DE2903579A1

DE2903579A1 - Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel

Info

Publication number: DE2903579A1
Application number: DE19792903579
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1978-02-03
Filing date: 1979-01-31
Publication date: 1979-08-09
Also published as: US4268524A; GB2013496A; JPS54113442A; CH640413A5; GB2013496B; JPS649289B2; NL7900872A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein therapeutisches Verfahren zur Be-handlung von Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinämie und damit im Zusammen-hang stehenden Erkrankungen wie Diabetes, Arteriosklerose, nephrotischen Syn-dromen etc., bei denen verschlechterter Lipidmetabolismus ein hoher Risikofaktor sein kann.

Carnitin und seine Acylderivate sind normal im Körper anwesend.

Carnitin übt normalerweise die Funktion als Träger von aktivierten langkettigen freien Fettsäuren durch die Mitochondrien-Membran aus, die undurchdringlich ist für Acyl CoA-Derivate; Carnitin ermöglicht den langkettigen freien Fettsäuren nur den Durch-tritt, wenn eine Veresterung mit Carnitin stattgefunden hat.

Die Trägerfunktion des Carnitins wird in zwei verschiedenen Richtungen ausgeübt:

Durch Transport der aktiven langkettigen Fettsäuren von den Stellen ihrer Biosynthe-se, z.B. den Mikrosomen zu den Mitochondrien, wo sie oxidiert werden;

Durch Transport von Acetyl CoA von den Mitochondrien, worin es gebildet wird, zu den extramitochondrialen Stellen, wo die Synthese der langkettigen Fettsäuren ge-schieht, d.h. in den Mikrosomen, worin Acetyl CoA für die Synthese von Cholesterin und Fettsäuren verwendet werden kann.

Da die Gewebespiegel und die Verteilung des Carnitins, Acetylcarnitins und anderer Acylderivate des Carnitins durch Diät und durch den Ernährungzustand beeinflußt werden, sind durch Diät und Wechsel der Carnitinkonzentrationen und ihrer Acylderi-vate verschiedene pathologische Zustände, z.B. Lipidakkumulation, Muskeldystro-phie etc., verbunden.

Es ist bereits bekannt, daß Carnitin für therapeutische Zwecke in den US-PS 3 830 931 und 3 968 241 zur Behandlung der cardialen Arrhythmie und herabgesetzter car-dialer Funktion im Zusammenhang mit Blutandrang erzeugenden Herzerkrankungen und Schock vorgeschlagen wurde.

Zahlreiche Arzneimittel, unter anderem Nicotinsäure und ihre Derivate, Clofibrat und Dextrothyroxin, sind lange im allgemeinen Gebrauch für die Behandlung der Hyper-lipidämie gewesen. Es ist festgestellt worden, daß sie nicht konstant zuverlässige therapeutische Resultate liefern, sie sind unerträglich toxisch besonders bei der Langzeitbehandlung und haben unerwartete Nebenwirkungen.

Clofibrat löst als Nebenwirkungen z.B. Nausea, gastrointestinales Unbehagen, mög-licherweise mit Diarrhöe, Schläfrigkeit, Kopfschmerz und Schwindel aus. Ferner ist über Gewichtszunahme, Muskelschmerzen, Juckreiz, Hautausschläge, Alopecie und Leucopenie berichtet worden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist nun ein therapeutisches Verfahren für die Be-handlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie und damit in Beziehung ste-henden Erkrankungen gefunden worden, dadurch gekennzeichnet, daß an Patien-ten mit abnormalem Lipidmetabolismus ein Acylderivat des Carnitins mit der Formel I (I)

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Palmitoyl, Stearyl, Acetoacetyl, Succenyl, Isovaleryl und Crotonyl bedeutet, oder de-ren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide in genügender Menge verab-folgt wird, um den abnormalen Metabolismus in den Normalzustand zurückzuführen.

Es ist nun gefunden worden, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung außer-ordentlich wirksam bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie ist und dabei nicht die Nachteile der bisher bekannten Methoden aufweist, weil die Acylderivate des Carnitins der Formel I völlig frei von Nebenwirkungen der bisher be-nutzten Arzneimittel sind.

Die Effekte der Acylderivate des Carnitins der Formel I bei der Behandlung von Hy-perlipoproteinämie und Hyperlipidämie sind in Laboratoriumstierversuchsanordnun-gen und bei klinischen Erprobungen nachgewiesen worden. Bei normalen Ratten wurden nach einer Gabe von Acetylcarnitin und anderen Acylderivaten des Carnitins mit Dosen von 50-100 mg/kg und 400 mg/kg bei oraler, intraperitonealer, intravenö-ser und subcutaner Verabreichung die Plasmaspiegel der Triglyceride und Choleste-rin herabgesetzt (vgl. Tabelle I). Bei normalen Ratten wurde nach zweimaligen täg-lichen Verabreichungen, die an 7 aufeinanderfolgenden Tagen mit Acetylcarnitin und den anderen Acylderivaten des Carnitins durchgeführt wurden, eine wesentliche Re-duktion der Spiegel der Totallipide, Triglyceride und Cholesterin festgestellt (vgl. Tabel-le II).

Bei 17 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten wurde das Ansteigen von FFA aufgrund der Lipidmobilisierung stark reduziert durch 100 mg/kg und 400 mg/kg Dosen von Acetylcarnitin und den anderen Acylderivaten des Carnitins nach intraperitonealen Einzelgaben (vgl. Tabelle III).

Eine identische Reduktion wurde bei Mäusen, Kaninchen und Hunden, (vgl. Tabelle IV) unter den gleichen experimentellen Bedingungen beobachtet.

Bei Ratten wurde der Anstieg an Triglyceridplasmaspiegeln, ausgelöst durch eine triglyceridreiche Diät, (Tiengo A., International Conference on Atherosclerosis-Milan, Italy, Nov. 1977) merklich nach zweimaliger täglicher Verabreichung von Acetylcarni-tin und den anderen Acylderivaten des Carnitins an 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 200 mg/kg reduziert.

Die kleines Beta-Lipoproteinfraktion wurde ebenfalls markant herabgesetzt (vgl. Ta-belle V).

Bei Ratten wurde Hypertriglyceridämie, hervorgerufen durch Verabreichung von Oli-venöl (15 mg/kg bei oraler Verabreichung), gut durch intraperitoneal verabreichtes 500 mg/kg Acetylcarnitin oder Butyrylcarnitin antagonisiert (vgl. Tabelle VI).

Bei Ratten und Kaninchen wurde die Erhöhung an Plasmacholesterin und kleines Beta-Lipoproteinen, ausgelöst durch eine hoch-cholesterinhaltige Diät, (Nath N. A.E. Harper and C.A. Elvelyem J. of Nutr., 1959, 67, 289) durch Acetylcarnitin und Acyl-carnitinderivate bei intraperitonealer und oraler Gabe in Verabreichungen von zwei-mal täglich 100 mg und 300 mg kg[hoch]-1 während 7 aufeinanderfolgenden Tagen stark antagonisiert.

Die Lipoproteine(HDL)fraktion hoher Dichte, die bei mit Hypercholesterinämie-Diät gefütterten Ratten herabgesetzt wurde, erhöhte sich bei D,L-Acetylcarnitin und L-Acetylcarnitin behandelten Tieren, während die Lipoproteine (VLDL) sehr niedriger Dichte und Lipoprotein(LDL)fraktionen niedriger Dichte herabgesetzt wurden, wie auch das VLDL + LDL/HDL Verhältnis zeigt, daß Acyl- (z.B. Acetyl)carnitin auf den Hauptmechanismus einwirkt, der für Atherosklerose verantwortlich ist.

Bei Ratten und Hunden verändert die Verabreichung von Acetylcarnitin und anderen Acylderivaten des Carnitins die Lipoproteinspiegel, erhöht die HDL-Fraktion und re-duziert die LDL- und VDL-Fraktion (vgl. Tabelle VII).

Bei Ratten wurden Serumglutaminoxalessigsäure Transaminase (SGOT) und Tri-

glycaridserumspiegel durch Verabreichung von Äthanol (4 g/kg) erhöht und auf nor-male Werte durch 100-200 mg/kg Dosen von Acetylcarnitin oder anderen Acylderiva-ten des Carnitins bei intraperitonealer, oraler oder subcutaner Verabreichung zurück-geführt. Hepatische Hypertriglyceridämie wurde reduziert, wenn höhere Dosen - et-wa 400-500 mg/kg - von D,L-Acetylcarnitin und L-Acetylcarnitin oral verabreicht wur-den (vgl. Tabelle VIII).

Bei Hunden, bei denen der Alkali-Zustand und Ketonkörper-Spiegel durch Fasten und Lipidinfusion verschoben wurden, wurden normale Werte durch sechs Stunden und 12 Stunden Infusion von 5 mg D,L-Acetylcarnitin oder L-Acetylcarnitin/kg/Stunde erreicht. (Vgl. Tabelle IX).

Bei Ratten, bei denen durch Streptozotin (60 mg/kg, 48 Stunden vor Beginn der Carnitin-Behandlung) Diabetes ausgelöst wurde, wurden die Blutglucose- und Plasmacholesterin- und Triglycerid-Spiegel durch intra-peritoneal, täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreichtes D,L-Acetyl oder L-Acetylcarnitin in der Dosierung 1 g/kg (vgl. Tabelle X) reduziert.

Beim Menschen wurden durch Dosen von 1-3 g Acetylcarnitin und anderen Acylderi-vaten des Carnitins bei oraler Verabreichung während 30 aufeinanderfolgenden Ta-gen die Totallipide auf 12-20%, kleines Beta-Lipoproteine auf 12-25% und Choleste-rin auf 18-20% herabgesetzt (vgl. Tabelle XI) und bewirkten geänderte Fettsäu-re(FF)-Spiegel mit Herabsetzung von Palmitin-, Stearin- und einigen ungesättigten Fettsäuren: C18, C20, C22 und C24, die die Gegenwart von Carnitin für ihren Trans-port durch die mitochondriale Membran benötigen.

Beim Menschen wurde diabetische Hyperlipidämie, verbunden mit erhöhten Total-plasmalipiden und Cholesterin-Spiegeln, auf -20%, -35% und beziehungsweise -25%, -45% nach oraler Verabreichung von D,L-Acetylcarnitin oder L-Acetylcarnitin in täglichen Dosen von 500 mg bzw. 600 mg für 6 Monate herabgesetzt. (Vgl. Tabelle XII).

Bei Patienten im Genesungszustand von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie brachte die Verabreichung von D,L-Acetylcarnitin in Dosen von 500 mg dreimal täg-lich während 20 aufeinanderfolgenden Tagen eine bemerkenswerte Senkung der To-tallipide, verbunden mit einer bemerkenswerten Senkung der Cholesterinspiegel und vor allem fiel die Wiederherstellung der Lipoprotein LDL/HDL Verhältnisse auf norma-le Werte auf, die durch eine Erhöhung der HDL-Fraktion (vgl. Tabelle XIII) verursacht wurde.

Wie bekannt, besitzt Carnitin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und dadurch gibt es hiervon zwei Stereoisomere. Entweder das Racemat oder die isolierten Isomeren können in zufriedenstellender Weise bei dem Verfahren der Erfindung Verwendung finden. Es scheint so zu sein, dass das L-Isomere aktiver ist, während das D-Isomere etwas toxischer ist. Die Verträglichkeit für Acetylcarnitin und die anderen Acylderivate des Carnitins der Formel I sowohl bei ihren Racematen, als auch ihren optisch akti-ven Formen ist ausgezeichnet, unabhängig von der Art der Verabreichung. LD[tief]50-Werte an Ratten und Mäusen nach intravenöser Verabreichung der verschiedenen Acylderi-vate des Carnitins der vorliegenden Erfindung, ermittelt gemäß der Litchfield und Wilcoxon Methode, sind in der folgenden Tabelle A wiedergegeben (Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F., J. Pharm. Exptl. Therap. 96, 99, 1949).

Tabelle A

______________________________________________________

LD[tief]50 mg/kg

Intravenös bei Mäusen

______________________________________________________

Acetylcarnitin 770

Propionylcarnitin 761

Butyrylcarnitin 742

Hydroxybutyrylcarnitin 745

Hexanoylcarnitin 695

Octanoylcarnitin 630

Decanoylcarnitin 736

Palmitoylcarnitin 750

Stearoylcarnitin 745

Acetoacetylcarnitin 728

Succinylcarnitin 780

Isovalerylcarnitin 734

Crotonylcarnitin 697

______________________________________________________

Bei der praktischen Anwendung wird Acetylcarnitin (entweder als Racemat oder Ste-reoisomeres verabreicht) oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht, die nach dem Fachmann bekannten üblichen Methoden herge-stellt warden. Diese Zubereitungsformen umfassen feste und flüssige orale Einheits-dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirup und dergleichen, und in-jizierbare Verabreichungsformen wie sterile Lösungen für Ampullen und Flaschen. Anschließend werden einige nicht beschränkend wirkende Beispiele für orale und pa-renterale Verabreichung beschrieben.

Beispiel 1

Lösung oder sterile wässerige Lösung, enthaltend Acetylcarnitin (entweder als Race-mat oder Stereoisomeres vorliegend) oder andere Acylderivate in Konzentrationen von 50 mg bis 500 mg/ml.

a) Die Füllung für injizierbare Ampullen/Fläschchen wird gemäß der folgenden, nicht beschränkend wirkenden Rezeptur vorgenommen:

Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg/ml

(mit niedriger Viskosität)

Polysorbat 80 4 mg/ml

Propylparaben 0,4 mg/ml

Wasser für Injektionszwecke, ausreichend für 1ml, 2 ml, 5 ml

und 10 ml Ampullen/Fläschchen.

b) Die Füllung für intravenös zu verabreichende Injektionsflaschen mit

50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml Inhalt werden gemäß

der folgenden, nicht beschränkend wirkenden Rezeptur hergestellt:

NaCl 8,6 g/l

KCl 0,3 g/l

CaCl[tief]2 0,33 g/l

mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt auf 1 Liter.

c) Die Füllung für Flaschen zum oralen Gebrauch mit 5 ml bis 100 ml

Inhalt werden gemäß der folgenden nicht beschränkend wirkenden

Zusammensetzung hergestellt:

Mannit 11 mg/ml

Sorbit 600 mg/ml

Natriumbenzoat 3 mg/ml

Orangenextrakt 200 mg/ml

Vitamin B[tief]12 3 mg/ml

und die erforderliche Menge gereinigtes Wasser.

Beispiel 2

Tabletten mit einem Gehalt an 25 mg bis 500 mg Acetylcarnitin (entweder als Race-mat oder Stereoisomeres) oder anderen Acylderivaten. Die Zusammensetzung wird gemäß der folgenden nicht beschränkend wirkenden Rezeptur hergestellt:

Stärke 45%

Avicol 45%

Talkum 10%

Beispiel 3

Kapseln mit einem Gehalt an 25 mg bis 500 mg Acetylcarnitin (entweder als Race-mat oder Stereoisomeres) oder anderen Acylderivaten ohne Zusätze in nicht be-schränkendem Sinne.

Die zu verabreichende Dosis wird durch den behandelnden Arzt aufgrund seiner Er-fahrung festgelegt, unter Berücksichtigung von Alter, Gewicht und Kondition des Pa-tienten. Wirksame Ergebnisse können bereits bei Verabreichung niedriger Dosen von 5 bis 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag beobachtet werden, jedoch wird die Verabrei-chung einer Dosis von 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt. Sollte es erforderlich erscheinen, größere Dosen zu verabreichen, so kann dies erfolgen aufgrund der extrem niedrigen Toxizität des Acetylcarnitins und der anderen Acylderi-vate des Carnitins der Formel I.

Nachfolgend werden die Bestimmungsmethoden für die vorstehenden Experimente angegeben:

A) Studium des Hypolipämie-induzierenden Effektes bei normalen Laboratoriumstieren.

Bestimmung von einigen Serumbiochemischen Parametern an Laboratoriums-

Experimentier-Tieren nach einzelner oder wiederholten Behandlungen mit va-

riirenden Dosierungen der zu prüfenden Substanzen.

ASSUS E. et al. Therapie, 27, 395, 1972.

B) Studium des antilipolytischen Effektes bei durch Fasten induzierter Lipidmobilisation.

Bestimmung der Serum-freien Fettsäuren und Triglyceride zu verschiedenen Zeitintervallen nach Einzelgabe mit der zu prüfenden Substanz

Carlsson L.A., Nye E.R., Acta Med. Scand. 179, 453, 1966

Dalton C., Van Trabert C., et al Bioch. Pharmacol. 19, 2609, 1970

C) Studium des Effektes der zu prüfenden Substanzen gegen durch Äthanol-induzierte Hypertriglyceridämie

B.B. Brodie, W.M. Butler et al.

Am. J. Clin. Nutr. 9, 432, 1961

D) Biochemische Bestimmungen der geprüften Parameter wurden nach den folgenden Verfahren ausgeführt:

Totallipide: Zoellner, N., K. Kirsch, Z. ges. exp. Med. 135, 545 (1962)

: Biochemia-Test

Triglyceride: Van Handel, E., D.B. Zilversmit,

J. Lab. Clin. Med. 50, 152, (1957)

Cholesterin: Zlatkis, A., Zack, A.K. et al.

J. Lab. Clin. Med. 41, 485, (1953)

Freie Fettsäuren: Dole, V.P., J. Clin. Investigation

35, 150, (1956)

Trout, D.L., et al. J. Lipid. Research, 1, 199, (1960)

SGOT (Serumglutaminoxalessigsäure-Transaminase):

Wroblewski, F.; J.S. La Due

Proc. Soc. exp. Biol. Med. 91, 569, (1956)

Lipoproteine: Burstein, M.; J. Samaille

La presse Medicale 43, 974 (1958)

Elektrophoretische Methode

Glucose: Enzymatiche Methode - Biochemia-Test

Werner, W., H.G. Rey et al.

Z. Analyt. Chemie 252, 224 (1970)

Tabelle I

Effekte von D,L-Acetylcarnitin, D-Acetylcarnitin, L-Acetylcarnitin, D,L-Propionylcarnitin, D,L-Hydroxybutyrylcarnitin auf Serumtotallipide, Triglyceride und Cholesterin bei Ratten.

Mittelwerte Plusminus SEM nach Behandlung

Tabelle II Effekte von D,L-Acetylcarnitin, L-Acetylcarnitin und D,L-Propionyl-carnitin bei zweimaliger täglicher Verabreichung an sieben Tagen auf die Serumlipid-, Triglycerid- und Cholesterin-Spiegel bei Ratten.

Mittelwerte Plusminus SEM

Tabelle III Effekte von D,L-Acetylcarnitin, D-Acetylcarnitin, L-Acetylcarnitin und

D,L-Propionylcarnitin auf die Lipid-Mobilisierung bei 17 Stunden nüch-

tern gehaltenen Ratten.

Mittelwerte Plusminus SEM von F F A (freie Fettsäuren)

µ Äq/l zwei Stunden nach Behandlung

Tabelle IV: Effekte von D,L-Acetylcarnitin auf die Lipidmobilisierung bei 17 Stunden

nüchtern gehaltenen Tieren.

Mittelwert Plusminus SEM von F F A (freie Fettsäuren) in µ Äq/l zwei

Stunden nach Behandlung

Tabelle V Effekte von D,L-Acetylcarnitin, L-Acetylcarnitin auf Serumtotallipid- und

Triglycerid- und Lipoprotein-Spiegel bei mit Triglycerid-reicher Diät

gefütterten Ratten.

Mittelwerte Plusminus SEM nach sieben Diät-Tagen und zweimaliger

täglicher Behandlung

Tabelle VI Effekte von D,L-Acetylcarnitin und D,L-Butyrylcarnitin auf Hypertrigly-ceridämie, ausgelöst durch eine einmalige Verabreichung von Olivenöl an Ratten.

Mittelwerte Plusminus SEM von Serumtotallipiden und Triglyceriden in

mg/100 ml drei Stunden nach Behandlung

Tabelle VII

Effekte von D,L-Acetylcarnitin auf die Serumlipoproteinfraktion bei Kaninchen und Hunden

Wert in % zwei Stunden nach der Behandlung

Tabelle VIII

Effekte von D,L-Acetylcarnitin und L-Acetylcarnitin, oral oder ip. verabreicht, auf Serumtriglyceride und GOT wie auch Lebertriglyceride bei Ratten, behandelt mit Äthanol (4 mg kg[hoch]-1 ip.)

Mittelwerte Plusminus SEM 12 Stunden nach der Behandlung

Tabelle IX

Effekte von D,L-Acetylcarnitin und L-Acetylcarnitin auf die Alkalireserve und auf die Ketonämie, hervorgerufen durch Fasten und Infusion einer Lipidemulsion und einer hypertonischen Glucoselösung beim Hund

Tabelle X

Effekte von D,L-Acetylcarnitin, L-Acetylcarnitin, 1 g kg[hoch]-1 ip. für 5 Tage, auf Blutglucose und Plasmatriglyceride und Cholesterin-Spiegel bei Ratten mit durch Streptozotocin (60 mg kg[hoch]-1 ip., verabreicht 48 Stunden vor der ersten Carnitininjektion) hervorgerufenen Diabetes

Mittelwerte Plusminus SEM

Tabelle XI

Effekte von D,L-Acetylcarnitin bei täglicher Verabreichung 30 Tage lang auf Plasma-totallipide, Triglyceride, Cholesterin und kleines Beta-Lipoproteine beim Menschen

Mittelwert Plusminus SEM

Tabelle XII

Effekte von D,L-Acetylcarnitin und L-Acetylcarnitin bei täglicher Verabreichung sechs Monate lang auf Plasmatotallipide und Cholesterin bei Menschen mit Diabetes.

Mittelwerte Plusminus SEM

Tabelle XIII

Effekte von D,L-Acetylcarnitin, verabreicht in dreitäglichen Dosen von 500 mg 20 Tage lang, auf Totallipid-, Triglycerid- und Cholesterin-Spiegel und auf kleines Beta-Lipoproteine auf an Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie erkrankte Patienten

Mittelwerte und Variation in % der Totallipide (mg/100 ml), Triglyceride (mg/100 ml), Cholesterin (mg/100 ml) und HD, LD, VLD Lipoproteine (%).

Claims

1. Arzneimittel zur therapeutischen Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperlipidämie und damit in Beziehung stehenden Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Acylderivat des Carnitins der Formel I (I)

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl,

Decanoyl, Palmitoyl, Stearyl, Acetoacetyl, Succinyl, Isovaleryl und Crotonyl

bedeutet oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide als

Wirkstoff und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel sowie

übliche Hilfsstoffe enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder anderen oral verabreichbaren Zubereitungen vorliegt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als parenteral verabreichbare Zubereitung vorliegt.

4. Verwendung der Acylderivate des Carnitins der Formel I (I)

worin R Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Deca-

noyl, Palmitoyl, Stearyl, Acetoacetyl, Succinyl, Isovaleryl und Crotonyl bedeu-

tet, oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze, Ester und Amide als Wirk-

stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung der Hyperlipoprotein-

ämie und Hyperlipidämie bei Mensch und Tier und den damit in Zusammen-

hang stehenden Krankheiten.