DE3339052A1

DE3339052A1 - Pharmazeutisches praeparat zur verbesserung der biochemischen und verhaltens-parameter bei senilitaet

Info

Publication number: DE3339052A1
Application number: DE19833339052
Authority: DE
Inventors: Claudio 00144 Roma Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1982-10-29
Filing date: 1983-10-27
Publication date: 1984-05-03
Also published as: IT8249398A0; US4474812A; CH655006A5; GB2132085A; JPS5998018A; IT1157238B; GB2132085B; GB8328896D0; BE898124A

Abstract

1 Eine neue therapeutische Verwendung von L-Carnitin und ein L-Carnitin enthaltendes pharmazeutisches Präparat werden beschrieben, dessen orale oder parenterale Verabreichung an ältere Personen eine Verbesserung in den biochemischen und Verhaltens-Parametern, insbesondere gegen Senilität, bewirkt.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue therapeutische Verwendung von L-Carnitin und ein pharmazeutisches, oral oder parenteral verabreichbares L-Carnitin enthaltendes Präparat. Allgemein bezieht sich die neue Verwendung auf die Behandlung der Senilität.

Spezifischer angegeben bezieht sich diese neue Verwendung von L-Carnitin auf die Verbesserung der biochemischen und Verhaltens-Parameter, welche als eigentümlich bei Senilität angesehen werden.

Bisherige therapeutische Verwendungen von L-Carnitin sind bereits bekannt. Beispielsweise ist L-Carnitin auf dem kardiovasculären Gebiet bei der Behandlung von akuter und chronischer myokardialer Ischämie, Angina pectoris, kardialen Arrhythmien und Unzulänglichkeiten verwendet worden. In der Nephrologie ist L-Carnitin an chronisch urämische Patienten verabreicht worden, die einer regulären Hämodialyse-Behandlung unterworfen werden, um gegen muskuläre Asthenie und das Einsetzen von Muskelkrämpfen zu wirken. Weitere therapeutische Verwendungen sind die Wiederherstellung des HDL/LDL + VLDL-Verhältnisses in den normalen Bereich und bei der totalen parenteralen Ernährung.

Es bestehen jedoch keine Beziehungen zwischen den erwähnten bekannten, therapeutischen Verwendungen von L-Carnitin und der neuen Verwendung, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.

Es ist daher unerwartet und überraschend, daß durch orale oder parenterale Verabreichung von L-Carnitin an ältere Personen eine Verbesserung in den biochemischen und Verhaltens-Parametern, die eigentümlich bei Senilität sind, bewirkt wird.

So hängt die täglich zu verabreichende Dosis vom Alter, Gewicht und vom Allgemeinzustand der älteren Person ab unter Verwendung gesicherter beruflicher Erfahrung. So ist gefunden worden, daß im allgemeinen eine Dosis von etwa 10 bis etwa 30 mg L-Carnitin/kg Körpergewicht/Tag oder eine äquivalente Menge eines pharmakologisch zulässigen Salzes des L-Carnitins eine geeignete Dosis darstellt.

L-Carnitin wird in pharmazeutische Präparate unter Verwendung der üblichen Bindemittel, Verdünnungsmittel, Zusatzmittel, Hilfsstoffe und dergleichen eingearbeitet, wie diese in der pharmazeutischen Technologie üblich und bekannt sind, um oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Präparate herzustellen. Eine ausführliche Liste von solchen Bindemitteln und Zusatzmitteln, wie auch die Verfahren zur Herstellung von festen und flüssigen oralen Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dergleichen und von flüssigen injizierbaren Formen als sterile Lösungen, ist in der US-PS 3 830 931 angegeben.

Es ist auch gefunden worden, daß ein pharmazeutisches Präparat in Einheitsdosierungsform, welches für die vorstehend genannten erfindungsgemäßen therapeutischen Verwendungen besonders geeignet ist, von etwa 500 bis etwa 1000 mg L-Carnitin enthält.

Zahlreiche Experimente wurden ausgeführt, einige davon werden nachfolgend beschrieben. Die relevanten Ergebnisse werden dabei nachgewiesen.

Studium der Effekte bei L-Carnitin-Verabreichung auf einige biochemische und Verhaltens-Parameter an alten männlichen Ratten

Eine verlängerte Behandlung über 105 Tage wurde durch Verabreichen von L-Carnitin an annähernd 25 Monate alte Albino-Wistar-

Ratten mit einem Durchschnittskörpergewicht von 500 g durchgeführt. Die Tiere wurden mit einer normalen Diät ernährt. Den behandelten Tieren wurde eine Dosis von 50 mg L-Carnitin/kg/Tag verabreicht; das L-Carnitin wurde im Trinkwasser aufgelöst verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten normales Leitungswasser. Nach 48 Behandlungstagen wurden jeweils 3 Tiere pro Gruppe abgesondert und geopfert, um eine erste Bestimmung des L-Carnitin-Gehaltes im Serum und einigen Organen auszuführen. Zwischen dem 85zigsten und dem 105ten Behandlungstag wurde der motorische Aktivitätstest an den überlebenden Tieren durch ihre Plazierung in der Animex-Vorrichtung in der Zeit während der Nachtstunden ausgeführt, wobei die Anzahl der Bewegungen der Tiere jeweils alle 30 Minuten während 15 Stunden registriert wurden und die Startzeit um 17 Uhr begann. Während des Testes hatten die behandelten Tiere freien Zugang zu dem L-Carnitin enthaltenden Trinkwasser. Am Ende der 105 Tage-Behandlung wurden die Ratten geopfert und einige Serum- und Gewebe-biochemischen-Parameter studiert. Für die gesamte Experimentdauer wurden die Umgebungsbedingungen und die Verhaltensreaktionen der Tiere mit einem Monitor aufgezeichnet.

Resultate

Prüfung nach 105 Behandlungstagen

(1) Mortalität

Die Tiere wurden in zwei Gruppen geteilt:

Kontroll-Tiere (35 Tiere) und behandelte Tiere (34 Tiere).

Nach 105 Behandlungstagen wurden die folgenden Resultate festgestellt:

Kontrolltiere: 20 tote Tiere; 15 überlebende Tiere; Mortalitätsrate: 57,1 %.

Behandelte Tiere: 10 tote Tiere; 24 überlebende Tiere; Mortalitätsrate: 29,4 %.

Fisher Test: P = 2

(2) Perforierter Tisch Test (Die Höhlungen bei jedem Tier, in 30 Minuten festgestellt, wurden aufgezeichnet).

In diesem Test wurden die folgenden Ratten verwendet:

10 junge Ratten (4 Monate alt)

10 unbehandelte alte Ratten (24 Monate alt)

10 behandelte alte Ratten (24 Monate alt).

Resultate:

Junge Ratten: 25 +/- 2,8

unbehandelte alte Ratten: 12 +/- 3,3

behandelte alte Ratten: 21 +/- 3,0

Student's "t": P </= 0,05

(3) Motorische Aktivität

Die motorische Aktivität der mit L-Carnitin behandelten Ratten war in statistisch signifikanter Weise (P < 0,05) erhöht im Vergleich mit den Kontrolltieren unter Berücksichtigung der hohen Variabilität, die zwischen den einzelnen Fällen festgestellt wurde.

Fig. 1, 2 und 3 zeigen die Totalbewegungen, wobei die translatorischen Bewegungen und die feinen Bewegungen jede halbe Stunde aufgezeichnet wurden. Fig. 1, 2 und 3 verdeutlichen, daß die signifikanten Differenzen zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren zwischen der 4ten und der 6ten Stunde und zwischen der 9ten und 15ten Stunde - vom Testbeginn aus - auftreten.

Fig. 4, 5 und 6 zeigen die kumulativen Werte der Anzahl der Bewegungen, die alle halbe Stunde ausgeführt wurden, die zu den vorhergehenden Bewegungen addiert worden sind.

Der Effekt des L-Carnitins ist deutlicher bei den translatorischen Bewegungen als bei den anderen Typen der Bewegungen.

(4) Studien an einigen Organen

Einige Organe (Herz, Leber, Nieren und Schienbeinmuskel) wurden aus den geopferten Tieren entnommen und geeignete Analysen zur Bestimmung des Aktionsmechanismus des L-Carnitins ausgeführt.

(a) Triglyceride in Herz, Leber und Schienbeinmuskel

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

(b) Carnitin in Herz, Leber, Nieren und Schienbeinmuskel

Die L-Carnitin verlängerte Behandlung bewirkte eine signifikante Erhöhung des Carnitin-Gehaltes in Herz und Nieren der Ratten, wobei sogar typische Werte von jungen Ratten erreicht wurden (vgl. Tabelle 2).

Im Schienbeinmuskel der behandelten Tiere wurde keine signifikante Erhöhung von L-Carnitin festgestellt.

(c) Carnitin-Acetyl-Transferase (CAT) und Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT) in Herz, Leber, Nieren und Scheinbeinmuskel

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Bestimmung von Triglyceriden (mg/100 mg Gewebe) in Herz, Leber und Schienbeinmuskel von 25 Monate alten männlichen Ratten, 105 Tage behandelt mit L-Carnitin, 50 mg L-Carnitin/kg/Tag im Trinkwasser

_______________________________________________________________________________________

Schienbein-

Herz Leber muskel

Kontroll- 1,22 +/- 0,15 0,99 +/- 0,13 0,64 +/- 0,10

tiere

Anzahl der 6 6 6

Tiere

behandelte 0,70 +/- 0,12 1,09 +/- 0,16 0,78 +/- 0,10

Tiere

Anzahl der 8 9 9

Tiere

Student's "t": P </= 0,01

Tabelle 2

Serum- und Gewebe-L-Carnitin-Bestimmung bei 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt 105 Tage mit L-Carnitin, 50 mg L-Carnitin/kg/Tag im Trinkwasser

Tabelle 3

Carnitin-Acetyl-Transferase (CAT) und Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT)

Bestimmung in einigen Organen bei 24 Monate alten männlichen Ratten, 110 Tage mit L-Carnitin behandelt, 50 mg L-Carnitin/kg/Tag im Trinkwasser

Werte sind ausgedrückt in M/Min/mg Protein

Tabelle 4

Koronarer Durchfluß (ml/Min.) im isolierten Herzen von jungen und alten Ratten, nicht behandelt oder mit L-Carnitin behandelt (6 Tiere pro Gruppe)

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Tabelle 5

Aortendurchfluß (ml/Min.) am isolierten Herzen von jungen und alten Ratten, nicht behandelt oder mit L-Carnitin behandelt (6 Tiere pro Gruppe)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Tabelle 6

Kardiale Leistung (ml/Minute) im isolierten Herzen von jungen und alten Ratten, nicht behandelt oder mit L-Carnitin behandelt (6 Tiere pro Gruppe)

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Tabelle 7

Kardiale Leistung (systolischer Druck x karidale Leistung/Naßgewicht des Herzens) im isolierten Herz von alten und jungen Ratten, nicht behandelt oder mit L-Carnitin behandelt (6 Tiere pro Gruppe)

Tabelle 7 (Fortsetzung)

(5) Isoliertes Herz

Die Reduktion von L-Carnitin, besonders bemerkenswert in den gestreiften kontraktilen Strukturen, und die Wiederherstellung von normalen L-Carnitin-Spiegeln bei exogen verabfolgtem Carnitin an Ratten in bezug auf junge Ratten, führte zur Untersuchung von kardialen Leistungen an Kontroll-Ratten und behandelten Ratten, wobei sowohl junge Ratten als auch alte Ratten verwendet wurden, um zwei Kontrollgruppen, nämlich alte und junge unbehandelte Ratten, für Vergleiche zur Verfügung zu stellen.

(5.1) Koronarer Durchfluß

L-Carnitin-Behandlung bewirkte in jedem Falle eine signifikante Erhöhung des koronaren Durchflusses an jungen Ratten.

Ältere Kontroll-Ratten zeigten statistisch niedrigere Werte im Vergleich mit jenen von jungen Kontroll-Ratten, wobei L-Carnitin-Behandlung etwa Werte bewirkte, die mit jenen von jungen Ratten vergleichbar waren, selbst wenn statistische Signifikanz zwischen alten Kontroll-Ratten und behandelten Ratten nicht auftrat (vgl. Tabelle 4).

(5.2) Aortendurchfluß

Nach L-Carnitin-Behandlung variierte der Aorten-Durchfluß (ml/Min.) bei jungen und auch bei alten Ratten signifikant. Wichtig ist die Feststellung, daß alte Kontroll-Ratten niedrigere Werte zeigten als jene, die bei jungen Ratten (etwa 40 %) aufgezeichnet wurden; auch bei behandelten Ratten war die Differenz zwischen jungen und alten Ratten signifikant, jedoch geringer (etwa 30 %). Dies beweist, daß die L-Carnitin-Behandlung eine bessere hämodynamische Leistung des linken Ventikels zu erzielen gestattet (vgl. Tabelle 5).

(5.3) Kardiale Leistung

Das Herz der behandelten Ratten zeigte bessere Leistungen im Vergleich mit den Kontrolltieren: Die aufgezeichneten Differenzen erschienen statistisch signifikant bei den berück- sichtigten Zeiten bis 50 Minuten für die jungen Ratten und 30 Minuten für die alten Ratten (vgl. Tabelle 6).

(5.4) Kardiale Leistung

Auch dieser Parameter (berechnet unter Verwendung der Formel: Systolischer Druck x kardiale Leistung/Naßgewicht des Herzens) zeigte eine statistische Signifikanz zwischen kontroll-behandelten jungen/alten Ratten.

L-Carnitin-Behandlung erschien eine bessere Leistungsfähigkeit der Myokard-Kontraktilität zu bewirken (vgl. Tabelle 7).

In den Zeichnungen Figuren 1 bis 6 sind folgende Effekte durch eine grafische Darstellung verdeutlicht:

Figur 1 zeigt die motorische Aktivität (Totalbewegungen), während der Nachtstunden aufgezeichnet, von 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt mit L-Carnitin, nämlich 50 mg/kg/Tag im Trinkwasser nach 85 Tagen Behandlung.

Student's "t" Test: und zeigt P = 0,05 beziehungsweise P = 0,02 gegenüber der Kontrolle.

Figur 2 gibt die motorische Aktivität (translatorische Bewegungen) wieder, aufgezeichnet während der Nachtstunden, an 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt mit L-Carnitin, nämlich 50 mg/kg/Tag im Trinkwasser nach 85 Tagen Behandlung.

Figur 3 stellt die motorische Aktivität (Feinbewegungen) dar, aufgezeichnet während der Nachtstunden, an 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt mit L-Carnitin, nämlich 50 mg/kg/Tag im Trinkwasser nach 85 Tagen Behandlung.

Student's "t" Test: und zeigt P = 0,05 bzw. P = 0,02 gegenüber der Kontrolle.

Figur 4 zeigt die motorische Aktivität (kumulative Daten), aufgezeichnet während der Nachtstunden, an 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt mit L-Carnitin, nämlich 50 mg/kg/Tag im Trinkwasser nach 85 Tagen Behandlung.

Student's "t" Test: zeigt P = 0,05 gegenüber der Kontrolle.

Figur 5 gibt die motorische Aktivität (Anzahl der translatorischen Bewegungen) wieder, aufgezeichnet während der Nachtstunden, an 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt mit L-Carnitin, nämlich 50 mg/kg/Tag im Trinkwasser, nach 85 Tagen Behandlung.

Student's "t" Test: zeigt P = 0,05 gegenüber der Kontrolle.

Figur 6 stellt die motorische Aktivität (Anzahl der Feinbewegungen als kumulative Daten) dar, aufgezeichnet während der Nachtstunden, an 25 Monate alten männlichen Ratten, behandelt mit L-Carnitin, nämlich 50 mg/kg/Tag im Trinkwasser nach 85 Tagen Behandlung.

Student's "t" Test: zeigt P = 0,05 gegenüber den Kontrollen.

Claims

1. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Präparate in Einheitsdosierungsform zur Behandlung der Senilität durch Verbesserung der biochemischen und Verhaltens-Parameter, die mit der Senilität in Verbindung stehen, welche von etwa 500 bis etwa 1000 mg L-Carnitin oder eine äquivalente Menge eines pharmakologisch zulässigen Salzes desselben und feste oder flüssige Bindemittel, gegebenenfalls pharmazeutisch übliche Zusatzmittel, Trägerstoffe und dergleichen, enthalten.

2. Verwendung von L-Carnitin oder dessen Salzen von pharmakologisch zulässigen Säuren zur Anfertigung von Arzneimitteln für orale oder parenterale Verabreichung zur Bekämpfung der Alterssenilität.