DE60117472T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von fettleibigkeit - Google Patents

Description

• BEREICH DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von und Vorbeugung gegen Fettleibigkeit bei Menschen und bei nicht-humanen Tieren.
• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Lipide werden im Körper zumeist als Fett unter der Haut gespeichert, und ein Konsum von Lipiden und Kohlenhydraten über den Stoffwechselbedarf hinaus führt zu Verfettung. Die damit verbundenen medizinischen und ästhetischen Probleme sind in der modernen Gesellschaft ein Hauptanliegen.
• Abgesehen von chirurgischen und diätetischen Mitteln besteht der Wunsch nach Arzneimitteln, die die Fettansammlung reduzieren, indem sie Lipide und Lipoproteine in der Leber inhibieren. Als das wirksamste Arzneimittel aus der Gruppe der β,β'-Tetrametyl-substituierten α-ω-Dicarbonsäuren (MEDICA) erwies sich das Hexadecanderivat (MEDICA 16). Es wurde demonstriert, dass MEDICA, das eine nicht natürlich vorkommende Fettsäure ist, die biosynthetischen Wege von Triglyceriden und Cholesterol in der Leber inhibieren konnte.
• Das US-Patent 5,602,164 von Shinitzky et al. offenbart eine Nahrungsmittelergänzung zur Behandlung von Fettleibigkeit. Unter den erwähnten Nahrungsmittelergänzungen befindet sich die Verbindung N,N'-Sebacoyl-bis-sarcosin [S(Sar)₂] mit der Formel (CH₂)₈-[CO-N(CH₃)-CH₂-COOH]₂.
• Prueksaritanont et al. lehren in Biopharmaceutics & Drug Disposition, 7, 463–478, 1986, dass Aminosäuren, wie L-Arginin, die orale Absorption von Iothalamat bei Hunden erhöhen, wodurch es zu einer höheren Plasmakonzentration innerhalb einer kürzeren Zeit als beim freien Iothalamat kommt. Es heißt, Aminosäuren könnten vor allem aufgrund ihrer relativen Trägheit als potentielle Adjuvanzien oder Ionenpaarbildner verwendet werden, um die Absorption anderer schlecht absorbierter wasserlöslicher Arzneimittel, entweder schwache Säuren oder schwache Basen, aufgrund der zwitterionischen Eigenschaften von Aminosäuren zu verbessern.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung stellt eine neue N,N'-Sebacoyl-bis-sarcosin-(SBS)-Formulierung bereit, wobei SBS in Form eines Salzes bereitgestellt wird, wobei das salzbildende Anion L-Arginin oder L-Lysin ist. Abgesehen davon, dass sie als eine Quelle für die ernährungstechnisch wichtige Aminosäure, L-Arginin oder L-Lysin, dient, trägt diese Salzformulierung auf synergistische Weise zu einer klinisch erwiesenen Absorption des SBS bei.
• In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung folglich die Verwendung einer wirksamen Menge von SBS in Form eines Salzes, wobei das salzbildende Anion L-Arginin oder L-Lysin ist, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Fettleibigkeit bereit. Die Erfindung ist sowohl für Menschen als auch für nicht-humane Tiere geeignet. SBS kann gemäß der Erfindung parenteral, oral und topisch verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird. Zur oralen Verabreichung ist eine Kapsel oder eine Pille geeignet, allerdings werden andere orale Verabreichungsformulierungen, wie ein Getränk oder ein Sirup, nicht ausgeschlossen.
• In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als ihren aktiven Bestandteil eine wirksame Menge von SBS in Salzform umfasst, wobei das salzbildende Anion L-Arginin oder L-Lysin ist. Eine spezielle Verwendungsmöglichkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Behandlung von Fettleibigkeit. Es ist zu verstehen, dass der Begriff „pharmazeutische Zusammensetzung" im weitesten Sinne zu verstehen ist und in seinem Umfang eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Arzneimittel bestimmt ist, das für die Behandlung einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Zustands indiziert ist, eine Zusammensetzung, die rezeptfrei erhältlich sein soll, ohne implizierte Indikation, sowie eine Zusammensetzung einschließt, die für den veterinären Gebrauch bestimmt ist.
• Die wirksame Menge ist eine Menge, die bewirkt, dass sich nach wiederholter Verabreichung die Fettmenge im Körper des behandelten Patienten und somit sein Gewicht reduziert. Es ist zu verstehen, dass die wirksame Menge von Faktoren wie dem Verabreichungsplan abhängig ist, zum Beispiel, ob die pharmazeutische Zusammensetzung dem Patienten mehrere Male, z.B. zweimal täglich, einmal täglich, einmal jeden zweiten Tag, einmal pro Woche, usw. verabreicht wird. Ferner kann die wirksame Menge auch vom Gewicht des behandelten Patienten, von dessen Geschlecht, Alter oder von einer Reihe anderer physiologischer Parameter abhängig sein. Darüber hinaus kann die wirksame Menge auch von anderen Faktoren abhängig sein, wie zum Beispiel Krankheiten, an denen der Patient leidet, andere Arzneimittelbehandlungen beim Patienten, usw.
• In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung außerdem eine Verwendung von SBS in Kombination mit L-Arginin oder L-Lysin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Fettleibigkeit vor. Die Verwendung von SBS ist sowohl bei Menschen als auch bei nicht-humanen Tieren möglich, wobei die Verabreichung sowohl topisch als auch oral, bevorzugt, jedoch nicht ausschließlich, in Kapselform erfolgt.
• KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
• Damit die Erfindung und ihre praktische Umsetzung verstanden und nachvollzogen werden können, wird nun eine bevorzugte Ausgestaltung, jedoch nur beispielhaft, unter Bezugnahme auf die Begleitzeichnungen beschrieben. Dabei zeigt:
• 1 die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von SBS-L-Arginin-Immediate-Release-Tabletten (sofortige Wirkstofffreigabe) (n = 4 Tiere in jedem Fall);
• 2 die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von Floating-Tabletten (Vergleichsbeispiel) (n = 4 Tiere in jedem Fall);
• 3 die Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von Immediate-Release-Tabletten (Vergleichsbeispiel) (n = 4 Tiere in jedem Fall);
• 4 die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von Sustained-Release-Tabletten (verzögerte Wirkstofffreigabe) (Vergleichsbeispiel) (n = 4 Tiere in jedem Fall);
• 5 die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen SBS-Dosis in Form von Enterocoated-Tabletten (Lösen sich im Darm auf) (Vergleichsbeispiel) (n = 4 Tiere in jedem Fall); und
• 6 die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen SBS-Dosis in Form einer SBS-Na-Salzlösung (Vergleichsbeispiel) (n = 4 Tiere in jedem Fall).
• AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Im folgenden Beispiel wird die Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung veranschaulicht, in der L-Arginin als das salzbildende Anion verwendet wird. Da sich L-Arginin und L-Lysin chemisch ähneln, lassen die nachfolgend aufgeführten Ergebnisse, die die Überlegenheit der L-Arginin beinhaltenden Zusammensetzung der Erfindung gegenüber anderen SBS-Zusammensetzungen demonstrieren, die Prognose zu, dass sich erfindungsgemäße Zusammensetzungen mit L-Lysin als salzbildendes Anion in ähnlicher Weise verhalten.
• BEISPIEL VERGLEICHENDE PHARMAKOKINETISCHE BEURTEILUNG VERSCHIEDENER SBS-FORMULIERUNGEN (ORALE DOSIERUNGSFORMEN) BEI KANINCHEN
• 36 männlichen New-Zealand-Kaninchen (4 Tiere je Formulierungsgruppe) im Alter von 4–6 Monaten und mit einem Körpergewicht von 2,7 bis 2,9 kg wurden oral die getesteten Tabletten (siehe folgende Tabelle 1) morgens verabreicht, nachdem sie über Nacht gefastet hatten. Blutproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten, die zwischen 15 Minuten und 7 Tage nach der Einzeldosisverabreichung lagen (15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 120 h, 144 h, 168 h), einer Ohrvene entnommen und in Serumröhrchen gegeben. Das Serum wurde durch Zentrifugation getrennt. Die SBS-Konzentration im Kaninchenserum wurde durch ein validiertes HPLC-Analyseverfahren mit einer Empfindlichkeit von 0,5 bis 1 μg/ml getestet. Die pharmakokinetische Analyse fand mit der extravaskulären (Modell 200) Nichtkompartiment-Analyse (NCA) des WinNonlin-Programms (WinNonlin^® Copyright^© 1998–1999, Pharsight Corporation) Version 3.1 Build 168, statt.
• Die höchste SBS-Serumkonzentration wurde mit SBS-L-Arginin-Tabletten (16,8 μg/ml) erreicht.
• Die Figuren stellen die Ergebnisse der Tabellen 2A und B dar. 1 zeigt die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von SBS-L-Arginin-Immediate-Release-Tabletten. Es ist erkennbar, dass die SBS-Konzentration nach einem raschen Anstieg schnell und stetig zurückgeht.
• 2 zeigt die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von Floating-Tabletten (Vergleichsbeispiel). Wie zu sehen ist, wurde der Höchststand in einer etwas geringeren Geschwindigkeit als in 1 erreicht und war außerdem niedriger.
• 3 zeigt die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von Immediate-Release-Tabletten (Vergleichsbeispiel). Es ist erkennbar, dass der SBS-Höchstwert erst nach etwa 50 Stunden erreicht wurde.
• 4 zeigt die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis in Form von Sustained-Release-Tabletten (Vergleichsbeispiel). Es ist erkennbar, dass die SBS-Konzentration sofort nach der Verabreichung von SBS ihren Höchststand erreicht (niedriger als in 2) und unmittelbar danach zurückgeht.
• 5 und 6 zeigen die SBS-Serumkonzentration bei Kaninchen nach einer einzelnen oralen SBS-Dosis, die jeweils in Form von Enterocoated-Tabletten und in Form einer Natriumsalzlösung verabreicht wurde (Vergleichsbeispiel). Es ist erkennbar, dass die SBS-Menge sehr langsam bis zu ihrem Höchstwert steigt (viel langsamer als in 1) und über einen langen Zeitraum auf einem konstanten Wert bleibt. Ferner ist der Höchstwert viel niedriger als der in 1.
• Die oben genannten Tabellen sind nachfolgend aufgeführt. In diesen Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet, um die folgenden pharmakokinetischen Parameter zu kennzeichnen:

Tmax:

Zeitpunkt der maximalen Konzentration

Cmax:

Konzentration, die Tmax entspricht

T last:

Zeitpunkt der letzten messbaren (nicht Null) Konzentration

C last:

Konzentration, die T last entspricht

T_1/2:

Halbwertszeit

AUC:

Fläche unter der Kurve

Vz, Vz/F:

Verteilungsvolumen bezogen auf die Endphase

CL, CL/F:

Gesamtkörperclearance

MRT last:

Mittlere Verweilzeit von dem Zeitpunkt der Dosierung (Dosierungszeitpunkt) bis zur letzten messbaren Konzentration, für Infusionsmodelle.

• Tabelle 1 – SBS-Tablettenformulierungen

  
• Tabelle 2.A. Modellunabhängige pharmakokinetische Parameter für SBS nach einer einzelnen oralen Verabreichung von verschiedenen Tablettenformen an NZ-Kaninchen

  
• Tabelle 2.B. Modellunabhängige pharmakokinetische Parameter für SBS nach einer einzelnen oralen Verabreichung von verschiedenen Tablettenformen an NZ-Kaninchen

  

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge N,N' Sebacoyl-bis-Sarcosin [S(Sar)₂] mit der Formel (CH₂)₈-[CO-N(CH₃)-CH₂-COOH]₂ (SBS) in der Form eines Salzes umfasst, wobei das salzbildende Anion L-Arginin oder L-Lysin ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Fettleibigkeit.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur oralen Verabreichung.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 in der Form einer Pille oder einer Kapsel.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 für die Behandlung eines nicht-humanen Tieres.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die Behandlung eines Menschen.
8. Verwendung von N,N' Sebacoyl-bis-Sarcosin [S(Sar)₂] mit der Formel (CH₂)₈-[CO-N(CH₃)-CH₂-COOH]₂ (SBS) in einer Salzform mit L-Arginin oder L-Lysin als das salzbildende Anion für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Fettleibigkeit.
9. Verwendung nach Anspruch 8 für die Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung.
10. Verwendung nach Anspruch 8 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines nicht-humanen Tieres.
11. Verwendung nach Anspruch 8 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für den menschlichen Gebrauch.