DE69635550T2 - Verfahren und mittel zur anregung des neuritwachstums - Google Patents

Verfahren und mittel zur anregung des neuritwachstums Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Anregung des Wachstums von Neuriten in Nervenzellen. Die Zusammensetzungen umfassen eine neurotrophe Menge einer Verbindung, welche an das FK-506-bindende Protein (FKBP) bindet, und einen neurotrophen Faktor wie Nervenwachstumsfaktor NGF. Die Anregungsverfahren umfassen Behandeln von Nervenzellen mit den vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen oder mit Zusammensetzungen, welche die FKBP-bindende Verbindung ohne einen neurotrophen Faktor umfassen. Die beschriebenen Anregungsverfahren können verwendet werden, um eine Reparatur eines neuronalen Schadens, welcher durch eine Erkrankung oder eine körperliche Verletzung verursacht wurde, zu fördern.
  • Immunophiline sind eine Familie von löslichen Proteinen, welche die Wirkungen von Immunsuppressiva wie Cyclosporin A, FK-506 und Rapamycin vermitteln. Von besonderem Interesse ist das 12 kDa-Immunophilin FK-506-bindendes Protein (FKBP12). FKBP12 bindet FK-506 und Rapamycin, was zu einer Inhibierung der T-Zellen-Aktivierung und -Proliferation führt. Interessanterweise sind die Wirkmechanismen von FK-506 und Rapamycin unterschiedlich. Für eine Überprüfung siehe S.H. Solomon et al., Nature Med., 1, S. 32–37 (1995).
  • FK-506 bindet an FKBP12 und der resultierende Komplex bindet an und inhibiert Calcineurin, eine cytoplasmatische Phosphatase. Die Phosphataseaktivität von Calcineurin ist zur Dephosphorylierung und der darauffolgenden Translokation des Transkriptionsfaktors NF-AT in den Kern notwendig. NF-AT verursacht eine Interleukin-2-Genaktivierung, welche ihrerseits die T-Zellen-Proliferation vermittelt.
  • Auf der anderen Seite assoziiert der Rapamycin-FKBP12-Komplex mit einem Protein unbekannter Funktion, welches RAFT1/FRAP genannt wird. Es ist bekannt, dass dieser dreiteilige Komplex verschiedene Kinasen in der Zelle (d.h. p70S6, p34cdc2, cdk2) inhibiert, welche für den Zellcyclusablauf in T-Zellen notwendig sind. Es ist auch bekannt, dass Rapamycin ein wirksamer Antagonist von FK-506, vermutlich durch Wirken als ein kompetitiver Inhibitor für die FKBP12-Bindung, ist.
  • Kürzlich wurde entdeckt, dass FKBP andere wichtige Aufgaben im Körper hat. Es wurde gefunden, dass FKBP12 einen Komplex mit den intrazellulären Calciumionenkanälen – dem Ryanodinrezeptor (RyR) und dem Inosit-1,4,5-triphosphat-Rezeptor (IP3R) bildet [T. Jayaraman et al., J. Biol. Chem., 267, S. 9474–77 (1992); A.M. Cameron et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, S. 1784–44 (1995)], bildet, was eine Stabilisierung der Calciumfreisetzung unterstützt. Der Ryanodinrezeptor wurde im Skelettmuskel, Herzmuskel, Gehirn und anderen zur Erregung befähigten Geweben gefunden. IP3R vermittelt die intrazelluläre Calciumfreisetzung, welche durch Hormone und Neurotransmitter ausgelöst wird, die auf der Zelloberfläche wirken, wobei Phospholipase C aktiviert und Inosit-1,4,5-triphosphat (IP3) erzeugt wird. Man fand, dass der Großteil von IP3R assoziiert mit dem endoplasmatischen Retikulum vorliegt, dass aber ein kleinerer Teil auf der Zelloberfläche vorkommen und den Calciumfluss in die Zelle vermitteln kann.
  • Es wurde sowohl für den RyR als auch für den IP3R gezeigt, dass FK-506 und Rapamycin in der Lage sind, FKBP12 vom Rezeptor zu dissoziieren. In jedem Fall führt das „Ablösen" von FKBP12 zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Calciumkanals und niedrigeren intrazellulären Calciumkonzentrationen.
  • Eine andere Aufgabe von FKBP12 ist die Regulation des Neuritauswachsens in Nervenzellen. W.E. Lyons et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, S. 3191–95 (1994)] zeigten, dass FK-506 synergistisch mit dem Nervenwachstumsfaktor (NGF) bei der Anregung des Neuritenauswachsens in einer Rattenphäochromozytomzelllinie wirkt. Interessanterweise inhibierte Rapamycin die Wirkungen von FK-506 auf das Neuritauswachsen nicht, sondern war vielmehr selbst neurotroph, wobei eine additive Wirkung mit FK-506 gezeigt wurde. In Spinalganglien zeigte FK-506 ähnliche neurotrophe Wirkungen, aber jene Wirkungen wurden durch Rapamycin blockiert. Diese Ergebnisse führten dazu, dass die Autoren vermuteten, dass FK-506 seine neurotrophe Wirkung durch sein Komplexieren mit FKBP12 und Calcineurin und durch Inhibierung der Phosphatase-Aktivität des letzteren ausübte. Alternativ schlugen die Autoren vor, dass FK-506 über einen „Ablöse"-Mechanismus wirkt, wie jenem, welcher in die Entfernung von FKBP12 von RyR und IP3R einbezogen ist.
  • Im Hinblick auf die große Vielzahl von Störungen, welche durch Anregen des Neuritauswachsens behandelt werden können, und die relativ wenigen FKBP12-bindenden Verbindungen, von welchen bekannt ist, dass sie diese Eigenschaft besitzen, bleibt ein großer Bedarf für zusätzliche neurotrophe, FKBP12-bindende Verbindungen.
  • Der Anmelder löste das Problem, auf welches vorstehend Bezug genommen wird, indem er diese neuen FKBP12-bindenden Verbindungen entdeckte, von welchen er vor kurzem auch das Aufweisen von neurotropher Aktivität entdeckte. Der Anmelder beschrieb vor kurzem in den PCT-Patentveröffentlichungen WO 92/19593 und WO 94/07858 eine Reihe von acylierten Aminosäure-Derivaten, welche an FKBP12 binden. Andere Reihen von FKBP12-Liganden werden in den US-Patenten 5,192,773 und 5,330,993 und in der PCT-Patentveröffentlichung WO 92/00278 des Anmelders beschrieben. Jede Reihe von Verbindungen regt das Neuritenauswachsen in der Gegenwart von exogenem oder endogenem NGF an.
  • Die bereitgestellten Zusammensetzungen umfassen eine wie vorstehend beschriebene Verbindung und einen neuronalen Wachstumsfaktor. Die hier beschriebenen Verfahren verwenden jene vor kurzem beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen, welche sie umfassen, um ein Neuritauswachsen zu bewirken, und sie sind zur Behandlung eines Nervenschadens nützlich, welcher durch verschiedene Erkrankungen und körperliche Verletzungen verursacht wird.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen bereit, welche umfassen:
    • a) eine neurotrophe Menge einer Verbindung mit Affinität für FKBP12, die die Formel (I) aufweist:
      Figure 00030001
      und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, wobei A Sauerstoff ist; J und K zusammengenommen werden, um Pyrrolidyl oder Piperidyl zu bilden; E Sauerstoff ist; B Benzyl, Naphthyl, tert-Butyl, Wasserstoff, E-3-Phenyl-2-methyl-prop-2-enyl, E-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methyl-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-Hydroxycyclohexyl)]-2-methyl-prop-2-enyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cyclohexylbutyl, Cyclopentylpropyl, E-3-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-prop-2-enyl, E-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-prop-2-enyl oder E-3-[cis(4-Hydroxycyclohexyl)]-2-methyl-prop-2-enyl ist; und D Phenyl, Methoxyphenyl, Cyclohexyl, Ethyl, Methoxy, Nitrobenzyl, Thiophenyl, Indolyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Nitrophenyl, Fluorphenyl, Trimethoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl ist; und die Stereochemie in Kohlenstoffposition 1 S ist;
    • b) einen neurotrophen Faktor, ausschließlich der FKBP12-bindenden Verbindungen, wie sie in Absatz a) beschrieben sind, FK-506 und Rapamycin; und
    • c) einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  • Eine alternative Ausführungsform einer Verbindung mit Affinität für FKBP12 sind Verbindungen, die die Formel:
    Figure 00040001
    aufweisen,
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, wobei,
    wenn n 1 ist, U 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist;
    wenn n 2 ist, U Wasserstoff, Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Nitrophenyl, 1-Furyl, 2-Furyl, 3-Indolyl oder 3-Pyridyl ist;
    die Stereochemie an Kohlenstoffposition 1 S ist.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel (I), welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren nützlich sind, sind jene der Formeln Ia und Ib, welche in den in Beispiel 1 nachstehend dargelegten Tabellen 1a und 1b aufgelistet sind.
  • Die Synthese von Verbindungen der Formel (I) mit Affinität für FKBP12 in diesen Zusammensetzungen wird in den US-Patenten 5,192,773 und 5,330,993 und in der PCT-Patentveröffentlichung WO 92/00278 beschrieben.
  • Wie hier verwendet, sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und Verwendungen verwendeten FKBP12-bindenden Verbindungen so definiert, dass sie pharmazeutisch verträgliche Derivate davon einschließen. Ein „pharmazeutisch verträgliches Derivat" bezeichnet jedwedes/jedweden pharmazeutisch verträgliche(n) Salz, Ester oder Salz eines solchen Esters einer erfindungsgemäßen Verbindung oder jedwede andere Verbindung, welche über Verabreichung an einen Patienten zur (direkten oder indirekten) Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Metaboliten oder Rests davon in der Lage ist, die durch die Fähigkeit das Neuritauswachsen zu fördern oder zu vermehren charakterisiert sind.
  • Wenn pharmazeutisch verträgliche Salze der FKBP12-bindenden Verbindungen verwendet werden, werden solche Salze bevorzugt von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet. Eingeschlossen unter solchen Säuresalzen sind die Folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin-Salze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter ein. Auch können die basischen Stickstoff enthaltenden Reste mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogenide wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide; Dialkylsulfate wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate, langkettige Halogenide wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide wie Benzyl- und Phenethylbromide und andere quaternisiert werden. In Wasser oder Öl lösliche oder dispergierbare Produkte werden dabei erhalten.
  • Die FKBP12-bindenden Verbindungen, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen verwendet werden, können auch durch Anfügen von geeigneten Funktionen modifiziert werden, um selektive biologische Eigenschaften zu erhöhen. Solche Modifizierungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen jene ein, welche die biologische Penetration in ein gegebenes biologisches System (z.B. Blut, lymphatisches System, zentrales Nervensystem) steigern, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus verändern und die Ausscheidungsrate verändern.
  • Die neurotrophe Aktivität der erfindungsgemäßen FKBP12-bindenden Verbindungen steht in direktem Bezug zu ihrer Affinität für FKBP12 und ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von FKBP12-Rotomaseaktivität. Um diese Eigenschaften zu quantifizieren, können mehrere auf dem Fachgebiet bekannte Tests verwendet werden. Zum Beispiel wurden kompetitive LH20-Bindungstests unter Verwendung von markiertem FK-506 als ein Reporterligand von M.W. Harding et al., Nature, 341, S. 758–60 (1989) und von J.J. Siekierka et al., Nature, 341, S. 755–57 (1989) beschrieben.
  • Bevorzugt misst der Test die Inhibierung von FKBP12-Rotomaseaktivität. Ein solcher Test wurde auch von M.W. Harding et al., vorstehend und von J.J. Siekierka et al., vorstehend beschrieben. Bei diesem Test verfolgt man die Isomerisierung eines künstlichen Substrats – N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid – spektrophotometrisch. Der Test schließt die cis-Form des Substrats, FKBP12, den Inhibitor und Chymotrypsin ein. Chymotrypsin kann p-Nitroanilid von der trans-Form des Substrats abspalten, aber nicht von der cis-Form. Die Freisetzung von p-Nitroanilid wird gemessen.
  • Die zweite Komponente in jedem der vorstehend beschriebenen Arzneimittel ist ein neurotropher Faktor. Der Ausdruck „neurotropher Faktor", wie hier verwendet, betrifft Verbindungen, welche das Wachstum oder die Proliferation von Nervengewebe anregen können. Wie in dieser Anmeldung verwendet, schließt der Ausdruck „neurotropher Faktor" die hier beschriebenen FKBP12-bindenden Verbindungen sowie FK-506 und Rapamycin aus.
  • Zahlreiche neurotrophe Faktoren wurden auf dem Fachgebiet identifiziert und jedweder dieser Faktoren kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden. Diese neurotrophen Faktoren schließen Nervenwachstumsfaktor (NGF), Insulinwachstumsfaktor (IGF-1) und seine aktiven verkürzten Derivate wie gIGF-1, sauren und basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF beziehungsweise bFGF), von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktoren (PDGF), vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF), ziliäre neurotrophe Faktoren (CNTF), von Gliazelllinien abgeleiteten neurotrophen Faktor (GDNF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Neurotrophin 4/5 (NT-4/5) ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Der am stärksten bevorzugte neurotrophe Faktor in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist NGF.
  • Die dritte Komponente der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen ist ein pharmazeutisch verträglicher Träger. Pharmazeutisch verträgliche Träger, welche in diesen Arzneimitteln verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie Serumalbumin des Menschen, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Ausdruck „parenteral", wie hier verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wässrige oder ölige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken unter Verwendung von geeigneten dispergierenden oder benetzenden Mitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile, nicht-flüchtige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedwedes milde, nicht-flüchtige Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glycerid-Derivate sind bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen nützlich, so wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen, sind. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiger Alkohol-Verdünnungsmittel oder -Dispersionsmittel, wie in Ph. Helv. beschrieben, oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral in jedweder oral verträglichen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, aber nicht einschränkt auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung schließen Träger, welche herkömmlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden auch typischerweise zugegeben. Für orale Verabreichung in einer Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können auch bestimmte Süßstoffe, Geschmackstoffe oder farbgebende Mittel zugegeben werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in der Form von Zäpfchen für rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten nicht-irritierenden Exzipienten, welcher bei Raumtemperatur fest ist, aber bei rektaler Temperatur flüssig ist und deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneistoffes schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, welche einfach für topische Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen können einfach für jedweden dieser Bereiche oder Organe hergestellt werden.
  • Topische Anwendung für den unteren Intestinaltrakt kann in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Einlaufformulierung erfolgen. Topisch transdermale Pflaster können auch verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe formuliert werden, welche den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren Trägern enthält. Träger für eine topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen medizinisches Öl, Mineralöl, weißes Petrolatum, Propylenglycol, Polyoxyethylen, eine Polyoxypropylen-Verbindung, Emulgierwachs und Wasser ein, sind aber nicht darauf einschränkt. Alternativ kann das Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, welche die Wirkstoffe suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten. Geeignete Träger schließen medizinisches Öl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylester-Wachs, Cetarylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind aber nicht darauf einschränkt.
  • Für ophthalmische Verwendung können die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-Wert eingestellter, steriler Salzlösung oder bevorzugt als Lösungen in isotonischer, pH-Wert eingestellter, steriler Salzlösung entweder mit oder ohne einen Konservierungsstoff wie Benzylalkoniumchlorid formuliert werden. Alternativ können die Arzneimittel für ophthalmische Verwendungen in einer Salbe wie Rohvaselin formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch durch ein Nasalaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannten Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsförderungsmitteln zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffen und/oder anderen herkömmlichen löslichmachenden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Die Menge von sowohl der FKBP12-bindenden Verbindung als auch des neurotrophen Faktors, welche mit den Trägermaterialien kombiniert werden können, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird abhängig von behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsweise variieren. Die zwei Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel wirken synergistisch, wobei das Neuritauswachsen angeregt wird. Deshalb wird die Menge an neurotrophem Faktor in solchen Zusammensetzungen niedriger sein als die, welche bei einer Monotherapie unter Verwendung von nur diesem Faktor erforderlich ist. Bevorzugt sollten die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht/Tag des FKBP12-bindenden Proteins verabreicht werden kann und dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 μg/kg Körpergewicht/Tag des neurotrophen Faktors an einen Patienten, welcher diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es sollte auch als selbstverständlich angesehen werden, dass ein spezielles Dosierungs- und Behandlungsschema für jedweden besonderen Patienten von einer Vielzahl an Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährung, der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Einschätzung des behandelten Arztes und der Schwere der besonderen Erkrankung, welche behandelt wird. Die Menge an Wirkstoffen wird auch von der besonderen FKBP12-bindenden Verbindung und dem neurotrophen Faktor in der Zusammensetzung abhängen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anregung des Neuritenauswachsens bereit. Solche Anregungsverfahren umfassen den Schritt der Behandlung von Nervenzellen mit jedweder der vorstehend beschriebenen FKBP12-bindenden Verbindungen. Bevorzugt wird dieses Verfahren zur Anregung des Neuritenauswachsens in einem Patienten verwendet und die FKBP12-bindende Verbindung wird in einer Zusammensetzung formuliert, welche zusätzlich einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Die Menge an FKBP12-bindender Verbindung, welche in diesen Verfahren verwendet wird, liegt zwischen etwa 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht/Tag.
  • Gemäß einer alternativen Ausführungsform umfasst das Verfahren zur Anregung des Neuritenauswachsens den zusätzlichen Schritt des Behandelns von Nervenzellen mit einem neurotrophen Faktor wie jenem, welcher in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten ist. Diese Ausführungsform schließt das Verabreichen der FKBP12-bindenden Verbindung und des neurotrophen Mittels in einer Einzeldosierungsform oder in getrennten mehrfachen Dosierungsformen ein. Wenn getrennte Dosierungsformen verwendet werden, können sie gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder innerhalb von weniger als etwa 5 Stunden getrennt voneinander verabreicht werden.
  • Bevorzugt werden die beschriebenen Verfahren zur Anregung des Neuritenauswachsens in einem Patienten verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verwendungen und Zusammensetzungen können zur Behandlung von einem Nervenschaden, welcher von einer großen Vielzahl an Erkrankungen oder körperlichen Verletzungen verursacht wurde, verwendet werden. Diese schließen Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS, Schlaganfall und mit Schlaganfall assoziierte Ischämie, neurale Paropathie, andere neurodegenerative Erkrankungen, Motoneuronenerkrankungen, Ischiasquetschung, Rückenmarkverletzungen und Fazialisquetschung ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Damit die hier beschriebene Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Es soll als selbstverständlich angesehen werden, dass diese Beispiele nur für veranschaulichende Zwecke gegeben sind und nicht so ausgelegt werden sollen, dass sie diese Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
  • BEISPIEL 1
  • FKBP12-Bindungstest
  • Die Inhibierung der FKBP-Rotomaseaktivität durch die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhandenen bevorzugten FKBP12-bindenden Verbindungen wurde getestet. Bei diesem Test wurden unterschiedliche Mengen an FKBP12-bindender Verbindung (0,1 nM bis 10 μM) zu cis-N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid in der Gegenwart von FKBP12 und Chymotrypsin gegeben. FKBP12 wandelt die cis-Form des Substrats in die trans-Form um. Dies ermöglicht, dass Chymotrypsin p-Nitroanilid von dem Substrat abspaltet. Die Freisetzung von p-Nitroanilid wurde spektrophotometrisch gemessen. Dieser Test ermöglichte für mich eine Messung der Veränderung der Konstante erster Ordnung der Rotomaseaktivität als eine Funktion der Konzentration der FKBP12-bindenden Verbindung und führte zu einer Abschätzung des scheinbaren Ki-Wertes. Die am stärksten bevorzugten FKBP12-bindenden Verbindungen, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen verwendet werden, und ihr berechneter Ki-Wert sind nachstehend tabellarisiert.
  • TABELLE 1a
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
    TABELLE 1b
  • Figure 00160002
  • Figure 00170001
  • BEISPIEL 2
  • Test auf Neuritenauswachsen in PC12-Kulturen
  • Um direkt die neurotrophe Aktivität der in dieser Erfindung verwendeten FKBP12-bindenden Verbindungen zu bestimmen, wird der von W.E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, S. 3191–95 (1994) beschriebene Test durchgeführt.
  • PC12-Rattenphäochromozytomzellen werden bei 37°C und 5% CO2 in Dulbecco modifiziertem Eagle Medium (DMEM), welches mit 10% wärme-inaktiviertem Pferdeserum (HS) und 5% wärme-inaktiviertem fötalem Kälberserum (FBS) ergänzt wurde, gehalten. Die Zellen werden dann zu 105 pro 35 mm-Kulturvertiefung, welche mit 5 μg/cm2 Rattenschwanzkollagen beschichtet waren, ausgesät and man lässt sie anwachsen. Das Medium wird dann mit DMEM + 2% HS und 1% FBS, NGF (1 bis 100 ng/ml) und variierenden Konzentrationen einer FKBP12-bindenden Verbindung (0,1 nM bis 10 μM) ersetzt. An Kontrollkulturen wird NGF ohne FKBP12-bindende Verbindung verabreicht.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten FKBP12-bindenden Verbindungen verursachen einen signifikanten Anstieg des Neuritenauswachsens gegenüber Kontrollkulturen.
  • BEISPIEL 3
  • Test auf Neuritenauswachsen in Spinalganglionkultur
  • Ein anderer Weg zur direkten Bestimmung der neurotrophen Aktivität der in dieser Erfindung verwendeten FKBP12-bindenden Verbindungen ist der Spinalganglionkultur-Test, welcher auch von W.E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, S. 3191–95 (1994) beschrieben wird.
  • In diesem Test werden Spinalganglien aus 16 Tage-Rattenembryos präpariert und in 35 mm-Schalen, die mit Kollagen beschichtet waren, mit N2-Medium bei 37°C in einer 15% CO2-Umgebung kultiviert. Die Spinalganglien werden dann mit unterschiedlichen Konzentrationen an NGF (0 bis 100 ng/ml) und einer FKB12-bindenden Verbindung (0,1 nM bis 10 μM) behandelt. Die Ganglien werden alle zwei Tage unter einem Phasenkontrastmikroskop beobachtet und die Axonlängen werden gemessen. Kontrollkulturen enthalten entweder keine FKBP12-bindende Verbindung oder keine FKBP12-bindende Verbindung und kein NGF.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten FKBP12-bindenden Verbindungen verursachen einen signifikanten Anstieg des Neuritenauswachsens gegenüber Kontrollkulturen, welche keine solchen Verbindungen enthalten, sowohl in der Gegenwart als auch in der Abwesenheit von NGF.

Claims (11)

  1. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, umfassend: a) eine neurotrophe Menge einer Verbindung mit Affinität für FKBP12, die die Formel (I) aufweist:
    Figure 00190001
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, wobei A Sauerstoff ist; J und K zusammengenommen werden, um Pyrrolidyl oder Piperidyl zu bilden; E Sauerstoff ist; B Benzyl, Naphthyl, tert-Butyl, Wasserstoff, E-3-Phenyl-2-methyl-prop-2-enyl, E-3-(4-Hydroxyphenyl)2-methyl-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-Hydroxycyclohexyl)]-2-methyl-prop-2-enyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cyclohexylbutyl, Cyclopentylpropyl, E-3-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-prop-2-enyl, E-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-prop-2-enyl oder E-3-[cis(4-Hydroxycyclohexyl)]-2- methyl-prop-2-enyl ist; und D Phenyl, Methoxyphenyl, Cyclohexyl, Ethyl, Methoxy, Nitrobenzyl, Thiophenyl, Indolyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Nitrophenyl, Fluorphenyl, Trimethoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl ist; und die Stereochemie in Kohlenstoffposition 1 S ist; b) einen neurotrophen Faktor, ausschließlich der FKBP12-bindenden Verbindungen, wie sie in Absatz a) beschrieben sind, FK-506 und Rapamycin; und c) einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  2. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, umfassend: a) eine neurotrophe Menge einer Verbindung mit Affinität für FKBP12, die die Formel:
    Figure 00200001
    aufweist, und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, wobei n 2 ist; B und D wie in der nachstehenden Tabelle definiert sind:
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    die Stereochemie an Kohlenstoffposition 1 S ist; b) einen neurotrophen Faktor, ausschließlich der FKBP12-bindenden Verbindungen, wie sie in Absatz a) beschrieben sind, FK-506 und Rapamycin; und c) einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  3. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, umfassend: a) eine neurotrophe Menge einer Verbindung mit Affinität für FKBP12, die die Formel:
    Figure 00230002
    aufweist, und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, wobei wenn n 1 ist, U 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist; wenn n 2 ist, U Wasserstoff, Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Nitrophenyl, 1-Furyl, 2-Furyl, 3-Indolyl oder 3-Pyridyl ist; die Stereochemie an Kohlenstoffposition 1 S ist; b) einen neurotrophen Faktor, ausschließlich der FKBP12-bindenden Verbindungen, wie sie in Absatz a) beschrieben sind, FK-506 und Rapamycin; und c) einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der neurotrophe Faktor ausgewählt ist aus Nervenwachstumsfaktor (NGF), Insulinwachstumsfaktor (IGF) und aktiven verkürzten Derivaten davon, saurem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF), basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktoren (PDGF), vom Gehirn stammendem neurotrophem Faktor (BDNF), ziliären neurotrophen Faktoren (CNTF), von Glialzelllinien abgeleitetem neurotrophem Faktor (GDNF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Neurotrophin 4/5 (NT-4/5).
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der neurotrophe Faktor NGF ist.
  6. Verwendung der Verbindung mit Affinität für FKBP12 nach Anspruch 1, 2 oder 3 für die Herstellung einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung zur Anregung des Neuritwachstums in Nervenzellen.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung zusätzlich einen neurotrophen Faktor, ausschließlich der FKBP12-bindenden Verbindungen, wie sie in Anspruch 1, Absatz a) beschrieben sind, FK-506 und Rapamycin, umfasst.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der neurotrophe Faktor ausgewählt ist aus Nervenwachstumsfaktor (NGF), Insulinwachstumsfaktor (IGF) und aktiven verkürzten Derivaten davon, saurem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF), basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktoren (PDGF), vom Gehirn stammendem neurotrophem Faktor (BDNF), ziliären neurotrophen Faktoren (CNTF), von Glialzelllinien abgeleitetem neurotrophem Faktor (GDNF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Neurotrophin 4/5 (NT-4/5).
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der neurotrophe Faktor NGF ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung verwendet wird, um einen Patienten zu behandeln, der an Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS, Schlaganfall und mit Schlaganfall assoziierter Ischämie, neuraler Paropathie, anderen neurodegenerativen Erkrankungen, Motorneuronenerkrankungen, Ischiasquetschungen, Rückenmarkverletzungen oder Fazialisquetschung leidet oder gelitten hat.
  11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung verwendet wird, um einen Patienten zu behandeln, der an Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS, Schlaganfall und mit Schlaganfall assoziierter Ischämie, neuraler Paropathie, anderen neurodegenerativen Erkrankungen, Motorneuronenerkrankungen, Ischiasquetschungen, Rückenmarkverletzungen oder Fazialisquetschung leidet oder gelitten hat.
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU3193399A (en) 1998-03-23 1999-10-18 Genentech Inc. Method of selection for genes encoding secreted and transmembrane proteins
US6096762A (en) * 1998-06-02 2000-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
AU756912B2 (en) 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
EP1105112A2 (de) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Zusammensetzungen und verwendungen für sehens-, und gedächtnisstörungen
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
DE19905255A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
DE19905256A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
DE19905254A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
AU3587300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ether derivatives
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU5919900A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
EP1196385A1 (de) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Beta-aminosäure derivate zur behandlung von neurologischen krankheiten
WO2001002368A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
EP1196386A2 (de) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituierte glycin-derivate
WO2001002362A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azo amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
US6323215B1 (en) * 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU6076000A (en) * 1999-07-30 2001-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2001008685A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
CN1240691C (zh) 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
KR20040011237A (ko) * 2002-07-29 2004-02-05 김윤희 Ｐｄｇｆ, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물
AU2003259846A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-03 The General Hospital Corporation Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
EP2001438A2 (de) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stabile formulierungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
PT2544679T (pt) 2010-03-12 2019-07-11 Omeros Corp Inibidores de pde-10 e composições e métodos relacionados
WO2012151476A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Emory University Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions
US10052362B2 (en) 2011-05-05 2018-08-21 Emory University Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
US9879002B2 (en) 2015-04-24 2018-01-30 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
WO1993000427A2 (en) * 1991-06-24 1993-01-07 Erziehungsdirektion Of The Canton Zurich Neurite growth regulatory factors
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5543423A (en) 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
DE69625197T2 (de) * 1995-06-07 2003-09-25 Chromatics Color Sciences International, Inc. Verfahren und vorrichtung zum nachweis und messen von zuständen,welche die farbe beeinflussen
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL122346A (en) 2002-05-23
IL122346A0 (en) 1998-04-05
KR19990022819A (ko) 1999-03-25
EP0831812A2 (de) 1998-04-01
ES2255077T3 (es) 2006-06-16
US6037370A (en) 2000-03-14
DK0831812T3 (da) 2006-07-17
NZ310339A (en) 2000-03-27
JP2007308517A (ja) 2007-11-29
ATE311875T1 (de) 2005-12-15
EP0831812B1 (de) 2005-12-07
CA2222430A1 (en) 1996-12-27
CN1202104A (zh) 1998-12-16
EP1666037A2 (de) 2006-06-07
BR9609333A (pt) 1999-10-13
DE69635550D1 (de) 2006-01-12
EP1666037A3 (de) 2006-06-21
US6326387B1 (en) 2001-12-04
PL328723A1 (en) 1999-02-15
PL185798B1 (pl) 2003-07-31
US6124328A (en) 2000-09-26
KR100480662B1 (ko) 2005-09-12
ZA964852B (en) 1996-07-29
RU2197240C2 (ru) 2003-01-27
WO1996041609A2 (en) 1996-12-27

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