DE69838789T2

DE69838789T2 - Verfahren zur behandlung oder prävention der alzheimerischen krankheit

Info

Publication number: DE69838789T2
Application number: DE69838789T
Authority: DE
Inventors: Robert W. Vienna Esmond; Jack R. Waban WANDS; Suzanne Cambridge de la Monte
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2018-03-13
Also published as: DE69838789D1; EP1006794A1; JP2001514663A; US20050043242A1; JP2009280586A; US20090280192A1; WO1998039967A1; EP1006794A4; EP1006794B1; US20040060077A1; CA2323889A1; US7300927B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein neues Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung der Alzheimer-Krankheit mittels der Verwendung eines Mittels, das zu einer Erniedrigung der Seruminsulin-Niveaus führt.
Stand der Technik
Einem kürzlichen Überblick von Mairin B. Brennan zufolge, der in Chemical and Engineering News 75 (3): 29–35 (1997) veröffentlicht wurde, haben ungefähr 4 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten Alzheimer-Krankheit. Ob vererbt oder nicht, manifestiert sich die Krankheit in einem fortschreitend beeinträchtigten Gedächtnis, was zu einer mentalen Verwirrtheit führt, während die Krankheit systematisch die Nervenzellen des Gehirns abtötet (Brennan).
Die verheerenden Konsequenzen der Alzheimer-Krankheit haben zu einem außerordentlichen Bestreben geführt, Wirkstoffe zu identifizieren, die für die Behandlung des Leidens nützlich sein könnten. Derzeit sind zwei Wirkstoffe zur Behandlung von Alzheimer-Symptomen verfügbar. Cognex (Tacrin), das von Parke-Davis und CoCensys Inc. vertrieben wird, wurde 1993 durch die FDA zugelassen. Aricept, das von Eisai in Japan vertrieben wird, wurde Ende 1996 zugelassen. Beide Wirkstoffe sind bestimmt, das Gedächtnis und die Wahrnehmung in den früheren Stadien der Krankheit zu verbessern (Brennan).
Alzheimer-Krankheit wird durch amyloides Plaque charakterisiert, das sich um und zwischen den Nervenzellen im Gehirn ablagert. Die Plaques enthalten fibrilläre Aggregate eines kleinen Peptids, das Amyloid-β-peptid genannt wird. Diese Plaques sind die Zentren für die Degeneration der Nervenenden. Ob die Fasern selbst toxisch sind, wird in Anbetracht von transgenen Tieren, die erzeugt worden sind, um amyloides β-Peptid zu exprimieren, zu einem gewissen Grad kontrovers diskutiert. Diese Mäuse erzeugen amyloide Ablagerungen und eine Schädigung der Nervenzellen um die Plaques herum tritt auf, jedoch wird in diesen Mäusen kein weiterer neuronaler Verlust beobachtet. Daher scheinen andere Mechanismen involviert zu sein. (Brennan)
Ob die amyloiden Plaques der Grund oder die Konsequenz der Erkrankung sind, ist nach Brennan eine verwirrende Frage. Jedoch wirken, um Dennis J. Selkoe, Professor der Neurologie und Neurowissenschaft an der Harvard Medical School zu zitieren, "alle heute bekannten genetischen Wege zu Alzheimer über die Erhöhung der Produktion oder die Ablagerung von Amyloid – oder beiden". Laedtke et al., Clinical Research 42(I): 65A (1994) haben außerdem eine epidemiologische Korrelation zwischen der Ablagerung von Amyloid in Inselzellen, die zu einer Glucoseintoleranz und nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus führt, und einer Amyloid-β-protein-Ablagerung in den Gehirnzellen festgestellt, wie sie mit Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Diese Autoren schließen, dass es einen Überlapp bei den molekularen Defekten geben könnte, die eine Veranlagerung für Inselzell- und Gehirnamyloid und daher NIDDM und AD schaffen.
Es gibt Anhaltspunkte für die Überexpression eines Proteins in Alzheimer-Neuronen, das "Neural Tread Protein" (NTP) genannt wird (siehe WO 94/23756 ). Dieses Protein wurde kloniert (bezeichnet als AD10-7) und in zellfreier Kultur exprimiert.
Die Cathepsine sind eine Familie von Enzymen, die für gewöhnlich in Lysosomen lokalisiert sind. Es wurde gefunden, dass die Inhibition von Cathepsin D unter Verwendung eines Aspartylproteaseinhibitors die Bildung von β-Amyloidprotein und den resultierenden senilen Plaques reduziert. Daher wurden Inhibitoren von Cathepsin D, wie Rhodaninderivate, als therapeutische Mittel für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen. Siehe US-Patente 5,716,975 und 5,523,314 .
Eine Anzahl von Unternehmen sind auf der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln, die die Bluthirnschranke überqueren und die Amyloidablagerung inhibieren. Eines dieser Unternehmen ist Athens Neurosciences, Süd San Francisco, welches ein transgenes Mausmodell für die Erkrankung erzeugt hat. Athens sichtet Hunderte von Molekülen in einer Serie, um das beste Pharmazeutikum zu entdecken und in die Entwickung aufzunehmen (Brennan).
Ein Wirkstoffkandidat, der von Neo-Therapeutics, Irvine, CA entwickelt wurde, nähert sich den klinischen Studien. Das Hypoxanthinanalog (AIT-082) begünstigt die Regeneration von Nerven in den Bereichen des Gehirns, die mit dem Gedächtnis assoziiert sind. Wenn der Wirkstoff direkt an die Gehirne von 13 Monaten alten Mäusen verabreicht wird, zeigen ungefähr 50% der Tiere eine Verzögerung von ungefähr zwei Monaten bei jeglichem Gedächtnisdefizit, und die anderen 50% entwickeln niemals ein Gedächtnisdefizit. Dieser Wirkstoff aktiviert Gene, die Wachstumsfaktorproteine exprimieren, die bekannt sind, Gedächtnisdefizite in gealterten Nagern umzukehren, wenn diese direkt an das Gehirn verabreicht werden. (Brennan) Ein weiterer, das Gedächtnis verbessernder Wirkstoff, der für die klinischen Studien bereit ist, ist CX516, der zusammen von Gary S. Lynch, einem Professor der Psychobiologie an der Universität von Kalifornien, Irvine, und Gary A. Rogers, Vizepräsident für pharmazeutische Entdeckung bei Cirtex Pharmaceuticals, Irvine, CA entwickelt wurde. CX516 ist ein Agonist des AMPA-Rezeptors und fördert die Aufnahme von Ca²⁺ in Nervenzellen, wenn die Glutamatniveaus des Gehirns niedrig sind, wie sie es bei Alzheimer-Krankheit sind. Dieser Wirkstoff kehrte die altersassoziierte Verschlechterung des Gedächtnisses in Ratten um. (Brennan)
Ein frei erhältlicher Wirkstoff, der die Symptome verringern oder das Fortschreiten der Erkrankung verzögern kann, ist das Nikotinpflaster. Nach Ken Kellar, einem Professor der Pharmakologie an der Georgetown University Medical School, Washington, D. C., weisen epidemiologische Daten darauf hin, dass unter Menschen, die rauchen, das Auftreten von Alzheimer-Krankheit niedriger ist. Das Nikotinpflaster wird nun in einer 12-monatigen klinischen Studie getestet. (Brennan)
Östrogen wird ebenfalls als ein Wirkstoff evaluiert, der dafür nützlich sein könnte, Frauen vor Alzheimer-Krankheit zu schützen. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass Frauen, die eine Östrogen-Ersatztherapie erhalten, ein geringeres Risiko haben, die Krankheit zu entwickeln. (Brennan)
Ein weiterer Wirkstoff, der evaluiert wird, ist Prednison. Dieser Wirkstoff wird getestet um herauszustellen, ob es Alzheimer-Patienten bei der Reduzierung der Entzündung in deren Gehirnen nützlich sein kann. Eine weitere Studie, die den antioxidativen Effekt von Vitamin E und Selegilin, ein Wirkstoff, der zur Behandlung von Parkinson-Krankheit benötigt wird, wurde gerade fertiggestellt. (Brennan)
In gänzlich unverwandten Studien wurde berichtet, dass erhöhte Insulinniveaus im Körper für viele Fälle von Fettleibigkeit, Diabetes, Herzerkrankung, hohem Blutdruck und hohen Cholesterinniveaus verantwortlich sind. Michael R. Fades und Mary Dan Fades, "Protein Power", Bantam Books, New York, NY (1996). Patienten mit jeglichem dieser Leiden wurden erfolgreich mit einer diätischem Kur behandelt, die darauf ausgelegt ist, die Insulinniveaus hauptsächlich durch eine strenge Limitierung metabolisierbarer Kohlenhydrate in der Nahrung zu reduzieren. Eine weitere Strategie ist es, durch Hinzugabe von Chrom zu der Nahrung die Insulinunempfindlichkeit zu verbessern, die in ihrer Schwere im mittleren Alter fortschreitet. Durch die Reduktion der Insulinunempfindlichkeit benötigt der Körper niedrigere Niveaus an Insulin, um Glucose aus dem Blut zu entfernen.
US 4,855,306 offenbart selektive Dopamin D1-Rezeptoragonisten für die Behandlung von primärer degenerativer Demenz, einschließlich seniler Demenz des Alzheimer-Typs.
EP 0 677 517 und EP 0 587 377 offenbaren 2-Thioxo-4-thiazolidinon-Verbindungen, die Inhibitoren von Cathepsin D für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit sind.
JP 07238035 A2 offenbart ein β-Amyloid-proteolytisches Mittel, das ein Insulin-abbauendes Enzym enthält, für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
WO 95/13823 offenbart einen Komplex von IGF und IGFBP-3 zur Behandlung neurologischer Erkrankungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Entdeckung, dass hohe Niveaus zirkulierenden Insulins eine Grundursache für die Alzheimer-Krankheit sind. Insbesondere wurde entdeckt, dass Insulin die erhöhte Expression von NTP in Nervenzellenkulturen stimuliert. Da Insulin die Blut-Hirnschranke überquert, ist es nun klar, dass hohe Niveaus von Insulin die Gehirnnervenzellen stimulieren, NTP zu sekretieren und das Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit zu entwickeln.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Behandlung oder Verhinderung der Alzheimer-Krankheit in einem Menschen, umfassend die Verwendung eines Mittels zur Herstellung eines Medikaments, welches in erniedrigten Seruminsulin-Niveaus resulitert. Das in der vorliegenden Erfindung nützliche Mittel ist eines, das ebenfalls für die Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung eines Medikaments für die Verbesserung der mentalen Aktivität eines Patienten mit Alzheimer-Krankheit, umfassend das Verabreichen einer wirkungsvollen Menge eines Mittels, das die Insulinsensitivität des Patienten erhöht an besagten Patienten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung eines Medikaments, das in niedrigeren Seruminsulin-Niveaus resultiert und eines Mittels, das die Bildung von kleinen Apoplexien verhindert, für die Behandlung oder Verhinderung der Alzheimer-Krankheit im Menschen.
Speziell bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Mittels, das in erniedrigten Seruminsulin-Niveaus resultiert, wobei das Mittel ausgewählt ist aus der Liste, bestehend aus:
(+)-5-[[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (Troglitazon);
4-(2-Naphthylmethyl)-1,2,3,5-oxthiadiazol-2-oxid;
5-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-yl)-N-methylamino]ethoxy]benzyl]-5-methylthiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[2-[2,4-dioxo-5-phenylthiazolidin-3-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[2-[N-Methyl-N-(phenoxycarbonyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(2-Phenoxyethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[2-(4-Chlorphenyl)ethylsulfonyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[(1-Methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion;
5-[[4-(3-Hydroxy-1-methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxyl]benzyl]thiadizolidion-2,4-dion;
5-[4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion (Ploglitazon);
5-[(2-Benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiadiazolin-2,4-dion (Englitazon);
5-[[2-(2-Naphthylmethyl)benzoxazol]-5-ylmethyl]thiadiazolin-2,4-dion;
5-[4-[2-(3-Phenylureido)ethoxy]benzyl]thiadiazolin-2,4-dion;
5-[4-[2-[N-(Benzoxazol-2-yl)-N-methylamino]ethoxy]benzy]thiadiazolin-2,4-dion;
5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl]thiadiazolin-2,4-dion;
5-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethyl)benzofuran-5-ylmethyl]-oxazolidin-2,4-dion;
5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; und
5-[4-[2-[N-(Benzoxazol-2-yl)-N-methylamino]ethoxy]benzyl]oxazolidin-2,4-dion;
und pharmazeutisch annehmbare Salze von irgendeinem davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Tiere mit einer Insulinunempfindlichkeit benötigen höhere Niveaus von Seruminsulin, um die Verstoffwechselung von Serumglucose und die Speicherung für eine spätere Verwendung zu stimulieren. Obwohl Insulin unzählige andere Funktionen im Körper hat, ist es die Hauptfunktion von Insulin, zu verhindern, dass die Serumglucose-Niveaus zu hoch ansteigen. Daher steigen, wenn die Glucose-Niveaus ansteigen, die Insulin-Niveaus an. Wenn jedoch Zellen gegenüber Insulin resistent werden, beginnen die Insulinrezeptoren zu versagen. Diese Fehlfunktion scheint ein Resultat angeborener Neigungen und Missbrauch in der Lebensführung (Mehrverbrauch an Kohlenhydraten) zu sein. Daher benötigen die Rezeptoren höhere Niveaus an Insulin, um zu erlauben, dass die Glucose aus dem Blut entfernt wird. Während geringe Insulin-Niveaus nötig sind, um Serumglucose zu entfernen, wenn die Insulinrezeptoren optimal arbeiten, benötigen Insulinunempfindliche Rezeptoren einen Insulin-Niveauüberschuss, um die Serumglucose innerhalb des normalen Bereiches zu halten.
Die Insulinunempfindlichkeit kann über die Bestimmung, ob das Tier ein erhöhtes Insulin-Niveau hat, diagnostiziert werden. Im Fall von Menschen deuten Insulin-Niveaus von über 10 mU/ml darauf hin, dass die Person wenigstens eine geringe Insulinunempfindlichkeit hat. Fades und Fades, supra. Insulinwerte von 25 bis 50 oder mehr sind sehr hoch und weisen auf ein hohes Niveau der Insulinresistenz hin. Personen mit Insulin-Niveaus über 10 mU/ml werden angesehen, eine Behandlung zur Reduzierung der Insulinniveaus zu benötigen und damit die Möglichkeit in der Zukunft eine Alzheimer-Krankheit zu haben, zu behandeln, zu verhindern oder zu reduzieren.
Mittel, die die Serum-Insulin-Niveaus erniedrigen, schließen Wirkstoffe ein, die dafür bekannt sind für die Behandlung von Insulinunempfindlichkeit nützlich zu sein.
Mittel, die bei der Anwendung der Erfindung verwendet werden können, schließen Thiazolidindione und verwandte antihyperglykämische Mittel ein, die beschrieben wurden für die Behandlung einer beeinträchtigten Glucosetoleranz nützlich zu sein, um den Ausbruch von nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus zu verhindern oder zu verzögern. Siehe US-Patent 5,478,852 . Ein Beispiel eines Thiazolidindions, das verwendet werden kann, ist Troglitazon (Markename Rezulin^TM), welches kürzlich durch die US Bundesbehörde zur Überwachung von Nahrungs- und Arzneimitteln für die Behandlung von Insulinresistenz zugelassen wurde. Die Verabreichungsrouten für solche Thiazolidindione und verwandte antihyperglykämische Mittel werden in US 5,478,852 beschrieben. Die Thiazolidindione und verwandten antihyperglykämischen Mittel können in einer wirkungsvollen Menge an den Patienten verabreicht werden, die im Allgemeinen die effektive Menge ist, um eine beeinträchtigte Glucosetoleranz gemäß US 5,478,852 zu behandeln. Siehe ebenfalls US 5,457,109 . Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen ist Troglitazon kein Insulinsekretor, "Physicians' Desk Reference", Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2118–2119 (1998).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zur Verbesserung der mentalen Aktivität eines Patienten mit Alzheimer-Krankheit, umfassend Verabreichen einer wirkungsvollen Menge eines Mittels, das die Insulinsensitivität des Patienten erhöht, an den Patienten. Mehrere Untersuchungsansätze deuten auf eine Verbindung zwischen einer beeinträchtigten Glucoseverwertung und der Alzheimer-Krankheit hin. Diese Hypothese wurde von Befunden unterstützt, dass die Erhöhung der Plasmaglucose-Niveaus durch Glucoseverabreichung in älteren Menschen und Nagern, das Gedächtnis verbessert, ohne motorische und Nicht-Gedächtnisfunktionen zu beeinträchtigen. Craft, S., et al., "Effects of Hyperglycemia an Memory and Hormone Levels in Dementia of the Alzheimer Type: A Longitudinal Study", Behav. Neurosci., 107: 926–940 (1993). Daher kann gemäß der vorliegenden Erfindung ein Mittel an einen Patienten mit Alzheimer-Krankheit verabreicht werden, um die mentale Aktivität zu verbessern, wobei das Mittel wirkungsvoll für die Behandlung von Insulinunempfindlichkeit ist. Durch die Erniedrigung der Insulinunempfindlichkeit, d. h. durch die Erhöhung der Insulinempfindlichkeit im Patienten, wird die Glucoseverwertung im Gehirn verbessert und die mentale Aktivität wird sich verbessern.
Mittel, die die Bildung von kleinen Schlaganfällen verhindern, schließen Aspirin ein.
Die hier beschriebenen Mittel können ebenfalls zusammen mit einem antiinflammatorischen Mittel wie Ibuprofen verabreicht werden, das sich in einigen Studien bei der Verbesserung der Alzheimer-Krankheit als nützlich erwiesen hat.
Die Mittel, die hier beschrieben wurden, können ebenfalls mit Verbindungen verabreicht werden, die die ATP-Produktion modulieren und die dadurch als eine nützliche alternative Energiequelle für Glucose aufgetan wurden, für Bedingungen, in denen ischämische oder hypoxische Bedingungen die ATP-Produktion beeinträchtigt haben. Solche Verbindungen schließen u. a. Fructose-1,6-biphosphat, siehe US-Patente 4,546,095 , 4,703,040 , 4,757,052 und 5,039,665 ; Pyruvat, siehe US-Patent 5,395,822 ; Glycerinaldehyd-3-phosphat und 3-Phosphoglycerat, siehe US-Patent 5,707,971 , ein. Die Verabreichung dieser Mittel kann ebenfalls als eine Alternative zur Insulinbehandlung nützlich sein, indem eine zur Glucose alternative Energiequelle bereitgestellt wird. und sie kann der allgemeinen Verschlechterung durch Alterung über die Verbesserung der ATP-Produktion gemäß US 5,707,971 zuvorkommen.
Nachdem die Erfindung nun im Allgemeinen beschrieben worden ist, wird dieselbe mittels Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die im Wege der Verdeutlichung bereitgestellt werden, noch leichter verstanden werden.
Beispiele
Beispiel 1 Insulin stimuliert die Expression von AD7c-NTP, einem Protein, das Neuronen veranlasst, neuronales Sprießen und Apoptose zu zeigen
Insulin ist ein wichtiger Mediator des Wachstums und der Differenzierung der ZNS-Neuronen. Die Insulin-stimulierte Differenzierung von PNET2-Zellen wurde mit schnellen (innerhalb 10 Minuten), aber transienten Erhöhungen in den Niveaus der 39 kD-, 18 kD- und 15 kD-NTP-Spezies, gefolgt von anhaltenden Erhöhungen in der Synthese und den Fließgleichgewichtsniveaus aller fünf NTP-Spezies in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu wurde die Unfähigkeit von Insulin, die Differenzierung von PNET1-Zellen zu induzieren, mit einer fehlenden Insulinmodulierung von NTP in Verbindung gebracht.
Die Analyse der Signaltransduktionswege zeigte, dass die Insulin-induzierte Hochregulierung von NTP-Molekülen in PNET2-Zellen durch die Phosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrats-1 (IRS-1) und der Insulinrezeptor-β-Untereinheit (IRβs) selbst vermittelt wurde. In PNET1-Zellen wurde das Fehlen der Insulinempfindlichkeit mit einer beeinträchtigten Insulin-vermittelten Tyrosylphosphorylierung von IRS-1, jedoch normaler Insulinrezeptorphosphorylierung in Verbindung gebracht. Dementsprechend war die Insulin-stimulierte Verbindung zwischen PI3-Kinase und phosphoryliertem IRS-1 ebenfalls in PNET1-Zellen beeinträchtigt. Im Wesentlichen unterbrach eine beeinträchtigte Insulin-vermittelte Tyrosylphosphorylierung von IRS-1 in PNET1-Zellen die Aktivierung der Insulinsignaltransduktionskaskade und die folgenden Ereignisse, die zu einer modulierten Gen (NTP)-Expression führten. Den PNET1-Zellen fehlte die Insulinempfindlichkeit und sie schafften es nicht, IRS-1 zu phosphorylieren, jedoch waren die Insulinrezeptorniveaus und die Tyrosylphosphorylierung (PY) der β-Untereinheit intakt. PNET2-Zellen antworteten auf eine Insulinstimulierung mit der Phosphorylierung von IRS-1, der Hochregulation von NTP und neuronaler Differenzierung. Die Ergebnisse wurden durch eine abwesende Verbindung zwischen der PI3-Kinase und IRS-1-PY in PNET1-Zellen nach Insulinstimulation bestätigt.
Die Nervensprossung und die neuronale Differenzierung wurden durch Insulin, PMA, oder RA-Stimulierung in PNET2- und SH-Sy5y-Zellen induziert. Das Insulin-vermittelte Nervenwachstum wurde mit einer erhöhten Expression der fötalen Gehirn- und PNET-dominanten Form von NTP (15 kD und 18 kD) in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu, modulierte das PMA- und RA-induzierte Nervenwachstum die Expression der 21 kD- und 26 kD-NTP-Spezies, die hauptsächlich im maturierten Gehirn exprimiert werden und in AD-Gehirnen angesammelt vorliegen. Daher wird die Expression der unreifen oder fötalen Formen von NTP durch Mechanismen und Wachstumsfaktoren reguliert, die sich von denen unterscheiden, die in die Modulierung der Expression der 21 kD- und 26 kD-NTP-Moleküle involviert sind. Daher kann die Expression von fötalen NTP-Molekülen/Genen durch die IRS-1-Kaskade vermittelt werden, während die Expression von adulten Gehirn/AD-assozierten NTP-Genen hauptsächlich durch Proteinkinase C-Wege reguliert werden kann.

Claims

Verwendung eines Mittels, das zu geringeren Seruminsulinniveaus führt, wobei das Mittel ausgewählt ist aus der Liste bestehend aus: (+)-5-[[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (Troglitazon); 4-(2-Naphthylmethyl)-1,2,3,5-oxthiadiazol-2-oxid; 5-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-yl)-N-methylamino]ethoxy]benzyl]-5-methylthiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[2-[2,4-dioxo-5-phenylthiazolidin-3-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(phenoxycarbonyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-(2-Phenoxyethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[2-(4-Chlorphenyl)ethylsulfonyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[(1-Methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion; 5-[[4-(3-Hydroxy-1-methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxyl]benzyl]thiadizolidion-2,4-dion; 5-[4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiadiazolidin-2,4-dion (Ploglitazon); 5-[(2-Benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiadiazolin-2,4-dion (Englitazon); 5-[[2-(2-Naphthylmethyl)benzoxazol]-5-ylmethyl]thiadiazolin-2,4-dion; 5-[4-[2-(3-Phenylureido)ethoxy]benzyl]thiadiazolin-2,4-dion; 5-[4-[2-[N-(Benzoxazol-2-yl)-N-methylamino]ethoxy]benzy]thiadiazolin-2,4-dion; 5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)propionyl]benzyl]thiadiazolin-2,4-dion; 5-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethyl)benzofuran-5-ylmethyl]-oxazolidin-2,4-dion; 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion; und 5-[4-[2-[N-(Benzoxazo1-2-yl)-N-methylamino]ethoxy]benzyl]-oxazolidin-2,4-dion; und pharmazeutisch annehmbare Salze von irgendeinem davon; zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
Verwendung eines Mittels gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel (+)-5-[[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (Troglitazon) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung eines Mittels gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.