DE69825605T2

DE69825605T2 - Behandlung der schizophrenie und der psychose

Info

Publication number: DE69825605T2
Application number: DE69825605T
Authority: DE
Inventors: Frank Sams-Dodd; Arnt Jorn
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2018-05-29
Also published as: PT1014974E; EP1014974A1; WO1998053820A1; ATE273007T1; JP2002500651A; DE69825605D1; ZA984633B; EP1014974B1; AU7639598A; US6297262B1; ES2227836T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin zur Behandlung von Psychose.
Hintergrund der Erfindung
EP-A1-0 296 721 offenbarte eine Klasse von Piperidin- oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-Verbindungen, die in der 5-Position mit einer 5-gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert sind, einschließlich einer Unterklasse von gegebenenfalls substituierten 5-Tetrazolyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Verbindungen. Es wurde offenbart, daß die Verbindungen Affinität für zentrale cholinerge Rezeptoren besitzen, insbesondere eine hohe Affinität für zentrale Muscarin-M₁-Rezeptoren, wodurch sie nützlich in der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz und beeinträchtigten Lern- und Gedächtnisfunktionen sind.
Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung dieser Unterklasse wurde von Moltzen et al. beschrieben, J. Med. Chem. 1994, 37, 4085–4099. Es wurde berichtet, daß eine der Verbindungen, 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin, selektiv für Muscarin-Rezeptoren mit einer mehrere Male höheren Affinität für M₁- als für M₂- und M₃-Rezeptoren ist (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth International Symposium, 9.–12. Nov. 1994, Fort Lauderdale). Funktionell wurde beschrieben, daß sie sich als partieller Agonist an M₁-Rezeptoren und als Antagonist an M₂- und M₃-Rezeptoren verhält. Außerdem war die einzige angegebene vorherrschende Wirkung in vivo eine Wirkung auf die räumliche Erinnerungsaufnahme bei jungen bzw. alten Ratten. Kürzlich wurde offenbart, daß die Verbindung entlastende Wirkungen nach traumatischer Hirnverletzung zeigt, WO 97/17074.
Eine Klasse von Verbindungen, von denen zuvor berichtet wurde, daß sie Muscarin-Wirkungen zeigen, wurde als nützlich in der Behandlung von Schizophrenie beschrieben, vgl. WO 95/05174 A1 und WO 95/05379.
Es wurde jetzt überraschend festgestellt, daß die Verbindung 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin vorteilhafte Wirkungen in der Behandlung von Psychose, Schizophrenie und schizophreniformen Krankheiten zeigt.
Zusammenfassung der Erfindung
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin oder eines Säureadditionssalzes davon
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Psychose, Schizophrenie und schizofreniformen Krankheiten.
Der Begriff Psychose in dieser Beschreibung soll alle Formen von Psychosen einschließen, wie organische Psychosen, Wirkstoff-induzierte Psychosen, Alzheimer-bezogene Psychosen und Psychose oder verwandte Zustände, die mit anderen mentalen Störungen verbunden sind, wie paranoide Persönlichkeitsstörung etc.
Die Begriffe Schizophrenie und schizophreniforme Krankheiten schließen alle Typen solcher Störungen ein, z. B. katatone, desorganisierte, paranoide, undifferenzierte und residuale Schizophrenie, und alle mit solchen Krankheiten verbundenen Zustände, einschließlich positiver und negativer Symptome davon.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der in der Erfindung verwendeten Verbindungen sind Salze, die mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Beispielhaft für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminbenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theopyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Brom-theophyllin. Beispielhaft für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Es wurde jetzt festgestellt, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung nützlich in der Behandlung von Psychose, Schizophrenie und schizophreniformen Krankheiten ist. So hemmt sie die Wirkung von Phencyclidin (PCP) auf soziale Interaktion und PCP-induziertes steterotypiertes Verhalten bei Ratten. Die Wirkungen von PCP auf soziale Interaktion und andere Verhaltensmuster und ein darauf beruhendes Tiermodell wurden von F. Sams-Dodd beschrieben, Behavioural Pharmacology, 1996, 7, 3–23. Die Untersuchung von F. Sams-Dodd legt nahe, daß PCP-induziertes stereotypiertes Verhalten bzw. soziale Isolation bei Ratten den positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie entsprechen, und daß PCP-behandelte Ratten auf Wirkstoffbehandlung in einer Weise reagieren, die gut mit den Befunden bei schizophrenen Patienten korreliert. So kann dieses Modell Wirkungen von Wirkstoffen auf positive und negative Symptome von Schizophrenie, das Einsetzen der Wirkung und das Nebenwirkungsprofil bestimmen.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Psychose, Schizophrenie und schizophreniformen Krankheiten bei Menschen bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin oder eines Säureadditionssalzes davon an einen Patienten, der dies benötigt.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon können in jeder geeigneten Weise verabreicht werden, z. B. oral oder parenteral, und die Verbindungen können in jeder für eine solche Verabreichung geeigneten Form angeboten werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion.
Eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon beträgt 10 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 25 mg/Tag/kg Körpergewicht bis 1,0 mg/Tag/kg Körpergewicht. Entsprechend beträgt eine geeignete tägliche Dosis 500 μg bis 600 mg/Tag, bevorzugt 1,0 mg bis 100 mg.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann wie in EP-A1-0 296 721 beschrieben erhalten werden, und die Säureadditionssalze davon werden leicht durch allgemein fachbekannte Verfahren hergestellt.
Pharmakologie
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung wurde durch das von F. Sams-Dodd, 1996 (supra) beschriebene Verfahren untersucht:
Phenylcyclidin-induziertes stereotypiertes Verhalten und soziale Isolation bei Ratten.
Junge männliche Wistar-Ratten (Charles River, Deutschland) mit einem Gewicht von 320–420 g wurden verwendet. Die Ratten wurden in einem umgekehrten Beleuchtungszyklus gehalten (Licht von 18 bis 6 Uhr). Weitere Einzelheiten bezüglich des Modellaufbaus sind ersichtlich aus F. Sams-Dodd, 1996 (supra) und F. Sams-Dodd, J. Neurosci. Methods 59, 1995, 157–168.
Die Untersuchung wurde in einer offenen Bühne (L, B, H: 150 × 100 × 40 cm) durchgeführt, wobei der Boden und die Seiten mit einem schwarzen, nicht-reflektierenden Material bedeckt waren. Das Verhalten der Ratten wurde mit einer Videokamera aufgezeichnet.
Die Ratten wurden einen Tag vor der Untersuchung in das Experimentierzimmer gesetzt. Während des Untersuchungszeitraums erhielten die Ratten tägliche subkutane Injektionen der Testverbindung und von PCP (7,1 μmol/kg) für drei Tage. 30 min nach der letzten Injektion und im Zeitraum von 8 bis 14 Uhr wurden die Ratten der Untersuchung unterzogen. Zwei Ratten, eine weiß- und eine schwarzgefärbte, die eine identische Behandlung erhalten hatten und einander nicht bekannt waren, wurden in die unvertraute Testbühne gesetzt. Die Ratten wurden für 10 Minuten mit der Videokamera aufgenommen und in ihre Käfige zurückgesetzt. Ratten, die Testverbindung und Träger erhielten, wurden als Kontrollgruppen verwendet.
Die soziale Interaktion zwischen den Ratten wurde wie in den obigen Literaturstellen beschrieben analysiert. Die folgenden Parameter wurden bestimmt:
Gelaufene Distanz: Gesamte gelaufene Distanz während des Beobachtungszeitraums. Dies ist ein Maß für Bewegungsaktivität.
Prozentuale Zeit in der zentralen Zone: Die Fläche wurde in eine zentrale und eine periphere Zone unterteilt, die 33 bzw. 66% der Fläche abdeckten.
Soziale Interaktion: Dauer des sozialen Verhaltens zwischen den Ratten während des Beobachtungszeitraums, gemessen als Anzahl von Beobachtungen, in denen die Körperschwerpunkte der Ratten dichter als 20 cm voneinander entfernt waren. Diese Anzahl wurde durch die Stichprobenfrequenz geteilt, um den Parameter in Sekunden auszudrücken.
Aktive soziale Interaktion: Dauer des sozialen Verhaltens, während sich die Ratte aktiv umherbewegte.
Passive soziale Interaktion: Dauer des sozialen Verhaltens, während die Ratte inaktiv war.
Stereotypiertes Verhalten und Ataxie wurden nach der Aufzeichnung durch trainierte Beobachter bewertet. Jede Videoaufzeichnung wurde für 60 s auf halbem Weg durch den 10-minütigen Beobachtungszeitraum betrachtet, und jede Ratte wurde nach den Maßstäben von Castellani und Adams bewertet, Eur. J. Pharmacol. 73, 1981, 143–154, wie in F. Sams-Dodd, 1996 (supra) beschrieben.
Ergebnisse
Es wurde festgestellt, daß die Verbindung der Erfindung die aktive soziale Interaktion in PCP-behandelten Ratten bei Dosen von 5 μmol/kg oder größer verbesserte. Außerdem hemmt sie das PCP-induzierte stereotypierte Verhalten bei Ratten.
Formulierungsbeispiele
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden.
Zum Beispiel: Tabletten können durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Beliebige andere Hilfsstoffe oder zusätzliche Farbstoffe, Aroma, Konservierungsmittel etc. können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie mit den aktiven Bestandteilen kompatibel sind. Lösungen für Injektionen können durch Lösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Trägers, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc.

Typische Beispiele für Rezepturen für die Formulierungen der Erfindung sind wie folgt (Mengen des aktiven Bestandteils als freie Base berechnet): 1) Tabletten

Verbindung der Erfindung	20 mg
Lactose	60 mg
Maisstärke	30 mg
Hydroxypropylcellulose	2,4 mg
Mikrokristalline Cellulose	19,2 mg
Croscarmellose-Natrium Typ A	2,4 mg
Magnesiumstearat	0,84 mg

2) Tabletten

Verbindung der Erfindung	10 mg
Lactose	46,9 mg
Maisstärke	23,5 mg
Povidon	1,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	14,4 mg
Croscarmellose-Natrium Typ A	1,8 mg
Magnesiumstearat	0,63 mg

3) Sirup

Verbindung der Erfindung	5,0 mg
Sorbit	500 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Glycerin	50 mg
Methylparaben	1 mg
Propylparaben	0,1 mg
Ethanol	0,005 ml
Geschmacksstoff	0,05 mg
Saccharin-Natrium	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

4) Lösung

Verbindung der Erfindung	1,0 mg
Sorbit	5,1 mg
Essigsäure	0,08 mg
Wasser zur Injektion	auf 1 ml

Claims

Verwendung von 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Psychose, Schizophrenie und schizophreniformen Krankheiten.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte pharmazeutische Zubereitung 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in einer Einheitsdosisform umfaßt.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte pharmazeutische Zubereitung 5-(2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in einer Menge von 500 μg bis 600 mg/Tag umfaßt, vorzugsweise 1,0 mg bis 100 mg/Tag.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von positiven Symptomen von Schizophrenie ist.