NL8901902A - Intraveneus farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Intraveneus farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8901902A NL8901902A NL8901902A NL8901902A NL8901902A NL 8901902 A NL8901902 A NL 8901902A NL 8901902 A NL8901902 A NL 8901902A NL 8901902 A NL8901902 A NL 8901902A NL 8901902 A NL8901902 A NL 8901902A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- cyclosporine
- compounds
- group
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 35
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 28
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 28
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 27
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 9
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 9
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 4
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 4
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC([O-])=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- QSGDGGWTDYSGCY-UHFFFAOYSA-N hexadecaneperoxoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO QSGDGGWTDYSGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037370 skin discoloration Effects 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Intraveneus farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding ervan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een intraveneus farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel. Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van dit preparaat.
Cyclosporinen zijn cyclische oligopeptiden, die door micro-organismen zijn geproduceerd. Cyclosporine A, C en 6 vertonen een significant immuno-onderdrukkingseffect. Cyclosporine A wordt op ruime schaal toegepast, wanneer organen (nier, hart, longen, lever en pancreas) worden getransplanteerd in verband met het tegengaan van afstoting veroorzaakt door het getransplanteerde orgaan en in het geval van de beenmergtransplantatie wordt cyclosporine A toegediend voor het voorkomen van ent-versus-gastziekte. Cyclosporine A wordt bovendien met succes gebruikt voor de behandeling van auto-immune ziektes (bijv. diabetes juvenilis, rheumatoid arthritis, uveitis, psoriasis).
Cyclosporinen worden uit natuurlijke aminozuren van hydrofobe aard gevormd en zijn onoplosbaar in water. Hun slechte oplosbaarheid in water leidt daartoe, dat ze niet of slechts ten dele worden geabsorbeerd in het organisme na toediening te zamen met gebruikelijke farmaceutische exci-piëntia met het gevolg, dat deze preparaten niet geschikt zijn voor therapeutische toepassing.
Cyclosporinen dienen in een colloïdsysteem te worden opgelost of gedispergeerd, wanneer ze bestemd zijn om te worden toegepast in de therapeutische praktijk.
Teneinde cyclosporinen in de therapie bruikbaar te maken zijn de volgende oplossingen aangedragen: 1. Zogenaamde "solid solutions" worden bereid door toepassing van polyethyleenglycolen met hoog molecuulgewicht (Chion, W.L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sci. 60, 1281 /1971/) 2. Cyclosporine wordt opgelost in natuurlijke oliën, waarna de aldus verkregen oplossing wordt ingekap- seld (van Hoff, J.P. et al.: 1987, II. 1456).
3. Cyclosporine wordt opgelost in het mengsel van een trans-veresteringsprodukt van een natuurlijke plantaardige olie triglyceride, polyalkyleenglycol, ethanol en een plantaardige olie (Oostenrijks octrooischrift nr. 375.828, Amerikaans octrooischrift nr. 4.388.307).
4. Cyclosporine wordt opgelost in een mengsel van ethanol en Cremophor EL (gepolyoxyethyleerde ricinusolie, afkomstig van BASF, Ludwigshafen, Duitsland) (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Bazel, 1984).
De volgens methode 1 bereide produkten zijn niet geschikt voor parenterale toepassing, ze zijn deeltjesvormig en kunnen oraal worden toegediend.
De volgens methode 2 bereide produkten zijn ook alleen voor orale toediening geschikt.
De volgens methode 3 bereide produkten zijn niet geschikt voor intraveneuze toediening op grond van hun oliegehalte met het gevolg, dat zijn subcutaan of intramusculair kunnen worden gebruikt.
De intraveneuze toediening van de preparaten, bereid volgens methode 4, is in de stand der techniek bekend. Ze hebben echter het nadeel, dat zij door de patiënten niet tolereerbaar zijn, d.w.z. dat na toediening de preparaten vaak anafylactische reacties teweegbrengen, die gevaarlijk zijn uit het oogpunt van de patiënt (Kahan et al.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K.M.L. et al.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D.L. et al.: Drug Intell. Clin. Pharm. 19, 425 /1985/).
De anafylactische reactie vindt niet plaats wanneer cyclosporine wordt toegediend in verschillende samenstellingen, op grond waarvan gesteld is, dat gepolyoxyethy-leerde ricinusolie uitsluitend verantwoordelijk is voor het teweegbrengen van de anafylactische reactie (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshaven, 1984). Ofschoon de activiteit van Cremophor grondig werd bestudeerd is er geen echte literatuur, die beschrijft welk gedeelte van het molecuul verantwoordelijk zou zijn voor de gevaar1ij ke bij werking.
Dientengevolge was het doel van de onderhavige uitvinding een intraveneus farmaceutisch preparaat te verschaffen met daarin cyclosporine als werkzaam bestand-; deel, dat meer tolerabel is dan de bekende intraveneuze preparaten, d.w.z. zijn anaphylactische-hypersensibilise-rende werking is kleiner dan die van de bekende preparaten.
Gevonden is thans, dat wanneer cyclosporine wordt opgelost in het mengsel van een alcohol, geschikt voor intra-1 veneuze toediening, en een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleenglycol, het plaatsvinden en de mate van de toxische bijwerkingen significant kunnen worden verlaagd dan wel ten volle worden opgeheven.
Aangezien de monoesters van verzadigde gehydroxy-leerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol, structureel nauw verwant zijn aan Cremophor, zou door de expert niet verwacht worden dat het plaatsvinden van toxische bijwerkingen verholpen kan worden door gebruikmaking van deze verbindingen.
Het intraveneuze farmaceutische preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel volgens de onderhavige uitvinding heeft het kenmerk, dat dit is samengesteld uit a) 1 gew.dl van één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gew.dln van een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleenglycol of het mengsel van dergelijke monoesters, c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.
Het preparaat volgens de uitvinding wordt bereid door het met elkaar vermengen van a) 1 gew.dl van één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gew.dln van een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleenglycol of een mengsel van dergelijke monoesters, c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor intraveneuze toediening van het hydrofobe cyclosporine Ά, G, C of een mengsel daarvan, dat onoplosbaar of slecht oplosbaar is in de gebruikelijke farmaceutische excipiëntia en welke farmaceutische preparaten de toediening van de genoemde cyclosporinen in een waterige oplossing mogelijk maken. De cyclosporinen kunnen in elke gewichtsverhouding ten opzichte van elkaar in het preparaat volgens de uitvinding worden gebruikt.
Als componenten b) van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding komen in aanmerking de monoesters van Cio-22/ bij voorkeur C14-.22r meer in het bijzonder C16-20 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 600 tot 1300, bij voorkeur 750 tot 1100 of een mengsel van dergelijke monoesters in elke gewichtsverhouding. In het bijzonder verdienen de monoesters PEG-9-hydroxymiristaat, PEG-9-hydroxypalmitaat en PEG12-hydroxystearaat de voorkeur, waarin de PEG-rest een molecuulgewicht heeft van 750-1150, of mengsels ervan in elke willekeurige gewichtsverhouding.
Deze verbindingen kunnen worden bereid bijv. volgens de methode van Chandrasekhara Rao, T. et al. (J. Am. Oil Chem. Soc., 54, 18, /1977/).
Polyethyleenglycol-12-hydroxystearaat is in de handel verkrijgbaar. Deze componenten b) kunnen de hydrofobe cyclosporinen oplossen in aanwezigheid van co-oplosmiddelen zelfs bij kamertemperatuur.
Als co-oplosmiddelcomponent c) neemt men mono- of meerwaardige alcoholen, geschikt voor intraveneuze toediening, of een mengsel van dergelijke alcoholen in elke willekeurige gewichtsverhouding. Voorbeelden van dergelijke alcoholen zijn bijv. ethylalcohol, propyleenglycol, polyethyleenglycol of een mengsel daarvan.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid door het mengen van het cyclosporine met component c), gevolgd door oplossen van component b) in de aldus verkregen oplossing. Volgens een andere uitvoeringsvorm kan component b) worden vermengd met component c), waarna het werkzame bestanddeel kan worden opgelost in de aldus verkregen oplossing. Het mengen wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 10-50*C.
De aldus bereide preparaten kunnen geformuleerd worden met of zonder andere farmaceutische excipiëntia, die > geschikt zijn voor parenterale toepassing, maar ze dienen te worden verdund tot het gewenste actieve bestanddeelgehalte alvorens ze worden toegepast in de therapie, aangezien de aldus bereide farmaceutische prreparaten concentraten zijn, die niet direkt kunnen worden gebruikt voor intraveneuze i toediening.
Als parenteraal toe te dienen geschikte excipiën-tia kunnen worden genoemd gedestilleerd water of waterige oplossingen, bijv. infusie-oplossingen, zoals zout, glucose, dextraan, fructose en mannitole oplossingen. De verdunning hangt af van het gewenste gehalte aan het werkzame bestanddeel van de injectievloeistof, zodoende worden de preparaten volgens de uitvinding in het algemeen verdund in een gewichtsverhouding van 1:20 tot 1:100 met water of een geschikte oplossing.
De hoeveelheid cyclosporine, die in het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding wordt toegediend, is vanzelfsprekend afhankelijk van de te behandelen ziekte, de leeftijd en conditie van de patiënt alsmede de ernst van de ziekte, etc.
De therapeutisch effectieve hoeveelheid cyclospo-rinen is bekend. Indien men gebruik maakt van de preparaten volgens de uitvinding is het gewenst deze te gebruiken in een dagelijkse dosering van ca. 3 mg/kg tot ca. 50 mg/kg teneinde chronische ontstekingen te behandelen of een immu-nosupressieve werking teweeg te brengen.
De oplossing, die de bovengenoemde componenten bevat, kan direkt in ampullen worden overgebracht of een dergelijke oplossing kan worden aangevuld met een geschikte hoeveelheid gedestilleerd water, waarna de waterige oplossing in de ampullen kan worden gebracht.
Voorafgaande aan het overbrengen in ampullen dienen de oplossingen eerst gefiltreerd te worden teneinde ze kiemvrij te maken. Dit kan plaatsvinden met behulp van een geregenereerd cellulosemembraan met een poriëngrootte van 0,2 /um. Het overbrengen van de oplossing in ampullen vindt in het algemeen plaats in aanwezigheid van lucht of een inert gas, bijv. stikstof, waarna de ampullen worden gesloten.
De preparaten volgens de uitvinding zijn gedurende lange tijdsperioden bij lage temperaturen stabiel, bijv. bij 5°C, bij welke temperatuur in de ziekenhuizen gewoonlijk de farmaceutica worden bewaard, alsmede bij verhoogde temperaturen, bijv. bij 75°C. Dit betekent, dat de preparaten volgens de uitvinding een goede opslagstabiliteit bezitten, geen neerslag van het werkzame bestanddeel plaatsvindt zelfs na een lange opslagperiode, terwijl ze bovendien minder kritisch zijn voor temperatuur.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding bevat bekende en gemakkelijk beschikbare excipientia en het kan gemakkelijk worden bereid. Tegelijkertijd zijn de nadelen van de bekende preparaten met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel praktisch geëlimineerd, bij toepassing van het preparaat volgens de uitvinding in de therapeutische praktijk.
De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende Voorbeelden.
VOORBEELD I
Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine A als werkzaam bestanddeel.
65 g Solutol HS 15 (chemische benaming: polyethy-leenglycol-660-l2-hydroxystearaat, afkomstig van BASF, Ludwigshafen, Duitsland) werd gemengd met 30 ml 96%'s ethanol (USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel bij kamertemperatuur 5 g cyclosporine A werd opgelost.
De aldus verkregen oplossing werd aangevuld tot 100 ml met 96% ethanol (USP XXI kwaliteit). De vloeistof werd gehomogeniseerd door roeren en vervolgens kiemvrij gefiltreerd met behulp van een cellulosemembraanfilter met een poriëngrootte van 0,2 /urn Sartorius SM 11607 type. De gefil- treerde oplossing werd vervolgens overgebracht in ampullen onder stikstofatmosfeer, waarna de ampullen met daarin 5,3 ml van de oplossing, werden gesloten. Het aldus verkregen preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening i na verdunning met bijv. isotonische zoutoplossing, glucose, dextraan, fructose of mannitoloplossing.
VOORBEELD II
Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine A als werkzaam bestanddeel.
35 g polyethyleenglycol-800-9-hydroxymiristaat en 30 g polyethyleenglycol-850-9-hydroxypalmitaat werden vermengd met 20 ml 1,2-propaandiol (USP XXI kwaliteit), waarna in het aldus verkregen mengsel 5 g cyclosporine A werd opgelost en wel onder roeren, terwijl de temperatuur van het mengsel op 50*C werd gehouden.
De aldus verkregen oplossing werd aangevuld tot 100 ml met gedestilleerd water, dat geschikt is voor injectie. De vloeistof werd kiemvrij gefiltreerd op de in Voorbeeld I beschreven wijze, waarna deze werd overgebracht in ampullen (5,3 ml vloeistof in elke ampul) onder argon-atmosfeer.
Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning op de in Voorbeeld I beschreven wijze.
VOORBEELD III
Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine C als werkzaam bestanddeel.
Er werd 55 g polyethyleenglycol-850-9-hydroxy-palmitaat gemengd met 20 ml polyethyleenglycol 300 (USP XXI kwaliteit), waarna 5 g cyclosporine C werd opgelost in het aldus verkregen mengsel terwijl de oplossing tot een temperatuur van 50*C werd verhit.
Verder werd de oplossing op de in Voorbeeld II beschreven wijze behandeld.
Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning volgens Voorbeeld I.
VOORBEELD IV
Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine G als δ werkzaam bestanddeel.
Er werd 5 g cyclosporine G opgelost in 20 ml 96% ethanol (USP XXI kwaliteit) en vervolgens gemengd met 65 g polyethyleenglycol-950-12-hydroxystearaat, bij voorkeur 5 Solutol HS 15. De aldus verkregen oplossing werd verdund tot 100 ml met 96% ethanol (USP XXI kwaliteit). De vloeistof werd gehomogeniseerd door roeren en werd vervolgens kiemvrij gefiltreerd op de in Voorbeeld I beschreven wijze, waarna de vloeistof werd overgebracht in ampullen (5,3 ml vloeistof in 10 elke ampul) onder stikstofatmosfeer.
Het preparaat kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening na verdunning volgens de in Voorbeeld I beschreven wijze.
VOORBEELD V
15 Parenteraal preparaat met daarin cyclosporine A
als werkzaam bestanddeel.
Er werd 60 g polyethyleenglycol-950-12-hydroxy-stearaat, bij voorkeur Solutol HS 15 (BASF, Duitsland) opgelost in 10 ml 96% ethanol (van USP XXI kwaliteit), waarna 20 in het aldus verkregen mengsel 5 g cyclosporine A werd opgelost.
Verder werd de procedure van Voorbeeld I herhaald.
Het preparaat kan worden gebruikt voor inlra-25 veneuze toediening na verdunning op de in Voorbeeld I beschreven wijze.
Stabiliteitsproef
De stabiliteit van de preparaten volgens Voorbeelden I-V werd onderzocht. 10 Ampullen, elk met de volgens 30 Voorbeelden I-V bereide oplossingen daarin werden bewaard bij temperaturen van 0eC, 5°C, 25eC-, 60°c en 75eC, waarna de verandering in de samenstelling van het preparaat werd onderzocht door middel van een hoge drukvloeistofchromatografie.
Na 9 maanden laten staan kon geen neerslag worden 35 waargenomen in de onderzochte monsters. Na het onderzoeken van het gehalte van de ampullen door middel van HPLC bleken er geen sporen van ontleding van de werkzame component aanwezig te zijn.
89 0 1 902 .ί
De potentiële anaphylactische-hypersensibili-serende werking en bloedvatbeschadigende werking van het preparaat volgens Voorbeeld I (C+S) en van de in de handel verkrijgbare SandimmunR (Sandoz) (C+C) (cyclosporine + Cremophor + ethanol) werden vergeleken teneinde de meer gunstige werking van het preparaat volgens de uitvinding te laten zien ten opzichte van het bekende preparaat.
1. Onderzoeken van de hypersensibiliserende werking
Gevolgd werd hierbij de methode van W. Lorenz en A. Schmal (Agents and Actions 12, 1/2 (1982)) geschikt voor het bepalen van de anaphylactische werking van oplossende middelen.
De proeven werden uitgevoerd op Beagle honden, die met NembutalR werden genarcotiseerd. De dieren hadden een spontane ademhaling. Er werden twee polyethyleenbuisjes geleid in de vaten van de honden: één in de abdominale aorta via de rechter femorale arterie teneinde de systemische (systolische en diastolische) bloeddruk te meten, terwijl de andere werd ingebracht in het cavaal veine-inferieur teneinde het preparaat aan het lichaam toe te dienen en voor het nemen van bloedmonsters voor het bepalen van de his-taminespiegel. Tegelijk met de meting van de bloeddruk werden tevens het hartritme en de ademhalingsfrequentie gemeten. Het voorkomen van andere klinische symptomen (erythema, oedeem, cutane allergische reacties) verzoorzaakt tengevolge van de toediening van de preparaten werd eveneens bestudeerd. Na een 20 min evenwichtsperiode na de operatie werden de basiswaarden bepaald en de proeven herhaald en wel 2, 5, 10 en 20 min na de toediening van de preparaten (i.v. bolus-injectie, zonder verdunning). De preparaten werden toegediend in een dosering van 3 en 10 mg/kg lichaamsgewicht.
De invloed van de preparaten op de bloeddruk en hartritme werd door variantie-analyse geëvalueerd. De oedeem-en huidverkleuringsreacties werden ingedeeld in vier catego-riën. De invloed van de preparaten op de systolische en diastolische bloeddruk (fig. 1 en 4), over het hartritme (fig. 2 en 5) en op de ademhalingsfrequentie (fig. 3 en 6) en op de huidsymptomen (Tabel A) zijn samengevat in fig. 1-6 en Tabel A.
Op basis van de resultaten van de proef kan worden vastgesteld, dat het preparaat volgens de uitvinding (C+S), toegediend bij een lage dosering (3 mg/kg lichaamsgewicht) geen significante cardiovasculaire werking had (leidt niet tot significante hypotensie en bradycardie), terwijl het vergelijkingspreparaat (C+C) de bloeddruk significant doet dalen alsmede het hartritme zelfs bij een dergelijke lage dosering.
Wanneer de preparaten worden toegediend bij een hogere dosering (10 mg/kg lichaamsgewicht) heeft het preparaat volgens de uitvinding (C+S) een belangrijk meer gematigde cardiovasculaire werking dan het vergelijkingspreparaat (C+C).
Er is geen significant verschil tussen de adem-halingsfrequentie toenemend effect van de onderzochte preparaten.
Wanneer de preparaten werden toegediend in een dosering van 3 mg/kg hebben beide preparaten geleid tot oedeem en erythema, echter wanneer het preparaat volgens de uitvinding (C+S) werd toegediend in een dosering van 10 mg/kg bleken de huidsreacties praktisch te verdwijnen. Dientengevolge met inachtneming van de hypersensibiliserende werking verdient het preparaat volgens de uitvinding meer de voorkeur dan het vergelijkings, bekende preparaat (C+C).
2. Onderzoeken van de lokale bloedvat-beschadiqen-de werking
De lokale bloedvat-beschadigende werking werd onderzocht op Nieuwzeelandse konijnen. De twee preparaten werden verdund tot een 20-voudig volume met een fysiologische zoutoplossing, waarna 0,2 ml in de veine van één oor van het konijn werd ingespoten, terwijl een fysiologische zoutoplossing in de veine van het andere oor werd ingespoten.
Bij de derde en vierde groep van de proefdieren werden de solubiliserende middelen (Solutol en Cremophor) en dragers (ethanol) onderzocht. De preparaten met daarin Solutol plus ethanol en Chremophor plus ethanol werden ver- dund tot een 20-voudig volume met een fysiologische zoutoplossing, waarna ze in dezelfde dosering (0,2 ml) in de veine van het oor van de proefdieren werden toegediend, terwijl slechts de fysiologische zoutoplossing in de veine van het andere oor werd ingespoten.
Oe lokale reacties werden waargenomen 24, 48 en 72 uur na de behandeling. Na de laatste tijdsperiode liet men de dieren leegbloeden, waarna de weefsels werden onderzocht.
Het preparaat volgens de onderhavige uitvinding (C+S) werd evenzeer getolereerd als het vergelijkings-preparaat (C+C).
Samenvattend kan worden gesteld, dat het preparaat volgens de onderhavige uitvinding een geringere hypersen-sibiliserende werking vertoont dan het vergelijkbare preparaat. Het verschil is significant in het bijzonder met het oog op de bloeddruk-verlagende werking. Wat betreft de lokale tolerantie is het prepaat volgens de uitvinding gelijk aan het vergelijkingspreparaat, terwijl met het oog op de systemische tolerantie (hypersensibiliserende werking) het preparaat volgens de uitvinding meer de voorkeur verdient.
TABEL A
De invloed van de preparaten C+S (cyclosporine + Solutol) en C+C (cyclosporine + Chremophor) (3 mg/kg lichaamsgewicht, i.v.) op de erythemische symptomen preparaat Beagle hond meting van meting van nr._oedeem_erythema_ I. 3 3 C+S IV. 1 1 3 mg/kg IX. 1 1 i.v. XV. 1 1 n = 6 XVI. 1 1 XVII. 0 0 II. 1 2 C+C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.V. XVIII. 1 1 n = 5 XIX. 1 1 XXV. 0 0 C + S XXVI. o o 10 mg/kg XXVII. 1 0 i.v. XXVIII. 0 0 n = 5 XXIX. 0 0 XX. 1 1 C + C XXI. 1 1 10 mg/kg XXII. 2 1 i.v. XXIII. 1 2 n = 5 XXIV 0 1
Betekenis van de getallen: 0 - geen werking 1 - zwakke werking 2 - middelmatige werking 3 - sterke werking.
Claims (14)
1. Intraveneus farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel, met het kenmerk, dat dit preparaat de volgende componenten bevat a) 1 gew.dl één of meer cyclosporinen, ί b) 8-13 gew.dln van een monoester van een ver zadigd gehydroxyleerd vetzuur, gevormd met polyethyleengly-col of een mengsel van dergelijke monoesters, c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.
2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen van de groep bestaande uit cyclosporine A, cyclosporine C en cyclosporine G als cyclosporine.
3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen uit de groep van monoesters van Cio-22 verzadigde ge-hydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenbglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 600 tot 1300.
4. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen van de groep bestaande uit monoesters van cl4-22 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 750-1100 als component b).
5. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat daarin aanwezig zijn één of meer verbindingen van de groep bestaande uit polyethyleen-glycol-9-hydroxymiristaat, polyethyleenglycol-9-hydroxy-palmitaat of polyethyleenglycol-12-hydroxystearaat als component b).
6. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat dit preparaat als component b) polyethy-leenglycol-660-12-hydroxystearaat bevat.
7. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat dit als component c) één of meer verbindingen van de groep van ethylalcohol, propyleenglycol en/of polyethyleenglycol bevat.
8. Werkwijze voor de bereiding van een intraveneus farmaceutisch preparaat met daarin cyclosporine als werkzaam bestanddeel, met het kenmerk, dat de volgende bestanddelen met elkaar worden gemengd a) 1 gew.dl één of meer cyclosporinen, b) 8-13 gew.dln van een monoester van een verzadigd gehydroxyleerd vetzuur gevormd met polyethyleenglycol of een mengsel van dergelijke monoesters en c) 4-10 gew.dln van één of meer intraveneus toe te dienen mono- of meerwaardige alcoholen.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de groep bestaande uit cyclosporine A, cyclosporine C en cyclosporine G als cyclosporine.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de volgende groep van monoesters met Ciq-22 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 600-1300.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de groep bestaande uit monoesters van c14-22 verzadigde gehydroxyleerde vetzuren, gevormd met polyethyleenglycol (PEG) met een molecuulgewicht van 750-1100 als component b).
12. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen van de groep bestaande uit polyethyleenglycol -9 -hydroxymiristaat , polyethyleenglycol-9-hydroxy-palmitaat of polyethyleenglycol-12-hydroxystearaat als component b).
13. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van polyethy-leenglycol-66Q-l2-hydroxystearaat als component b).
14. Werkwijze volgens conclusie 8, m e t het kenmerk, dat er gebruik wordt gemaakt van één of meer verbindingen uit de groep bestaande uit ethylalcohol, propy-leenglycol en/of polyethyleenglycol als component c).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| HU379688 | 1988-07-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901902A true NL8901902A (nl) | 1990-02-16 |
| NL194578B NL194578B (nl) | 2002-04-02 |
| NL194578C NL194578C (nl) | 2002-08-05 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901902A NL194578C (nl) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Farmaceutisch preparaat met cyclosporine. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047396A (nl) |
| JP (1) | JPH07116051B2 (nl) |
| KR (1) | KR0137674B1 (nl) |
| AR (1) | AR243382A1 (nl) |
| AT (1) | AT402258B (nl) |
| AU (1) | AU614862B2 (nl) |
| BE (1) | BE1004323A4 (nl) |
| CA (1) | CA1332712C (nl) |
| CH (1) | CH679120A5 (nl) |
| DD (1) | DD283934A5 (nl) |
| DE (1) | DE3924207A1 (nl) |
| DK (1) | DK175540B1 (nl) |
| FI (1) | FI92556C (nl) |
| FR (1) | FR2635265B1 (nl) |
| GB (1) | GB2221157B (nl) |
| GR (1) | GR1002184B (nl) |
| HU (1) | HU201567B (nl) |
| IL (1) | IL91069A (nl) |
| IT (1) | IT1231434B (nl) |
| LU (1) | LU87560A1 (nl) |
| NL (1) | NL194578C (nl) |
| NO (1) | NO175287C (nl) |
| NZ (1) | NZ230036A (nl) |
| PT (1) | PT91246B (nl) |
| SE (1) | SE509174C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA895588B (nl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| SG45449A1 (en) * | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
| DK0589843T3 (da) | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| JP3833248B2 (ja) * | 1994-11-03 | 2006-10-11 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法 |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| JP3009742B2 (ja) * | 1995-08-25 | 2000-02-14 | サングスタット メディカル コーポレイション | 経口用シクロスポリン製剤 |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| AU737053B2 (en) * | 1997-01-30 | 2001-08-09 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| CZ301382B6 (cs) * | 1997-03-12 | 2010-02-10 | Abbott Laboratories Chad377/Ap6D-2 | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
| PT1435910E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-09-07 | Isotechnika Inc | Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
| KR20110056516A (ko) | 2008-09-12 | 2011-05-30 | 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 | 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선 |
| FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| EP3556774B1 (en) | 2011-03-11 | 2024-01-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
| KR20250007054A (ko) | 2015-09-04 | 2025-01-13 | 프리마토프 테라퓨틱스 인크. | 인간화 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
| DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| AU611961B2 (en) * | 1987-10-02 | 1991-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-20 FR FR8909767A patent/FR2635265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 BE BE8900800A patent/BE1004323A4/fr active
- 1989-07-21 DD DD89331046A patent/DD283934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 SE SE8902588A patent/SE509174C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IT IT8921259A patent/IT1231434B/it active
- 1989-07-21 FI FI893520A patent/FI92556C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-21 JP JP1190400A patent/JPH07116051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 NZ NZ230036A patent/NZ230036A/xx unknown
- 1989-07-21 AU AU38845/89A patent/AU614862B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 US US07/383,024 patent/US5047396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 NO NO892995A patent/NO175287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 GB GB8916679A patent/GB2221157B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 KR KR1019890010365A patent/KR0137674B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 LU LU87560A patent/LU87560A1/fr unknown
- 1989-07-21 NL NL8901902A patent/NL194578C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AR AR89314460A patent/AR243382A1/es active
- 1989-07-21 IL IL91069A patent/IL91069A/xx unknown
- 1989-07-21 DE DE3924207A patent/DE3924207A1/de active Granted
- 1989-07-21 PT PT91246A patent/PT91246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CH CH2741/89A patent/CH679120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 ZA ZA895588A patent/ZA895588B/xx unknown
- 1989-07-21 AT AT0176789A patent/AT402258B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DK DK198903621A patent/DK175540B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 GR GR890100467A patent/GR1002184B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CA CA000606313A patent/CA1332712C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8901902A (nl) | Intraveneus farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| KR100607391B1 (ko) | 시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH07149624A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| HU211841A9 (en) | Rapamycin formulation for intravenous injection | |
| KR101801430B1 (ko) | 시클로스포린 에멀젼 | |
| CN101181284A (zh) | 注射用伊曲康唑冻干组合物及制备方法 | |
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| RU2367472C1 (ru) | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения | |
| Wray-Cahen et al. | Methyl-β-cyclodextrin: an alternative carrier for intravenous infusion of palmitate during tracer studies in swine (Sus scrofa domestica) | |
| CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy | |
| CN101199478A (zh) | 注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法 | |
| BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina | |
| HK1012230B (en) | Rapamycin formulations for iv injection | |
| HK1012230A1 (en) | Rapamycin formulations for iv injection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. Effective date: 20051115 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: TEVA GYOEGYSZERGYAR RESZVENYTARSASAG Effective date: 20051115 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: TEVA GYOEGYSZERGYAR ZARTKOERUEN MUKOEDO RESZVENYTA Effective date: 20061003 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20090721 |