DE2911670A1 - Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel zur therapeutischen behandlung von peripheren vaskularen erkrankungen

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DE2911670A1
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Description

Patentanwalt
Siriusweg 43,2000 Hamburg. 65 Fernruf: 604165
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare 47
Rom (Italien)
Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von peripheren vaskularen Erkrankungen
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von peripheren vaskularen Erkrankungen wie chronische Arteriöse, funktioneile Arteriopathia, Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie und cerebrale Traumen.
Das Arzneimittel ist insbesondere geeignet zur therapeutischen Behandlung von
1) chronischer Arteriöse der Gliedmaßen und Gelenke, d.h. einer heterogenen Gruppe von Krankheiten mit chronischem Verlauf, die in ihrer Entwicklung die fortlaufende Einschnürung und manchmal sogar die totale Obstruktion der betroffenen Arterien und folglich eine unvermeidbare Gewebeischämie (typischerweise Arteriosklerose) zur Folge haben,
2) funktioneller Arthriopathia, d.h. einer Gruppe von Krankheiten, die gekennzeichnet sind durch eine mehr oder weniger diffus auftretende Beeinträchtigung der cutanen und subcutanen Durchblutung, angezeigt durch Verkrampfungen der kleinen Arterien und Blutgefäße (typischerweise Morbus Raynaud) und '
3) Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie.
Zwar wird in der vorliegenden Beschreibung der Einfachheit halber insbesondere von Arteriosklerose und Morbus Raynaud gesprochen? jedoch sei darauf hingewiesen, daß der Anwendungsbereich des erfindungsgemäßen Arzneimittels sich auf alle
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Krankheiten erstreckt, deren Krankheitsbild klassifizierbar ist als chronische Arteriöse oder funktionelle Arteriopathia. Das Arzneimittel ist außerdem wie oben erwähnt auch anwendbar auf die Behandlung der Ischämie, insbesondere der cerebralen Ischämie und von cerebralen Traumen.
Unter besonderer Bezugnahme auf die letztgenannte Anwendung wurde im Verlauf von Experimenten an Hunden, in denen ein Zustand cerebraler Ischämie hervorgerufen worden war, überraschenderweise gefunden, daß die Ischämie einen Verlust von Carnitin in den cerebralen Geweben hergerufen hatte und während der Ischämie die Acetylcarnitinpegel angestiegen waren. Da dieses Phänomen vollkommen analog ist dem bei cardialer Ischämie anzutreffenden, welche in vorteilhafter Weise durch Verabreichung von Acety!carnitin behandelt worden ist (wie in der italienischen Patentanmeldung Nr. 49180 A/77 vom 29. 4. 1977 der Anmelderin beschrieben), wurde Patienten mit cerebraler Ischämie Acetylcarnitin (und andere im nachfolgenden genannte Acetylderivate des Carnitins) verabreicht, wobei therapeutisch sehr überraschende Ergebnisse erzielt, wurden.
Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, daß Acetylcarnitin in der Lage ist, wenn auch nur langsam, die hämatoencephale Sperre zu überwinden und in das Innere von Nerven zu gelangen.
Bekanntlich ist Arteriosklerose eine degenerative Krankheit der (großen und mittleren) Arterien, deren charakteristische Schädigung das ateromatose Geschwür ist. Häufige Komplikationen sind Geschwürbildung, subintimale Hämorrhagien und thrombotische Ablagerungen im Geschwürbereich, mit der Möglichkeit der Auslösung von Embolien. Die fortschreitende und bis zur Occlusion führende Restriktion des vasalen Lumens (Gefäßraums) stellt das Endergebnis der Ausbildung eines ateromatosen Geschwürs dar.
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Im Hinblick auf die Gelenke werden die Arterien der unteren Gelenke und Gliedmaßen stärker betroffen. Der Patient zeigt eine symptomatologische Ischämie, welche gekennzeichnet ist durch Schmerzen und trophische Störungen. In schwereren Fällen können zu den Gelenknekrosen auch Erweiterungen der Extremitäten (Gangräne) hinzu kommen.
Der Morbus Raynaud ist ein Leiden, das gekennzeichnet ist durch intermittierend auftretende Schmerzen in den Fingerarterien, die sich allgemein durch Kälteempfindung bemerkbar machen.
Die typischen paroxistischen Krisen des Morbus Raynaud weisen drei charakteristische Phasen auf: Hautblässe =( aufgrund der verringerten Kapillardurchblutung), Zyanose (überfüllte und erweiterte Kapillargefäße aufgrund Durchblutungsstockungen) und Hautrötung (aufgrund Hyperämie in Verbindung mit starken Schmerzen).
Zur Behandlung der vorstehend genannten pathologischen Zustände wurde bis heute eine Vielzahl therapeutischer Mittel sowohl pharmakologischer als auch chirurgischer Art entwickelt.
Für die Behandlung der Ärteriosklerose sind bereits seit einiger Zeit in Gebrauch auf den Lipidmetabolismus wirkende Mittel (Cholesterin, Methyl-Neomycin, Nicotinsäure, Clofibrat, d-Tyroxin, östrogen, Heparin, Natriumdehydrocholat usw.), Fibrinolytika (Nicotinsäure und Clofibrat), Antikoagulantien (Heparin, Dicumarol) und vasoaktive Mittel (Papaverin).
Alle genannten Arzneimittel sind mit Nachteilen behaftet, welche in einigen .Fällen so schwerwiegend sind, daß man vor kurzem übereingekommen ist, von der Verwendung einiger dieser Mittel abzuraten.
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Während viele dieser Arzneimittel sich als durchaus nützlich zur Krankhextsprophylaxe erweisen, haben sie nur schwache Wirkung, wenn die Krankheit bis zu einem klinischen Stadium fortgeschritten ist. Andere Mittel wiederum sind in einem nicht vertretbaren Maße toxisch, insbesondere bei langdauernder Behandlung, und weisen außerdem unerwünschte Nebenwirkungen auf.
So treten beispielsweise unter den für Clofibrat ermittelten Nebenwirkungen Nausea, gastrointestinale Störungen, möglicherweise in Verbindung mit Diarrhöe, Schläfrigkeit, Kopfschmerz und .Schwindelgefühle auf. Außerdem wurden angezeigt Gewichtszunahme, Muskelschmerzen, Juckreiz, Hautausschläge, Alopecie und Leucopenie.
Andere Mittel sind in ihrem Einsatz gefährlich, wie z.B. die Antikoagulantien wie Dicumarol, dessen toxische Gesamtwirkung einige Zeit zu ihrer Entfaltung benötigt. Auch wenn der Protombinpegel im optimalen Bereich liegt, kann eine Hämorrhagie Tage oder Wochen später auftreten, nachdem die Verabreichung des Arzneimittels abgesetzt worden ist.
Der Einsatz vasoaktiver {vasodilatorischer) Arzneimittel ist bei Vorliegen ischämischer Veränderungen nicht weniger problembehaftet, da die Gefahr besteht, daß die unvermeidbar auch in nichtischämischen Bereichen auftretende Gefäßerweiterung zu schädlichen Phänomenen der Durchblutungsablenkung zu bereits gut durchbluteten Bereichen führt, mit entsprechender Zunahme der Ischämie in dem an die gesperrte Arterie angrenzenden Gewebebereich.
In der chirurgischen Therapie erfolgen Eingriffe zur Beseitigung arterieller Sperren, Eingriffe zwecks Ersatz eines Arterienabschnitts durch natürliche oder künstliche Prothesen und Einsatz von "Brückenprothesen",mit denen der befallene
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Arterienbereich im Nebenstrom umgangen wird.
Diese Eingriffe sind jedoch fragwürdig, da es leicht zu einer Verstopfung der Prothesen kommen kann. Andererseits ist es auf dem Gebiet der chemischen Forschung bis jetzt noch nicht gelungen, dem Chirurgen synthetische Materialien zur Herstellung von Prothesen mit erwiesenermaßen anti-rhombogener Beschaffenheit an die Hand zu geben.
Bei Morbus Raynaud werden traditionell peripher vasodilatorisch wirkende Mittel, Ganglienblocker und Vasokonstrxktoren angewandt. Zu den weiter verbreiteten Arzneimitteln zählen das Reserpin und das ei-Methyldopa, die beide bei langdauernder Behandlung kaum wirksam sind. Das <* -Methyldopa weist außerdem bemerkenswerte unerwünschte Nebenwirkungen wie
Schläfrigkeit, psychische Depression, gastrointestinale
Störungen und Diarrhöe auf.
Die chirurgische Therapie besteht hauptsächlich in der Sympathektomie des Rückens, die allgemein als ein überaus schädlicher Eingriff im Hinblick auf "das Gesamtkrankheitsbild angesehen wird. Außerdem hat sich gezeigt, daß dieser Eingriff in manchen Fällen keine Besserung erbringt, indem einige
Patienten nach Sympathektomie die gleichen Beschwerden wie
zuvor zeigen.
Anhand dieser Übersicht der bekannten pharmakologischen und chirurgischen Therapien für die Behandlung der oben erwähnten peripheren Vaskulopathien ergibt sich, daß nach wie vor ein Bedarf für ein Heilverfahren und ein Arzneimittel besteht, mit denen bessere therapeutische Ergebnisse als mit den bis heute zur Verfügung stehenden Mitteln erhalten werden, ohne auf chirurgische Eingriffe irgendwelcher Art zurückgreifen
und ohne Arzneimittel mit unerwünschten Nebenwirkungen einsetzen zu müssen.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein hochwirksames und nicht mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftetes Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von peripheren vaskulären Erkrankungen zu schaffen.
Das entsprechend der Erfindung vorgeschlagene Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein Acy!derivat des Carnitins der Formel (I)
N+-CH0-CH-CH0-COO" (I) , 2 j 2
OR
in welcher R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2"bis 20 Kohlenstoffatomen ist, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze, Ester oder Amide als Wirkstoff und ggf. übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel, sowie übliche Hilfsstoffe enthält. Das Arzneimittel wird den von chronischer arterieller Occlusion der Gelenke betroffenen Patienten in einer wirksamen Dosierung verabreicht, wodurch in diesen Patienten aufgrund des Acylderivats des Carnitins eine anti-ischämische Wirkung hervorgerufen wird.
Vorzugsweise ist der Fettsäurerest R ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl oder Acetoacetyl.
Das Acy!derivat des Carnitins der Formel (I) oder seine pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester oder Amide können oral oder parenteral verabreicht werden.
Die verabreichte Dosis wird vom behandelnden Art entsprechend dem Lebensalter, Körpergewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten auf professioneller Grundlage ermittelt. Wenngleich wirksame Ergebnisse bereits mit Dosierungsmengen von
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nur 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag beobachtet werden können, wird eine Dosis von etwa 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht bevorzugt. Falls höhere Dosierungen erforderlich sind, können solche ohne weiteres verabreicht werden, da das Carnitin und seine Derivate der Formel (I) eine extrem niedrige Toxizität aufweisen.
Bekanntlich enthält das Carnitin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher in zwei stereoisomeren Formen vor. Bei therapeutischer Anwendung des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Arzneimittels lassen sich in einfacher Weise das Racematgemisch oder die isolierten Isomeren verwenden, wobei das Isomere L wirksamer und das Isomere D etwas weniger toxisch ist. Die Toleranz des Acetylcarnitins und der Säurederivate des Carnitins der Formel (I) ist sowohl in Form eines raeemischen Gemischs als auch in seinen einzelnen, optisch aktiven Formen ausgezeichnet und unabhängig von der Art der Verabreichung. In den nachstehenden Tabelle A sind als Beispiele die LD50 für die Maus bei oraler Verabreichung angegeben, wobei diese Werte für verschiedene Acylderivate entsprechend der Methode von Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, J.T. und Wilcoxon, F., J. Pharm. Exptl. Therap., 9S_, 99, 1949) ermittelt wurden.
Tabelle Acety!carnitin A
Propiony!carnitin LD50 (mg/kg)
Butyrylcarnitin intravenös, bei Mäusen
Hydroxybu tyry1carηitin 770
Hexanoylcarnitin 761
Octanoy!carnitin 742
Acetoacetylcarnitin 745
Succinylcarnitin 695
Isovalerylearnitin 63 0
728
780
734
In der Praxis wird das Acylcarnitin (als Racematgemisch oder in Form isolierter Stereoisomere) oral oder parenteral verabreicht. Die Herstellung erfolgt in der für den Fachmann wohlbekannten Weise. Die Herstellung kann dabei auf lediglich orale Verabreichung in flüssiger oder fester Form wie z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups und dgl., oder auf die Verabreichung anhand von Injektionen in Form steriler Lösungen in Ampullen und Phiolen abgestellt sein. Im nachstehenden werden zur Veranschaulichung einige Beispiele für Verbindungen angegeben, welche zur Verabreichung auf oralem und parenteralem Wege geeignet sind.
Beispiel 1
Lösung oder sterile wässrige Lösung mit Acetylcarnitin (entweder als Racematgemisch oder als Stereoisomeres) oder einem Derivat desselben in einer Konzentration von 50 mg bis 500 mg pro ml.
a) Ansatz pro Injektionsampulle oder -phiole entsprechend der folgenden beispielhaften Zusammensetzung:
Natriumcarboxymethy!cellulose 10 mg/ml
(von niedriger Viskosität)
Polysorbat 80 4 mg/ml
Propylparaben 0,4 mg/ml
Wasser für Injektionszwecke ausreichend für Ampullen oder Phiolen von 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml.
b) Ansatz für Phiolen für Aderneinsatz mit Fassungsvermögen von 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml mit folgender beispielhafter Zusammensetzung:
NaCl 8,6 g/l
KCl 0,3 g/l
CaCl2 0,33 g/l
Wasser für Injektionszwecke, aufgefüllt auf 1 Liter.
c) Ansatz für Flaschenabfüllung zur oralen Verabreichung, Fassungsvermögen von 5 ml bis 100 ml, mit folgender beispielhafter Zusammensetzung:
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Mannit 11 mg/ml
Sorbit 600 mg/ml
Natriumbenzoat 3 mg/ml
Orangenextrakt 200 mg/ml
Vitamin B^2 3 ..mg/ml
und eine erforderliche Menge an gereinigtem Wasser.
Beispiel 2
Tabletten mit 25 mg bis 500 mg Acety!carnitin (entweder als Racematgemisch oder in Form getrennter Stereoisomere) oder einem anderen Acy!derivat. Ansatz mit folgender beispielhafter Zusammensetzung:
Amid (Stärke) 45 %
Avicol 45 % "
Talkum 10 %
Beispiel 3
Kapsel mit 25 mg bis 500 mg Acetylcarnitin {entweder als Racematgemisch oder in Form getrennter Stereoisomere) oder anderen Acylderivaten. Ansatz beliebig.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Arzneimittels wurde durch zahlreiche klinische Versuche bestätigt, von denen einige im nachfolgenden dargelegt sind.
Die klinischen Untersuchungen an Patienten, denen das erfindungsgemäß vorgeschlagene Arzneimittel verabreicht wurde, erfolgten mittels photopletismographischer, rheographischer und Dopplertechniken.
Das photopletismographische Verfahren besteht bekanntlich in der graphischen Aufzeichnung der Schwankungen der Lichtdurchlässigkeit oder der Lumineszenz, die durch Änderungen der Blutzusammensetzung hervorgerufen werden, vermittels photoelektrischer Zellen.
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Beim rheographischen Verfahren werden WiderstandsSchwankungen eines Gelenksegments graphisch aufgezeichnet, durch das ein sinuswellenförmiger Hochfrequenzstrom hindurchgeschickt wird. Diese Widerstandsschwankungen sind auf Änderungen der Blutmenge im Gelenk und auf unterschiedliche elektrische Leitfähigkeit des Bluts in bezug auf die Gewebe zurückzuführen.
Das Dopplerverfahren beruht auf Schallauswertungen und der graphischen Aufzeichnung der Schwankungen der momentanen Blutgeschwindigkeit unter Ausnutzung des Dopplereffekts.
Die oben erwähnten Untersuchungsverfahren sind dem Fachmann bekannt, so daß hier keine weitere Erläuterung.:erforderlich ist.
Die Ergebnisse bei den klinischen Fällen 2 und 4 (jeweils ein Fall von Morbus Raynaud bzw. von chronischer Arteriopathie der unteren Gelenke) sind aus den Zeichnungen ersichtlich. In den Zeichnungen sind:
Fig. 1a und 1b photopletismographische Kurven, jeweils vor und nach Behandlung mit Acetylcarnitin, des zweiten Fingers an der rechten Hand des klinischen Falls 2,
Fig. 1c und 1d den Fig. 1a und 1b analoge Kurven
für den vierten Finger an der rechten Hand des klinischen Falls 2,
Fig. 1e und 1f den Fig. 1a und 1b analoge Kurven für den zweiten Finger an der linken Hand des klinischen Falls 2,
Fig. 1g und 1h den Fig. 1a und 1b analoge Kurven für den vierten Finger an der linken Hand des klinischen Falls 2,
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Fig. 1i und 11 den Fig. 1a und 1b analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 1m und 1n den Fig. 1c und 1d analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 1o und 1p den Fig. 1e und 1f analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 1q und 1r den Fig. 1g und 1h analoge Kurven, wobei jedoch die Patientin dem Kältetest unterworfen wurde,
Fig. 2a und 2b rheographische und photopletismographische Kurven, jeweils vor und nach Behandlung mit Acetylcarnitin, für das rechte Beindes klinischen Falls 4,"
Fig. 2c und 2d den Fig. 2a und 2b analoge Kurven für das linke Bein des klinischen Falls 4,
Fig. 2e und 2f die Dopplerkurven, jeweils vor und nach Behandlung mit Acetylcarnitin, für die rechte hintere Schienbeinarterie und
Fig. 2g und 2h den Fig. 2e und 2f entsprechende
Kurven, jedoch für die linke hintere Schienbeinarterie.
In sämtlichen Zeichnungsfiguren stellt die erste obere Kurve das Bezugselektrokardiograiran dar.
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Fall 1
An einem Patienten männlichen Geschlechts von 53 Jahren, welcher ein angiospastisches Syndrom der oberen Gelenke aufwies, wurden die rheographisehen und photopletxsmographischen Ausgangskurven an den oberen Gelenken (Finger der Hand) gemessen. Der Patient wurde dann dem Kältetest unterworfen. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Rheographische Ausgangskurve: Normal Photopletismographische Ausgangskurve:
Sphygmische Weite zu Lasten sämtlicher Fingerbemerkenswert reduziert;
Scheitelzeit gesteigert, mit klarer Verbreiterung des Winkels des aufsteigendes Zweiges. Abgerundeter Scheitel, abfallender Zweig konvex nach oben, dicrotische Welle fehlt.
Kältetest: Positiv (völliges Verschwinden der sphygmischen Welle).
Dem Patienten wurden dann nacheinander über die Adern (fleboclisi) während acht aufeinanderfolgender Tage vier Fläschchen von jeweils 250 ml physiologischer Lösung täglich verabreicht, welche jeweils 500 mg Acetylcarnitin enthielten.
Zu Ende der Behandlung wurden erneut die rheographischen und photopletxsmographischen Kurven aufgenommen und der Kältetest ausgeführt, mit folgenden Ergebnissen:
Rheographische Kontrollkurve: Normal Photopletismographische Kontrollkurve:
Bemerkenswerte sphygmische Weite, die in bezug auf die Ausgangskurve gesteigert ist.
Scheitelzeit klar verringert, wobei insbesondere der Winkel des absteigenden Zweiges verkleinert ist.
Scheitel mit Tendenz zu einer normalen Ausbildung.
Anhaltende Konvexität des absteigenden Zweiges nach oben· mit
Kältetest: Positiv (aber/Verschwinden einer leichten sphygmischen Welle).
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Fall 2
An einer Patientin von 31 Jahren, welche ein angiospastisches Syndrom der oberen Gelenke aufwies, wurden die photopletismographischen Ausgangskurven der oberen Gelenke gemessen. Außerdem wurde sie dem Kältetest unterworfen.
Die Ergebnisse waren wie folgt (siehe auch Fig. 1a, 1c, 1e, 1 i, 1 ο und 1 q) :
Photopletismographische Äusgangskurve:
Sphygmische Weite zu Lasten sämtlicher Finger bemerkenswert reduziert;
Scheitelzeit gesteigert.
Scheitel diskret abgerundet, mit Dämpfung des Dicrotismus.
Kältetest: Positiv (völliges Verschwinden der sphygmischen Welle).
Der Patientin wurden dann während vier aufeinanderfolgender Tage Kapseln mit jeweils 500 mg Acety!carnitin nach folgendem Zeitplan verabreicht:
8.OO 1 Kapsel
13.OO 1 Kapsel
20.00 2 Kapseln
Nach Beendigung der Behandlung wurden von neuem die photopletismographisehen Kurven aufgezeichnet und der Kältetest ausgeführt. Die Ergebnisse waren wie folgt (siehe auch die Fig. 1b, 1dr 1f, 1h, 11, 1n, 1p und 1r):
Photopletismographische Kontrollkurve: Vollkommen normalisiert. Kältetest: Negativ.
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Fall 3
An einer Patientin von 30 Jahren, welche ein angiospastisches Syndrom der oberen Gelenke hatte, wurden die photpletismographischen Ausgangskurven der oberen Gelenke gemessen. Außerdem wurde sie dem Kältetest unterworfen. Die.-Ergebnisse waren wie folgt:
Photopletismographische Ausgangskurve: Sphygmische Weite merklich reduziert für sämtliche Pinger, Scheitelzeit gesteigert.
Scheitel abgerundet, abfallender Zweig konvex nach oben, dicrotische Welle fehlt.
Kältetest: Positiv (völliges Verschwinden der sphygmischen Welle) .
Der Patienten wurdendann während vier aufeinanderfolgender Tage Kapseln mit jeweils 500 mg Acetylcarnitin nach folgendem Zeitplan verabreicht:
8.OO 1 Kapsel
13.oo 1 Kapsel
20.00 2 Kapseln
Nach Beendigung der Behandlung wurden von neuem die photopletismographischen Kurven aufgezeichnet, und es wurde eine Kältetest ausgeführt. Die Ergebnisse waren:
Photopletismographische Kontrollkurve:
Sphygmische Weite klar gesteigert; Scheitelzeit verringert, wobei Scheitel und abfallender Zweig dazu neigen, eine normale Gestalt anzunehmen, dicrotische Welle gedämpft, jedoch vorhanden. '
Kältetest: Negativ (jedoch mit Verschwinden einer leichten sphygmischen Welle).
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Fall 4
An einem Patienten männlichen Geschlechts von 63 Jahren, bei dem eine chronische Arteriopathie der unteren Gelenke diagnostiziert worden war, wurden die rheographischen und photoplet ismographischen Ausgangskurven gemessen, wobei folgende . Ergebnisse erhalten wurden (siehe auch die Fig. 2a, 2c, 2e und 2g):
Rheographische Ausgangskurve: Weite klar verringert; Scheitelzeit gesteigert, abfallender Zweig mit dicrotischem Einschnitt vergrößert, gesteigerte sphygmische Geschwindigkeit.
Photopletismographische Ausgangskurve: Weite klar verringert,
Scheitelzeit gesteigert, Scheitel abgerundet, abfallender Zweig neigt zur Konvexität. Sphygmische Geschwindigkeit gesteigert.
Dem Patienten wurden dann täglich während zwanzig aufeinanderfolgender Tage fünf Fläschchen von jeweils„.J?50 ml physiplogischer Lösung verabreicht, die jeweils 500 mg Acety!carnitin enthielten.
Zu Ende der Behandlung wurden die rheographischen und photopletismographischen Kurven von neuem gemessen, mit folgenden Ergebnissen (siehe auch die Fig. 2b, 2d, 2f und 2h):
Rheographische Kurve: Bemerkenswerte Verbesserung der Weite und der Wellengestalt
Photopletismographische Kurve: Verlauf vollkommen normalisiert.
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Leerseite

Claims (5)

  1. Dr. Watter Nielsch
    Patentanwalt Siriusweg 43,2000 Hamburg 65
    Fernruf: 504165
    Patentansprüche;
    Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von periphere^ vaskularen Erkrankungen, wie chronische Arteriöse, funktionelle Arteriopathia, Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie, cerebrale Traumen, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Acylderivat des Carnitins der formel I
    χ +
    —-f>N -OH2-GH-GH2-COO" (ι)
    OR
    worin R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2 "bis 20 Kohlenstoffatomen oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide als Wirkstoff und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel sowie übliche Hilfsstoffe enthält.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäurerest R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl oder Acetoacetyl bedeutet.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder anderen oral verabreichbaren Zubereitungen vorliegt.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als parenteral verabreichbare Zubereitung vorliegt.
  5. 5. Verwendung der Acylderivate des Oarnitins der Formel I
    N+-OH2-CH-CH2-OOO (i)
    OR
    030033/0486
    worin R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2 bis 20 Kohlenstoff atomen darstellt, ader deren pharmazeutisch, zulässigen Salze, Ester und Amide als Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von peripheren vaskularen Erkrankungen, wie chronische Arteriöse, funktionelle Arteriopathia, Ischämie, insbesondere cerebrale Ischämie, eerebrale Traumen bei Mensch und Tier und den damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten.
    030033/0486
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