DE3505359A1 - Arzneimittel zur behandlung von akuter, myocardialer ischaemie - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung von akuter, myocardialer ischaemieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das zur Prophylaxe
und Behandlung von akuten, pathologischen Zuständen des Herzmuskels bzw. Myocards, z.B. von akuter
Ischämie, mit oder ohne Nekrose des Myocards (akutem Infarkt) geeignet ist.
Die pathogenetischen Mechanismen des akuten Myocard-Infarkts
sind noch nicht vollständig aufgeklärt. In den letzten Jahren ist die Rolle des koronaren Spasmus bei
der Pathogenese von einigen Angina-Formen untersucht worden und die Hypothese aufgestellt worden, daß der
akute Myocardinfarkt in einigen Fällen durch ausgedehnte
Koronarspasmen bewirkt sein könnte, an den sich möglicherweise
stromabwärts der funktionalen Stenose Veränderungen des Blutstroms und der Gefäßwände anschließen. Weiterhin
erfolgen eine Stase und nachfolgende Plättchenaggregationen,
die Freisetzung von Tromboxan (TXA2) und
sodann eine Thrombose.
Das TXAp kann das vasospastische Phänomen potenzieren, das sich auch auf andere Bereiche ausdehnen kann, wodurch
mögliche Gefäße, die einen Teil der Nebenzirkulierung bilden, beteiligt werden.
Derzeit sind zur Behandlung von myocardialer Ischämie und des Infarkts einige therapeutische Vorschläge gemacht
und/oder durchgeführt worden, die sich auf der Anwendung folgender Substanzen aufbauen:
Koronar-Vasodilatoren, Nitrate ß-Blocker
Calcium-antagonisierende Substanzen Prostacyclin.
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Die Nitroderivate sind vasodilatierende Verbindungen,
die direkt auf alle Gefäße einwirken. Die durch diese Arzneimittel auf die Nebenzirkulierung induzierte Vasodilatation
könnte dazu führen, daß der intramyocarde Blutstrom in Gegenwart einer koronären Okklusion wiederverteilt
wird. Bei einigen experimentellen Untersuchungen ist Nitroglycerin dazu imstande gewesen, die
Myocard-Ischämie oder den Infarkt zu vermindern. Andere Forscher haben jedoch bei Nitroglycerin keine signifikanten
Effekte gefunden.
Ziemlich neue, klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß Nitroglycerin nach intravenöser Injektion das Auftreten
von Arrhythmien ohne die Modifizierung des Infarkts erhöhen kann. Propranolol und die neuen, cardioselektiven
ß-Blocker (Atenolol, Practolol, Metoprolol) sind mit dem Zweck eingesetzt worden, um die durch den
Myocardinfarkt hervorgerufenen Schaden zu vermindern.
Einige Autoren haben beim Hund mit einer Okklusion der Circumflex-Koronararterie gezeigt, daß Propranolol eine
signifikante Verminderung der Nekrose bewirkt.
Neuere Untersuchungen haben jedoch keine signifikanten Effekte für Propranolol gezeigt.
Practolol hat bei der Behandlung von myocarder Ischämie in einer Vergleichsuntersuchung interessantere Effekte
als Propranolol gezeigt. Die Vergleichsuntersuchung wurde beim Hund durch Bewertung der hämodynamisehen Parameter,
des SauerstoffVerbrauchs des Myocards und des Lactats durchgeführt. Die Wirkung dieser Arzneimittel kann
möglicherweise auf eine Verminderung des Sauerstoffverbrauchs des Myocards als Konsequenz der Blockierung der
sympathischen Stimulierung auf die Herzfrequenz und -kontraktilität zurückgeführt werden.
Die Calcium-antagonisierenden Arzneimittel (Verapamil,
Nifedipin und andere) bewirken, daß die Calciumkanäle blockiert werden und daß der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur
verringert wird, wodurch eine koronäre, aber auch systemische Vasodilatation induziert wird. Die
Blockierung des Calciumflusses bewirkt weiterhin eine Verminderung der Myocardkontraktilität und des Sauerstoff
Verbrauchs. Einige Autoren haben beim Hund mit einer Okklusion der Circumflex-Koronararterie eine mäßige,
aber signifikante Verminderung der Nekrose nach Vorbehandlung mit Verapamil gefunden. Bei höheren Dosierungen
hatte das Arzneimittel hypotensive Effekte und induzierte eine cardiale Blockung verschiedener Grade. Die
mit Nifedipin erhaltenen Ergebnisse sind ziemlich widersprüchlich. Das Nifedipin bewirkt in hoher Dosierung beim
Hund eine Verminderung des Aortendrucks, eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Erhöhung des ischämischen Bereichs.
Bei niedrigen Dosen wird eine geringere Druckverminderung und eine geringe Vermindung des ischämischen
20 Bereichs bewirkt.
Die anti-ischämischen Effekte von Fendilin (negative chronotropische Wirkung, Erhöhung des Koronarstroms) und
von Felodipin (verhindernde Wirkung der Ventrikelfibrillierung,
die durch Okklusion der absteigenden Koronararterie beim Schwein induziert wird) sind in neuester
Zeit beschrieben worden.
Die anti-arrhythmische Wirkung von Lidocain, die vorwiegend
direkten elektrophysiologischen Effekten zugeschrieben
wird, ist von besonderem Interesse bei der Behandlung von Kammerarrhythmien, die von einer sympathetischen
Hyperaktivität begleitet sind.
ι Lidocain vermindert bei intravenöser Injektion die
sympathetische Herzaktivität, welcher Effekt durch eine zentrale Wirkung des Arzneimittels bewirkt wird.
Das Dipyridamol hat eine dilatierende Wirkung, insbesondere auf die kleinen Koronararterien. Dieses Arzneimittel
ist weiterhin dazu imstande, die Plättchenfunktionalität zu stören, indem der Prostacyclin-Effekt potenziert
wird oder indem die Phosphodiesterasen gehemmt werden, wodurch die intrazelluläre cAMP erhöht wird.
Dipyridamol hat bei einigen experimentellen Bedingungen eine Erhöhung des koronären hämatischen Flusses und eine
Verminderung des ischämischen Bereichs beim Hund mit okkludierter Koronararterie induziert.
Diese Effekte von Dipyridamol sind jedoch nicht evident, wenn das Arzneimittel einer relevanten Druckverminderung
Platz macht.
Das Sulfinpyrazon hemmt die Plättchenaggregation und die Biosynthese der Prostaglandine. Dieses Arzneimittel hat
Kammerarrhythmien und das Auftreten der Fibrillierung bei der Katze mit okkludierender, absteigender Koronararterie
relevant vermindert. Die Ausdehnung des ischämischen Bereichs, der durch Okklusion der Koronararterie
induziert worden ist, wurde jedoch durch Behandlung mit Sulfinpyrazon nicht vermindert.
In neuerer Zeit ist die Verwendung von Prostacyclin (PGI2) zur Behandlung des akuten Myocardinfarkts vorgeschlagen
worden. Es wurde festgestellt, daß das PGI2 zur
Verminderung von Arrhythmien in den frühen Nach-Infarktphasen
beim Hund und bei der Ratte nach Ligation der Koronararterie aktiv ist ( vergl. C.J.Harvie et al.;
"The action of prostaglandin Ep and F1 on myocardial
ischaemia-infarction arrhytmias in the dog", Prostaglandins
1£, 885-899, 1978; S.J.Cocker et al., "Thromboxane
and prostacyclin release from ischaemic myocardium in relation to arrhytmias", Nature, 291., 323-324, 1981;
und T.L.S.Au et al., "The actions of prostaglandins Ip
and Ep on arrhytmias procured by coronary occlusion in the rat and dog«, Prostaglandins 1_8, 707-720, 1979).
Beieiner Untersuchung des Schutzeffekts von PGI2 auf
akute Myocard-Ischämie der Katze wurde die Hypothese aufgestellt, daß durch Perfusion verabreichtes PGIp das
ischämische Myocard in der Weise, daß es den Sauerstoffbedarf
des Gewebes durch Verminderung der Herzarbeit verringert und möglicherweise durch Hemmung der Plättchenaggregation
und durch Aufrechterhaltung der Integrität der Myocardzellen schützt (M.L.Ogletree et al., "Studies
on the protective effect of prostacyclin in acute myocardial ischemia", Eur.J.Pharmacol., £6, 95-103, 1979).
20
Aus dem obigen therapeutischen Bild, das notwendigerweise in sehr synthetischer Art und Weise aufgestellt worden
ist, wird ersichtlich, daß das Problem der Behandlung des Myocardinfarkts und der Ischämie derzeit noch
keine zufriedenstellende therapeutische Lösung gefunden hat.
Es wurde nun gefunden, daß das obige therapeutische Problem im wesentlichen mittels eines Arzneimittels gelöst
werden kann. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das als Wirkstoff die als Defibrotid bezeichnete
Substanz, d.h. Polydesoxyribonucleotid, erhalten durch Extraktion aus tierischen Organen, enthält.
35
eAD
Defibrotid [DCI, liste 21, Chronique OMS, ££, 5 suppl. 4
(1981)] ist, wie oben angegeben, ein Polydesoxyribonucleotid (US-PS 3 829 567), das durch Extraktion aus
tierischen Organen erhalten wird (vergl. US-PSen 3 770 und 3 899 481). Diese Substanz hat keine anti-koagulierende
Aktivität und hämodynamische Effekte. Sie zeigt bei verschiedenen Versuchsbedingungen eine relevante profibrinolytische
und anti-thrombotische Aktivität [R. Niada et al., "Antithrombotic activity of polydeoxyribonucleotides
of mammalian origin (Laboratory Cose: Fraction P) in experimental animals", VII International Congress
on Thrombosis and Haemostasis (London 15-20 July 1979), Abs.No. 1162, Thrombosis and Haemostasis, 42, 474, 1979,
und R.Pescador et al., "Pharmacokinetics of Defibrotide and of its profibrinolytic activity in the rabbit",
Thrombosis Research, 30, 1-11, 1983].
Es ist, wie durch mehrere veröffentlichte Untersuchungen über Defibrotid bestätigt wird, besonders erwähnenswert,
daß der Wirkstoff praktisch von einer Toxizität sowie von störenden Nebenwirkungen frei ist.
Es ist ebenfalls erwähnenswert, daß derzeit Defibrotid therapeutische Verwendung für pathologische Zustände,
die sich von den erfindungsgemäß in Betracht gezogenen
Zuständen wesentlich unterscheiden, gefunden hat.
Tatsächlich ist Defibrotid als anti-thrombotisches Arzneimittel,
zur Behandlung von peripheren Arteriopathien und zur Behandlung von Zuständen einer akuten renalen Insuffizienz
in Betracht gezogen worden. Diese Anwendungszwecke legen aber in keiner Weise die Ergebnisse nahe,
die erfindungsgemäß erzielt werden. Erfindungsgemäß wird
nämlich ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von Fällen von akuter Myocard-Ischämie und von Infarkten zur
Verfügung gestellt. Wie oben beschrieben wurde, ist für die Behandlung dieser Zustände bislang noch kein wirksames
Heilmittel gefunden worden.
Wie nachstehend im Detail erläutert werden wird, ist Defibrotid in einem Modell einer letalen akuten Myocard-Ischämie
der Katze mit totaler Okklusion der absteigenden Koronararterie an ihrem Ursprung getestet worden.
Das Arzneimittel wurde in die Vene (Bolusinjektion und anschließende Perfusion) nach Okklusion nach dem Erscheinen
von signifikanten elektrocardiographischen Veränderungen injiziert.
Überraschenderweise ist Defibrotid dazu imstande gewesen, die elektrocardiographischen Veränderungen zu vermindern,
die Rate der Kreatin-Phosphokinase im Myocard zur Normalität zu bringen und einen Schutz aller behandelten Tiere
vor dem Tod zu erzielen. Bei der entsprechenden Kontrollgruppe betrug die Mortalitätsrate 80%.
Das Ischämie-Modell wurde ausgewählt, das durch Ligation der linken, absteigenden Koronararterie der Katze nach
den Angaben von Jennings hergestellt wird (R.B.Jennings, "Early phase of myocardial ischemic injury and infarction"
Am.J.Cardiology, 24, 6, 753-765, 1969; R.B.Jennings et
al., "Lethal myocardial ischemic injury", Am.J.Path.,
102, 2, 241-255, 1981).
Bei diesem Modell induziert die an den Ursprung der Koronararterie
angelegte Ligation schwere elektrocardiographische Veränderungen (die von dem ST-Trakt emporsteigen)
sowie Veränderungen hämodynamischer und enzymatischer
Natur. Hierdurch wird der Tod der Versuchstiere (aufgrund eines Kammerflimmerns) bei 12 der 15 Katzen
der Kontrollgruppe innerhalb der ersten 15 bis 30 Minuten
nach der Okklusion hervorgerufen.
ι Defibrotid wurde mit einer Dosis von 32 mg/kg als "Bolus"
und durch anschließende Perfusion von 32 mg/kg/h 1 min nach der Koronarokklusion beim Auftreten evidenter
elektrocardiographischer Veränderungen intravenös inji-
5 ziert.
Alle mit Defibrotid behandelten Tiere (10 Katzen) waren während der Versuchsdauer (6h) vor dem Tod geschützt.
Der Schutzeffekt des Arzneimittels ist auch hinsichtlich des durchschnittlichen Aortendrucks und der Herzfrequenz
untersucht worden. Die Werte dieser Parameter, die in den frühen Phasen der Ischämie verringert waren, sind
signifikant auf Normalwerte zurückgeführt worden. Der PRI-Index (durchschnittlicher Aortendruck mal Herzfrequenz)
, der indirekt den Sauerstoffverbrauch des Myocardgewebes anzeigt, wurde, verglichen mit den Kontrolltieren,
bei mit Defibrotid behandelten Tieren um SW/o erhöht.
Die Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) im Plasma
und die ausgeprägte Verminderung des ischämischen Gewebes sind Modifikationen, die durch das Defibrotid vollständig
antagonisiert werden.
Entsprechend diesem Modell wurde auch der Effekt von einigen bekannten Arzneimitteln, wie von Trinitroglycerin
10/Ug/kg plus 300/ug/kg/h i.V.), Lidocain (2/ug/kg plus 6/Ug/kg/h i.v.), Atenolol (3/Ug/kg plus 9/Ug/kg/h i.V.),
Sulfinpyrazon (32/ug/kg plus 32/Ug/kg/h i.V.), Verapamil
(1 /ug/kg plus 3/ug/kg/h i.v.) und Prostacyclin (30 oder
60 nM/kg plus 20 oder 60 nM/kg/h i.v. oder durch intracardiale Perfusion), getestet. Alle Arzneimittel konnten
bei den oben angegebenen Versuchsbedingungen die behandelten Tiere nicht vor dem Tod schützen. Nur Trinitro-
glycerin verzögerte die Todeszeit um etwa 2 h, doch traten
hinsichtlich der hämodynamischen und enzymatischen Parameter keine Modifikationen auf.
Die Fähigkeit des Defibrotids, alle Katzen, die einen Infarkt hatten, "bei den gleichen Versuchsbedingungen,
bei denen Prostacyclin unwirksam war, vor dem Tode zu schützen, ist daher als überraschend anzusehen.
In Tabelle I sind die signifikanteren Ergebnisse zusammengestellt,
die bei dem Modell der letalen Ischämie erhalten wurden. Diese Werte zeigen eine therapeutische
Wirkung von Defibrotid beim Modell der Myocard-Ischämie
an. Intravenös injiziertes Defibrotid (Bolusinjektion und anschließende Perfusion) nach Induktion einer letalen
Ischämie schützte alle behandelten Tiere vor dem Tod. Die Normalwerte der getesteten hämodynamischen
Parameter und die Werte der Kreatin-Phosphokinase im Plasma und in dem ischämischen Gewebe wurden wiederher-
20 gestellt.
• Die getesteten, bekannten Arzneimittel konnten keinen Schutz vor dem Tod ergeben. Hinsichtlich der hämodynamischen
Parameter wurden keine Veränderungen festgestellt. 25
ω
ο
ο
Effekt von Defibrotid, Trinitroglycerin, Lidocain, Atenolol, Sulfinpyrazon, Veraparail und
Prostacyclin auf das Überleben, die Todeszeit und die Kreatin-Fhosphokinase (CPK) des Myocards
bei letaler Ischämie (AMI), die durch Okklusion der Koronararterie der Katze induziert wird
Prostacyclin auf das Überleben, die Todeszeit und die Kreatin-Fhosphokinase (CPK) des Myocards
bei letaler Ischämie (AMI), die durch Okklusion der Koronararterie der Katze induziert wird
| Behandlung | Überleben | Todeszeit | (min) | Myocard-CPK (IE/mg Proteine) | linke Kammer |
| rechte Kammer | (ischämisch) | ||||
| - | (Kontrolle) | 14,67 + 0,79° | |||
| SHAM | 10/10 | 14,51 + 1,11 | (To) | ||
| (Kontrolle) | ,7 + 5,7 | (To) | 2,46 + 71+ | ||
| Sol. (AMI) | 3/15 | 21 | (12) | 12,69 + 0,24 | 73) |
| - | (3) | 14,24 + 1,36° | |||
| Defibrotid(AMl) | 10/10 | 13,67 + 1,38 | (To) | ||
| 32 mg/kg + 32 mg/kg/h | ,0 + 19,7' | (10) | - | ||
| Trinitroglycerin (ami) | 0/7 | 89 | (7) | - | |
| 10/Ug/kg + 300/Ug/kg/h | ,7 + 20,1* | - | |||
| Lidocain (AMI) | 0/7 | 47 | |||
| 2 mg/kg + 6 mg/kg/h | ,6 + 10,9^ | - | |||
| Atenolol (AMI) | 0/7 | 35 | (7) | -. | |
| 3 mg/kg + 9 mg/kg/h | ,3 + 12,62 | - | |||
| Sulfinpyrazon (AMI) | 0/7 | 35 | (7) | - | |
| 32 mg/kg + 32 mg/kg/h | ,0 + 15,62 | - | |||
| Verapamil (AMI) | 0/7 | 45 | (7) | - | |
| 1 mg/kg + 3 mg/kg/h |
CO 03 to to t-4 t-1
cn ο σι O cn o cn
Tabelle I (Fortsetzung)
Prostacyclin (AMI)
30-60 nM/kg + 30-60 nM/kg/h (5)
Prostacyclin (AMI) 0/5 10,8 + 5,62
Todeszeit: P 0,001 gegen physiologische Lösung (AMI)
N.S. gegen physiologische Lösung (AMI)
CPK linke Kammer: + P 0,001 gegen rechte Kammer ° N.S. gegen rechte Kammer
In Klammern ist die Anzahl der Werte angegeben.
In Klammern ist die Anzahl der Werte angegeben.
Gleichermaßen wurde eine experimentelle Beurteilung der Wirkung von Defibrotid im Falle eines nicht letalen
Myo cardinfarkts durchgeführt.
Nach der Methode von Jennings (R.B. Jenningset al., "Lethal myocardial ischemic injury", Am.J.Path., 102, 2,
241-255) und Oglotree (M.L.Oglotree et al., "Studies on the protective effect of prostacyclin in acute myocardial
ischemie", European J.Pharmacol., 56, 95-103, 1979) wurde das Ischämie-Modell ausgewählt, das durch Ligation
der linken absteigenden Koronararterie der Katze herbeigeführt wird.
Bei diesem Modell bewirkte die 12 bis 14 mm vom Ursprung der Koronararterie angelegte Ligation den Tod des Tiers
nur in wenigen Fällen, welche Fälle von der Untersuchung ausgenommen wurden. Die durch Okklusion hervorgerufene Ischämie
verursacht schwerwiegende elektrocardiographische Veränderungen (die sich vom ST-Trakt erheben) und relevante
hämodynamische und biochemische Veränderungen. Es
wurden die folgenden Parameter untersucht: Elektrocardiogramm,
Aortendruck, Herzfrequenz, PRI, Kreatin-Phosphokinase
(CPK) im Plasma und CPK, Lactat und ATP im Myocardgewebe.
Defibrotid wurde intravenös mit einer Dosis von 32 mg/
kg/h 3 h vor Ligation der Koronararterie perfundiert. Die Perfusion wurde über die gesamte Okklusionsperiode
(5 h) aufrechterhalten. Das Arzneimittel war dazu imstan-
3Q de, die elektrocardiographische Veränderung (die sich
vom ST-Trakt erhob) zu vermindern, die hämodynamischen Parameter und die CPK-Werte im Myocardgewebe und im
Plasma auf Normalwerte zurückzuführen. Die Lactat-Erhöhung und die ATP-Verringerung, welche Modifikationen
im ischämischen Gewebe festgestellt worden waren, wurden durch Defibrotid vollständig antagonisiert.
Bei diesem Versuchsmodell wurde unter den bekannten Arzneimitteln nur Atenolol getestet. Atenolol (1 mg/kg/
h i.v.) zeigte einen gewissen Schutzeffekt, jedoch nur auf CPK. Hinsichtlich der anderen getesteten Parameter
(sowohl biochemischer als auch hämodynamatischer Parameter) wurde keine Veränderung festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können nach bekannten
Techniken und unter Verwendung von bekannten Trägern und Streckmitteln formuliert werden. Sie können sowohl
für orale Verabreichung als auch für Injektionszwecke,
insbesondere auf intravenösem Weg, formuliert werden. Die voraussichtlichen Wirkstoffdosen in den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln können zwischen 50 und 1500 mg für die Einheitsdosis variieren. Zum Erhalt der gewünschten
Ergebnisse wird die tägliche Verabreichung von 12 bis 14 mg/kg vorgeschlagen.
Claims (4)
1. Arzneimittel zur Behandlung von akuter, myocardialer
Ischämie, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Defibrotid in Kombination mit üblichen Trägern
und Streckmitteln enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Einheitsdosis 50 bis 1500 mg Defibrotid
enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die intravenöse Verabreichung
geeigneten Form vorliegt.
10 15 20 25 30 35
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Non-Patent Citations (2)
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