DE1792410B2

DE1792410B2 - Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion

Info

Publication number: DE1792410B2
Application number: DE1792410A
Authority: DE
Inventors: Bengt Magnus Uppsala Ajaxon; Ivan Dr. Huddinge Haakansson; Stellan Lidingoe Ljungberg; Karl Arvid Johannes Prof. Stockholm Wretlind
Original assignee: APOTEKSVARUCENTRALEN VITRUM APOTEKAREAKTIEBOLAGET STOCKHOLM
Current assignee: APOTEKSVARUCENTRALEN VITRUM APOTEKAREAKTIEBOLAGET STOCKHOLM
Priority date: 1967-09-01
Filing date: 1968-08-29
Publication date: 1980-03-13
Also published as: USRE32393E; FR8152M; DK129272C; GB1229967A; DK129272B; NL6812429A; USRE32393F1; DE1792410A1; FR1593013A

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung mit einem therapeutischen und/oder diagnostischen Effekt zur intravenösen Injektion.

Die intravenöse Toleranz von Fettemulsionen für Ernährungszwecke ist mindestens seit 1962 einwandfrei belegt (Acta Pharm. Suecica 10, Seite 137). Die Verwendung derartiger Zusammensetzungen als Träger für Arzneimittel ist jedoch nicht bekannt. Dagegen wurde noch mehrere Jahre nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung die Auffassung vertreten, daß Arzneimittel in einem öligen Träger nicht intravenös verabfolgt werden sollen, vgl. Goodman u. Gilman, »The Pharmacological Basis of Therapeutics«, London und Toronto, 1970, Seite 8. Auch in »Bulletin of the Parenteral Drug Association«, Seite 180, 1975, wird dargelegt, daß ölige Träger für die parenterale Verabfolgung von Arzneimitteln nicht geeignet sind.

Weiterhin ist ein für die intravenöse Verabreichung bestimmtes Präparat zur Behandlung von prä- und postoperativen Zuständen bekannt, das neben Baumwollsaatöl, Sojaphosphatiden und Sorbit auch DL-Tocopherol enthält. Tocopherol war in dieser Zusammensetzung als Oxidationsinhibitor enthalten, was sich daraus ergibt, daß das gleiche Präparat trotz der gleichen therapeutischen Anwendung ohne einen Tocopherolzusatz vertrieben wurde, da anstelle des oxidationsempfindlichen Baumwollsaatöls nun Sojaöl enthalten war.

D'e Erfindung ist auf eine Arzneimittelzubereitung der eingangs genannten Art gerichtet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Mittel oder die Mittel in der hydrophoben Phase eines Systems vom Typ Lipoid-in-Wasser fein verteilt vorliegen.

Bekanntlich ist die Fähigkeit eines Arzneimittels, durch die lipoiden Zellmembranen durchzudringen, eine Vorbedingung für seine Wirkung. Eine Substanz kann nur durch ihren ionendissoziierten, lipidlöslichen Teil wirken, wodurch die intravenöse Verabreichung von Substanzen mit einem pK;,-Wert, der weit von dem physiologischen pH-Bereich entfernt ist, beschränkt wird. Andererseits muß ein Arzneimittel in einem physiologischen Träger gelöst werden, d. h. zum Beispiel in einer isotonischen Wasserlösung. Daher können viele Arzneimittel nur oral als Tabletten oder Suspensionen verabreicht werden, obgleich durchaus ein Bedürfnis für die intravenöse Verabreichung besteht.

Der Grad der Proteinbindiing ist von einem

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Arzneimittel zum änderen und von einer Species zur Es isi jeuocii auuli

anderen unterschiedlich. Der Albumin-gebundene Teil eines Arzneimittels kann als ein schwimmendes Depot angesehen werden, hat jedoch per se keinen pharmakologischen Effekt Wiederholte Verabreichungen ergeben früher oder später eine Sättigung der Albumin bindenden Kapazität und schließlich genügend freies Arzneimittel für die Entfaltung eines pharmakologischen Effekts.

Der physiologische Fetttransport erfolgt im Blut durch Chylomicronen mit einem mittleren Teilchendurchmesser zwischen 0,2 und 0,3 μ (gesamter Pereich 0,05 bis 0,50 μ), die in der Membran Phospholipide und Protein enthalten.

Bei der Verabreichung von Arzneimitteln ist es bisher meist erforderlich gewesen, entweder wasserlösliche Mittel zu verwenden oder die Mittel in die wasserlösliche Form zu überführen, um eine Lösung mit den für die Verabreichung erforderlichen Eigenschaften zu erhalten. Die Verwendung von Arzneimitteln in wasserlöslicher Form ist jedoch häufig mit verschiedenen Nachteilen verbunden. So können die Lösungen beispielsweise sauer oder alkalisch reagieren und dadurch Nebenwirkungen verursachen.

Durch die Arzneimittelzubereitung der Erfindung können einige der vorgenannten Nachteile vermieden werden, da die Wirkstoffe in einem fein dispergierten System mindestens einer hydrophoben in einer hydrophilen Komponente dispergiert sind, und zwar in erster Linie in einer Emulsion oder Suspension eines pharmakologisch inerten Fettes oder eines pharmakologisch inerten Öls in einer wäßrigen Phase.

Es können hier auch unlösliche Wirkstoffe verwendet werden, ohne daß der pH-Wert oder der osmotische Druck der wäßrigen Phase beeinflußt werden, da der Wirkstoff in der Hauptsache im gelösten oder dispergierten Zustand in der hydrophoben Phase vorliegt und auf pH oder osmotischen Druck keinen Einfluß hat. Die Arzneimittelzubereitung der Erfindung verursacht daher weniger häufig Schaden des Körpergewebes. In manchen Fällen kann auch eine stärkere und schnellere Wirkung des Arzneimittels erzielt werden. Gelegentlich sind auch geringere Mengen des Arzneimittels zur Erzielung eines therapeutischen Effekts erforderlich. Erfindungsgemäß können somit auch wasserunlösliche Mittel für therapeutische oder diagnostische Zwecke dem Patienten gleichzeitig mit der Infusion der Fettemulsion verabreicht werden.

Es ist nicht erforderlich, daß der Wirkstoff in der hydrophoben Phase vollständig gelöst ist. Er kann auch in dispergierter Form als eine Emulsion oder Suspension vorliegen und in Anbetracht seiner hydrophoben Eigenschaften eine größere Affinität zu der hydrophoben Phase aufweisen. Das Mittel braucht andererseits nicht ausschließlich in der hydrophoben Phase vorliegen; in Abhängigkeit von den Verteilungskoeffizienten kann es auch in beiden Phasen vorhanden sein. Zweckmäßigerweise soll es jedoch bevorzugt in der hydrophoben Phase konzentriert sein.

Die Wirkstoffe mit therapeutischem und/oder diagnostischem Effekt, die in der Arzneimittelzubereitung der Erfindung vorhanden sind, können sehr verschiedener Art sein. Die Wahl dieser Mittel wird lediglich dadurch eingeschränkt, daß sie mit dem Trägersystem aus mehreren Phasen verträglich sein müssen und daß keine ernsten Nebenwirkungen auftreten dürfen. In den meisten Fällen wird ein Mittel verwendet, welches in der hydrophoben Phase löslich ist, z. B. ein öllösliches Mittel.

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der hydrophoben Phase nicht löslich sind, zu dieser jedoch eine größere Affinität zeigen und dann dort als Emulsion oder Suspension vorliegen.

Pharmakologische Wirkstoffe, für deren Verabreichung die Arzneimittelzubereitung der Erfindung verwendet werden kann, sind beispielsweise die folgenden:

Zentral wirksame Mittel:
Beruhigungsmittel
Anästhetika
Analgetica
Stimulantia

Mittel mit peripheraler Wirkung auf das neuromuskuläre System:

Spasmolytics

Muskelrelaxantia

Mittel, die auf Herz und Gefäßsystem wirken:
Blutdruckerhöhende Mittel

Mittel, die auf das Atmungssystem wirken:
Röntgenkontrastmittel

Zusätzlich zu dem oder den Wirkstoffen und der hydrophilen Komponente, die gewöhnlich aus wäßrigen Lösungen besteht, und der hydrophoben Komponente, die gewöhnlich aus einem pharmakologisch inerten Lipid besteht, kann die Arzneimittelzubereitung der Erfindung auch andere Substanzen enthalten, z. B. Konservierungsmittel, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes sowie zur Einstellung des osmotischen Drucks. Eines der wichtigsten Zusatzmittel besteht daher aus einem Mittel oder mehreren zur Erzielung einer stabilen Dispersion der beiden Phasen ineinander. Hierfür kann eine Vielzahl von Emulsions- und Suspensionsmitteln sowohl natürlichen als auch synthetischen Ursprungs verwendet werden.

Wie bereits ausgeführt wurde, besteht der Träger für die Arzneimittelzubereitung der Erfindung a^s einem System mindestens einer hydrophilen und mindestens -to einer hydrophoben Komponente vom Typ Lipoid-in-Wasser, z. B. der Suspension eines Fettes oder Öls in einer wäßrigen Lösung. Hierbei müssen gewisse Anforderungen erfüllt sein. In einem fein dispergierten System, das in die Blutgefäße eingeführt werden soll, 4^r> müssen alle Teilchen einen Durchmesser von weniger als 4 μ haben, da sie sonst in den Kapillaren steckenbleiben. Gewöhnlich ist eine Teilchengröße von I μ oder weniger erwünscht, die das System zudem stabiler macht. Zudem muß das System so beschaffen sein, daß die verschiedenen Teilchen keine Aggregate bilden. Schließlich sollte das System in der Lage sein, die Sterilisierung in einem Autoklav und vorzugsweise auch Gefriertemperaturen auszuhalten. Weiterhin soll es lange Zeit lagerfähig sein. Schließlich ist selbstverständlich von dem Trägersystem zu fordern, daß es selbst keine Nebenwirkungen im Organismus zeigt.

Die hydrophobe Komponente besteht in den meisten Fällen aus einem Fett oder einem öl pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, z. B. Sojabohnenöl, Baumwollsiiatöl, Kokosöl oder Olivenöl. Um ein stabiles System /M erhalten, ist es weiterhin notwendig, stabilisierende Stoffe natürlichen oder synthetischen Ursprungs zu verwenden, z. B. Phosphatide, Polypropyien-Polyäthylen-Glycol, Polyglycerin-Monooleat u.dgl. Die verwendeten Emulsionen oder Suspensionen haben gewöhnlich einen Fettgehalt von 0,1 bis 99 Gew.-%. der von der Appiikaiionsform abhiingi. Die rvienj:e des zuzusetzenden Stabilisierungsmittels hängt von den jeweiligen Eigenschaften des Systems ab.

Für die Arzneimittelzubereitungen der Erfindung geeignete Fettemulsionen sind z. B. aus der US-PS 31 69 094 bekannt Diese Emulsionen bestehen aus Sojabohnenöl in Wasser mit nativen Eiphosphatiden als Stabilisierungsmittel. Es hat sich herausgestellt, daß diese Emulsionen frei von jeglichen Nebenreaktionen sind, auch wenn sie in so großen Mengen wie bei der intravenösen Fetternährung verabreicht werden. Es können erfindungsgemäß auch andere öle oder Fette und andere Stabilisatoren verwendet werden, selbst wenn diese bei Verwendung der Emulsion für die intravenöse Ernährung Nebenreaktionen zeigen sollten, da sie bei der erfindungsgemäßen Verwendung in viel kleineren Mengen verabreicht werden. Als besonderer Vorteil der Arzneimittelzubereitung der Erfindung wurde gefunden, daß damit Cytostatica und Diazepam verabreicht werden können, ohne daß es, wie bei der intravenösen Verabreichung mittels anderer Träger, zur Ausbildung einer Thrombophlebitis kommt.

Bevorzugt? Ausführungsformen und Vorteile der Arzneimittelzubereitung der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Ausführungsbeispielen und den Unteransprüchen.

Beispiel 1

5 g Phenyramidolbase werden in 95 g Sojaöl gelöst. Es wird eine Emulsion aus 20 g einer solchen Öllösung, 1 g Eiphosphatiden, 2,5 g Glycerin und 0,5 g Myrj®52 (von Atias Co.) und sterilem Wasser ad 100 ml hergestellt. Es müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Injektionslösungen beachtet werden, um ein vom bakteriologischen Standpunkt annehmbares Präparat zu erhalten.

Bei der pharmakologischen Prüfung an Mäusen zeigt dieses Präparat einen besseren Effekt als eine wäßrige Lösung von Phenyramidolchlorid, das überdies einen niedrigen pH hat.

Beispiel 2

3,75 g Hexobarbital
10 g Sojaöl
25 g Äthanol

1 g Eüphosphatide

0,5 g Myrj®52 (Atlas Co.)
Sterilies Wasser ad 100 ml

Es wird eine Emulsion gemäß dieser Komposition in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. In der fertigen Emulsion hat der Hauptteil der Teilchen eine Größe von weniger als 1 μ.

Beispiel 3

1% Hexyläther
10% Öl

2% Phosphatide

2,5% Glycerin

0,4% Cremophor®EL(von der BASF)
Steriles Wasser ad 100%

Der Hexyläther wird in dem Öl gelöst, und Cremophor EL wird in der Wasserphase gelöst. Die Öllösung und die Phosphatide werden gemischt, und es wird eine Emulsion durch Zusatz der Wasserlösung hergestellt. Es wird eine ausgeglichene und gleichmäßige Teilchengröße der Emulsion erhalten, beispielsweise durch Homogenisation unter erhöhtem Druck.

Beispiel 4

Mecamylamin ist ein ganglionblockierendes sekundäres Amin und als eine Base ist es eine fettlösliche ölige Flüssigkeit. Seine Toxität (LD50) nach intravenöser Applikation wurde in männlichen Albinomäusen der Abkunft NMRI gemäß der Methode der Nordischen Pharmakopoe bestimmt

Es wurden die folgenden Präparate verwendet:

Mecamylamin HCl, 1 %, gelöst in Salzlösung.
Mecamylaminbase, gelöst in Sojabohnenöl und in üblicher Weise emulgiert Endkonzentration 1 %.
Mecarnylbase, direkt emulgiert in 5,5% Glukoselösung mit Hilfe von Pluronic-F68® und einer Ultraschallvorrichtung (20 000 U/sec). Endkonzentration 1 %.

Die Injektionen wurden in die Rückenschwanzvene bei einer Geschwindigkeit von 0,1 ml pro 5 Sekunden gegeben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1	verschiedener	Mecamylaminprä-
Intravenöse Toxität
parate bei Mäusen	LD50¹)	Über-
Präparat		lebenszeil
	mg/kg	Sek. ± S. E.
	16,3	55 t 5,1
Mecamylamin HCl	(15,5-17,6)
	15,4	52 + 3,1
Mecamylamin in	(14,8-16,1)
Öl-Emulsion
(Intralipid^R)	11,9	56 ± 3,8
Mecamylamin in	(11,4-12,4)
Wasser-Emulsion

') Vergleichsgrenzen bei P = 0,05.

Die intravenöse Toxität des Hydrochlorids ist früher von Corne & Edge zu 12,9 mg/kg und von Stone u. a. zu 21 mg/kg ermittelt worden, welche sich statistisch nicht von der hier gefundenen unterscheidet.

Alle (quantal) Logarithmuskurven von Dosis-Empfindlichkeit hatten dieselbe Schleife, und ein Vergleich zwischen dem Hydrochloric! und den beiden Emulsionen zeigte eine leichte Zunahme in der Toxität, für das Präparat der reinen Base 138% (125 bis 150%), aber keinen Unterschied für das Sojabohnenpräparat, 106% (99 bis 113%), wobei die Vergleichsgrenzen bei P - 0,05 gegeben sind

Wie man aus der Tabelle 1 sieht, war kein Unterschied in der Überlebenszeit (von der Injektion bis zum Tod) zwischen den Präparaten vorhanden.
κι Zusammenfassend ergibt sich, daß die toxischen Effekte von Mecamylamin durch die hier angewandten galenischen Modifikationen nicht in nennenswertem Grad verändert worden sind.

Beispiel 5

Die zweite Frage, die hier in Betracht gezogen werden muß, ist der Einfluß von Proteinbindung auf ein Arzneimittel, das in dem öligen Teil einer Emulsion gelöst ist. Chinidin wird an Plasmaalbumin bis zu einer Menge von etwa 80% gebunden, und daher kann die therapeutische Verwendung seiner wasserlöslichen Salze durch intravenöse Injektion gefährlich sein. Die individuelle Menge und Geschwindigkeit der Albuminbindung scheint wichtiger zu sein als die Größe der

:s gegebenen Dosis.

Ein männlicher Hundebastard mit einer unregelmäßigen Herzgeschwindigkeit, zwischen 60 und 130 Schlagen pro Minute, wurde mit Urethan anästhetisiert und Blutdruck, Atmung, Herzgeschwindigkeit und EKG

jo aufgezeichnet.

Chinidinbase, die in Sojabohnenöl gelöst und in Wasser suspendiert war mit einer Endkonzcniration von 0,3%, wurde in die Schenkelvene (1 mg/kg) injiziert. Ein paar Sekunden nach Beendigung der Injektion war

ji die Herzgeschwindigkeit reguliert, und dieser Effekt hielt etwa 30 Minuten an.

Wenn eine Placeboemulsion gegeben wurde, konnte kein Effekt verzeichnet werden, aber wenn die Chinidininjektion wiederholt wurde, erfolgte wieder eine Regulierung, welche etwa eine Stunde andauerte.

Diese Resultate sind an mit Strophantin herbeigeführten Arythmien an Hunden vervollständigt worden, und es scheint, daß Chinidinbase, in Öl gelöst und in Wasser emulgiert, ein besseres und sichereres Präparat für intravenöse Injektionen ist als wäßrige Lösungen der Chinidinsalze.

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittelzubereitung mit einem therapeutischen und/oder diagnostischen Effekt zur intravenö- ■-, sen Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel oder die Mittel in der hydrophoben Phase eines Systems vom Typ Lipoid-in-Wasser fein verteilt vorliegen.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, ι ο dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel oder die Mittel in einer pharmakologisch annehmbaren Emulsion des Typs Lipoid-in-Wasser gelöst sind.

3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder

2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel oder die ι <■■> Mittel öllöslich sind.