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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von
septischem Schock durch Verabreichung von Levosimendan, oder (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
(I), oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon an einen
behandlungsbedürftigen Patienten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Levosimendan,
bei dem es sich um das (-)-Enantiomer von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl)hydrazono)propandinitril
handelt, und das Verfahren zu seiner Herstellung sind in der
EP 565546 B1 beschrieben.
Levosimendan ist ein hochwirksames Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz
und weist eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin auf.
Levosimendan hat die Formel:
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Die
hämodynamischen
Wirkungen von Levosimendan beim Menschen werden bei Sundberg, S.
et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061-1066 und Lilleberg, J. et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63–S69, 1995
beschrieben. Die Pharmakokinetik von Levosimendan beim Menschen
nach intravenöser
und oraler Gabe wird bei Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol.,
26 (Suppl. 1), S57–S62,
1995 beschrieben. Die Verwendung von Levosimendan bei der Behandlung von
Myokardischämie
wird in der WO 93/21921 beschrieben. Die Verwendung von Levosimendan
bei der Behandlung von pulmonaler Hypertonie wird in der WO 99/66912
beschrieben. Klinische Untersuchungen haben die günstigen
Wirkungen von Levosimendan an Patienten mit Herzinsuffizienz bestätigt.
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Septischer
Schock (auch als Sepsis bekannt) ist die Hauptursache von Morbidität und Mortalität auf Intensivstationen.
Trotz besserer Kenntnisse über
die Pathophysiologie, die den klinischen Symptomen zugrunde liegt,
bleibt die Mortalität
hoch und hat über
die letzten Jahrzehnte nicht wesentlich abgenommen.
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Für septischen
Schock gibt es mehrere Ursachen, die Infektionen durch Bakterien,
Pilze und Viren sowie nichtinvasive Stimuli wie multiples Trauma,
schwere Verbrennungen, Organtransplantationen und Pankreatitis umfassen.
Der tödliche
Ausgang von septischem Schock wurde kürzlich mit der systemischen
Freisetzung bedeutender Mengen verschiedener Zytokine in den Körper in
Verbindung gebracht.
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Septischer
Schock erfordert eine rasche Behandlung, da sich der Zustand des
Patienten häufig schnell
verschlechtert. Symptome von septischem Schock beinhalten Fieber,
Hypothermie, sinkenden Blutdruck, rasche Atmung, schnellen Puls,
Hautläsionen
und Austreten von Plasmaproteinen in das Gewebe, metabolische Azidose
und erhöhtes
Plasmalactat. Septischer Schock ist insbesondere durch eine Fehlverteilung des
Blutflusses und durch Störungen
beim Gewebesauerstoff in verschiedenen Organen des Körpers gekennzeichnet.
Die Verteilung des Blutflusses kann heterogen mit nachfolgender
Unter- und Überperfusion
verschiedener Gewebe werden. Diese Störungen wurden sowohl auf Ebene
der Makro- als auch der Mikrozirkulation beobachtet. Sepsispatienten
sterben gewöhnlich
als Folge von schlechter Gewebeperfusion und von Gewebeschädigungen,
denen ein Multiorganversagen folgt.
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Eines
der Organe, bei dem Beeinträchtigungen
des Nahrungsstroms besonders wichtig sind, ist der Darm. Die Bedeutung
eines intakten gastrointestinalen Blutflusses bei verschiedenen
Schockzuständen,
einschließlich
septischem Schock, wurde in der Literatur weithin betont. Es wurde
vermutet, daß Verringerungen des
gastrointestinalen Blutflusses durch Translokation von aus dem Darm
stammenden Bakterien über
eine hyperpermeable Darmwand zur Entwicklung von Multiorganversagen
und zum Sepsiserhalt beitragen.
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Augenblickliche
Therapiestrategien bei Sepsis beinhalten Antibiotika, in manchen
Fällen
chirurgische Eingriffe, Austausch des Blutvolumens sowie inotrope
Unterstützung
des versagenden Kreislaufs. Die augenblickliche Therapie hat sich
jedoch als nicht erfolgreich erwiesen. Eine ungenügende Reaktion
auf inotrope Wirkstoffe was das Herzzeitvolumen ("Cardiac Output") betrifft ist nicht
ungewöhnlich.
Auch kann die Verteilung des Blutflusses auf verschiedene Organe
negativ beeinträchtigt
werden. Beispielsweise ist der gastrointestinale Blutfluß trotz
eines erhöhten
Herzzeitvolumens nicht erhöht.
Daher wäre
ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von septischem Schock
von großem
Wert.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde nun gefunden, daß Levosimendan
bei Endotoxinschock am Schweinemodell einer endotoxininduzierten
gastrointestinalen Hyperperfusion sowie einem endotoxininduzierten
Absinken des Herzzeitvolumens unerwarteterweise entgegenwirkt. Diese
günstigen
Wirkungen lassen vermuten, daß Levosimendan bei
der Behandlung von septischem Schock besonders vorteilhaft ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
septischem Schock.
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Kurze Beschreibung
der Abbildungen
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1 zeigt
die Wirkung von Levosimendan auf den Herzindex bei Endotoxinschock
am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
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2 zeigt
die Wirkung von Levosimendan auf den portalen Blutflußindex bei
Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
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3 zeigt
die Wirkung von Levosimendan auf den pulmonalen Gefäßwiderstandsindex
bei Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
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4 zeigt
die Wirkung von Levosimendan auf das Blutlactat der Portalvene bei
Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
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Ausführliche
Beschreibung
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Die
erfindungsgemäße Verwendung
nach den Ansprüchen
1–5 betrifft
die Verabreichung einer Levosimendanmenge an einen Patienten, die
die Symptome von septischem Schock bei einem Patienten wirksam verringert,
inhibiert oder verhindert, wobei einem Patienten insbesondere eine
Menge verabreicht wird, die endotoxininduzierten schädigenden
Wirkungen auf den peripheren Blutkreislauf des Patienten wirksam
entgegenwirkt. Der Ausdruck "Behandlung
von septischem Schock" soll
therapeutische und/oder prophylaktische Behandlungen umfassen. Die
Verabreichung von Levosimendan kann enteral, z.B. oral oder rektal,
oder parenteral, z.B. intravenös
oder transdermal, erfolgen.
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Die
einem Patienten zu verabreichende wirksame Menge Levosimendan hängt von
dem zu behandelnden Zustand, dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem
Gewicht und dem Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen wird Levosimendan
beim Menschen in einer täglichen
Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise von 0,2 bis 15 mg, besonders
bevorzugt von 0,5 bis 10 mg verabreicht, die abhängig vom Alter, Körpergewicht
und Zustand des Patienten einmal täglich oder verteilt auf mehrere
Dosen am Tag verabreicht wird. Levosimendan kann durch intravenöse Infusion
mit einer Infusionsgeschwindigkeit von üblicherweise etwa 0,01 bis
10 μg/kg/min, üblicher
noch von etwa 0,02 bis 5 μg/kg/min
verabreicht werden. Zur intravenösen
Behandlung von septischem Schock kann ein intravenöser Bolus
von 10 bis 200 μg/kg
mit anschließender
Infusion von 0,2 bis 3 μg/kg/min
benötigt
werden.
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Levosimendan
wird nach bekannter fachmännischer
Praxis in Dosierungsformen formuliert, die sich zur Behandlung von
septischem Schock eignen. Es wird einem Patienten als solches oder
vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen,
Suspensionen oder Lösungen
verabreicht, wobei der Gehalt an wirksamer Verbindung in der Formulierung
etwa 0,5 bis 100 Gew.-% beträgt.
Die Wahl geeigneter Zusatzstoffe für die Zusammensetzung ist für den Durchschnittsfachmann
Routine. Selbstverständlich
können
auch geeignete Trägerstoffe,
Lösungsmittel,
gelbildende Zusätze,
dispersionsbildende Zusätze,
Antioxidanzien, Farbstoffe, Süßstoffe,
Netzmittel, die Freisetzung kontrollierende Komponenten und andere
auf diesem Gebiet üblicherweise
verwendete Zusatzstoffe verwendet werden.
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Geeignete
Träger-
und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Tablettenform umfassen
z.B. Lactose, Maisstärke,
Magnesiumstearat, Calciumphosphat und Talk. Geeignete Träger- und Hilfsstoffe
zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen z.B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat
und Talk. Für
orale Zusammensetzungen mit verlängerter
Freisetzung können
retardierende Komponenten. Übliche
retardierende Komponenten umfassen hydrophile gelbildende Polymere
wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosen,
Alginsäure
oder Mischungen davon; pflanzliche Fette und Öle, einschließlich feste
pflanzliche Öle
wie hydriertes Sojabohnenöl,
gehärtetes
Castoröl
oder Castorsamenöl
(verkauft unter dem Handelsnamen Cutina HR), Baumwollsamenöl (verkauft
unter dem Handelsnamen Sterotex oder Lubritab) oder Mischungen davon;
Fettsäureester
wie Triglyceride gesättigter
Fettsäuren
oder ihre Mischungen, z.B. Glyceryltristearate, Glyceryltripalmitate,
Glyceryltrimyristate, Glyceryltribehenate (verkauft unter dem Handelsnamen
Compritol) und Glycerylpalmitostearinsäureester.
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Tabletten
können
hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit den Träger- und
Hilfsstoffen mischt und die pulverförmige Mischung zu Tabletten
verpreßt.
Kapseln lassen sich herstellen, indem man den Wirkstoff mit den
Träger-
und Hilfsstoffen mischt und die pulverförmige Mischung in Kapseln,
z.B. Hartgelatinekapseln, abfüllt. Üblicherweise
umfaßt
eine Tablette oder eine Kapsel etwa 0,1 bis 10 mg, üblicher
noch 0,2 bis 5 mg Levosimendan.
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Formulierungen,
die sich zur intravenösen
Verabreichung eignen, wie Formulierungen zur Injektion oder Infusion,
umfassen sterile isotonische Lösungen
von Levosimendan und Träger,
vorzugsweise wäßrige Lösungen.
Eine intravenöse
Infusionslösung
umfaßt üblicherweise
etwa 0,01 bis 0,1 mg/ml Levosimendan.
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Salze
von Levosimendan lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutisch verträgliche
Salze eignen sich als wirksame Medikamente, bevorzugte Salze sind
jedoch die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen. Beispiele Pharmazeutisches
Beispiel
| Hartgelatinekapsel
Größe 3 | |
| Levosimendan | 2,0
mg |
| Lactose | 198
mg |
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Das
pharmazeutische Präparat
in Kapselform wurde hergestellt, indem Levosimendan mit Lactose
gemischt und die pulverförmige
Mischung in Hartgelatinekapseln abgefüllt wurde.
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Versuche
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Landrasse-Schweine
mit 20 kg wurden betäubt
und katheterisiert. Nach Messung der Grundlinie erhielten 8 Schweine
200 μg/kg
Levosimendan als 10-minütigen
Bolus und anschließend
eine Infusion von 200 μg/kg/h.
9 Tiere dienten als Kontrolle.
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In
der zweiten Phase des Versuchs wurde den Tieren 30 Minuten
nach Beginn der Bolusdosis Levosimendan eine Endotoxininfusion (von
E. coli-Bakterien) gegeben. Die Endotoxininfusion wurde 3 Stunden
aufrecht erhalten und die Levosimendaninfusion wurde während des
ganzen Versuchs bis 5 Stunden nach Einsetzen der Endotoxinämie aufrecht
erhalten. Der Vergleich zwischen den beiden Gruppen erfolgte mittels ANOVA.
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Die Änderungen
im Herzindex, im gastrointestinalen (portalen) Blutflußindex,
im Blutlactat der Portalvene und im pulmonalen Gefäßwiderstand
sind in den 1–4 gezeigt.
In den Figuren bedeutet (–0,5
h) den Beginn des Levosimendanbolus und (0 h) den Beginn der Endotoxininfusion.
Die Ergebnisse zeigen, daß Levosimendan
endotoxininduzierten Störungen
des Blutkreislaufs signifikant entgegenwirken kann. Alle mit Levosimendan
behandelten Tiere überlebten,
während
ein Tier in der Kontrollgruppe starb.
