NL194578C - Farmaceutisch preparaat met cyclosporine. - Google Patents
Farmaceutisch preparaat met cyclosporine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194578C NL194578C NL8901902A NL8901902A NL194578C NL 194578 C NL194578 C NL 194578C NL 8901902 A NL8901902 A NL 8901902A NL 8901902 A NL8901902 A NL 8901902A NL 194578 C NL194578 C NL 194578C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cyclosporin
- polyethylene glycol
- preparation
- weight
- effect
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 194578
Farmaceutisch preparaat met cyclosporine
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel, omvattende voorts een niet-ionogene emulgator van een polyethyleenglycolester 5 met een vetzuurderivaat, alsmede een alcohol als oplosmiddel dat na verdunning direct kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening.
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Britse publicatie GB-A-2.015.339. De daarin beschreven samenstelling is slechts geschikt voor orale en parenterale toediening, doordat de volgens die publicatie beschreven samenstellingen sterk hydrofobe eigenschappen hebben. De toediening van emulgeermiddelen 10 aan die samenstellingen, teneinde de olieachtige fase in water te emulgeren levert, ongeacht de mate van verdunning, te alle tijde emulsies met druppelgrootten van de oliefase die bloedvaten kunnen doen afsluiten. Daardoor kan bijvoorbeeld embolie ontstaan. Volgens Chem. Abstr. 105 (1986), 85142 is de intraveneuze toediening van cyclosporine onderzocht. Vermeld is dat geen anafylaxie maar wel stolsels waren waargenomen.
15 De onderhavige uitvinding beoogt nu een farmaceutisch preparaat te verschaffen, welke na verdunnen, intraveneus kan worden toegediend. Daartoe voorziet de uitvinding in een preparaat zoals in de aanhef genoemd, en welke wordt gekenmerkt doordat het preparaat de componenten in de volgende verhoudingen omvat: a) 1 gewichtsdeel van één of meer cyclosporinen, 20 b) 8-13 gewichtsdelen van één of meer verbindingen uit een groep van mono-esters van C10.22 verzadigde 9-, of 12-hydroxyl vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol met een molecuulgewicht van 600-1300, c) 4-10 gewichtsdelen van één of meer intraveneus toedienbare propyleenglycol en/of polyethyleenglycol en eventueel een mono-alcohol, met name per gewichtsdeel van een cyclosporine, 1-50 gewichtsdelen van een niet-ionogeen heresteringsproduct van een olietriglyceride en een polyalkleenglycol (molecuulgewicht 25 200-800), een verzadigd vetzuurtriglyceride of een mono- of diglyceride of combinaties daarvan en tevens 2-5 gewichtsdelen ethanol voor de parenterale toedieningsvorm.
De intraveneuze toediening van preparaten welke worden bereid door (50 mg) cyclosporine op te lossen in een mengsel van (278 mg) ethanol en (650 mg) Cremophor EL (gepolyoxyethyleerde ricinusolie, afkomstig van BASF, Ludwigshaven, Duitsland) (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz- 30 Pharma, Bazel, 1984), is in de stand der techniek bekend. Deze bekende preparaten hebben echter het nadeel dat zij door de patiënten niet tolereerbaar zijn, d.w.z. dat na toediening de preparaten vaak anafylactische reacties teweegbrengen die gevaarlijk zijn uit het oogpunt van de patiënt (Kahan et al.:
Lancet, 1984, l:52; Leunissen, K.M.L. et al.,: Lancet, 1985, l:636; Howrie, D.L. et al.: Drug Intell. Clin.
Pharm. 19, 425/1985/).
35 De anafylactische reactie vindt niet plaats wanneer cyclosporine wordt toegediend in verschillende samenstellingen, op grond waarvan gesteld is, dat gepolyoxyethyleerde ricinusolie uitsluitend verantwoordelijk is voor het teweegbrengen van de anafylactische reactie (Lorenz c.s. Agents and Actions 12 (1/2; 1982), 64-80; Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshaven, 1984). Ofschoon de activiteit van Cremophor grondig werd bestudeerd is er geen literatuur, die beschrijft welk gedeelte van het molecuul 40 verantwoordelijk zou zijn voor de gevaarlijke bijwerking. Door Lorenz is aangegeven, dat geoxyethyleerd 12-hydroxystearinezuur met een gelijke oppervlakactieve werking minder toxisch is dan Tremophor EL.
Bij gebruik van een preparaat volgens de uitvinding kunnen het plaatsvinden en de mate van de toxische bijwerkingen, zoals in de techniek tot nu toe altijd het geval was, significant worden verlaagd dan wel ten volle worden opgeheven.
45 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor intraveneuze toediening van het hydrofobe cyclosporine A, G, C of een mengsel daarvan, dat onoplosbaar of slecht oplosbaar is in de gebruikelijke farmaceutische excipiëntia en welke farmaceutische preparaten de toediening van de genoemde cyclosporinen in een waterige oplossing mogelijk maken. De cyclosporinen kunnen in elke gewichtsverhouding ten opzichte van elkaar in het preparaat volgens de uitvinding worden gebruikt.
50 Als componenten b) verdienen de mono-esters PEG-9-hydroxymyristaat, PEG-9-hydroxypalmitaat en PEG-12-hydroxystearaat de voorkeur, waarin de PEG-rest een molecuulgewicht heeft van bij voorkeur 750-1150, of mengsels ervan in elke willekeurige gewichtsverhouding.
Deze verbindingen kunnen worden bereid bijvoorbeeld volgens de methode van Chandrasekhara Rao, T. et al. (J. Am. Oil Chem. Soc., 54, 15-16 (1977).
55 De componenten b) kunnen de hydrofobe cyclosporinen oplossen in aanwezigheid van co-oplosmiddelen c), zelfs bij kamertemperatuur.
Voorts wordt nog gewezen op verscheidene andere toedieningsvormen van cyclosporinen.
194578 2 1. Zogenaamde ’’solid solutions” worden bereid door toepassing van polyethyleenglycolen met hoog molecuulgewicht. Deze producten zijn echter niet geschikt voor parenterale toepassing; ze zijn deeltjesvor-mig en kunnen oraal worden toegediend (Chiou, W.L., Riegelman, S; J. Pharm. Sci 60 (1971), 1281-1302).
2. Cyclosporine wordt opgelost in natuurlijke oliën, waarna de aldus verkregen oplossing wordt ingekapseld 5 (van Hooft, J.P. et al.: Lancet 1987, II, 1456). De volgens deze manier bereide producten zijn ook alleen voor orale toediening geschikt.
3. Cyclosporine wordt opgelost in het mengsel van in het bijzonder een trans-veresteringsproduct van een (natuurlijke plantaardige) olietriglyceride met een polyalkyleenglycol, ethanol en een plantaardige olie (Britse publicatie GB-A-2.015.339). De volgens deze methode bereide producten zijn zoals hiervoor is vermeld, niet 10 geschikt voor intraveneuze toediening op grond van hun oliegehalte met als gevolg dat zij slechts subcutaan of intramusculair kunnen worden toegediend.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid door het mengen van het cyclosporine met component c), gevolgd door oplossen van component b) in de aldus verkregen oplossing.
. Volgens een andere uitvoeringsvorm van component b) worden vermengd met component c), waarna het 15 cyclosporine kan worden opgelost in de aldus verkregen oplossing. Het mengen wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 10-50°C.
De aldus bereide mengsels kunnen met of zonder andere farmaceutische excipiëntia, die geschikt zijn voor parenterale toepassing, worden samengesteld tot een preparaat volgens de uitvinding maar ze dienen te worden verdund tot het gewenste actieve bestanddeelgehalte alvorens ze worden toegepast in de 20 therapie, aangezien de aldus bereide farmaceutische preparaten concentraten zijn, die niet direct kunnen worden gebruikt voor intraveneuze toediening.
Als parenteraal toe te dienen geschikte excipiëntia kunnen worden genoemd gedestilleerd water of waterige oplossingen, bijvoorbeeld infusie-oplossingen, zoals zout, glucose, dextraan, fructose en mannitol oplossingen. De verdunning hangt af van het gewenste gehalte aan het werkzame bestanddeel van de 25 injectievloeistof, zodoende worden de preparaten volgens de uitvinding in het algemeen verdund in een gewichtsverhouding van 1:20 tot 1:100 met water of een geschikte waterige oplossing.
De hoeveelheid cyclosporine, die in het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding wordt toegediend, is vanzelfsprekend afhankelijk van de te behandelen ziekte, de leeftijd en conditie van de patiënt alsmede de ernst van de ziekte.
30 De therapeutisch effectieve hoeveelheid cyclosporinen is bekend. Indien men gebruik maakt van de preparaten volgens de uitvinding is het gewenst deze te gebruiken in een dagelijkse dosering van ca.
3 mg/kg tot ca. 50 mg/kg teneinde chronische ontstekingen te behandelen of een immunosupressieve werking teweeg te brengen.
De oplossing, die de bovengenoemde componenten bevat, kan direct in ampullen worden overgebracht 35 of een dergelijke oplossing kan worden aangevuld met een geschikte hoeveelheid gedestilleerd water, waarna de waterige oplossing in de ampullen kan worden gebracht.
Voorafgaande aan het overbrengen in ampullen dienen de oplossingen eerst gefiltreerd te worden teneinde ze kiemvrij te maken. Dit kan plaatsvinden met behulp van een geregenereerd cellulosemembraan met een poriëngrootte van 0,2 pm. Het overbrengen van de oplossing in ampullen vindt in het algemeen 40 plaats in aanwezigheid van lucht of een inert gas, bijvoorbeeld stikstof, waarna de ampullen worden gesloten.
De preparaten volgens de uitvinding zijn gedurende lange tijdsperioden bij lage temperaturen stabiel, bijvoorbeeld bij 5°C, bij welke temperatuur in de ziekenhuizen gewoonlijk de farmaceutica worden bewaard, alsmede bij verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld bij 75°C. Dit betekent, dat de preparaten volgens de 45 uitvinding een goede opsiagstabiliteit bezitten, geen neerslag van het werkzame bestanddeel plaatsvindt zelfs na een lange opslagperiode, terwijl ze bovendien minder kritisch zijn voor temperatuur.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding bevat bekende en gemakkelijk beschikbare excipiëntia en het kan gemakkelijk worden bereid. Tegelijkertijd zijn de nadelen van de bekende preparaten met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel praktisch geëlimineerd, bij toepassing van het preparaat 50 volgens de uitvinding in de therapeutische praktijk.
De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
65 g Solutol HS 15 (chemische benaming: polyethyleenglycol-660-12-hydroxystearaat; polyethyleenglycol-55 660-mono- en diester van 12-hydroxystearinezuur en ongeveer 30% polyethyleenglycol-660, afkomstig van BASF, Ludwigshafen (Duitsland) werd gemengd met 30 ml 96%’s ethanol (USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel bij kamertemperatuur 5 g cyclosporine A werd opgelost.
3 194578
De aldus verkregen oplossing werd aangevuld tot 100 ml met 96% ethanol (USP XXI kwaliteit). De vloeistof werd gehomogeniseerd door roeren en vervolgens kiemvrij gefiltreerd met behulp van een cellulosemembraanfilter met een poriëngrootte van 0,2 pm Sartorius SM 11607 type. De gefiltreerde oplossing werd vervolgens overgebracht in ampullen onder stikstofatmosfeer, waarna de ampullen met 5 daarin 5,3 ml van de oplossing, werden gesloten. Het aldus verkregen preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning met bijvoorbeeld isotonische zoutoplossing, glucose (hoeveelheid dextraan) fructose of mannitoloplossing.
Voorbeeld II
10 35 g polyethyleenglycol-800-9-hydroxymiristaat en 30 g polyethyleenglycol-850-9-hydroxypalmitaat werden vermengd met 20 ml 1,2-propaandiol (USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel 5 g cyclosporine A werd opgelost en wel onder roeren, terwijl de temperatuur van het mengsel op 50°C werd gehouden.
De aldus verkregen oplossing werd aangevuld tot 100 ml met gedestilleerd water, dat geschikt is voor 15 injectie. De vloeistof werd kiemvrij gefiltreerd op de in Voorbeeld I beschreven wijze, waarna deze werd overgebracht in ampullen (5,3 ml vloeistof in elke ampul) onder argonatmosfeer.
Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning op de in Voorbeeld I beschreven wijze.
20 Voorbeeld III
Er werd 55 g polyethyleenglycol-850-9-hydroxypalmitaat gemengd met 20 ml polyethyleenglycol 300 (USP XXI kwaliteit), waarna 5 g cyclosporine C werd opgelost in het aldus verkregen mengsel terwijl de oplossing tot een temperatuur van 50°C werd verhit.
Verder werd de oplossing op de in Voorbeeld II beschreven wijze behandeld.
25 Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning volgens Voorbeeld I.
Voorbeeld IV
Er werd 5 g cyclosporine G opgelost in 20 ml 96% ethanol (USP XXI kwaliteit) en vervolgens gemengd met 65 g polyethyleenglycol-950-12-hydroxystearaat bevattend Solutol HS 15. De aldus verkregen oplossing 30 werd verdund tot 100 ml met 96% ethanol (USP XXI kwaliteit). De vloeistof werd gehomogeniseerd door roeren en werd vervolgens kiemvrij gefiltreerd op de in Voorbeeld I beschreven wijze, waarna de vloeistof werd overgebracht in ampullen (5,3 ml vloeistof in elke ampul) onder stikstofatmosfeer.
Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveuze toediening na verdunning volgens de in Voorbeeld I beschreven wijze.
35
Voorbeeld V
Er werd 60 g van polyethyleenglycol-950-12-hydroxystearaat bevattend Solutol HS 15 (BASF, Duitsland) opgelost in 10 ml 96% ethanol (van USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel 5 g cyclosporine A werd opgeiost.
40 Verder werd de procedure van Voorbeeld I herhaald.
Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning op de in Voorbeeld I beschreven wijze.
Stabiliteitsproef
De stabiliteit van de preparaten volgens Voorbeelden l-V werd onderzocht. 10 Ampullen, elk met de 45 volgens Voorbeelden l-V bereide oplossingen daarin werden bewaard bij temperaturen van 0°C, 5°C, 25°C, 60°C en 75°C, waarna de verandering in de samenstelling van het preparaat werd onderzocht door middel van een hoge drukvloeistofchromatografie.
Na 9 maanden laten staan kon geen neerslag worden waargenomen in de onderzochte monsters. Na het onderzoeken van het gehalte van de ampullen door middel van HPLC bleken er geen sporen van ontleding 50 van de werkzame component aanwezig te zijn.
De potentiële anaphylactische-hypersensibiliserende werking en bloedvatbeschadigende werking van het preparaat volgens Voorbeeld I (C+S) en van de in de handel verkrijgbare SandimmunR (Sandoz) (C+C) (cyclosporine + Cremophor + ethanol) werden vergeleken teneinde de meer gunstige werking van het preparaat volgens de uitvinding te laten zien ten opzichte van het bekende preparaat.
55 1. Onderzoeken van de hypersensibiliserende werking
Gevolgd werd hierbij de methode van W. Lorenz en A. Schmal (Agents and Actions 12, 1/2 (1982) blz. 64-80) geschikt voor het bepalen van de anaphylactische werking van oplossende middelen.
194578 4
De proeven werden uitgevoerd op Beagle honden, die met Nembutal® werden genarcotiseerd. De dieren hadden een spontane ademhaling. Er werden twee polyethyleenbuisjes geleid in de vaten van de honden: één in de abdominale aorta via de rechter femorale arterie teneinde de systemische (systolische en diastolische) bloeddruk te meten, terwijl de andere werd ingebracht in het cavaal veine-inferieur teneinde het 5 preparaat aan het lichaam toe te dienen en voor het nemen van bloedmonsters voor het bepalen van ede histaminespiegel. Tegelijk met de meting van de bloeddruk werden tevens het hartritme en de ademhalings-frequentie gemeten. Het voorkomen van andere klinische symptomen (erythema, oedeem, cutane allergische reacties) veroorzaakt tengevolge van de toediening van de preparaten werd eveneens bestudeerd. Na een 20 min. evenwichtsperiode na de operatie werden de basiswaarden bepaald en de proeven herhaald en 10 wel 2, 5, 10 en 20 min. na de toediening van de preparaten (i.v. bolus-injectie, zonder verdunning). De preparaten werden toegediend in een dosering van 3 en 10 mg/kg lichaamsgewicht.
De invloed van de preparaten op de bloeddruk en hartritme werd door variantie-analyse geëvalueerd. De oedeem- en huidverkleuringsreacties werden ingedeeld in vier categorieën. De invloed van de preparaten 15 op de systolische en diastolische bloeddruk (figuren 1 en 4), over het hartritme (figuren 2 en 5) en op de ademhalingsfrequentie (figuren 3 en 6) en op de huidsymptomen (Tabel A) zijn samengevat in figuur 1-6 en Tabel A.
Op basis van de resultaten van de proef kan worden vastgesteld, dat het preparaat volgens de uitvinding 20 (C+S), toegediend bij een lage dosering (3 mg/kg lichaamsgewicht) geen significante cardiovasculaire werking had (leidt niet tot significante hypotensie en bradycardie), terwijl het vergelijkingspreparaat (C+C) de bloeddruk significant doet dalen alsmede het hartritme zelfs bij een dergelijke lage dosering.
Wanneer de preparaten worden toegediend bij een hogere dosering (10 mg/kg lichaamsgewicht) heeft het preparaat volgens de uitvinding (C+S) een belangrijk meer gematigde cardiovasculaire werking dan het 25 vergelijkingspreparaat (C+C).
Er is geen significant verschil tussen de ademhalingsfrequentie toenemend effect van de onderzochte preparaten.
Wanneer de preparaten werden toegediend in een dosering van 3 mg/kg hebben beide preparaten geleid tot oedeem en erythema, echter wanneer het preparaat volgens de uitvinding (C+S) werd toegediend in een 30 dosering van 10 mg/kg bleken de huidsreacties praktisch te verdwijnen. Dientengevolge met inachtneming van de hypersensibiliserende werking verdient het preparaat volgens de uitvinding meer de voorkeur dan het vergelijkings, bekende preparaat (C+C).
2. Onderzoeken van de lokale bloedvat-beschadigende werking
De lokale bloedvat-beschadigende werking werd onderzocht op Nieuwzeelandse konijnen. De twee 35 preparaten werden verdund tot een 20-voudig volume met een fysiologische zoutoplossing, waarna 0,2 ml in de veine van één oor van het konijn werd ingespoten, terwijl een fysiologische zoutoplossing in de veine van het andere oor werd ingespoten.
Bij de derde en vierde groep van de proefdieren werden de solubiliserende middelen (Solutol en Cremophor) en dragers (ethanol) onderzocht. De preparaten met daarin Solutol plus ethanol en Chremophor 40 plus ethanol werden verdund tot een 20-voudig volume met een fysiologische zoutoplossing, waarna ze in dezelfde dosering (0,2 ml) in de veine van het oor van de proefdieren werden toegediend, terwijl slechts de fysiologische zoutoplossing in de veine van het andere oor werd ingespoten.
De lokale reacties werden waargenomen 24, 48 en 72 uur na de behandeling. Na de laatste tijdsperiode liet men de dieren leegbloeden, waarna de weefsels werden onderzocht.
45 Het preparaat volgens de onderhavige uitvinding (C+S) werd evenzeer getolereerd als het vergelijkingspreparaat (C+C).
Samenvattend kan worden gesteld, dat het preparaat volgens de onderhavige uitvinding een geringere hypersensibiliserende werking vertoont dan het vergelijkbare preparaat. Het verschil is significant in het bijzonder met het oog op de bloeddruk-verlagende werking. Wat betreft de lokale tolerantie is het preparaat 50 volgens de uitvinding gelijk aan het vergelijkingspreparaat, terwijl met het oog op de systemische tolerantie (hypersensibiliserende werking) het preparaat volgens de uitvinding meer de voorkeur verdient.
Claims (3)
1. Farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel, omvattende voorts een niet-ionogene emuigator van een poiyethyleenglycolester met een vetzuurderivaat, alsmede een alcohol als 40 oplosmiddel dat na verdunning direct kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat het preparaat de componenten in de volgende verhoudingen omvat: a) 1 gewichtsdeel van één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gewichtsdelen van één of meer verbindingen uit een groep van mono-esters van C10_22 verzadigde 9-, of 12-hydroxyl vetzuren, gevormd met een overmaat polyethyleenglycol met een 45 molecuulgewicht van 600-1300, c) 4-10 gewichtsdelen van één of meer intraveneus toedienbare propyleenglycol en/of polyethyleenglycol en eventueel een mono-alcohol.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat daarin als cyclosporine, cyclosporine A en eventueel één of meer verbindingen van de groep bestaande uit cyclosporine A, cyclosporine C en 50 cyclosporine G, aanwezig zijn.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmèrk, dat het preparaat als component b) polyethyleenglycol-660-12-hydroxystearaat bevat, Hierbij 2 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU379688 | 1988-07-21 | ||
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901902A NL8901902A (nl) | 1990-02-16 |
| NL194578B NL194578B (nl) | 2002-04-02 |
| NL194578C true NL194578C (nl) | 2002-08-05 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901902A NL194578C (nl) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Farmaceutisch preparaat met cyclosporine. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047396A (nl) |
| JP (1) | JPH07116051B2 (nl) |
| KR (1) | KR0137674B1 (nl) |
| AR (1) | AR243382A1 (nl) |
| AT (1) | AT402258B (nl) |
| AU (1) | AU614862B2 (nl) |
| BE (1) | BE1004323A4 (nl) |
| CA (1) | CA1332712C (nl) |
| CH (1) | CH679120A5 (nl) |
| DD (1) | DD283934A5 (nl) |
| DE (1) | DE3924207A1 (nl) |
| DK (1) | DK175540B1 (nl) |
| FI (1) | FI92556C (nl) |
| FR (1) | FR2635265B1 (nl) |
| GB (1) | GB2221157B (nl) |
| GR (1) | GR1002184B (nl) |
| HU (1) | HU201567B (nl) |
| IL (1) | IL91069A (nl) |
| IT (1) | IT1231434B (nl) |
| LU (1) | LU87560A1 (nl) |
| NL (1) | NL194578C (nl) |
| NO (1) | NO175287C (nl) |
| NZ (1) | NZ230036A (nl) |
| PT (1) | PT91246B (nl) |
| SE (1) | SE509174C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA895588B (nl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| EP0642332B1 (en) | 1992-05-13 | 1997-01-15 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| MX9702809A (es) * | 1995-08-25 | 1998-02-28 | Sangstat Medical Corp | Formulaciones orales de ciclosporina. |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| DE19549852B4 (de) * | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| SK285019B6 (sk) | 1997-01-30 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Tvrdá želatínová tobolka |
| IL131609A0 (en) * | 1997-03-12 | 2001-01-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
| MY145753A (en) * | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Novel cyclosporin analog formulations |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
| KR20110056516A (ko) * | 2008-09-12 | 2011-05-30 | 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 | 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선 |
| FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| EP2683406B1 (en) | 2011-03-11 | 2019-05-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
| SI3307322T1 (sl) | 2015-09-04 | 2021-08-31 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
| DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| AU611961B2 (en) * | 1987-10-02 | 1991-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-20 BE BE8900800A patent/BE1004323A4/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 FR FR8909767A patent/FR2635265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 PT PT91246A patent/PT91246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NL NL8901902A patent/NL194578C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DD DD89331046A patent/DD283934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CH CH2741/89A patent/CH679120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IT IT8921259A patent/IT1231434B/it active
- 1989-07-21 GB GB8916679A patent/GB2221157B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 SE SE8902588A patent/SE509174C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AR AR89314460A patent/AR243382A1/es active
- 1989-07-21 JP JP1190400A patent/JPH07116051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 US US07/383,024 patent/US5047396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 DK DK198903621A patent/DK175540B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IL IL91069A patent/IL91069A/xx unknown
- 1989-07-21 DE DE3924207A patent/DE3924207A1/de active Granted
- 1989-07-21 ZA ZA895588A patent/ZA895588B/xx unknown
- 1989-07-21 LU LU87560A patent/LU87560A1/fr unknown
- 1989-07-21 FI FI893520A patent/FI92556C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-21 AT AT0176789A patent/AT402258B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NO NO892995A patent/NO175287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CA CA000606313A patent/CA1332712C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 KR KR1019890010365A patent/KR0137674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AU AU38845/89A patent/AU614862B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 NZ NZ230036A patent/NZ230036A/xx unknown
- 1989-07-21 GR GR890100467A patent/GR1002184B/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194578C (nl) | Farmaceutisch preparaat met cyclosporine. | |
| KR100607391B1 (ko) | 시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR890004684B1 (ko) | 소수성약제의 전달용 약제학적 조성물 | |
| DE69721729T2 (de) | [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmt]1-[Val]2-CICLOSPORIN ENTHALTENDE ARZNEIMITTELEMULSION | |
| CN1859898B (zh) | 递送高水溶性药物的组合物 | |
| JPH07505628A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| CZ64398A3 (cs) | Mikroemulze jako nosič pro podávání účinných látek | |
| DE4322826A1 (de) | Pharmazeutisches Präparat | |
| JP5860468B2 (ja) | シクロスポリンエマルジョン | |
| CN115990262A (zh) | 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法 | |
| US5494936A (en) | Delivery formulation for probucol | |
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| JP2632010B2 (ja) | シクロスポリン製剤 | |
| RU2367472C1 (ru) | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения | |
| BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina | |
| CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. Effective date: 20051115 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: TEVA GYOEGYSZERGYAR RESZVENYTARSASAG Effective date: 20051115 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: TEVA GYOEGYSZERGYAR ZARTKOERUEN MUKOEDO RESZVENYTA Effective date: 20061003 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20090721 |