SE509174C2 - Intravenös, farmaceutisk komposition innehållande cyklosporin samt förfarande för framställning av densamma - Google Patents
Intravenös, farmaceutisk komposition innehållande cyklosporin samt förfarande för framställning av densammaInfo
- Publication number
- SE509174C2 SE509174C2 SE8902588A SE8902588A SE509174C2 SE 509174 C2 SE509174 C2 SE 509174C2 SE 8902588 A SE8902588 A SE 8902588A SE 8902588 A SE8902588 A SE 8902588A SE 509174 C2 SE509174 C2 SE 509174C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- cyclosporin
- polyethylene glycol
- weight
- monoesters
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
10
509 174
_2-
Ludwigshafen, Förbundsrepubliken Tyskland) (Sandimmun Product
Information, chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).
Produkterna som framställes enligt metod 1 är inte läm-
pade för parenteral användning, de är pelletpartiklar som kan
administreras oralt.
Produkterna som framställes enligt metod 2 är också läm-
pade för intravenös administration på grund av sin oljehalt,
varför de kan användas subkutant eller intramuskulärt.
Den intravenösa administrationen av kompositioner som
framställts enligt metod 4 är välkänd för fackmannen.
Emellertid har de den nackdelen att de tolereras inte speci-
ellt bra av patienterna, dvs de orsakar ofta anafylaktiska
reaktioner efter administration som kan vara farliga ur pati-
entens synpunkt (Kahan et al.: Lancet, 1984, I:52; Leunissen,
K.M.L. et al.: Lancet, 1985, I:636; Howrie, D.L. et al.: Drug
Intell. Clin. Pharm. lg, 425/1985/).
Den anafylaktiska reaktionen uppträder inte när cyklo-
sporin administreras i olika kompositioner, varför man har
påstått att den polyoxyetylerade ricinoljan ensam är ansvarig
för orsaken till den anafylaktiska reaktionen (Cremophor EL,
Technical Leaflet MEF O74e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Även
om verkan hos Chremophor studerades noggrant finns det ingen
litteraturreferens som omnämner den del av molekylen som är
orsak till den farliga biverkningen.
Vårt ändamål är därför att åstadkomma en intravenös,
farmaceutisk komposition som innehåller cyklosporin såsom
aktiv beståndsdel som kan tolereras bättre än de kända intra-
venösa kompositionerna, dvs dess anafylaktiska-hypersensi-
biliserande verkan är mindre än denna hos kända sammansätt-
ningar.
Vi har nu konstaterat att om cyklosporin upplöses i en
blandning av en alkohol som är lämpad för intravenös admini-
stration och en monoester av en mättad, hydroxylerad fettsyra
bildad av polyetylenglykol så kan förekomsten av omfattningen
av de toxiska biverkningarna minska signifikant eller elimi-
neras helt.
Eftersom monoestrarna av mättade, hydroxylerade fettsy-
ror bildade med polyetylenglykol är i strukturellt avseende
509174
_3-
lika Cremophor kunde det inte ligga nära till hands för en
fackman att förekomsten av toxiska biverkningar kan undvikas
genom användning av dessa föreningar.
Den intravenösa, farmaceutiska komposition som innehål-
ler cyklosporin såsom aktiv beståndsdel enligt föreliggande
uppfinning innehåller
a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner,
b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av
mättade, hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol,
c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst admini-
strerbara mono- eller polyvalenta alkoholer.
Kompositionen enligt uppfinningen framställes genom att
a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner,
b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av mät-
tade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol eller
blandningen dylika monoestrar, blandas med
c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst admi-
nistrerbara mono- eller polyvalenta alkoholer.
De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen är
lämpade för intravenös administration av hydrofob cyklosporin
A, G, C eller blandningen av dessa som är olösliga eller
svagt lösliga i de vanliga farmaceutiska hjälpämnena och möj-
liggör administrationen av dessa cyklosporiner i en vatten-
lösning. Cyklosporinerna kan användas i godtyckligt viktför-
hållande i relation till varandra i kompositionen enligt upp-
finningen.
Såsom beståndsdelar b) i den farmaceutiska kompositionen
enligt uppfinningen kan användas monoestrarna av Cmn, före-
trädesvis Cwn och mera speciellt Cwm mättade hydroxylerade
fettsyror bildade med polyetylenglykol (PEG) med en molvikt
av 600 till 1300, företrädesvis 750 till 1100 eller bland-
ningen av dylika monoestrar i godtyckligt viktförhållande.
Speciellt föredragna monoestrar är PEG-9-hydroxiministrat,
PEG-9-hydroxipalmitat och PEG-12-hydroxistearat, varvid PEG-
delen har en molvikt av 750 till 1150, eller blandningar av
dessa i godtyckligt viktförhållande.
Dessa föreningar kan framställas exempelvis med metoden
enligt Chandrasekhara Rao, T. et al. (J. Am. Oil Chem. Soc.,
509174
_4-
§¿, 18/1977/). Polyetylenglykol-12-hydroxistearat är tillgäng-
ligt i handeln. Dessa föreningar b) kan upplösa de hydrofoba
cyklosporinerna i närvaro av medlösningsmedel även vid rums-
temperatur.
Såsom medlösningskomponent kan användas c) mono- eller
polyvalenta alkoholer, lämpade för intravenös administration,
eller blandningen av dylika alkoholer i godtyckligt viktför-
hållande. Bland exemplen på dylika alkoholer ingår exempelvis
etylalkohol, propylenglykol, polyetylenglykol eller bland-
ningen av dessa.
Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan
framställas genom blandning av cyklosporin med komponenten
c), varefter komponenten b) upplöses i den sålunda erhållna
lösningen. Enligt en annan utföringsform kan komponenten b)
blandas med komponenten c) och den aktiva beståndsdelen kan
upplösas i den sålunda erhållna lösningen. Blandningen sker
lämpligen vid 10 till 50%;
De sålunda framställda kompositionerna kan formuleras
med eller utan andra farmaceutiska hjälpämnen som är lämpade
för parenteral användning men de måste utspädas till den
önskade halten av den aktiva beståndsdelen före terapianvänd-
ning eftersom de sålunda framställda farmaceutiska komposi-
tionerna är koncentrat som inte kan användas direkt för intra-
venös administration.
Såsom lämpliga hjälpämnen vid parenteral administration
kan nämnas destillerat vatten eller vattenlösningar, exempel-
vis infusionslösningar såsom salt-, glykos-, dextran-,
fruktos- och mannitollösningar. Utspädningen beror på den
önskade halten av aktiv beståndsdel för injektionen, varvid
således kompositionerna enligt uppfinningen vanligtvis utspä-
des i ett viktförhållande av 1:20 till 1:100 med vatten eller
en lämplig lösning.
Mängden cykosporin som skall administreras i den farma-
ceutíska kompositionen enligt uppfinningen beror naturligtvis
på den sjukdom som skall behandlas, patientens ålder och kon-
dition, sjukdomens allvar osv.
Den terapeutiskt verksamma mängden av cyklosporiner är
välkänd. Vid användning av kompositioner enligt uppfinningen
509 174
_ 5 _
föreslås en daglig dos om ca 3 mg/kg till ca 50 mg/kg för be-
handling av kroniska inflammationer eller för att framkalla
en immunosuppressiv verkan.
Lösningen som är sammansatt av de ovan angivna komponen-
terna kan fyllas direkt på ampuller eller den kan utökas med
lämplig mängd destillerat vatten och vattenlösningen kan fyl-
las på ampuller.
Före fyllningen på ampuller måste lösningarna filtreras
så att de blir groddfria. Detta kan göras genom användning av
exempelvis ett regenererat cellulosamembran med en porstorlek
av 0,2 um. Påfyllningen av lösningen på ampuller sker vanligt-
vis i luft eller en inert gas, exempelvis kväve, varefter am-
pullerna förslutes.
Kompositionerna enligt uppfinningen är stabila över
långa tidsperioder vid låga temperaturer, exempelvis vid 5%;
såsom vanligtvis användes för lagring av farmaceutika på sjuk-
hus samt vid förhöjda temperaturer, exempelvis vid 7¶@. Kom-
positionerna enligt uppfinningen har därför en god hållbar-
hetstid, deras aktiva beståndsdel utfälles inte ens efter
långvarig lagring och de har även minskat känsligheten ifråga
om temperatur.
Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen
innehåller kända och lättillgängliga hjälpämnen och den är
enkel att framställa. Samtidigt elimineras nackdelen med de
kända kompositioner som innehåller cyklosporin såsom aktiv
beståndsdel när kompositionen enligt uppfinningen användes i
terapeutisk praxis.
Uppfinningen åskådliggörs ytterligare med hjälp av föl-
jande icke begränsande exempel.
Exempel 1
Parenteral komposition som innehåller cyklosporin A så-
som aktiv beståndsdel
65 g av Solutol HS 15 (kemiskt namn: polyetylenglykol-
660-12-hydroxistearat, framställt av BASF, Ludwigshafen, För-
bundsrepubliken Tyskland) blandas med 30 ml 96 %-ig etanol
(USP XXI kvalitet), varefter 5 g cyklosporin A upplöses i den
sålunda erhållna blandningen vid rumstemperatur.
509174
_6-
Den sålunda erhållna lösningen blandas med 96 %-ig eta-
nol (USP XXI kvalitet) till 100 ml. Vätskan homogeniseras ge-
nom omröring och filtreras bakteriefri genom ett cellulosa-
membranfilter med en porstorlek av 0,2 pm av typen Sartorius
SM 11607. Den filtrerade lösningen fylles på ampuller under
kvävgasatmosfär och ampullerna som är fyllda med 5,3 ml av
lösningen förslutes. Den sålunda erhållna kompositionen kan
användas för intravenös administration efter utspädning med
exempelvis isoton saltlösning, glykos-, dextran-, fruktos-
eller mannitollösning.
Exempel 2
Parenteral komposition som innehåller cyklosporin A så-
som aktiv beståndsdel
g av polyetylenglykol-800-9-hydroximyristat och 30 g
av polyetylenglykol-850-9-hydroxipalmitat blandas med 20 ml
av 1,2-propandiol (av kvaliteten USP XXI), varefter 5 g av
cyklosporin A upplöses i den sålunda erhållna blandningen
under omröring medan temperaturen hålles vid 50%L
Den sålunda erhållna lösningen blandas med destillerat
vatten till 100 ml så att den blir lämpad för injektion.
vätskan filtreras så att den blir bakteriefri som beskrives i
exempel 1 och fylles på ampuller (5,3 ml vätska i varje am-
pull) under argonatmosfär.
Kompositionerna kan användas för intravenös administra-
tion efter utspädning på sätt som beskrives i exempel 1.
Exempel 3
Parenteral komposition som innehåller cyklosporin C
såsom aktiv beståndsdel
55 g av polyetylenglykol-850-9-hydroxipalmitat blandas
med 20 ml av polyetylenglykol 300 (av kvalitet USP XXI) var-
efter 5 g av cyklosporin C upplöses i den sålunda erhållna
blandningen under det att lösningen upphettas till en tempe-
ratur av 50°C .
Därefter behandlas lösningen såsom beskrives i exem-
pel 2.
Kompositionen kan användas för intravenös administration
efter utspädning i enlighet med exempel 1.
509 174
Exempel 4
Parenteral komposition som innehåller cyklosporin G så-
som aktiv beståndsdel
g av cyklosporin G upplöses i 20 ml 96 %-ig etanol
(kvalitet USP XXI) och blandas med 65 g polyetylenglykol-950-
12-hydroxistearat, företrädesvis Solutol HS 15. Den sålunda
erhållna lösningen blandas med 96 %-ig etanol (kvalitet USP
XXI) till 100 ml. vätskan homogeniseras genom omröring och
filtreras så att den blir bakteriefri på sätt som beskrives i
exempel 1 samt fylles på ampuller (5,3 ml vätska i varje am-
pull) under kvävgasatmosfär.
Kompositionen kan användas för intravenös administration
efter utspädning såsom beskrives i exempel 1.
Exempel 5
Parenteral komposition som innehåller cyklosporin A
såsom aktiv beståndsdel
60 g av polyetylenglykol-950-12-hydroxistearat, företrä-
desvis Solutol HS 15 (BASF, Förbundsrepubliken Tyskland) upp-
löses i 10 ml 96 %-ig etanol (av kvaliteten USP XXI), var-
efter 5 g cyklosporin A upplöses i den sålunda erhållna
blandningen.
Man förfar vidare i enlighet med exempel 1.
Kompositionen kan användas för intravenös administration
efter utspädning på sätt som beskrives i exempel 1.
Stabilitetstest
Stabiliteten hos kompositionerna enligt exemplen 1 till
undersöktes. 10 ampuller som vardera innehöll lösningar som
framställts enligt exemplen 1 till S lagrades i en temperatur
av 0°C, 5°C, 25°C, 60°C och 75°C och förändringen i samman-
sättningen av formuleringen undersöktes medelst högtrycks-
vätskekromatografi.
Efter att ha stått under 9 månader kunde ingen utfäll-
ning observeras i något av proven. Vid undersökning av inne-
hållet i ampullerna med hjälp av högtrycksvätskekromatografi
kunde inga spår av sönderdelning av någon komponent konsta-
teras.
Den potentiella anafylaktiska, hypersensibiliserande
verkan och blodkärlsförstörande verkan hos kompositionen
509 174
_ 8 _
enligt exempel 1 (C+S) och den i handeln tillgängliga
Sandimmun® (Sandoz) (C+C) (cyklosporin + Cremophor + etanol)
jämfördes för att visa den mera gynnsamma verkan hos komposi-
tionen enligt uppfinningen i jämförelse med den kända kompo-
sitionen.
1. Test av hypersensibiliserande verkan
Metoden enligt W. Lorenz och A. Schmal (Agents and Ac-
tions 12, 1/2 (1982)) som är lämplig för att bestämma den
anafylaktiska verkan hos solubiliserande medel följdes.
Testerna utfördes på beaglehundar som narkotiserades med
Nembutal®. Djuren hade spontan andning. Två polyetylenkanyler
fördes in i hundarnas blodkärl; den ena in i abdominalaorta
via den högra femoralartären för att mäta det systemiska
(systoliska och diastoliska) blodtrycket och den andra in i
den nedre hålvenen för att administrera kompositionen i krop-
pen och för att ta blodprov för bestämning av histaminnivån.
Parallellt med mätningen av blodtrycket mättes även pulsen
och andningsfrekvensen.
Förekomsten av andra kliniska symptom (erytem, ödem,
hudallergiska reaktioner) som uppträder på grund av admini-
streringen av kompositionerna studerades också. Efter en
ekvilibriumtid om 20 minuter som följde efter operationen
bestämdes grundvärdena och testen upprepades 2, 5, 10 och 20
minuter efter administrationen av kompositionerna (i.v.
bolusinjektion utan utspädning). Kompositionerna administre-
rades i en dos om 3 och 10 mg/kg kroppsvikt.
Kompositionernas verkan på blodtrycket och hjärtfrek-
vensen utvärderades medelst variansanalys. Ödem och hudfär-
gade reaktioner indelades i fyra kategorier. Verkan av kompo-
sitionerna på det systoliska och diastoliska blodtrycket
(fig. 1 och 4), på hjärtfrekvensen (fig. 2 och 5) samt på
andningsfrekvensen (fig. 3 och 6) och på hudsymptomen (tabell
I) är sammanställda i fig 1 till 6 samt tabell I.
På basis av resultaten av testen kan det fastställas att
kompositionerna enligt uppfinningen (C+S) administrerad i låg
dos (3 mg/kg kroppsvikt) inte har någon signifikant kardio-
vaskulär verkan (orsakar inte signifikant hypotoni och brady-
kardi) medan den jämförande kompositionen (C+C) minskar sig-
509174
_9-
nifikant blodtrycket och hjärtfrekvensen även i denna lägre
dos.
När kompositionerna administreras i högre dos (10 mg/kg
kroppsvikt) har kompositionen enligt uppfinningen (C+S) vä-
sentligt mera moderat kardiovaskulär verkan än jämförelse-
kompositionen (C+C).
Det finns ingen signifikant skillnad mellan den andnings-
frekvensökande verkan hos de undersökta kompositionerna.
När kompositionerna administrerades i en dos om 3 mg/kg
orsakade båda kompositionerna ödem och erytem, men när kompo-
sitionen enligt uppfinningen (C+S) administrerades i en dos
om 10 mg/kg försvann praktiskt taget hudreaktionerna. Om man
således tar i beaktande den hypersensibiliserande verkan är
kompositionen enligt uppfinningen mera lämpad än den jämfö-
rande, kända kompositionen (C+C).
2. Test av lokal blodkärlsförstörande verkan
Den lokala blodkärlsförstörande verkan testades på nya-
zeeländska kaniner. De båda kompositionerna utspäddes till
-faldig volym med fysiologisk saltlösning och 0,2 ml inji-
cerades i venen på ena örat medan fysiologisk saltlösning in-
jicerades i venen på det andra örat.
I den tredje och fjärde gruppen av försöksdjur testades
de solubiliserande medlen (Solutol och Cremophor) samt bärare
(etanol). De kompositioner som innehöll Solutol plus etanol
och Cremophor plus etanol utspäddes till 20-faldig volym med
fysiologisk saltlösning och de administrerades i samma dos
(0,2 ml) i venen på örat hos testdjuren medan endast fysio-
logisk saltlösning injicerades i venen på det andra örat.
De lokala reaktionerna observerades 24, 48 och 72 timmar
efter behandlingen. Vid denna senare tidpunkt tappades djuren
på blod och vävnaderna undersöktes.
Kompositionen enligt uppfinningen (C+S) tolererades i
lika hög grad som jämförelsekompositionen (C+C).
Sammanfattningsvis kan sägas att kompositionen enligt
uppfinningen medför lägre hypersensibiliserande verkan än
jämförelsekompositionen. Skillnaden är signifikant speciellt
i fråga om den blodtryckssänkande verkan. Vad beträffar lokal
tolerans är kompositionen enligt uppfinningen likvärdig med
Claims (10)
1. Intravenös, farmaceutisk komposition som innehåller cyklosporin såsom aktiv beståndsdel, innefattande a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner, b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol, c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst ad- ministrerbara mono- eller polyvalenta alkoholer. lO 15 20 25 30 35 509 174 _11-
2. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar i den grupp som består av cyklosporin A, cyklosporin C och cyklosporin G såsom cyklosporin.
3. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar valda från gruppen av monoestrar av Cmn mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 600 till 1300.
4. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar i den grupp som består av monoestrar av Cwn mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 750 till 1100 såsom beståndsdel b).
5. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar i den grupp som består av polyetylenglykol-9- hydroximyristat, polyetylenglykol-9-hydroxipalmitat eller polyetylenglykol-12-hydroxistearat såsom beståndsdel b).
6. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar polyety- lenglykol-660-12-hydroxistearat såsom beståndsdel b).
7. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar av den grupp som består av etylalkohol, pro- pylenglykol och/eller polyetylenglykol såsom beståndsdel c).
8. Förfarande för framställning av intravenös, farmaceu- tisk komposition som innehåller cyklosporin såsom aktiv be- ståndsdel, varvid a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner, = b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av måtta- de hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol eller bland- ningen av dessa monoestrar blandas med c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst admi- nistrerbara mono- eller polyvalenta alkoholer.
9. Förfarande enligt krav 8, varvid användes en eller fle- ra medlemmar av den grupp som består av cyklosporin A, cyklo- sporin C och cyklosporin G såsom cyklosporin.
10. Förfarande enligt krav 8, varvid användes en eller flera medlemmar valda från gruppen av monoestrar av Cmn mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 600 till 1300.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8902588D0 SE8902588D0 (sv) | 1989-07-21 |
SE8902588L SE8902588L (sv) | 1990-01-22 |
SE509174C2 true SE509174C2 (sv) | 1998-12-14 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8902588A SE509174C2 (sv) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Intravenös, farmaceutisk komposition innehållande cyklosporin samt förfarande för framställning av densamma |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5047396A (sv) |
JP (1) | JPH07116051B2 (sv) |
KR (1) | KR0137674B1 (sv) |
AR (1) | AR243382A1 (sv) |
AT (1) | AT402258B (sv) |
AU (1) | AU614862B2 (sv) |
BE (1) | BE1004323A4 (sv) |
CA (1) | CA1332712C (sv) |
CH (1) | CH679120A5 (sv) |
DD (1) | DD283934A5 (sv) |
DE (1) | DE3924207A1 (sv) |
DK (1) | DK175540B1 (sv) |
FI (1) | FI92556C (sv) |
FR (1) | FR2635265B1 (sv) |
GB (1) | GB2221157B (sv) |
GR (1) | GR1002184B (sv) |
HU (1) | HU201567B (sv) |
IL (1) | IL91069A (sv) |
IT (1) | IT1231434B (sv) |
LU (1) | LU87560A1 (sv) |
NL (1) | NL194578C (sv) |
NO (1) | NO175287C (sv) |
NZ (1) | NZ230036A (sv) |
PT (1) | PT91246B (sv) |
SE (1) | SE509174C2 (sv) |
ZA (1) | ZA895588B (sv) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
JP3631490B2 (ja) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
EP0589843B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
RU2158601C2 (ru) * | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
NZ313899A (en) * | 1995-08-25 | 2000-03-27 | Univ North Carolina | Oral cyclosporin compositions comprising cyclosporin A, a solvent either ethanol or propylene glycol and one non-ionic polyoxyethylene surfactant selected from polyoxyethylene alcohols and mono-esters of ethoxylated sorbitans |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
DE19549852B4 (de) * | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
RU2211047C2 (ru) | 1997-01-30 | 2003-08-27 | Новартис Аг | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел |
HU228855B1 (en) * | 1997-03-12 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
AR036852A1 (es) * | 2001-10-19 | 2004-10-06 | Isotechnika Inc | Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion |
US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
MX2011002688A (es) * | 2008-09-12 | 2011-04-12 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel. |
FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
WO2012125569A2 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
AU2016315873B2 (en) | 2015-09-04 | 2022-08-18 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanized anti-CD40 antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
JPH02501389A (ja) * | 1987-10-02 | 1990-05-17 | フセソユズニ カルディオロジチェスキ ナウチニ ツェントル アカデミイ メディツィンスキフ ナウク エスエスエスエル | 多発性硬化症及び筋萎縮側索硬化症の治療用薬用製剤 |
GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-20 FR FR8909767A patent/FR2635265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 BE BE8900800A patent/BE1004323A4/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 DD DD89331046A patent/DD283934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 JP JP1190400A patent/JPH07116051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 PT PT91246A patent/PT91246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DE DE3924207A patent/DE3924207A1/de active Granted
- 1989-07-21 GB GB8916679A patent/GB2221157B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 US US07/383,024 patent/US5047396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 NL NL8901902A patent/NL194578C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AR AR89314460A patent/AR243382A1/es active
- 1989-07-21 LU LU87560A patent/LU87560A1/fr unknown
- 1989-07-21 CH CH2741/89A patent/CH679120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NZ NZ230036A patent/NZ230036A/xx unknown
- 1989-07-21 KR KR1019890010365A patent/KR0137674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NO NO892995A patent/NO175287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AT AT0176789A patent/AT402258B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DK DK198903621A patent/DK175540B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 FI FI893520A patent/FI92556C/sv active IP Right Grant
- 1989-07-21 SE SE8902588A patent/SE509174C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 ZA ZA895588A patent/ZA895588B/xx unknown
- 1989-07-21 CA CA000606313A patent/CA1332712C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 IT IT8921259A patent/IT1231434B/it active
- 1989-07-21 AU AU38845/89A patent/AU614862B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 GR GR890100467A patent/GR1002184B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IL IL91069A patent/IL91069A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE509174C2 (sv) | Intravenös, farmaceutisk komposition innehållande cyklosporin samt förfarande för framställning av densamma | |
EP0649659B1 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
ES2096091T7 (es) | Nuevas composiciones a base de derivados de la clase de los taxanos. | |
ES2216076T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de macrolidos o ciclosporina con un hidroxi-acido graso saturado polietoxilado. | |
EP0633783B1 (en) | Rapamycin formulation for iv injection | |
EP0650729B1 (en) | Rapamycin formulations for IV injection | |
RU2028142C1 (ru) | Фармацевтический раствор | |
EP0512109B1 (en) | Oral pharmaceutical composition containing cyclosporin and process for preparing same | |
DE69200365T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung von Dysuria. | |
CN115990262A (zh) | 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法 | |
US9060928B2 (en) | Tacrolimus injection preparation | |
Travagli | Tonicity calculations: an aid to understanding | |
JPH07196507A (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
PL203300B1 (pl) | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego | |
JPH01279833A (ja) | 安定化剤およびそれを含有する注射用製剤 | |
JPH10287569A (ja) | アシクロビル又はその塩の輸液型キット注射剤 | |
BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |