DE3924207C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Cyclosporin(e) enthaltende,
intravenös verabreichbare Arzneimittelpräparate mit einem
Gehalt an a) 1 Gew.-Teil von 1 oder mehr Cyclosporin(en) als
Wirkstoff(en), b) 1 oder mehr Polyäthylenglykolderivat(en)
mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil und c) 1 oder
mehr Alkohol(en) als Co-Lösungsmittel(n) und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Cyclosporine sind cyclische Oligopeptide mikrobiologischer
Herkunft. Cyclosporin A, B und C entfalten
eine bedeutende immunsuppressive Wirkung. Cyclosporin A
wird bei verschiedenen Organtransplantationen (Nieren-,
Herz-, Lungen-, Leber- und Pankreastransplantationen) weitverbreitet
verwendet, um die Rejektion des transplantierten
Organs zu verhindern, sowie bei der Knochenmarkverpflanzung
weitverbreitet eingesetzt, um die Antikörperproduktion
des verpflanzten Knochenmarkes gegen den
Wirtsorganismus zu vermeiden. Ebenso erfolgreich wird
Cyclosporin A zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten (juvenile
Zuckerkrankheit, rheumatoide Arthritis, Uveitis
und Psoriasis) angewandt.
Die Cyclosporine bestehen aus neutralen Aminosäuren
hydrophoben Charakters und sind wasserunlöslich. Infolge
der schlechten Wasserlöslichkeit werden sie nach Zubereitung
mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen nicht oder
nur teilweise resorbiert. Dadurch sind solche Präparate
für therapeutische Zwecke ungeeignet.
Um in der Therapie verwendet werden zu können, sollen
Cyclosporine in eine gelöste oder kolloidal dispergierte
Form gebracht werden.
Die folgenden Lösungen wurden entwickelt, um das obige
Ziel zu ereichen.
- A) Herstellung von sogenannten "festen Lösungen" unter Verwendung hochmolekularer Polyäthylenglykole (Chion, W. L. Riegelman, S.: J. Pharm. Sci., 60 [1971], 1281).
- B) Lösen des Cyclosporines in natürlichen Ölen und Verkapseln der Lösung (van Hooff und Mitarbeiter: Lancet, 1987, II., 1456).
- C) Lösen des Cyclosporines in einem Gemisch der mit Polyäthylenglykol gebildeten Umesterungsprodukte natürlicher Öle (Triglyceride) sowie von Äthanol und einem Pflanzenöl (Österreichische Patentschrift 3 75 828; US-Patentschrift 43 88 307).
- D) Lösen des Cyclosporines in einem Gemisch von polyoxyäthyliertem Ricinusöl (Cremophor® EL, BASF Ludwigshafen) und Äthanol (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).
Die mit dem Verfahren A) hergestellten Produkte sind
zur parenteralen Verabreichung nicht anwendbar; diese sind
Pellets (Pelletteilchen), die oral verabreicht werden können.
Auch die mit dem Verfahren B erhaltenen Produkte sind
nur zur oralen Verabreichung geeignet.
Die mit dem Verfahren C) erhaltenen Produkte sind infolge
ihres Ölgehaltes für eine intravenöse Verabreichung
ungeeignet; sie können nur auf subkutanem oder intramuskulärem
Wege verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung von nach dem Verfahren D
hergestellten Präparaten ist wohlbekannt. Ihr Nachteil besteht
darin, daß sie von den Kranken schlecht vertragen
werden, da oft eine anaphylaktische Reaktion auftritt, die
für die Kranken gefährlich ist (Kahan und Mitarbeiter:
Lancet, 1984, I: 52; Leunissen, K. M., und Mitarbeiter:
Lancet, 1985, I: 636; Howrie, D. L., und Mitarbeiter: Drug
Intell. Clin. Pharm., 19 [1985], 425).
Da bei der Verabreichung von Cyclosporin in anderen
Zubereitungen keine anaphylaktische Reaktion auftritt,
ist ausschließlich das polyoxyäthylierte Rizinusöl
für deren Entstehung verantwortlich (Cremophor® EL,
Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984).
Obgleich die pharmakologische Wirkung des polyoxyäthylierten
Rizinusöles eingehend untersucht wurde, gibt es
keine Literaturstelle, die eine Information über den für
diese gefährliche Nebenwirkung verantwortlichen Molekülanteil
liefert.
Auch die EP-A-1 43 305 A1 beschreibt eine
Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion, die
neben dem Arzneimittelwirkstoff eine Fettphase enthält,
wobei die Festphase bis zu 50 Gew.-% eines schwerlöslichen
Arzneimittelwirkstoffs enthält. Weiterhin enthält diese
Arzneimittelzubereitung neben dem Arzneimittelwirkstoff und
er Fettphase noch einen Emulgator und Wasser. Die Fettphase
enthält eine Zubereitung von veresterten mittelkettigen
Fettsäuren oder Mischungen davon mit pflanzlichen oder
tierischen Ölen oder ein Gemisch solcher Ester und Öle in
Kombination mit Benzylalkohol. Weder die Beschreibung noch
die Beispiele der EP-A-1 43 305 beschreiben Zubereitungen,
die als Wirkstoff ein Cyclosporin enthalten.
Die CH-6 41 356 bezieht sich auf eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die ein Cyclosporin und einen Trägerstoff
enthält, wobei der Trägerstoff aus zumindest einer der
Komponenten: - einem Transesterifikationsprodukt eines
Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol, einem gesättigten
Fettsäuretriglyzerid und - einem Mono- oder Diglyzerid
besteht.
Weder die Beschreibung noch die Ausführungsbeispiele der
CH-6 41 356 enthalten einen Hinweis auf ein intravenös
verabreichbares pharmazeutisches Präparat.
Die GB-10 81 551 beschreibt eine sterile, nicht-wäßrige,
ölige Zusammensetzung die für intravaskuläre Applikation
geeignet ist. Die Zusammensetzung kann für die künstliche
Ernährung von Patienten bzw. für radiologische Zwecke
angewendet werden. Die obengenannte ölige Zusammensetzung
enthält C11-24-Fettsäureester sowie nicht toxische
oberflächenaktive Stoffe. Die Beschreibung der GB-10 81 551
enthält keinen Hinweis auf Cyclosporine.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Cyclosporin(e)
als Wirkstoff(e) enthaltende, intravenös verabreichbare
Arzneimittelpräparate, die besser vertragen
werden als die diese[n] Wirkstoff(e) enthaltenden bekannten
intravenös verabreichbaren Präparate, das heißt, eine
geringere anaphylaktisch-hypersensibilisierende Nebenwirkung
als die letzteren haben, sowie ein Verfahren zu deren
Herstellung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale
des Anspruchs 1 beziehungsweise 9 gelöst.
Die Unteransprüche bilden die Erfindung weiter.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß
das Auftreten und das Ausmaß der toxischen Nebenwirkungen
bedeutend verringert oder völlig beseitigt werden können,
wenn [ein] Cyclosporin(e) in einem Gemisch aus einem zur
intravenösen Verabreichung geeigneten Alkohol und einem
Monoester einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyäthylenglykol
gelöst wird beziehungsweise werden.
Da die aus einer gesättigten Hydroxyfettsäure und
Polyäthylenglykol gebildeten Monoester strukturell dem
polyoxyäthylierten Rizinusöl (Cremophor®) ähnlich sind,
konnte nicht erwartet werden, daß das Auftreten der Nebenwirkungen
durch die Verwendung dieser Verbindungen
vermieden werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind daher
Cyclosporin(e) enthaltende intravenös verabreichbare
Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an
- a) 1 Gew.-Teil von 1 oder mehr Cyclosporin(en) als Wirkstoff(en),
- b) 1 oder mehr Polyäthylenglykolderivat(en) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil und
- c) 1 oder mehr Alkohol(en) als Co-Lösungsmittel(n),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie
- als b) Polyäthylenglykolderivat(e) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil 1 oder mehr Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol in Mengenanteilen von 8 bis 13 Gew.-Teilen und
- als c) Alkohol(e) 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertige[n] Alkohol(e) in Mengenanteilen von 1 bis 13 Gew.-Teilen
enthalten.
Vorzugsweise beträgt in den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten
die Konzentration an dem beziehungsweise
den Cyclosporin(en) [Bestandteil(e) a)] 4 bis 10 Gew.-%,
insbesondere 4,5 bis 6,5 Gew.-%.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
als Cyclosporin(e) [Bestandteil(e) a)]
Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C und/oder Cyclosporin G.
Diese hydrophoben Cyclosporine sind in den üblichen
pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen unlöslich oder
wenig löslich. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
ermöglichen die Verabreichung dieser Cyclosporine in
wäßrigen Lösungen. Die Cyclosporine können in den erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparaten in jedem beliebigen
Gewichtsverhältnis vorliegen.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
als Monoester einer beziehungsweise von
gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol
[Bestandteil(e) b)] [einen] Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen
mit Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht
von etwa 600 bis etwa 1300. Besonders bevorzugt
enthalten sie als Monoester einer beziehungsweise von gesättigten
Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e)
b)] [einen] Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit 14 bis 22, vor
allem 16 bis 20, Kohlenstoffatomen mit einem Molekulargewicht
von etwa 750 bis etwa 1100. Ganz besonders bevorzugt
enthalten sie als Monoester einer beziehungsweise von
gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol
[Bestandteil(e) b)] Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-myristat,
Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-palmitat und/oder
Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 750 bis etwa 1150. Vorzugsweise leiten
sich die Monoester von gesättigten Hydroxyfettsäuren mit
Polyäthylenglykol von Polyäthylenglykolen 200 bis 700,
beispielsweise 300 oder 660, ab. Soweit es sich um Mischungen
von Monoestern von gesättigten Hydroxyfettsäuren mit
Polyäthylenglykol [Bestandteile b)] handelt, können diese
in beliebigem Mengenverhältnis vorliegen. Ganz besonders
bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
als Monoester einer gesättigten Fettsäure mit
Polyäthylenglykol [Bestandteil b)] Polyäthylenglykol-
660-12-(hydroxy)-stearat.
Diese Verbindungen können zum Beispiel mittels des
Verfahrens von Chandrasekhara Rao T. und Mitarbeitern
(J. Am. Oil. Chem. Soc., 54 [1977], 15) hergestellt worden
sein. Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat ist handelsüblich.
In Gegenwart der Co-Lösungsmittel vermögen diese
Monoester von gesättigten Hydroxyfettsäuren mit Polyäthylenglykol
[Bestandteile b)] die hydrophoben Cyclosporine
sogar bei Raumtemperatur zu lösen.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
als Co-Lösungsmittel dienende[n]
1- oder mehrwertige[n] Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)]
Äthanol, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykol. Die
Mengenanteile des beziehungsweise der 1- und/oder mehrwertigen
Alkohole[s] [Bestandteil(e) c)] betragen vorzugsweise
4 bis 13 Gew.-Teile. Soweit es sich um Mischungen
von Alkoholen [Bestandteile c)] handelt, können diese
in beliebigem Mengenverhältnis vorliegen.
Die anaphylaktisch-hypersensibilisierende Wirkung
sowie die venenschädigende Wirkung des erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-
660-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol,
gemäß Beispiel 1 wurden mit der Wirkung eines handelsüblichen
Präparates, bestehend aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl
[Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®
der Sandoz AG] verglichen, um nachzuweisen, daß
das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat vorteilhafter
als das bekannte ist.
Es wurde nach der Verfahrensweise von W. Lorenz und
A. Schmal (Agents and Actions, 12 [1982], 1/2, 64-80), die zum
Nachweis der anaphylaktischen Wirkung von Lösungsvermittlern
geeignet ist, gearbeitet.
Die Untersuchung wurde an mit dem Natriumsalz von
5-[Äthyl]-5-[1′-(methyl)-butyl]-barbitursäure [Pentobarbital]
{Nembutal®} narkotisierten, spontan atmenden
Beagle-Hunden vorgenommen. 2 Polyäthylenkanülen waren in
die Blutgefäße der Tiere eingeführt, und zwar die eine
durch die rechte Arteria femoralis hindurch in die Bauchaorta,
um den systemischen Blutdruck (Systole und Diastole)
zu messen, und die andere in die Vena inferioris, um
das Arzneimittelpräparat in den Körper hineinzubringen sowie
Blutproben zur Bestimmung des Histaminspiegels zu nehmen.
Parallel zur Messung des Blutdruckes wurden auch die
Pulszahl und die Atemfrequenz überwacht. Auch das Auftreten
anderer klinischer Symptome (Erythema, Ödem und hautallergische
Reaktionen) im Zusammenhang mit der Verwendung
der Präparate wurde untersucht. Nach dem Einsetzen der Kanülen
wurde 20 Minuten gewartet, dann wurden die Basiswerte
bestimmt und danach die Arzneimittelpräparate (in Form
von unverdünnten Bolusinjektionen) verabreicht, wobei die
Dosen 3 beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht betrugen.
2, 5, 10 und 20 Minuten nach der Verabreichung wurde die
Messung wiederholt.
Die Wirkung der Arzneimittelpräparate auf den Blutdruck
und den Puls wurde mittels Varianzanalyse ausgewertet.
Die Ödeme und Hautrötungsreaktionen wurden nach 4 Kategorien
klassifiziert.
Die Wirkung der untersuchten Arzneimittelpräparate
ist zum größten Teil in den beiliegenden Zeichnungen veranschaulicht.
Es zeigt:
Fig. 1 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin A,
Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15]
und Äthanol, [gemäß Beispiel 1] ⟨ausgezogene
Kurven -⟩ beziehungsweise des
Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl
[Cremophor® EL]
und Äthanol [Sandimmun®] ⟨strichpunktierte
Kurven - · - · - ⟩ {jeweils
3 mg/kg, intravenös} auf den systolischen
beziehungsweise diastolischen Blutdruck,
Fig. 2 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin
A, Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15]
und Äthanol [gemäß Beispiel 1] ⟨ausgezogene
Kurve -⟩ beziehungsweise des
Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-
40-ricinusöl [Cremophor® EL]
und Äthanol [Sandimmun®] ⟨strichpunktierte
Kurve - · - · -⟩ {jeweils
3 mg/kg, intravenös} auf die Pulszahl,
Fig. 3 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin
A, Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15]
und Äthanol [gemäß Beispiel 1] ⟨ausgezogene
Kurve -⟩ beziehungsweise des
Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-
40-ricinusöl [Cremophor® EL]
und Äthanol [Sandimmun®] ⟨strichpunktierte
Kurve - · - · -⟩ {jeweils
3 mg/kg, intravenös} auf die Atemfrequenz,
Fig. 4 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin
A, Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15]
und Äthanol [gemäß Beispiel 1] ⟨ausgezogene
Kurve -⟩ beziehungsweise des
Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-
40-ricinusöl [Cremophor® EL]
und Äthanol [Sandimmun®] ⟨strichpunktierte
Kurven - · - · -⟩ {jeweils
10 mg/kg, intravenös} auf den systolischen
beziehungsweise diastolischen Blutdruck,
Fig. 5 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin
A, Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15]
und Äthanol [gemäß Beispiel 1] ⟨ausgezogene
Kurve -⟩ beziehungsweise des
Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-
40-ricinusöl [Cremophor® EL]
und Äthanol [Sandimmun®] ⟨strichpunktierte
Kurve - · - · -⟩ {jeweils
10 mg/kg, intravenös} auf die Pulszahl
und
Fig. 6 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin
A, Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15]
und Äthanol [gemäß Beispiel 1] ⟨ausgezogene
Kurve -⟩ beziehungsweise des
Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-
40-ricinusöl [Cremophor® EL]
und Äthanol [Sandimmun®] ⟨strichpunktierte
Kurve - · - · -⟩ {jeweils
10 mg/kg, intravenös} auf die Atemfrequenz.
Die Hautsymptome sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
estehend aus Cyclosporin A,
Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950
[Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates,
bestehend aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl
[Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] {jeweils 3 mg/kg intravenös} auf
erythemische Symptome
Auf Grund dieser Versuchsergebnisse ist festzustellen,
daß das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat bei Verabreichung
in niedriger Dosis (3 mg/kg Körpergewicht) keine signifikante
cardiovaskuläre Wirkung hat (kein signifikantes
Absenken des Blutdruckes und keine signifikante Bradycardie
verursacht), während das Vergleichsarzneimittelpräparat bereits
in dieser geringen Dosis Blutdruck und Pulsfrequenz
signifikant senkt.
Bei Verabreichung der Arzneimittelpräparate in höherer
Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) sind die cardiovaskulären
Wirkungen des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates wesentlich
gemäßigter als die des Vergleichsarzneimittelpräparates.
Hinsichtlich der die Atemfrequenz erhöhenden Wirkung bestand
zwischen den beiden untersuchten Arzneimittelpräparaten
kein signifikanter Unterschied.
In einer Dosis von 3 mg/kg verursachten beide Arzneimittelpräparate
Ödeme und Erythema; bei Verabreichung des
erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates in einer Dosis von
10 mg/kg verschwanden die Hautreaktionen praktisch.
Daher war das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat die
Hypersensibilisierungswirkung betreffend besser als das
Vergleichsarzneimittelpräparat.
Die lokale Schädigung der Venen wurde an neuseeländischen
Kaninchen untersucht. Beide Arzneimittelpräparate
wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das 20fache
ihres Volumens verdünnt. 0,2 ml der Verdünnung wurden in
die Vene des einen Ohres injiziert, während in die Vene
des anderen Ohres physiologische Kochsalzlösung injiziert
wurde.
An einer dritten und vierten Gruppe von Versuchstieren
wurden die Lösungsvermittler {Polyäthylenglykol-660-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950
[Solutol® HS 15] und Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor®
EL]} und der Träger (Äthanol) geprüft. Die Polyäthylenglykol-
660-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht
von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol beziehungsweise
Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol
enthaltenden Mittel wurden mit physiologischer Kochsalzlösung
auf das 20fache ihres Volumens verdünnt, und von dieser
Verdünnung wurden 0,2 ml in die Vene des einen Ohres injiziert,
während das andere Ohr wie oben beschrieben mit
physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurde.
Die lokalen Symptome wurden 24, 48 und 72 Stunden nach
der Behandlung beobachtet. Dann wurden die Tiere getötet,
ausbluten gelassen, und die Gewebe wurden untersucht.
Das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat wurde ebenso
gut vertragen wie das bekannte Vergleichsarzneimittelpräparat.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß das erfindungsgemäße
Arzneimittelpräparat eine schwächere Hypersensibilisierungswirkung
als das Vergleichsarzneimittelpräparat hat.
Der Unterschied in der blutdrucksenkenden Wirkung ist signifikant.
Die lokale Verträglichkeit beider Arzneimittelpräparate
ist gleich, während hinsichtlich der systemischen
Verträglichkeit (Hypersensibilisierung) das erfindungsgemäße
Arzneimittelpräparat überlegen ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
- a) 1 Gew.-Teil Cyclosporin(e),
- b) 8 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr Monoester(n) einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol und
- c) 1 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertigen Alkohol(en)
bei Temperaturen von 10 bis 50°C, insbesondere 15 bis
40°C, vermischt werden, wobei die Konzentration an dem
beziehungsweise den Cyclosporin(en) [Bestandteil(e) a)]
auf 4 bis 10 Gew.-% eingestellt wird. Gegebenenfalls kann
beziehungsweise können der beziehungsweise die 1- und/oder
mehrwertige(n) Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)] in 2 oder
mehr Anteilen zugesetzt werden, es kann also ein zweites
und etwaig weiteres Zumischen erfolgen.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden das beziehungsweise die
Cyclosporin(e) [Bestandteil(e) a)] mit dem beziehungsweise
den 1- und/oder mehrwertigen Alkohol(en) [Bestandteil(e)
c)] vermischt und dann in der so erhaltenen Lösung
der beziehungsweise die Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol
[Bestandteil(e) b)] gelöst.
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens werden der beziehungsweise
die Monoester einer beziehungsweise von gesättigten
Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e)
b)] und der beziehungsweise die 1- und/oder mehrwertige(n)
Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)] vermischt und dann in der
so erhaltenen Lösung das beziehungsweise die Cyclosporin(e)
[Bestandteil(e) a)] gelöst.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können
[einen] weitere[n] intravenös anwendbare[n] Träger-
und/oder Hilfsstoff(e) enthalten. Dies ist aber nur fakultativ.
Intravenös verabreichbare Trägerstoffe, welche in den
erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten enthalten sein
können, können Wasser oder wäßrige Lösungen, zum Beispiel
Infusionslösungen, wie physiologische Kochsalzlösung,
Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösungen, sein.
Vor der therapeutischen Anwendung sollen die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate aber auf den gewünschten
Wirkstoffgehalt verdünnt werden, da die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate Konzentrate sind, welche zur
intravenösen Verabreichung unmittelbar ungeeignet sind.
Die Verdünnung hängt vom gewünschten Wirkstoffgehalt der
Injektionslösung ab; daher werden für die Anwendung die
erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate zweckmäßig in
einem Gewichtsverhältnis von 1 : 20 bis 1 : 100 mit Wasser
oder mit einer geeigneten wäßrigen Lösung verdünnt.
Daher können die
erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
zur Herstellung
von wäßrigen Injektionslösungen zur intravenösen
Verabreichung verwendet werden.
Die Menge des beziehungsweise der Cyclosporine[s],
welche mit den aus den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten
bereiteten Injektionslösungen verabreicht
wird, hängt natürlich vor allem von der zu behandelnden
Krankheit, dem Lebensalter und dem Zustand des Kranken
und der Schwere der Krankheit ab.
Die therapeutisch wirksamen Mengen der Cyclosporine
sind wohlbekannt. Bei Verwendung der aus den erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparaten bereiteten Injektionslösungen
ist es zweckmäßig, eine tägliche Dosis von etwa
3 mg/kg bis etwa 50 mg/kg zur Behandlung chronischer Entzündungen
oder zum Hervorrufen einer immunsuppressiven
Wirkung anzuwenden.
Die die obigen Bestandteile enthaltende erfindungsgemäße
Lösung kann unmittelbar in Ampullen gefüllt werden
oder mit der entsprechenden Menge destilliertem Wasser
ergänzt und die so erhaltene Lösung in Ampullen gefüllt
werden.
Vor dem Füllen in Ampullen müssen die Lösungen keimfrei
filtriert werden. Dies kann zum Beispiel mittels
einer regenerierten Cellulosemembran mit einem Porendurchmesser
von 0,2 µm durchgeführt werden. Gewöhnlich wird
die Lösung in einem inerten Gas, zum Beispiel Stickstoff,
in die Ampullen gefüllt, die dann verschlossen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate sind bei
tieferen Temperaturen, die in den Krankenhäusern zur Lagerung
von Arzneimittelpräparaten üblicherweise verwendet
werden, zum Beispiel bei 5°C, während eines langen Zeitraumes
und auch bei höheren Temperaturen, zum Beispiel
bei 75°C, beständig. Sie haben also eine günstige Lagerungsdauer
und eine verminderte Temperaturempfindlichkeit.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate enthalten
wohlbekannte und leicht zu beschaffende Trägerstoffe und
sind leicht herstellbar. Die in der therapeutischen Praxis
auftretenden Nacheile der bekannten Cyclosporin(e) als
Wirkstoff(e) enthaltenden Arzneimittelpräparate sind bei
den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten grundsätzlich
beseitigt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Es wurden 65 g Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-
stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950, Handelsname:
Solutol® HS 15, hergestellt von BASF, Ludwigshafen, mit
30 ml 96vol.-%igem Äthanol (der Qualität der USP XXI)
vermischt, und dann wurden in dem so erhaltenen Gemisch
5 g Cyclosporin A bei Raumtemperatur gelöst.
Die so erhaltene Lösung wurde mit 96vol.-%igem
Äthanol (von der Qualität der USP XXI) auf 100 ml aufgefüllt.
Die Flüssigkeit wurde durch Rühren homogenisiert
und durch eine Cellulosemembran mit einem Porendurchmesser
von 0,2 µm (vom Typ Sartorius® SM 11 607) keimfrei
filtriert. Die filtrierte Lösung wurde in Stickstoffschutzgas
in Ampullen gefüllt, und die je 5,3 ml
enthaltenden Ampullen wurden verschlossen.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration
von 4,85 Gew.-% an Cyclosporin A konnte nach dem
Verdünnen, zum Beispiel mit einer isotonischen Kochsalz-,
Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösung, zur intravenösen
Verabreichung verwendet werden.
Es wurden 35 g Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-myristat
mit einem Molekulargewicht von etwa 800 und 30 Polyäthylenglykol-
9-(hydroxy)-palmitat mit einem Molekulargewicht
von etwa 850 mit 20 ml 1,2-Propandiol (der Qualität der
USP XXI) vermischt, und dann wurden in der so erhaltenen
Lösung 5 g Cyclosporin A unter Rühren gelöst, wobei die
Temperatur des Gemisches auf 50°C gehalten wurde.
Die erhaltene Lösung wurde mit für Injektionszwecke
geeignetem destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die Flüssigkeit wurde wie im Beispiel 1 beschrieben keimfrei
filtriert und in Mengen von 5 ml in Argonschutzgas
in Ampullen gefüllt.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration
von 4,77 Gew.-% an Cyclosporin A war nach dem
Verdünnen wie im Beispiel 1 beschrieben zur intravenösen
Verabreichung anwendbar.
Es wurden 55 g Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-palmitat
mit einem Molekulargewicht von etwa 850 mit 20 ml
Polyäthylenglykol 300 (der Qualität der USP XXI) vermischt,
und dann wurden im so erhaltenen Gemisch 5 g Cyclosporin
C gelöst, wobei die Lösung auf eine Temperatur von
50°C gebracht wurde.
Im übrigen wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat war nach dem
Verdünnen wie im Beispiel 1 beschrieben zur intravenösen
Verabreichung geeignet.
Es wurden 5 g Cyclosporin G in 20 ml 96vol.-%igem
Äthanol (der Qualität der USP XXI) gelöst, und diese Lösung
wurde mit 65 g Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950, bevorzugt
Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat (Handelsname:
Solutol® HS 15), vermischt. Die so erhaltene Lösung
wurde mit 96vol.-%igem Äthanol (der Qualität der USP
XXI) auf 100 ml aufgefüllt. Die Flüssigkeit wurde unter
Rühren homogenisiert, wie im Beispiel 1 beschrieben keimfrei
filtriert und in einer Menge von je 5,3 ml in Stickstoffschutzgas
in Ampullen gefüllt.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration
von 4,85 Gew.-% an Cyclosporin G war nach dem
Verdünnen, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur intravenösen
Verabreichung geeignet.
Es wurden 60 g Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950, bevorzugt Polyäthylenglykol-
660-12-(hydroxy)-stearat (Handelsname:
Solutol® HS 15), in 10 ml 95vol.-%igem Äthanol (der
Qualität der USP XXI) gelöst, und dann wurden im so erhaltenen
Gemisch 5 g Cyclosporin A gelöst.
Im übrigen wurde die im Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise
befolgt.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration
von 6,02 Gew.-% an Cyclosporin A konnte nach dem
Verdünnen wie im Beispiel 1 beschrieben zur intravenösen
Verabreichung verwendet werden.
Es wurde die Beständigkeit der nach den Beispielen
1 bis 5 hergestellten Arzneimittelpräparate geprüft.
Je 10 Ampullen, welche die nach den Beispielen 1 bis 5
hergestellten Lösungen enthielten, wurden auf Temperaturen
von 0°C, 5°C, 25°C, 60°C und 75°C gehalten, und die Veränderungen
der Präparate wurden mittels Überdruck-Flüssigkeitschromatographie
(HPLC) untersucht.
Nach 9 Monate langem Stehen wurde in keiner Probe
eine Fällung beobachtet. Bei der Prüfung der Gehalte der
Ampullen mittels Überdruck-Flüssigkeitschromatographie
(HPLC) wurde nicht einmal eine Spur der Zersetzung irgendeines
Bestandteiles festgestellt.
Claims (12)
1. Cyclosporin(e) enthaltende, intravenös verabreichbare
Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an
- a) 1 Gew.-Teil von 1 oder mehr Cyclosporin(en) als Wirkstoff(en),
- b) 1 oder mehr Polyäthylenglykolderivat(en) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil und
- c) 1 oder mehr Alkohol(en) als Co-Lösungsmittel(n),
dadurch gekennzeichnet, daß sie
- als b) Polyäthylenglykolderivat(e) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil 1 oder mehr Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol in Mengenanteilen von 8 bis 13 Gew.-Teilen und
- als c) Alkohol(e) 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertige[n] Alkohol(e) in Mengenanteilen von 1 bis 13 Gew.-Teilen
enthalten.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß in ihnen die Konzentration an
dem beziehungsweise den Cyclosporin(en) [Bestandteil(e)
a)] 4 bis 10 Gew.-% beträgt.
3. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Cyclosporin(e) [Bestandteil(e)
a)] Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C
und/oder Cyclosporin G enthalten.
4. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit
Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] [einen] Monoester
einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n)
mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen mit Polyäthylenglykol
mit einem Molekulargewicht von etwa
600 bis etwa 1300 enthalten.
5. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit
Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] [einen] Monoester
einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n)
mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen mit einem
Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1100 enthalten.
6. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit
Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] Polyäthylenglykol-
9-(hydroxy)-myristat, Polyäthylenglykol-9-
(hydroxy)-palmitat und/oder Polyäthylenglykol-12-
(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von
etwa 750 bis etwa 1150 enthalten.
7. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer gesättigten
Fettsäure mit Polyäthylenglykol [Bestandteil
b)] Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat enthalten.
8. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als 1- oder mehrwertige[n]
Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)] Äthanol, Propylenglykol
und/oder Polyäthylenglykol enthalten.
9. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelpräparate
nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- a) 1 Gew.-Teil Cyclosporin(e),
- b) 8 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr Monoester(n) einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol und
- c) 1 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertigen Alkohol(en)
bei Temperaturen von 10 bis 50°C vermischt.
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