DE3129123A1

DE3129123A1 - "arzneimittel zur senkung des cholesterinblutspiegels"

Info

Publication number: DE3129123A1
Application number: DE19813129123
Authority: DE
Inventors: Michael G. Dr.-Chem. 07090 Westfield N.J. Mulinos
Original assignee: Unimed Inc
Current assignee: Unimed Inc
Priority date: 1980-07-25
Filing date: 1981-07-23
Publication date: 1982-06-03
Also published as: US4291030A; GB2080109A; CA1170993A; FR2487195A1; IT1142030B; IT8123063A0

Description

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Die Erfindung betrifft ein eine Spirogermaniumverbindung enthaltendes Arzneimittel, das den Cholesterinblutspiegel senkt.

Cholesterin ist das wesentliche Sterin bei Säugetieren und kommt in allen Körpergeweben vor. Es wird in allen Körpergeweben synthetisiert, es wird aber auch als Teil fetter Nahrungsmittel aufgenommen. Seine Konzentration im Blut, die mit dem Alter zunimmt, beträgt 150 bis 200 mg pro 100 ml und hängt von der Nahrungsaufnahme ab. Die Hauptaufgabe des Cholesterins ; im Blut ist der Transport von Fetten und Fettsäuren zur und von ί der Leber.

Es wird allgemein angenommen, daß eine Beziehung besteht zwi- ! sehen hohem Cholesterinblutspiegel und Atherosklerose, eine

Erkrankung der großen Arterien, charaker i siert durch plaquenartig-Ablagerungen, die Neutralfett, Cholesterin und manchmal Blut j enthalten. Diese Voraussetzungen führen zur allmählichen Verengung der Art : rien und Ulceration der Intima. Thrombusbildung kann Erkrankung der Herzkranzgefäße, Gehirnthrombose (Schlaganfall) und periphere j Arterienverengung mit Gangräia verursachen.

Arteriosklerose ist der Endzustand von Atherosklerose; also Verhärtung der Arterie. Zur Senkung des Cholesterinblutspiegels wurde eine Einschränkung der Cholesterinaufnahme durch die Nahrung empfohlen. Der Körper scheint seinen Bedarf an Cholesterin durch im Körper synthetisiertes Cholesterin zu decken, so daß eine Kontrolle des Cholesterinblutspiegels nur teilweise über die Nahrungsaufnahme möglich ist. Andererseits steigt der Cholesterinbedarf bei Erhöhung des Fettanteils in der Nahrung, wie Butter und tierischem Fett, so daß höhere Cholesterin· mengen erforderlich sind, um die Fette zu metabolisieren und im Körper zu transportiereη .

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Mehrere,, hypocholesterinämische Arzneimi ttel wurden vorgestel 11, ^! um die Cholesterinmenge im Blut zu kontrollieren. Solche Arznei-j mittel sind klinisch brauchbar für Patienten, die nicht auf Diätbehandlung ansprechen. Der hypocholesterinämische Effekt dieser Arzneimittel kann von einer Störung der Cholesterinsynthese_s von der Hemmung der Cholesterinabsorption im Verdauungstrakt von der Beschleunigung des metabolitischen Abbaus oder von einer noch unbekannten Wirkungsweise herrühren.

Die US-PS 3 825 546 offenbart eine Reihe von Azaspiranen mit j Silicium- oder Germanium-Ringatomen. Es wurde nun gefunden,, j daß gewisse Verbindungen dieser Patentschrift, näm-

i liehe die Azaspirane, die Germanium im Ring enthalten und j die als Spirogermaniumverbindungen bekannt sind., insbesondere Dimethyl-₉ Diäthyl-, Dipropyl- und Di butylspirogermaniumverbindungenj einschließlich ihrer Säureadditionssalze und ihrer j bis-quaternären Salze, zur Senkung des Cholesterinblutspiegels j bei Säugetieren benutzt werden können.

I Dementsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung., Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinblutspiegels bei Säugetieren zu schaffen.

j Die erfindungsgemäßen Mittel zur Senkung des Cholesterinblutspie ! gels sind dadurch gekennzeichnet,, daß sie als Wirkstoff mindestens I eine Spirogermaniumverbindung oder deren Säureadditionssalze ode I deren bis-quaternären Salze., gegebenenfalls in Kombination mit j einem pharmazeutischen Träger enthalten. Vorteilhaft handelt es

sich bei dem Träger um einen Träger., der für Injektionspräparate Ϊ und für Präparate zur oralen Applikation geeignet ist.

! Die erfindungsgemäßen s, bereits in der US-PS 3 825 546 beschrie-

j benen Verbindungen weisen folgende Strukturformel auf: CH „ -CH _ CH

— N

CH- -CH₂ _ B (A¹Jn

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nachqereicht]

worin I

1 2 ■

j R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen \

\ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, i

t ■

X für Germanium steht, !

1 "

A und A , die gleich sind, entweder einen CH_?-Rest oder einen -C-

Rest bedeuten, wobei η für 0 oder 1 steht; !

B einen CH^-Rest bedeutet, wenn η für1 steht und B die für A ange-

gebene Bedeutung besitzt, wenn η für 0 steht, _!

ο j

R einen Alkylen- oder Alkenylenrest bedeutet und '■

y. 2 bis 6 ist, wenn R Alkylen bedeutet und y 3 bis 4 ist, wenn j

3 i

R Alkenylen bedeutet, j

j r4 und R , die gleich oder verschieden sein können, Nied-

j rigalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Niedrigalkenyl-

' 4 5

reste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R

bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, \ einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Niedrigalkyl- ■■ piperazinrest bilden, in dem der Ni edri gal kyl rest 1 bis 4 Kohlen ι stoffatome besitzt und an das endständige Stickstoffatom gebunden ist.

In gleicher Weise können die Säureadditionssalze und bis-quaternären Salze dieser Verbindungen verwendet werden.

Unter Säureadditionssalzen sind die physiologisch verträglichen, vorteilhafterweise die Dihydrochloride, zu verstehen.

Unter bis-quaternären Salzen sind die physiologisch verträglicher j einschließlich der Methojodide und der Dimethojodide_;zu verstehen.

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Die Dimethylspirogermanium-, Diäthylspirogermanium-, Dipropylspirogermanium- und Dibutylspirogermaniumverbindungen , die erfindungsgemäß den Cholesterinblutspiegel senken, sind:

decan;

N-(3-Dimethylaminopropyl )-2-aza-8 ,8-diathy! -8-germaspiro/~4 : 57-j decan;

N-(3-Dimethylaminopropyl)-2-aza-8,8-dipropyl -8-germaspiro/4:5J-

decan und
i N-(3-Dimethy laminopropyl)-2-aza-8,8-dibutyl-8-germaspiro/4 :5J-decan.

i Wie bereits erwähnt, können die obigen Verbindun-

I gen in Form ihrer Säureadditionssalze oder ihrer bis-quaternären Salze verwendet werden, bevorzugt sind die Dihydrochloride,

I Die Germanium-Verbindungen können zur Applikation durch

! Injektion oder zur oralen Applikation in jeden geeigneten

I pharmazeutischen Träger eingebracht werden. Wäßrige Lösungen

I können aus den nicht-toxischen, wasserlöslichen Salzen hergestellt und zur Applikation durch Injektion, beispielsweise intra venöse oder intraperitoneale Injektion oder zur oralen Applika-

I tion verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man zur oralen

I Applikation jedoch Mittel in Tablettenform, z.B. Tabletten mit

ι Lactose oder ähnlichem als Träger.

! Obwohl die Spirogermaniumverbindungen in ziemlich hohen Dosen

I ohne nachteilige Wirkungen verabreicht werden können -

i intravenöse Gaben in Dosen von 50 bis 80 mg/m² Körperober-

! fläche, ja sogar in Dosen von 120 mg/m² Körperoberflache₃ er-

! wiesen sich als gefahrlos -reichen wesentlich kleinere Dosen,

! um die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung zu entfalten. Ga-

! ben von 25 bis 50 mg/m² Körperoberfläche pro Tag sind geeignet.

I Die Verabreichung einer Spirogermaniumverbindung, entweder

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intravenös oder oral, bewirkt eine Senkung des Cholesterinblutspiegels und deshalb ist es möglich, die Spirogermaniumverbindunf gen zur Linderung der atheromatösen Folgeerscheinungen, die ! hohe Cholesterinblutspiegelwerte begleiten, zu verwenden. ·

In mikroskopischen Untersuchungen wurde gefunden, daß die \

j Spirogermaniumverbindungen bei Labortieren cholesterinblutspie- ! gelsenkende Wirkung zeigen,ohne das Körpergewebe

zu schädigen. Die Senkung der Cholesterinkonzentration im Blut j

erfolgt im Laufe einer intravenösen Injektion beim Hund und j

nach intraperitonealer und oraler Applikation bei Ratten. j

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläu- | tern,der Rahmen der Erfindung soll.jedoch nicht auf die spezi-

j fischen Details der Beispiele begrenzt werden.

ί '

j Ein Mittel zur Injektion wurde bereitet, indem man Diätyhlspiro-

j germanium in physiologischer Salzlösung löste. Die Lösung ent-

[ hielt 100 mg Diäthylspirogermanium pro 10 ml Salzlösung.

Beispiel 2

Ein Mittel zur oralen Applikation wurde bereitet, indem man aus Diäthylspirogermanium und ß-Lactose Tabletten formte, die 25 mg Diäthylspirogermanium pro Tablette enthielten.

Der Cholesterinblutspiegel von Hunden wurde über mehrere Tage j hinweg untersucht. Den Hunden wurden intravenös Lösungen, erhalten nach Beispiel 1, in einer Dosis von 50 mg/m^E Körperoberfläche verabreicht.

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"DeV⁵ITu π den wurde dann Blut entnommen und der Chol esterinbl ut-

! spiegel bestimmt.. Es wurde gefunden, daß die Applikation von j

Diäthy1spirogermanium eine beträchtliche Senkung der Cholesterin

blutspiegelwerte zur Folge hatte.

Die gleichen Ergebnisse erbrachte die Verwendung von Dibutylspirogermanium oder Dipropylspirogermanium.

Claims

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Patentansprüche

I 1. Mittel zur Senkung des Choiesterinblutspiegels , dadurch !

I j

! gekennzeichnet, da3 es als Wirkstoff Dimethylspirogerma- j I nium, Diethylspirogermanium, Dipropylspirogermanium und/odef

Dibutylspirogermanium, oder deren Säureadditionssalz oder j deren bis-quaternäres Salz, gegebenenfalls in Kombination ! mit einem pharmazeutischen Träger, enthält. j
J 2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein für ein Injektionspräparat geeigneter Träger ist

j 3. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der [ Träger ein für ein Präparat zur oralen Applikation geeigneter Träger ist.