p= 0,4706).

En todas las visitas de estudio, hubo una diferencia significativa en los sujetos del genotipo 4/2 de apolipoprotelna E. Los sujetos 4/2 tratados con trigliceridos de cadena media (n = 3) mejoraron un promedio de 0,5 punto en el ensayo 2 de tarea de memoria inmediata FLN, mientras que en los sujetos 4/2 del grupo de placebo (n = 2) disminuyo un promedio de -2,125 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos 4/2, valor de p < 0,001).

FLN TC3

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (+) que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 17) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 3 de la tarea de memoria inmediata FLN (r2 0,109441, valor de p= 0,0052). En el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(+) (n = 18) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de tarea de la memoria inmediata FlN 2 (r2 0,012996, valor de p= 0,3403).

El dla 30, hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4 (+) que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 17) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 3 de la tarea de memoria inmediata FLN (r2 0,242898, valor de p= 0,0444). Por el contrario, en el grupo de placebo no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4(+) (n = 18) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo 2 de tarea de la memoria inmediata FLN el dla 30 (r2 0,0043652, valor de p= 0,4054).

En todas las visitas, hubo una diferencia significativa en los sujetos del genotipo 4/2 de apolipoprotelna E. Los sujetos 4/2 tratados con trigliceridos de cadena media (n = 3) mejoraron un promedio de 1,5833 punto en el ensayo 3 de tarea de memoria inmediata FLN, mientras que en los sujetos 4/2 del grupo de placebo (n = 2) disminuyo un promedio de -2,125 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos 4/2, valor de p < 0,0007).

FLN diferida

El dla 90, los sujetos tratados con trigliceridos de cadena media (n = 79) mejoraron un promedio de 0,5 puntos en el cambio medio con respecto a la situacion basal de la tarea de memoria diferida FLN, mientras que los tratados con placebo (n=76) no mostraron mejoras con un cambio medio con respecto al valor basal de 0,0 (ANCOVA, comparacion de medias, tratamiento, edad, centro, interaction en el centro de tratamiento y covariable basal en el modelo, valor de p = 0,0416).

El dla 90, los sujetos ApoE4- tratados con trigliceridos de cadena media (n = 47) mejoraron un promedio de 0,68574 puntos en el cambio medio con respecto a la situacion basal de la tarea de memoria diferida FLN, mientras que en los tratados con placebo (n= 45) disminuyeron un promedio de -0,08918 puntos (ANOVA de 2 vlas, tratamiento y valor p del estado ApoE4 = 0,0124).

El dla 90, los 3/ 3 ApoE tratados con trigliceridos de cadena media (n = 37) mejoraron un promedio de 0,8108 puntos en el cambio con respecto a la situacion basal de la tarea de memoria diferida FLN, mientras que en los sujetos 3/3

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del de placebo (n = 37) solo mejoro un promedio de 0,1081 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos 3/3, valor de p= 0,0393).

El dla 90, los sujetos de sexo femenino tratados con trigliceridos de cadena media (n = 46) mejoraron un promedio de 0,667 puntos con respecto a la situacion basal de la tarea de memoria diferida FLN, mientras que en los sujetos que tomaron placebo (n = 51) disminuyo un promedio de 0,184 puntos con respecto al valor basal en la tarea de memoria diferida FLN (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos de sexo femenino, valor de p= 0,0068).

En todas las visitas, los sujetos 4/ 2 ApoE tratados con trigliceridos de cadena media (n = 3) mejoraron un promedio de 1,5833 puntos en el cambio con respecto a la situacion basal de la tarea de memoria diferida FLN, mientras que en los sujetos 4/2 tratados con placebo (n = 2) se produjo una disminucion media de -2,125 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos 4/2, valor de p= 0,0007).

Prueba de asociacion de nombres-apellidos (NFA)- Memoria inmediata y diferida

En esta prueba, tambien de la baterla Psychologix, se presenta a los sujetos una presentacion en video en vivo de individuos que se presentan por sus nombres de pila. Despues de una serie de presentaciones, la memoria se evalua mostrando los mismos individuos en un orden diferente y se pide al sujeto que proporcione el nombre de cada persona. Hay dos ensayos de aprendizaje en el que se presentan catorce pares de nombres-caras y se evalua la memoria. La memoria diferida se evalua treinta minutos despues. se administra NFA a los sujetos en las visitas de seleccion, basal (visita 2) y de tratamiento a los 30 (visita 3), 60 (visita 4), 90 (visita 5) y 104 (visita 6) dlas.

Resultados

NFA 14A

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos que tomaban trigliceridos de cadena media (n = 79) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo A de la tarea de memoria inmediata NFA (r2 0,013446, valor p= 0,0364). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=76) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo A de tarea de la memoria inmediata NFA (r2 0, 0,000005, valor de p= 0,9693).

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los - sujetos que tomaban trigliceridos de cadena media (n = 47) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo A de la tarea de memoria inmediata NFA (r2 0,033094, valor p= 0,0111). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=45) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo A de tarea de la memoria inmediata NFA (r2 0,005132, valor de p= 0,3339).

NFA 14B

En todas las visitas de estudio, Los sujetos ApoE4- tratados con trigliceridos de cadena media (n = 47) mejoraron un promedio de 0,639 punto en el ensayo B de tarea de memoria inmediata NFA, mientras que en los tratados con placebo (n = 45) disminuyo un promedio de -0,136 puntos (ANOVA usando el tratamiento en sujetos ApoE4-, p = 0,0048).

El dla 30, los sujetos ApoE4- tratados con trigliceridos de cadena media (n = 47) mejoraron un promedio de 0,40426 punto en el ensayo B de tarea de memoria inmediata NFA, mientras que en los tratados con placebo (n = 45) disminuyo un promedio de -0,8 puntos (ANOVA usando el tratamiento en sujetos ApoE4-, p = 0,0225).

El dla 90, hubo una correlacion significativa en los sujetos que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 79) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo B de la tarea de memoria inmediata NFA (r2 0,051901, valor de p= 0,0435). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=75) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo B de tarea de la memoria inmediata NFA (r2 0,015814, valor de p= 0,2791).

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos que tomaban trigliceridos de cadena media (n = 79) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo B de la tarea de memoria inmediata NFA (r2 0,01722, valor p= 0,0178). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=76) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo B de tarea de la memoria inmediata NFA (r2 0,000005, valor de p= 0,9678).

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los - sujetos que tomaban trigliceridos de cadena media (n = 47) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo B de la tarea de memoria inmediata NFA (r2 0,0261, valor p= 0,0244). Por el contrario, en el grupo de placebo-ApoE4 (n=45) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo B de tarea de la memoria inmediata NFA (r2 0,005845, valor de p= 0,3023).

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NFA 14D

En todas las visitas de estudio, hubo una correlacion significativa en los sujetos que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 79) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el de la tarea de memoria diferida NFA (r2 0,017714, valor de p= 0,0162). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=76) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el de tarea de la memoria diferida NFA (r2 0,005497, valor de p= 0,1922).

Prueba de marcacion en telefono (TDT)

Esta es una prueba de la "memoria de trabajo" de la baterla Psychologix, en la que el individuo debe retener en la mente la information solo el tiempo necesario para realizar una tarea. En este caso, la tarea consiste en marcar un numero de siete o diez dlgitos en una representation en pantalla tactil de un telefono despues de que haya aparecido en la pantalla de la prueba. En algunos ensayos, el individuo se encuentra con la interferencia en forma de una "senal de ocupado" y debe volver a marcar el numero de la memoria. La TDT se administra a los sujetos en las visitas de selection, basal (visita 2) y de tratamiento a los 30 (visita 3), 60 (visita 4), 90 (visita 5) y 104 (visita 6) dlas.

TDT sin interferencia

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa en los sujetos que tomaron trigliceridos de cadena media y seis anos de education. Los sujetos con 6 anos de education tratados con trigliceridos de cadena media (n = 8) mejoraron un promedio de 0,37966 punto en el ensayo TDT sin interferencia, mientras que en los sujetos con seis anos de educacion tratados con placebo (n = 4) disminuyo un promedio de -0,04197 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos 4/2, valor de p < 0,0314).

TDT antes de la interferencia

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT sin interferencia en sujetos ApoE4+ que tomaron trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4+ que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 17) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia (r2 0,068747, valor de p= 0,0283). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=18) no hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4+ entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,006418, valor de p= 0,5035).

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia en sujetos que se identificaron a si mismos como "blancos" y estaban tomando trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos blancos que tomaron trigliceridos de cadena media (n = 72) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT

antes de la interferencia (r2 0,015959, valor de p= 0,0303). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=69) no hubo

una correlacion significativa en los sujetos blancos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,000374, valor de p= 0,7496).

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia en sujetos varones y que se identificaron a si mismos como "blancos" y estaban tomando trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en sujetos varones blancos tratados con trigliceridos de cadena media (n = 35) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia (r2 0,03163, valor de p= 0,0406). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=27) no hubo una correlacion significativa en los sujetos varones blancos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,007459, valor de p= 0,3978).

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia en sujetos varones, del genotipo 3/3 de apolipoprotelna E y que estaban tomando trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos varones 3/ 3 tratados con trigliceridos de cadena media (n = 15) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT

antes de la interferencia (r2 0,03163, valor de p= 0,0406). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=11) no hubo

una correlacion significativa en los sujetos varones blancos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,007459, valor de p= 0,3978).

TDT despues de la interferencia

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT despues de la interferencia en sujetos varones, ApoE4- y tratados con trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en sujetos varones ApoE4- tratados con trigliceridos de cadena media (n = 23) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia (r2 0,076249, valor de p= 0,0077). Por el contrario, en e grupo de placebo (n= 14) no hubo una correlacion significativa en sujetos varones ApoE4- entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,000003, valor de p= 0,9892).

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En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT despues de la interferencia en sujetos varones, Apo E 3/ 3 y tratados con trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos varones ApoE 3/ 3 tratados con trigliceridos de cadena media (n = 23) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en el ensayo de TDT antes de la interferencia (r2 0,13174, valor de p= 0,0051). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=15) no hubo una correlacion significativa en los sujetos varones ApoE 3/3 entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,008633, valor de p= 0,5486).

Comparacion visual de secuencias (VSC; (Kay, G., Cogscreen: Professional Manual, 1995))

La VSC presenta simultaneamente al respondedor dos cadenas alfanumericas, una a la derecha y la otra en la otra mitad izquierda de la pantalla. El respondedor selecciona [IGUAL] o [DIFERENTE] para cada par, indicando si los mismos caracteres se presentan en el mismo orden para ambas secuencias. Las cadenas varlan en longitud de cuatro a ocho elementos. Para cada par, las cadenas pueden diferir en uno o dos elementos. La mitad de los 20 pares de secuencia presenta la misma secuencia y la mitad presenta una secuencia diferente. Las medidas del funcionamiento incluyen la velocidad (velocidad VSC; VSCRTC) y la precision (precision VSC; VSCACC) de las respuestas y el numero de problemas completados correctamente por minuto (rendimiento VSC; VSCPUT). La mayorla de los sujetos completan casi todos los problemas, por lo tanto, se considera que el rendimiento es la mejor medida de la eficacia. Las funciones mentales que se abordan con esta prueba incluyen la atencion visual, la memoria de trabajo, el procesamiento verbal-secuencial y la velocidad visual-de percepcion.

La VSC se administra a los sujetos en las visitas de seleccion, basal (visita 2) y de tratamiento a los 30 (visita 3), 60 (visita 4), 90 (visita 5) y 104 (visita 6) dlas.

Rendimiento VSC

En todas las visitas de estudio, hubo una diferencia significativa en los sujetos con 2 anos de education sobre la tarea de rendimiento VSC. Los sujetos con tres anos de educacion tratados con trigliceridos de cadena media (n = 1) mejoraron un promedio de 3,427 punto en la tarea de rendimiento VSC, mientras que en los sujetos con tres anos de educacion del grupo de placebo (n = 2) disminuyo un promedio de -0,346 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos con 3 anos de educacion, valor de p= 0,0234).

Tarea DAT doble (DAT doble)

La segunda tarea DAT es la tarea de comparacion visual de secuencias, que se realiza de forma simultanea con la tarea de monitorizacion visual. Se mide la velocidad de respuesta tanto para la tarea de monitorizacion (velocidad de indication de DAT doble; DATDRTC) y la tarea de comparacion visual de secuencias (velocidad de comparacion de secuencias DAT; DATSCRTC). Se miden la precision (precision de la comparacion de secuencias DAT; DATSCACC) y el numero de elementos completados correctamente por minuto (rendimiento de la comparacion de secuencias DAT; DATSCPUT) para la tarea de comparacion de secuencias en el estado doble. Las respuestas prematuras dobles de indicador DAT (DATDPRE) representan el numero de respuestas centrales prematuras en el estado simultaneo. Cuando las dos tareas se presentan al mismo tiempo, la prueba evalua la atencion dividida, la memoria de trabajo y la velocidad visual-motora y visual-perceptiva. El rendimiento se considera la medida mas precisa. El DAT-dual se administra a los sujetos en las visitas de seleccion, basal (visita 2) y de tratamiento a los 30 (visita 3), 60 (visita 4), 90 (visita 5) y 104 (visita 6) dlas.

Rendimiento DAT

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en la puntuacion del rendimiento DAT en sujetos tratados con trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos tratados con trigliceridos de cadena media (n = 79) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en la puntuacion del rendimiento DAT (r2 0,025075, valor de p= 0,0042). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=76) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,003796, valor de p= 0,2787).

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en la puntuacion del rendimiento DAT en sujetos varones tratados con trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos varones tratados con trigliceridos de cadena media (n = 35) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en la puntuacion del rendimiento DAT (r2 0,042436, valor de p= 0,0042). Por el contrario, en el grupo de placebo (n=27) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,005274, valor de p= 0,4509).

En todas las visitas, hubo una correlacion significativa entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en la puntuacion del rendimiento DAT en los sujetos ApoE4- tratados con trigliceridos de cadena media. Hubo una correlacion significativa en los sujetos ApoE4- tratados con trigliceridos de cadena media (n = 47) entre la edad y el cambio con respecto al valor basal en la puntuacion del rendimiento DAT (r2 0,049976, valor de p= 0,0017). Por el

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contrario, en el grupo de placebo (n=45) no hubo una correlacion significativa en los sujetos entre la edad y el cambio con respecto al valor basal (r2 0,01203, valor de p= 0,1383).

MTS

Se presenta a los sujetos un tablero de ajedrez (4x4) formado por cuadrados de color purpura y amarillo. El tablero de ajedrez desaparece y se sustituye por uno identico y otro tablero similar. Se puede a los sujetos que identifiquen el tablero identico. Se mide la velocidad, la precision y la eficiencia de la respuesta. Las medidas de funcionamiento incluyen la velocidad (velocidad MTS) y la precision (precision MTS; MTSACC) de las respuestas y el numero de problemas completados correctamente por minuto (Rendimiento MTS; MTSPUT). La mayorla de los sujetos completan casi todos los problemas, por lo tanto, se considera que el rendimiento es la mejor medida de la eficacia. Las funciones mentales que se abordan con esta prueba incluyen la atencion visual, la memoria de trabajo, el procesamiento verbal-secuencial y la velocidad visual-de percepcion. La MTS se administra a los sujetos en las visitas de seleccion, basal (visita 2) y de tratamiento a los 30 (visita 3), 60 (visita 4), 90 (visita 5) y 104 (visita 6) dlas.

El dla 90, hubo una diferencia significativa en los sujetos que se identificaron a si mismos como "negros" en la tarea de rendimiento MTS. Los sujetos negros tratados con trigliceridos de cadena media (n = 2) mejoraron un promedio de 15,47 puntos en la tarea de rendimiento MTS, mientras que en los sujetos negros del grupo de placebo (n = 4) mejoro solo un promedio de 3,28 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos negros, valor de p= 0,0125).

En todas las visitas de estudio, hubo una diferencia significativa en los sujetos con 3 anos de education sobre la tarea de rendimiento MTS. Los sujetos con tres anos de educacion tratados con trigliceridos de cadena media (n = 2) mejoraron un promedio de 12,46 puntos en la tarea de rendimiento MTS, mientras que en los sujetos con tres anos de educacion del grupo de placebo (n = 1) mejoro solo un promedio de 3,9 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos con 3 anos de educacion, valor de p= 0,0216).

En todas las visitas de estudio, hubo una diferencia significativa en los sujetos con 6 anos de educacion sobre la tarea de rendimiento MTS. Los sujetos con seis anos de educacion tratados con trigliceridos de cadena media (n = 22) mejoraron un promedio de 2,99 puntos en la tarea de rendimiento MTS, mientras que en los sujetos con seis anos de educacion del grupo de placebo (n = 16) mejoro solo un promedio de 0,602 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos con 6 anos de educacion, valor de p= 0,0313).

En todas las visitas de estudio, hubo una diferencia significativa en los sujetos ApoE4- con 7 anos de educacion sobre la tarea de rendimiento MTS. Los sujetos ApoE4- con 7 anos de educacion tratados con trigliceridos de cadena media (n = 5) mejoraron un promedio de 4,879 puntos en la tarea de rendimiento MTS, mientras que en los sujetos con seis anos de educacion del grupo de placebo (n = 2) disminuyo un promedio de -6,713 puntos (ANOVA usando el tratamiento en los sujetos con 6 anos de educacion, valor de p < 0,001).

Conclusiones. Los presentes ejemplos 3, 4 y 5 divulgan el hallazgo novedoso de que los trigliceridos de cadena media mejoraban las medidas de la memoria, la atencion y el tiempo de reaction en una poblacion de ancianos. Esta poblacion estaba libre de cualquier enfermedad de demencia y se clasifico como alteration de la memoria asociada con la edad (AMAE). Se considera que la AMAE se produce durante el transcurso natural del envejecimiento. La media de edad para la poblacion en este estudio fue de 65,0 anos de edad. La edad minima fue de 50 anos, la edad maxima fue de 83 anos. La presente invention divulga el sorprendente hallazgo de que el tratamiento con 10-20 gramos de trigliceridos de cadena media administrados una vez al dla es suficiente para mejorar varias medidas de la funcion cerebral. La mejora se hallo en las tareas de memoria, tales como la tarea del nombre y apellidos (FLN) y la tarea de asociacion de la cara con el nombre (NFA). Tambien se descubrio una mejora en las tareas de atencion, tales como la tarea de atencion doble (DAT) y las medidas del procesamiento visual, tal como la tarea de emparejamiento de muestras (MTS). En conjunto, estos resultados ensenan que la provision de reservas adicionales de energla al cerebro anciano mejora diversas actividades cognitivas.

Ejemplo 6 Formulacion

Boost™ con bebida de fibra nutricional (Mead Johnson Nutritionals) y productos similares, tales como Ensure™ tienen los siguientes aspectos generales e ingredientes. Las cantidades son por recipiente de 8 onzas fluidas, que esta previsto que proporcionen el 20-25 % de los requisitos diarios. La adaptation de la siguiente formulacion para su uso en sujetos con alteracion de la memoria asociada con la edad serla muy beneficiosa.

Calorlas, 250 kcal Calorlas de las grasas 70 Protelna, 11 g, Grasas, 8 g Grasas saturadas, 1,5 g Hidratos de carbono, 33 g Fibra de la dieta, 3 g Azucares, 16 g Agua, 200 g

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Vitamina A, 830 UI Vitamina D, 100 UI Vitamina E, 5 UI Vitamina K, 23 mcg Vitamina C, 30 mg Acido folico, 100 mcg Tiamina, 0,37 mcg Riboflavina, 0,43 mcg Niacina, 5 mcg Vitamina B6, 0,5 mcg Vitamina B12, 1,5 mcg Biotina, 75 mcg Acido pantotenico, 2,5 mcg Calcio, 200 mcg Fosforo, 167 mcg Yodo, 25 mu.g Hierro, 3 mcg Magnesio, 67 mcg Cobre, 0,33 mcg Cinc, 3,3 mcg Manganeso, 0,42 mcg Cloruro, 330 mcg Potasio, 330 mcg Sodio, 170 mcg

La presente invencion describe una nueva formulacion en la que la formula anterior se complementa con aproximadamente 1 a 80 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 10 a 2000 mg de L- carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 5 a 50 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 50 a 1000 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 10 a 30 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 100 a 500 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina.

Ejemplo 7 Formulaciones

Boost™. High Protein Powder (Mead Johnson Nutritionals) o productos similares son ricos en protelnas, polvos nutricionales bajos en grasas que se pueden mezclar con leche descremada o agua. Aproximadamente 54 g del polvo se mezclan con 8 onzas de fluido (oz fl.) de agua y se dice que proporcionan al menos 25 % de los requisitos diarios recomendados en EE.UU. de la mayorla de las vitaminas y minerales esenciales en 200 calorlas. Practicamente no tiene nada de grasa. Cuando se mezcla con la leche desnatada, la mezcla proporciona aproximadamente 290 calorlas y aproximadamente el 33 % de los requisitos diarios recomendados en EE.UU. de la mayorla de las vitaminas y minerales esenciales. La adaptacion de la siguiente formulacion para su uso en sujetos con alteracion de la memoria asociada con la edad serla muy beneficiosa.

La mezcla con agua proporciona lo siguiente:

Protelna, 13 g Hidratos de carbono, 36 g Azucares, 35 g Agua, 240 g Vitamina A, 1290 UI Vitamina D, 33 UI Vitamina E, 10 UI Vitamina C, 20 mcg Acido folico, 133 mcg Tiamina, 0,4 mcg Riboflavina, 0,2 mcg Niacina, 6,8 mcg Vitamina B6, 0,55 mcg Vitamina B12, 1 mcg Biotina, 93 mcg Acido pantotenico, 2,7 mcg Calcio, 290 mcg Fosforo, 250 mcg Yodo, 40 mcg Hierro, 6 mcg Magnesio, 105 mcg Cobre, 0,7 mcg

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Cinc, 4 mcg Manganeso, 1 mcg Cloruro, 220 mcg Potasio, 560 mcg Sodio, 189 mcg

La presente invencion describe una nueva formulacion en la que la formula anterior se complementa con aproximadamente 1 a 80 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 10 a 2000 mg de L- carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 5 a 50 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 50 a 1000 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 10 a 30 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 100 a 500 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina.

Ejemplo 8 Formulaciones

Pudln Boost ™ (Mead Johnson) o productos similares se etiquetan para el uso previsto en pacientes geriatricos, pacientes con cancer desnutridos y personas que deseen controlar el peso. La formulacion actual proporciona 240 calorlas en 5 onzas, niveles bajos de sodio y colesterol, y 15-20 % de los requisitos de cantidad diaria recomendada en EE.UU. para la mayorla de las vitaminas y minerales. La adaptacion de la siguiente formulacion para su uso en sujetos con alteracion de la memoria asociada con la edad serla muy beneficiosa.

Protelna, 7 g Grasas, 9 g

Grasas saturadas, 1,5 g Azucares, 27 g Agua, 92 g Vitamina A, 750 UI Vitamina D, 60 UI Vitamina E, 4,5 UI Vitamina C, 9 mcg Acido folico, 60 mcg Tiamina, 0,23 mcg Riboflavina, 0,26 mcg Niacina, 3 mcg Vitamina B6, 300 mcg Vitamina B12, 0,9 mcg Biotina, 45 mcg Acido pantotenico, 1,5 mcg Calcio, 220 mcg Fosforo, 220 mcg Yodo, 23 mcg Hierro, 2,7 mcg Magnesio, 60 mcg Cobre, 0,3 mcg Cinc, 2,3 mcg Cloruro, 200 mcg Potasio, 320 mcg Sodio, 120 mcg

La presente invencion describe una nueva formulacion en la que la formula anterior se complementa con aproximadamente 1 a 80 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 10 a 2000 mg de L- carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 5 a 50 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 50 a 1000 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 10 a 30 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 100 a 500 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina.

Ejemplo 9 Formulaciones

Se han desarrollado barras nutritivas para diversas dietas y niveles de actividad (por ejemplo, Luna.TM., de Clif Bar, Inc., Berkeley, Calif.) pero no tienen efectos sobre el funcionamiento cognitivo. Un ejemplo de dicha barra nutritiva se muestra a continuacion. Los porcentajes son la porcion de los requisitos diarios mlnimos. La adaptacion de la siguiente formulacion para su uso en sujetos con alteracion de la memoria asociada con la edad serla muy beneficiosa.

Grasa total, 4 g Grasas saturadas, 3 g Sodio, 50 mcg Potasio, 90 mcg

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Hidratos de carbono totales, 26 g Fibra de la dieta, 1 g Azucares, 15 g

Otros hidratos de carbono, 10 g

Protelna, 10 g

Vitamina A, % 25

Vitamina C, % 100

Calcio, % 35

Hierro, % 35

Vitamina K, % 100

Tiamina, % 100

Riboflavina, % 100

Niacina, % 100

Vitamina B6, % 100

Acido folico, % 100

Vitamina B12, % 100

Biotina, % 100

Acido pantotenico, %

100 Fosforo, % 35 Yodo, % 35 Cinc, % 35 Selenio, % 35 Cobre, % 35 Manganeso, % 35 Cromo, % 35 Molibdeno, % 35

La presente invencion describe una nueva formulacion en la que la formula anterior se complementa con aproximadamente 1 a 80 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 10 a 2000 mg de L- carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 5 a 50 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 50 a 1000 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 10 a 30 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 100 a 500 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina.

Ejemplo 10 Formulaciones

Una formulacion de gelatina saborizada (por ejemplo, Jell-O ™) proporciona 130 calorlas en 227 g. La adaptacion de la siguiente formulacion para su uso en ancianos activos serla altamente beneficiosa. Los porcentajes son la porcion de los requisitos diarios mlnimos.

Protelna, 2 g Grasas, 0 g Grasas saturadas, 0 g Azucares, 31 g Vitamina A, % 6 Vitamina C, % 4 Calcio, % 0 Hierro, % 2 Sodio, 75 mcg

Los sabores de la gelatina pueden incluir: albaricoque, arandano azul, guinda, cereza, arandano rojo, arandano frambuesa, arandano fresa, uva, limon, lima, mandarina naranja, mango, frutos mixtos, naranja, melocoton, melocoton fruta de la pasion, pina, frambuesa, fresa, platano y fresa, fresa y kiwi, sandla, bayas silvestres y fresas silvestres, entre otros.

La presente invencion describe una nueva formulacion en la que la formula anterior se complementa con aproximadamente 1 a 80 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 10 a 2000 mg de L- carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 5 a 50 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 50 a 1000 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina. O, mas preferentemente, de 10 a 30 gramos de trigliceridos de cadena media y de aproximadamente 100 a 500 mg de L-carnitina o acetil-L-carnitina.

Los siguientes parrafos numerados (par.) contienen declaraciones de combinaciones amplias de las caracterlsticas tecnicas de la invencion divulgadas en el presente documento: -

1. Una bebida nutritiva para consumo oral, que comprende: una dosis unitaria suficiente para a) aumentar los niveles en sangre de D- (3-hidroxibutirato a de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mM o b) elevar los niveles de excrecion urinaria de D-p-hidroxibutirato a aproximadamente 5 mg/dl hasta aproximadamente 160

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mg/dl; L-carnitina, una pluralidad de vitaminas; saborizante y una fuente de hidratos de carbono, y en el que los MCT son de la formula:

I

IIC—R;

t

en la que Ri, R2 y R3 esterificados a la cadena principal del glicerol son, cada uno independientemente, acidos grasos que tienen cadenas de carbono de 5-12 atomos de carbono.

2. La composicion del parrafo 1, en la que mas de aproximadamente el 95 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 8 carbonos de longitud.

3. La composicion del parrafo 2, en la que las cadenas de carbono R1, R2 y R3 son cadenas de 6 carbonos o de 10 carbonos.

4. La composicion del parrafo 1, en la que aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 8 carbonos de longitud y aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 10 carbonos de longitud.

5. La composicion del parrafo 1, que es una composicion alimentaria, que ademas comprende, en peso seco, aproximadamente 5-50 % de protelna, aproximadamente 5-40 % de grasas, aproximadamente 5-40 % de hidratos de carbono y que tiene un contenido de humedad de aproximadamente 5-20 %.

6. La composicion del parrafo 1, que comprende al menos aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % de MCT en peso seco.

7. Un metodo de tratamiento para la alteracion de la memoria asociada con la edad (AMAE), que comprende la administracion que comprende las etapas de: identificar un mamlfero que tiene AMAE o esta en riesgo de sufrirlo; y administrar al mamlfero una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevencion de la perdida de funcion cognitiva causada por la reduction del metabolismo neuronal en la AMAE.

8. El metodo del parrafo 7, en el que el compuesto capaz de aumentar las concentraciones de cuerpos cetonicos comprende un precursor metabolico de un cuerpo cetonico.

9. El metodo del parrafo 8, en el que el precursor metabolico de un cuerpo cetonico se selecciona de entre el grupo que consiste en:

(a) poliesteres de cuerpos cetonicos de la formula

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en la que n son numeros enteros de 0 a 1.000;

(b) esteres de alcoholes polihldricos de la formula

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en la que R es un residuo de alcohol polihldrico; n, m y x representan numeros enteros; y m es menor o igual a x;

(c) 3-hidroxiacidos de la formula:

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en la que, Ri se selecciona de entre hidrogeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, tiol, disulfuro, eter, tioleter, amina, amida, halogeno. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, metilo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo; y

(d) esteres de glicerol de la formula

imagen10

en la que dos o tres de los grupos R1, R2 y R3, independientemente uno de otro, son uno o mas de los grupos acetoacetato, alfa-cetopropionato, beta-hidroxibutirato y alfa-hidroxipropionato, y cuando solo dos de la grupos Ri, R2 y R3 son cualquiera de dichos grupos, el tercero de ellos es un grupo hidroxi o un residuo de un acido graso saturado o insaturado que contiene de 2 a 24 atomos de carbono.

10. El metodo del parrafo 7, en el que el compuesto capaz de aumentar las concentraciones de cuerpos cetonicos comprende trigliceridos de cadena media (MCT) de la formula:

HvC~R;

I

i

en la que R1, R2 y R3 esterificados a la cadena principal del glicerol son, cada uno independientemente, acidos grasos que tienen cadenas de carbono de 5-12 atomos de carbono.

11. El metodo del parrafo 10, en el que mas del 95 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 8 de longitud.

12. El metodo del parrafo 11, en el que las cadenas de carbono R1, R2 y R3 restantes son cadenas de 6 o de 10 carbonos.

13. El metodo del parrafo 10, en la que aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y 8 carbonos de longitud y aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 10 de longitud.

14. El metodo del parrafo 7, en el que la composition comprende ademas glucosa.

15. El metodo del parrafo 7, en el que el compuesto capaz de aumentar las concentraciones de los cuerpos cetonicos se administra en una cantidad eficaz para inducir hipercetonemia.

16. El metodo del parrafo 15, en el que la hipercetonemia da como resultado cuerpos cetonicos que se usan como energla en el cerebro.

17. El metodo del parrafo 7, en el que la composicion aumenta la concentration en circulation de al menos un tipo de cuerpo cetonico en el mamlfero.

18. El metodo del parrafo 17, en el que la cantidad de (3-hidroxibutirato aumenta en la sangre del mamlfero.

carbonos

carbonos

R3 tienen carbonos

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19. El metodo del parrafo 18, en el que la cantidad de p-hidroxibutirato aumenta hasta entre aproximadamente 0,1 milimolar a aproximadamente 10 milimolar aproximadamente dos horas despues de la administracion.

20. El metodo del parrafo 18, en el que la cantidad de p-hidroxibutirato aumenta hasta entre aproximadamente 0,15 milimolar a 0,3 milimolar aproximadamente dos horas despues de la administracion.

21. El metodo del parrafo 18, en el que el nivel de excrecion urinaria de p-hidroxibutirato es de aproximadamente 5 a aproximadamente 160 mg/dl.

22. El metodo del parrafo 7, en el que la composicion se administra a una dosis de aproximadamente 0,05 g/kg/dla a aproximadamente 10 g/kg/dla.

23. El metodo del parrafo 7, en el que la composicion se administra a una dosis de aproximadamente 0,1 g/kg/dla a aproximadamente 2 g/kg/dla.

24. El metodo del parrafo 7, en el que la composicion es una bebida lista para beber, una formulacion de bebida en polvo, suplemento nutricional o dietetico seleccionado del grupo que consiste en capsula de gelatina o comprimido, suspension, solucion parenteral o un producto alimentario formulado para consumo humano.

25. El metodo del parrafo 7, en el que el mamlfero es un ser humano.

26. El metodo del parrafo 7, en el que la etapa de administracion es regular, que comprende al menos una vez al dla.

27. El metodo del parrafo 26, en el que la composicion se administra como parte de un regimen de tratamiento diario durante al menos aproximadamente una semana.

28. El metodo del parrafo 26, en el que la composicion se administra como parte de un regimen de tratamiento diario durante al menos aproximadamente tres meses.

29. El metodo del parrafo 7, que comprende la etapa adicional de determinar el estado ApoE del mamlfero.

30. El metodo del parrafo 29, que comprende la etapa adicional de seleccionar un mamlfero para tratamiento si el mamlfero es ApoE4(-).

31. El metodo del parrafo 7, en el que la eficacia para el tratamiento o la prevencion de la perdida de funcion cognitiva causada por una reduccion del metabolismo neuronal en la AMAE se determina mediante los resultados de al menos una prueba neuropsicologica.

32. El metodo del parrafo 31, en el que la prueba neuropsicologica se selecciona del grupo que consiste en la Impresion cllnica global del cambio (CGIC), la prueba de aprendizaje verbal auditiva de Rey (RAVLT), la prueba de asociacion de nombres-apellidos (FLN), la prueba de marcacion en telefono (TDT), la escala de autopuntuacion cllnica de evaluacion de la memoria (MACS), la codificacion de slmbolos-dlgitos (SDC), tarea de memoria diferida SDC (DRT), la prueba de la atencion dividida (DAT), la comparacion visual de secuencias (VSC), la tarea doble DAT (DAT Dual) y la escala de depresion geriatrica ( GDS).

33. Un metodo para el tratamiento de la alteracion de la memoria asociada con la edad (AMAE), que comprende las etapas de:

(a) identificar una poblacion de mamlferos en envejecimiento sanos que tienen AMAE;

(b) dividir la poblacion en al menos un grupo de control y uno o mas grupos de prueba;

(c) formular al menos un sistema de administracion para administrar una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual; en el que, sobre una base regular extendida, cada grupo de prueba recibe una formulacion que administra una composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de los cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual y el grupo de control no recibe ninguna composicion que comprende al menos un compuesto capaz de elevar las concentraciones de cuerpos cetonicos en una cantidad eficaz para elevar al menos un tipo de cuerpo cetonico en la sangre de un mamlfero individual;

(d) comparar al menos uno de los resultados de pruebas neuropsicologicas en los grupos de control y de prueba;

(e) determinar cual de los sistemas de administracion para administrar la composicion que comprende MCT fue eficaz en la mejora de los resultados de al menos una prueba neuropsicologica; y

(F) administrar un sistema de administracion basado en un tratamiento determinado en la etapa (e) a una 5 poblacion de mamlferos en envejecimiento, tratando de este modo la AMAE.

34. El metodo del parrafo 32, en el que la composicion que comprende al menos un compuesto capaz de aumentar las concentraciones de cuerpos cetonicos comprende MCT, en la que los MCT son de la formula:

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HjC—Ri

t

HC—R'

i '

en la que Ri, R2 y R3 esterificados a la cadena principal del glicerol son, cada uno independientemente, acidos grasos que tienen 5-12 atomos de carbono.

Claims (10)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion para su uso en el tratamiento de la alteracion de la memoria asociada a la edad (AMAE) en un mamlfero, comprendiendo la composicion:

   acetoacetato;

   D-p-hidroxibutirato;

   un ester de acetoacetato, un resto de 1,3-butano diol monohldrico o dihldrico;

   un 3-hidroxiacido seleccionado de acido hidroxibutf rico,

   3-hidroxiheptanoico o un ester de los mismos; o un ester de glicerol;

   en donde la composicion es capaz de elevar directamente las concentraciones de los cuerpos cetonicos en el cuerpo del paciente.
2. 2. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende acetoacetilglicerol.
3. 3. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende acetoacetil-1,3-butanodiol.
4. 4. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende acetoacetil-1,3-butanodiol o acetoacetil-D-p-hidroxibutirato.
5. 5. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende un ester de acetoacetato de D-p-hidroxibutirato.
6. 6. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el ester de glicerol tiene la formula:

   o D-p-hidroxibutirato con alcohol trihldrico, polohldrico, acido 3-hidroxivalerico, acido 3-hidroxihexanoico o acido

   'f

   f

   HaC-S*

   en la que dos o tres de los grupos R1, R2 y R3, independientemente uno de otro son uno o mas de los grupos acetoacetato, alfa-cetopropionato, beta-hidroxibutirato y alfa-hidroxipropionato, y cuando solo dos de la grupos R1, R2 y R3 son cualquiera de dichos grupos, el tercero de ellos es un grupo hidroxilo o un resto de un acido graso saturado o insaturado que contiene de 2 a 24 atomos de carbono.
7. 7. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 8 carbonos de longitud y aproximadamente el 50 % de las cadenas de carbono R1, R2 y R3 tienen 10 carbonos de longitud.
8. 8. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en donde la composicion comprende ademas glucosa.
9. 9. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la cantidad D-p-hidroxibutirato esta aumentada en la sangre del mamlfero.
10. 10. La composicion para su uso en el tratamiento de la AMAE de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la dosis del ester de glicerol es de aproximadamente 0,05 g/kg/dla a aproximadamente 10 g/kg/dla.