DE2903558A1 - Therapeutisches verfahren zur behandlung von hyperlipoproteinaemie und hyperlipidaemie sowie arzneimittel zu seiner durchfuehrung - Google Patents

Therapeutisches verfahren zur behandlung von hyperlipoproteinaemie und hyperlipidaemie sowie arzneimittel zu seiner durchfuehrung

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung von Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinämie und damit im Zusammenhang stehenden Erkrankungen wie Diabetes, Arteriosklerose, nephrotischen Syndromen etc., bei denen verschlechterter Lipidmetabolismus ein hoher Risikofaktor sein kann.
Carnitin ist normal im Körper anwesend, wo es normalerweise die Funktion als Träger von aktivierten langkettigen freien Fettsäuren durch die Mitochondrien-Membran ausübt, die undurchdringlich ist für Acyl CoA-Derivate; Carnitin ermöglicht den langkettigen freien Fettsäuren nur den Durchtritt, wenn eine Veresterung mit Carnitin stattgefunden hat.
Die Trägerfunktion des Carnitins wird in zwei verschiedenen Richtungen ausgeübt:
Durch Transport der aktiven langkettigen Fettsäuren von den Stellen ihrer Biosynthese, z. B. den Mikrosomen zu den Mitochondrien, wo sie oxidiert werden;
Durch Transport von Acetyl CoA von den Mitochondrien, worin es gebildet wird, zu den extramitochondriellen Stellen, wo die Synthese der langkettigen Fettsäuren geschieht, d. h. in den Mikrosomen, worin Acetyl CoA für die Synthese von Cholesterin und Fettsäuren verwendet werden kann.
Da die Gewebespiegel und die Verteilung des Carnitins durch Diät und durch den Ernährungszustand beeinflußt werden, sind durch Diät und Wechsel der Carnitinkonzentrationen verschiedene pathologische Zustände, z. B. Lipidakkumulation, Muskeldystrophie etc., verbunden.
Es ist bereits bekannt, daß Carnitin für therapeutische Zwecke in den US-PS 3 830 931 und 3 968 241 zur Behandlung der cardialen Arrhythmie und herabgesetzter cardialer Funktion im Zusammenhang mit Blutandrang erzeugenden Herzerkrankungen und Schock vorgeschlagen wurde.
Zahlreiche Arzneimittel, unter anderem Nicotinsäure und ihre Derivate, Clofibrat und Dextrothyroxin, sind lange im allgemeinen Gebrauch für die Behandlung der Hyperlipidämie gewesen. Es ist festgestellt worden, daß sie nicht konstant zuverlässige therapeutische Resultate liefern, sie sind unerträglich toxisch besonders bei der Langzeitbehandlung und haben unerwartete Nebenwirkungen.
Clofibrat löst als Nebenwirkungen z. B. Nausea, gastrointestinales Unbehagen, möglicherweise mit Diarrhöe, Schläfrigkeit, Kopfschmerz und Schwindel aus. Ferner ist über Gewichtszunahme, Muskelschmerzen, Juckreiz, Hautausschläge, Alopecie und Leucopenie berichtet worden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist nun ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie und damit in Beziehung stehenden Erkrankungen gefunden worden, dadurch gekennzeichnet, daß an Patienten mit abnormalem Lipidmetabolismus D, L-Carnitin, D-Carnitin, L-Carnitin oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide in genügender Menge verabfolgt wird, um den abnormalen Metabolismus in den Normalzustand zurückzuführen.
Es ist nun gefunden worden, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung außerordentlich wirksam bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie ist und dabei nicht die Nachteile der bisher bekannten Methoden aufweist, weil Carnitin völlig frei von den Nebenwirkungen der bisher benutzten Arzneimittel ist.
Die Effekte des Carnitins bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie sind in Laboratoriumstierversuchsanordnungen und bei klinischen Erprobungen nachgewiesen worden.
Bei normalen Ratten wurden nach einer Verabreichung von D, L-Carnitin, D-Carnitin oder L-Carnitin mit Dosierungen von 50-100 mg/kg und 400 mg/kg bei oraler, intraperitonealer, intravenöser und subcutaner Verabreichung die Plasmaspiegel der Triglyceride und Cholesterin herabgesetzt (vgl. Tabelle I). Bei normalen Ratten wurde nach zweimaligen täglichen Verabreichungen, die an 7 aufeinanderfolgenden Tagen mit D,L-Carnitin, D-Carnitin oder L-Carnitin durchgeführt wurden, eine wesentliche Reduktion der Spiegel der Totallipide, Triglyceride und Cholesterin festgestellt (vgl. Tabelle II).
Bei 17 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten wurde das Ansteigen von FFA aufgrund der Lipidmobilisierung stark reduziert (-30, -40% D,L-Carnitin; -10, -20% D-Carnitin; -35, -50% L-Carnitin) durch 100 mg/kg und 400 mg/kg Dosen von D,L-Carnitin, D-Carnitin und L-Carnitin nach intraperitonealen Einzelgaben (vgl. Tabelle III).
Eine identische Reduktion wurde bei Mäusen und Hunden (vgl. Tabelle IV) unter den gleichen experimentellen Bedingungen beobachtet.
Bei Ratten wurde der Anstieg an Triglyceridplasmaspiegeln, ausgelöst durch eine triglyceridreiche Diät (Tiengo A., International Conference on Atherosclerosis-Milan, Italy, Nov. 1977) auf 40-55% nach zweimaliger täglicher Verabreichung von D,L-Carnitin und L-Carnitin an 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 200 mg/kg herabgesetzt.
Bei Ratten wurde Hypertriglyceridämie, hervorgerufen durch Verabreichung von Olivenöl (15 mg/kg bei oraler Verabreichung), gut durch intraperitoneal verabreichtes 500 mg/kg D,L-Carnitin oder L-Carnitin antagonisiert (vgl. Tabelle V).
Die Lipoproteine(HDL)fraktion hoher Dichte, die bei mit Hypercholesterinämie-Diät gefütterten Ratten herabgesetzt wurde, erhöhte sich bei D,L-Carnitin und L-Carnitin behandelten Tieren, während die Lipoproteine (VLDL) sehr niedriger Dichte und Lipoprotein(LDL)fraktionen niedriger Dichte herabgesetzt wurden, wie auch das VLDL + LDL/HDL Verhältnis zeigt, daß Carnitin auf den Hauptmechanismus einwirkt, der für Atherosklerose verantwortlich ist.
Bei Ratten wurde die Erhöhung an Plasmacholesterin und kleines Beta-Lipoproteinen, ausgelöst durch eine hoch-cholesterinhaltige Diät, (Nath N., A.E. Harper and C.A. Elvelyem-J- of Nutr., 1959, 67, 289) durch D,L-Carnitin und L-Carnitin bei intraperitonealer oder oraler Gabe in Verabreichungen von zwei mal täglich 100 mg während 7 aufeinanderfolgenden Tagen stark antagonisiert (vgl. Tabelle VI).
Bei Ratten wurden Serumglutaminoxalessigsäure Transaminase (SGOT) und Triglyceridserumspiegel durch Verabreichung von Äthanol (4g/kg) erhöht und auf normale Werte durch 100-200 mg/kg Dosen von D,L-Carnitin oder L-Carnitin bei intraperitonealer, oraler oder subcutaner Verabreichung zurückgeführt. Hepatische Hypertriglyceridämie wurde reduziert, wenn höhere Dosen - etwa 400-500 mg/kg - von D,L-Carnitin und L-Carnitin oral verabreicht wurden (vgl. Tabelle VII).
Bei Ratten, bei denen durch Streptozotocin (60 mg/kg, 48 Stunden vor Beginn der Carnitin-Behandlung) Diabetes ausgelöst wurde, wurden die Blutglucose- und Plasmacholesterin- und Triglycerid-Spiegel durch intraperitoneal, täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreichtes D,L-Carnitin in der Dosierung 1 g/kg (vgl. Tabelle VIII) reduziert.
Bei Hunden, bei denen der Alkali-Zustand und Ketonkörper-Spiegel durch Fasten und Lipidinfusion verschoben wurden, wurden normale Werte durch sechs Stunden und 12 Stunden Infusion von 5 mg D,L-Carnitin/kg/Stunde erreicht. (Vgl. Tabelle IX).
Beim Menschen wurden durch Dosen von 1-3 g D,L-Carnitin bei oraler Verabreichung während 30 aufeinanderfolgenden Tagen die Totallipide auf 15%, kleines Beta-Lipoproteine auf 12% und Cholesterin auf 15% herabgesetzt (vgl. Tabelle X) und bewirkten geänderte Fettsäure (FF)spiegel mit Herabsetzung von Palmitin-, Stearin- und einigen ungesättigten Fettsäuren: C18, C20, C22 und C24, die die Gegenwart von Carnitin für ihren Transport durch die mitochondriale Membran benötigen.
Beim Menschen wurde diabetische Hyperlipidämie, verbunden mit erhöhten Totalplasmalipiden und Cholesterin-Spiegeln auf -25% und beziehungsweise -30% nach Verabreichung von D,L-Carnitin in täglichen Dosen von 500 mg für 6 Monate, herabgesetzt. L-Carnitin reduzierte bei gleicher Dosierungsform und gleichen Versuchsbedingungen die Totalplasmalipide um 36% und Cholesterin um 40% (vgl. Tabelle XI).
Bei Patienten im Genesungszustand von Hyperlipidämie brachte die Verabreichung von D,L-Carnitin in Dosen von zweimal täglich zwei Kapseln während 28-30 aufeinanderfolgenden Tagen eine bemerkenswerte Senkung der Totallipide, verbunden mit einer bemerkenswerten Senkung der Cholesterinspiegel und vor allem fiel die Wiederherstellung der Lipoprotein LDL/HDL Verhältnisse auf normale Werte auf, die durch eine Erhöhung der HDL-Fraktion (vgl. Tabelle XII) verursacht wurde.
Wie bekannt, besitzt Carnitin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und dadurch gibt es hiervon zwei Stereolsomers. Entweder das Racement oder die isolierten Isomeren können in zufriedenstellender Weise bei dem Verfahren der Erfindung Verwendung finden. Es scheint so zu sein, daß das L-Isomere aktiver ist, während das D-Isomere etwas toxischer ist. LD[tief]50-Werte an Ratten und Mäusen nach verschiedenen Verabreichungsarten, ermittelt gemäß der Litchfield und Wilcoxon Methode, sind in der folgenden Tabelle A wiedergegeben (Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F., J. Pharm. Exptl. Therap. 96, 99, 1949).
Bei der praktischen Anwendung wird Carnitin (entweder als Racemat oder Stereoisomeres verabreicht) oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht, die nach dem Fachmann bekannten üblichen Methoden hergestellt werden. Diese Zubereitungsformen umfassen feste und flüssige orale Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirup und dergleichen, und injizierbare Verabreichungsformen wie sterile Lösungen für Ampullen und Flaschen. Anschließend werden einige nicht beschränkend wirkende Beispiele für orale und parenterale Verabreichung beschrieben.
Beispiel 1
Lösung oder sterile wässerige Lösung Carnitin (entweder als Racemat oder Stereolsomeres vorliegend) oder seine Derivate in Konzentrationen von 50 mg bis 500 mg/ml.
a) Die Füllung für injizierbare Ampullen/Fläschchen wird gemäß der folgenden, nicht beschränkend wirkenden Rezeptur vorgenommen:
Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg/ml
(mit niedriger Viskosität)
Polysorbat 80 4 mg/ml
Propylparaben 0,4 mg/ml
Wasser für Injektionszwecke, ausreichend für 1 ml, 2 ml,
5 ml und 10 ml Ampullen/Fläschchen.
b) Die Füllung für intravenös zu verabreichende Injektions-
flaschen mit 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml Inhalt
werden gemäß der folgenden, nicht beschränkend wirkenden
Rezeptur hergestellt:
NaCl 8,6 g/l
KCl 0,3 g/l
CaCl[tief]2 0,33 g/l
mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt auf 1 Liter.
c) Die Füllung für Flaschen zum oralen Gebrauch mit
5 ml bis 100 ml Inhalt werden gemäß der folgenden nicht
beschränkend wirkenden Zusammensetzung hergestellt:
Mannit 11 mg/ml
Sorbit 600 mg/ml
Natriumbenzoat 3 mg/ml
Orangenextrakt 200 mg/ml
Vitamin B[tief]12 3 mog/ml
und die erforderliche Menge gereinigtes Wasser.
Beispiel 2
Tabletten mit einem Gehalt an 20 mg bis 500 mg Carnitin (entweder als Racemat oder Stereoisomeres) oder eines seiner Derivate. Die Zusammensetzung wird gemäß der folgenden nicht beschränkend wirkenden Rezeptur hergestellt:
Stärke 45%
Avicol 45%
Talkum 10%
Beispiel 3
Kapseln mit einem Gehalt an 20 mg bis 500 mg Carnitin (entweder als Racemat oder Stereoisomeres) oder eines seiner Derivate ohne Zusätze in nicht beschränkendem Sinne.
Die zu verabreichende Dosis wird durch den behandelnden Arzt aufgrund seiner Erfahrung festgelegt, unter Berücksichtigung von Alter, Gewicht und Kondition des Patienten. Wirksame Ergebnisse können bereits bei Verabreichung niedriger Dosen von 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag beobachtet werden, jedoch wird die Verabreichung einer Dosis von 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt. Sollte es erforderlich erscheinen, größere Dosen zu verabreichen, so kann dies erfolgen aufgrund der extrem niedrigen Toxizität des Carnitins und seiner Derivate.
Tabelle I: Effekt von D,L-Carnitin und L-Carnitin auf Serumtotallipide, Triglyceride und Cholesterin bei Ratten
Tabelle II: Effekt von D,L-Carnitin bei zweimaliger täglicher Verabreichung an sieben Tagen auf die Serumlipide, Triglyceride und Cholesterin bei Ratten
Mittelwerte plusminus SEM
Tabelle III Effekt von D,L-Carnitin, L-Carnitin und D-Carnitin auf die Lipid-Mobilisierung bei 17 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten
Mittelwert plusminus SEM von FFA (freie Fettsäuren) µÄq/l zwei Stunden nach Behandlung
Tabelle IV: Effekt von D,L-Carnitin auf die Lipid-Mobilisierung bei 17 Stunden nüchtern gehaltenen Mäusen
Mittelwert plusminus SEM von FFA (freie Fettsäuren) und TG (Triglyceride) zwei Stunden nach Behandlung
Tabelle V: Effekt von D,L-Carnitin und L-Carnitin auf die Hypertriglyceridämie nach einmaliger Verabreichung von Olivenöl an Ratten
Mittelwert plusminus SEM der Totallipide und Triglyceride in mg/100 ml drei Stunden nach Carnitin-Behandlung
Tabelle VI: Effekt von D,L-Carnitin und L-Carnitin auf die Plasmacholesterinspiegel und Lipoproteine an mit Hypercholesterinämie-Diät (Nath 1959) gefütterten Ratten
Mittelwerte plusminus SEM nach 7 Tagen verabfolgter Diät und Behandlung mit 200 mg kg[hoch]-1 ip pro Tag
Tabelle VII: Effekt von D,L-Carnitin und L-Carnitin, oral oder i.p. verabreicht, auf die Serumtriglyceride und GOT wie auch auf die Lebertriglyceride auf Ratten, behandelt mit Äthanol (4 g kg[hoch]-1 i.p.). Mittelwerte plusminus SEM 12 Stunden nach Behandlung
Tabelle VIII: Effekt von D,L-Carnitin, 1g/kg, i.p. verabreicht, 5 Tage auf die Blutglucose- und Plasmatriglycerid- und Cholesterin-Spiegel bei Ratten mit durch Streptozotocin-(60 mg/kg i.p. 48 Stunden vor der ersten Carnitin-Injektion) induziertem Diabetes.
Mittelwerte plusminus SEM
Tabelle IX: Effekt von D,L-Carnitin auf den Alkalizustand und auf die Ketonämie durch Fasten und Infusion einer Lipidemulsion und einer hypertonischen Glukoselösung an Hunden ausgelöst.
Tabelle X: Effekt von D,L-Carnitin bei täglicher Verabreichung für 30 Tage auf die Plasmatotallipide, Triglyceride, Cholesterin und kleines Beta-Lipoproteine am Menschen
Mittelwerte plusminus SEM
Tabelle XI: Effekt von D,L-Carnitin und L-Carnitin bei täglicher Verabreichung für sechs Monate auf die Plasmatotallipide und Cholesterin bei Human-Diabetes
Mittelwerte plusminus SEM
Tabelle XII: Effekt von D,L-Carnitin, verabreicht täglich in zwei Dosen von jeweils 500 mg für 28-30 Tage, auf die Totallipid-, Triglycerid- und Cholesterinspiegel und auf das Lipoproteinverhältnis der an Hyperlipidämie erkrankten Patienten
Mittelwerte plusminus SEM der Totallipide (mg/100 ml), Triglyceride (mg/100 ml), Cholesterin (mg/100 ml) und LDL/HDL-Verhältnis
Nachfolgend werden die Bestimmungsmethoden für die vorstehenden Experimente angegeben:
A) Studium des Hypolipämie-induzierenden Effektes bei normalen Laboratoriumstieren.
Bestimmung von einigen Serumbiochemischen Parametern an Laboratoriums-Experimentier-Tieren nach einzelner oder wiederholten Behandlungen mit variierenden Dosierungen der zu prüfenden Substanzen.
ASSUS E. et al. Therapie, 27, 395, 1972.
B) Studium des antilipolytischen Effektes bei durch Fasten induzierter Lipidmobilisation.
Bestimmung der Serum-freien Fettsäuren und Triglyceride zu verschiedenen Zeitintervallen nach Einzelgabe mit der zu prüfenden Substanz
Carlsson L.A., Nye E.R., Acta Med. Scand. 179, 453, 1966 Dalton C., Van Trabert C., et al Bioch. Pharmacol. 19, 2609, 1970
C) Studium des Effektes der zu prüfenden Substanzen gegen durch Äthanol-induzierte Hypertriglyceridämie
B.B. Brodie, W.M. Butler et al.
Am. J. Clin. Nutr. 9, 432, 1961
D) Biochemische Bestimmungen der geprüften Parameter wurden nach den folgenden Verfahren ausgeführt:
Totallipide: Zoellner, N., K. Kirsch, Z. ges. exp. Med. 135, 545 (1962)
Biochemia-Test:
Triglyceride: Van Handel, E., D.B. Zilversmit,
J. Lab. Clin. Med. 50, 152, (1957)
Cholesterin: Zlatkis, A., Zack, A.K. et al.
J. Lab. Clin. Med. 41, 485, (1953)
Freie Fettsäuren: Dole, V.P., J. Clin. Investigation 35, 150, (1956)
Trout, D.L., et al. J. Lipid, Research, 1, 199, (1960).
SGOT (Serumglutaminoxalessigsäure-Transaminase):
Wroblewski, F.; J.S. La Due
Proc. Soc. exp. Biol. Med. 91, 569, (1956)
Lipoproteine: Burstein, M.; J. Samaille
La presse Medicale 43, 974 (1958)
Elektrophoretische Methode
Glucose: Enzymatische Methode - Biochemia-Test
Werner, W., H.G. Rey et al.
Z. Analyt. Chemie 252, 224 (1970)

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1. Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie und damit in Beziehung stehenden Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es D, L-Carnitin, D-Carnitin, L-Carnitin oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide als Wirkstoff und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel sowie übliche Hilfsstoffe enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder anderen oral verabreichbaren Zubereitungen vorliegt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als eine parenteral verabreichbare Zubereitung vorliegt.
4. Verwendung von D,L-Carnitin, D-Carnitin, L-Carnitin oder deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, Estern und Amiden als Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung der Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie bei Mensch und Tier und den damit im Zusammenhang stehenden Krankheiten.
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