FI92556C - Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92556C FI92556C FI893520A FI893520A FI92556C FI 92556 C FI92556 C FI 92556C FI 893520 A FI893520 A FI 893520A FI 893520 A FI893520 A FI 893520A FI 92556 C FI92556 C FI 92556C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclosporin
- polyethylene glycol
- composition
- compositions
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 35
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 33
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 31
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 18
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 claims description 3
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 claims description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YZUUTMGDONTGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- GWUNZLSWZMWKSN-UHFFFAOYSA-N Hydroxymyristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OO GWUNZLSWZMWKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- QSGDGGWTDYSGCY-UHFFFAOYSA-N hexadecaneperoxoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO QSGDGGWTDYSGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
92556
MenetelmS intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen val-mistamiseksi TMman keksinndn kohteena on menetelma intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen, joka sisaitaa aktiivisena aineosana syklosporiinia, valmistamiseksi.
Syklosporiinit ovat syklisia oligopeptideja, joita mikro-or-ganismit tuottavat. Syklosporiini A:11a, C:lia ja G:lia on merkittava immunosuppressiivinen vaikutus. Syklosporiini A:ta kMytetaan laajalti siirrettaessa elimia (munuaiset, sydan, keuhkot, maksa, haima) siirretyn elimen aiheuttaman hylkimisen inhiboimiseksi ja siirrettaessa luuydinta syklosporiini A:ta annetaan kaanteishyljinnan ehkaisemiseksi. Syklosporiini A:ta kaytetaan samoin menestyksellisesti au-toimmuunisairauksien (esim. nuoruusdiabeteksen, nivelreuman, uveiitin (silman keskikalvon tulehduksen), psoriaasin) hoi-tamiseen.
Syklosporiinit muodostetaan hydrofobisista neutraaleista aminohapoista ja ne ovat veteen liukenemattomia. Niiden heikko liukenevuus veteen saa aikaan sen, etta ne eivat ab-sorboidu tai ne absorboituvat ainoastaan heikosti elimistddn annettaessa niita yhdessa tavanomaisten farmaseuttisten tay-teaineiden kanssa ja tasta syysta n3ma koostumukset eivat sovellu terapeuttiseen kayttddn.
Syklosporiineja on liuotettu tai dispergoitu kolloidiseen jarjestelmaan, mikali niita on tarkoitus kayttaa terapeutti-sesti.
Syklosporiinien terapiakaytdn mahdollistamiseksi on kaytetty seuraavia liuoksia: 1. Niin kutsuttuja "kiinteita liuoksia" valmistetaan suuren moolimassan omaavista polyetyleeniglykoleista [Chion, W. L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sci. 60, 1281 (1971)].
2. Syklosporiini liuotetaan luonnollisiin dljyihin ja nain saatu liuos kapseloidaan (van Hoff, J. P. et al.: 1987, II.
92556 1456 ) .
3. Syklosporiini liuotetaan luonnollisen kasviOljytriglyse-ridin, polyalkyleeniglykolin, etanolin ja kasvidljyn trans-esterGintituotteen seokseen (austr. patenttijulkaisu n:o 375,828, US-patenttijulkaisu n:o 4,388,307).
4. Syklosporiini liuotetaan etanolin ja Cremophor EL:n (po-lyoksietyloitu risiiniOljy, valmistaja BASF, Ludwigshafen, LSnsi-Saksa) seokseen (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).
MenetelmSn 1 mukaisesti valmistetut tuotteet eivSt sovi pa-renteraaliseen kSyttdOn, ne ovat pellettihiukkasia, jotka voidaan antaa suun kautta.
MenetelmSn 2 mukaisesti valmistetut tuotteet soveltuvat sa-moin ainoastaan oraaliseen kayttfldn.
MenetelmSn 3 mukaisesti valmistetut tuotteet eivSt sovi int-ravenoosiseen kSyttOfin niiden filjypitoisuuden johdosta. Siten niita voidaan kSyttas subkutaanisesti tai intramuskulaa-risesti.
MenetelmSn 4 mukaisesti valmistettujen koostumusten intrave-noosinen kSyttO on alalla hyvin tunnettua. Kuitenkin niissS on se haitta, etta potilaat eivSt sieda niita hyvin, s.o. antamisen jaikeen ne aiheuttavat usein anafylaktisia reak-tioita, jotka voivat olla vaarallisia potilaan kannalta [Ka-han et al.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K. M. L. et al.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D. L. et al.: Drug Intell.
Clin. Pharm. 19, 425 (1985)].
Anafylaktista reaktiota ei esiinny silloin, kun syklosporiini annetaan eri seoksessa. Siten on voitu todeta, etta poly-oksietyloitu risiinidljy on yksinomaan vastuussa anafylakti-sesta reaktiosta (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Vaikkakin Cremophorin aktiivi-suutta on tutkittu perusteellisesti, ei ole olemassa mitåan l< 3 92556 kirjallisuusviitetta, joka esittaisi molekyylin osan, joka on vastuussa vaarallisesta sivuvaikutuksesta.
TSsta syysta keksinndn tehtavana on saada aikaan menetelma sellaisen intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen val-mistamiseksi, joka sisaitaa aktiivisena aineosana syklospo-riinia ja joka on paremmin siedettavissa kuin tunnetut int-ravenoosiset valmisteet, s.o. sen anafylaktogeenis-yliherkistava vaikutus on pienempi kuin tunnettujen valmis-teiden.
Olemme nyt havainneet, etta jos syklosporiini liuotetaan intravenoosiseen kayttddn sopivan alkoholin ja tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muo-dostetun monoesterin seokseen, toksisten sivuvaikutusten esiintymista ja laajuutta voidaan vahentaa merkittavasti tai ne voidaan eliminoida kokonaan.
Koska tyydyttyneiden hydroksyloitujen rasvahappojen polyetyleeniglykolin kanssa muodostetut monoesterit ovat rakenteel-lisesti samanlaisia kuin Cremophor, alan ammattihenkilO ei ole voinut odottaa, etta toksisten sivuvaikutusten esiinty-minen voidaan eliminoida kayttamaiia naita yhdisteita.
T3m3n keksinndn mukaisesti valmistettu syklosporiinia aktiivisena aineosana sisaitava intravenoosinen farmaseuttinen koostumus kasittaa: a) 1 massa-osaa yhta tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteria tai tailaisten monoestereiden seosta, c) 4 - 10 massa-osaa yhta tai useampaa intravenoosisesti an-nettavaa mono- tai polyvalenssista alkoholia.
KeksinnOn mukainen koostumus valmistetaan sekoittamalla a) 1 massa-osaa yhta tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteria tai tailaisten monoestereiden seosta, 4 92556 c) 4-10 massa-osaa yhta tal useampaa intravenoosisesti an-nettavaa mono- tai polyvalenssista alkoholia.
KeksinnOn mukaisesti valmistetut farmaseuttiset koostumukset sopivat hydrofobisen syklosporiini A:n, G:n C:n tai niiden seoksen intravenoosiseen kayttOOn, jotka ovat liukenematto-mia tai heikosti liukenevia tavanomaisissa farmaseuttisissa tMyteaineissa, ja mahdollistavat nSiden syklosporiinien an-tamisen vesiliuoksessa. Syklosporiineja voidaan kayttaa missS tahansa massasuhteessa toistensa suhteen keksinnOn mu-kaisessa koostumuksessa.
KeksinnOn mukaisen farmaseuttisen koostumuksen komponenttei-na b) voidaan kayttaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen c10-22“' edullisesti C\i-22~' etenkin Ci6-20“rasva^aPP°Den molekyylipainoltaan 600 - 1300, etenkin 750 - 1100 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettuja monoesterei-ta tai tailaisten monoestereiden mielivaltaisessa massasuhteessa muodostettuja seoksia. Etenkin edullisia monoesterei-ta ovat PEG-9-hydroksimyristaatti, PEG-9-hydroksipalmitaatti ja PEG-12-hydroksistearaatti, joissa PEG-osuuden molekyyli-paino on 750 - 1150, tai naiden mielivaltaisessa massasuhteessa muodostetut seokset.
N3ma yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmaiia, jonka ovat esittaneet Chandrasekhara Rao, T. et al. [J. Am. Oil Chem. Soc., 54, 18 (1977). Polyetyleeniglykoli-12-hyd-roksistearaatti on kaupallisesti saatavissa. N3m3 komponen-tit b) voivat liuottaa hydrofobiset syklosporiinit tuki-liuottimien lasnaollessa jopa huoneen lampOtilassa.
Tukiliuotinkomponenttina c) voidaan kSyttaa mono- tai poly-valenssisia alkoholej a, jotka sopivat intravenoosiseen k3yt-tOOn, tai tailaisten alkoholien mielivaltaisessa massasuhteessa muodostettuja seoksia. Esimerkkeina tailaisista alko-holeista mainittakoon esim. etyylialkoholi, propyleeniglyko-li, polyetyleeniglykoli tai niiden seos.
.. KeksinnOn mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa siten, etta syklosporiini sekoitetaan kom- li s 92556 ponentin c) kanssa, sitten komponentti b) liuotetaan n3in saatuun liuokseen. Er33n toisen suoritusmuodon mukaisesti komponentti b) voidaan sekoittaa komponenttiin c), ja aktii-vinen aineosa voidaan liuottaa n3in saatuun liuokseen. Se-koittaminen suoritetaan edullisesti 10 - 50eC:ssa.
N3in valmistetut koostumukset voidaan valmistaa valmisteiksi mulden, parenteraaliseen kayttOOn sopivien farmaseuttisten tSyteaineiden kanssa tai ilman niita, mutta ne on laimennet-tava haluttuun aktiivisen aineen pitoisuuteen ennen niiden kayttoa terapiassa, koska n3in valmistetut farmaseuttiset koostumukset ovat konsentraatteja, joita ei voida kayttaa suoraan intravenoosisesti.
Parenteraalisesti kSytettMvina, sopivina tSyteaineina voidaan mainita tislattu vesi tai vesiliuokset, esim. infuusio-liuokset, kuten suolaliuos, glukoosi-, dekstraani-, fruktoo-si-, mannitoliliuokset. Laimennus riippuu injektion halutus-ta aktiivisen aineen pitoisuudesta. Siten keksinnOn mukaiset koostumukset laimennetaan yleensa massasuhteessa 1:20 -1:100 vedellS tai sopivalla liuoksella.
KeksinnOn mukaisessa farmaseuttisessa koostumuksessa annet-tava syklosporiinin maara riippuu tietenkin hoidettavasta sairaudesta, potilaan i3sta ja tilasta, sairauden vakavuu-desta jne.
• ·
Syklosporiinien terapeuttisesti vaikuttava maara on hyvin tunnettu. K3ytettaess3 t3m3n keksinnOn mukaisia koostumuksia ehdotetaan paivittaiseksi annokseksi n. 3 mg/kg - n. 50 mg/kg kroonisten tulehdusten hoitamiseksi tai immunosuppres-siivisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
» Y113 mainituista komponenteista muodostettu liuos voidaan tayttaa suoraan ampulleihin tai se voidaan taydentaa sopivalla maaraiia tislattua vetta ja vesiliuos voidaan tayttaa ampulleihin.
Ennen liuosten tayttamista ampulleihin ne on suodatettava bakteerittomaksi. T3ma voidaan tehda kayttamaiia esim. rege- 6 92556 neroitua selluloosakalvoa, jonka huokoskoko on 0,2 m. Li-uoksen tSyttSminen ampulleihin suoritetaan yleensa ilman tai inertin kaasun, esim. typen lSsnSollessa ja sitten ampullit suljetaan.
Keksinndn mukaisesti valmistetut koostumukset ovat pitkSSn stabiileja alhaisemmissa lMmpOtiloissa, esim. 5°C:ssa, joita tavanomaisesti kSytetaan farmaseuttisten aineiden varastoi-miseksi sairaaloissa, ja korotetuissa lampdtiloissa, esim. 75°C:ssa. Tasta syysta koostumuksilla on hyva varastoinnin-kestavyys, niiden aktiivisen aineen pitoisuus ei saostu edes pitkassa varastoinnissa ja niilia on myds alhainen lampdti-lakriittisyys.
Keksinndn mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus kasittaa tunnettuja ja helposti saatavia tayteaineita ja se voidaan valmistaa helposti. Samalla tunnettujen, syklospo-riinia aktiivisena aineosana sisaitavien koostumusten haitta on olennaisesti eliminoitu kaytettaessa taman keksinndn mu-kaista koostumusta terapeuttisessa kaytanndssa.
Keksintda selitetaan lahemmin seuraavien, ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 65 g Solutol HS 15:ta (kemiallinen nimi: polyetyleeniglyko-li-660-12-hydroksistearaatti, valmistaja BASF, Ludwigshafen, Lansi-Saksa) sekoitetaan 30 mlraan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu), sitten n3in saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta huoneen lampdtilassa.
N3in saatu liuos taydennetaan 100 ml:aan 96%:isella etano-lilla (USP XXI-laatu). Neste homogenoidaan sekoittamalla ja suodatetaan bakteerittomaksi Sartorius SM 11607-selluloosakalvosuodattimen 13pi, jonka huokoskoko on 0,2 m. Suodatettu liuos taytetaan ampulleihin typpiatmos- 11 7 92556 faSrissa ja ampullit, jotka on taytetty 5,3 ml:11a liuosta, suljetaan. N3in saatua koostumusta voidaan kayttaa intrave-noosisesti sen jaikeen, kun se on laimennettu isotonisella suolaliuoksella, glukoosi-, dekstraani-, fruktoosi- tai man-nitoliliuoksella.
Eslmerkki 2
Syklosporilni A:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 35 g polyetyleeniglykoli-800-9-hydroksimyristaattia ja 30 g polyetyleeniglykoli-850-9-hydroksipalmitaattia sekoitetaan 20 ml:aan 1,2-propaanidiolla (USP XXI-laatu), sitten nain saatuun seokseen liuotetaan sekoittaen 5 g syklosporilni A:ta pitamaiia seoksen lampdtila samalla 50eC:ssa.
Nain saatu liuos taydennetaan 100 mlraan tislatulla vedelia injektioon sopivaksi. Neste suodatetaan bakteerittomaksi esimerkissa 1 esitetylia tavalla ja taytetaan ampulleihin (5,3 ml nestetta/ampulli) argonatmosfaarissa.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkkl 3
Syklosporilni C:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 1 g polyetyleeniglykoli-850-9-hydroksipalmitaattia sekoitetaan 20 ml:aan polyetyleenigykoli 300:a (USP XXI-laatu), sitten nain saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporilni C:ta samalla, kun liuos kuumennetaan 50'C:seen.
Muutoin liuos kasiteliaan esimerkissa 2 esitetylia tavalla.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
= 92556
Esimerkkl 4
Syklosporiini G:ta aktiivisena aineosana sisSltSva parente-raalinen koostumus 5 g syklosporiini G:t3 liuotetaan 20 ml:aan 96%:ista etano-lia (USP XXI-laatu) ja sekoitetaan polyetyleeniglykoli-950-12-hydroksistearaatin, etenkin Solutol HS 15:n (65 g) kans-sa. N3in saatu liuos taydennetaan 100 ml:aan 96%:isella eta-nolilla (USP XXI-laatu). Neste homogenoidaan sekoittamalla ja suodatetaan bakteerittomaksi esimerkissS 1 esitetylia ta-valla ja t3ytet33n ampulleihin (5,3 ml nestetta/ampulli) typpiatmosfaSrissa.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkkl 5
Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 60 g polyetyleeniglykoli-950-12-hydroksistearaattia, etenkin Solutol HS 15:ta (BASF, Lansi-Saksa) liuotetaan 10 ml:aan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu), sitten n3in saatuun seok-seen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta.
Muutoin noudatetaan esimerkin 1 menetelmaa.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
Stabiiliustesti
Tutkittiin esimerkkien 1-5 mukaisten koostumusten stabii-liutta. 10 ampullia, jotka sisaisivat esimerkkien 1-5 mukaisesti valmistettuja liuoksia, varastoitiin 0eC:ssa, 5°C:ssa, 25eC:ssa, 60°C:ssa ja 75°C:ssa ja valmisteen koos-tumuksen muutosta testattiin suurpainenestekromatografialla.
9 kuukautta kestavan varastoinnin jaikeen ei voitu havaita mitaan saostumista missaan n3ytteessa. Tutkittaessa ampul- ll 9 92556 lien pitoisuutta HPLCrlia ei voitu havaita minkaan komponen-tin hajaantumista.
Esimerkin 1 (C + S) mukaisen koostumuksen ja kaupallisesti saatavan koostumuksen Sandimmun® (Sandoz) (C + C) (syklo-sporiini + Cremophor + etanoli) mahdollista anafylakto-geenis-yliherkistavaa vaikutusta verrattiin keskenaan ta-m3n keksinn6n mukaisen koostumuksen edullisemman vaikutuk-sen osoittamiseksi tunnetun koostumuksen suhteen.
1. Yllherkistavan valkutuksen testaus
Noudatettiin W. Lorenzin ja A. Schmalin menetelmaa (Agents and Actions 12, 1/2, 1982), joka soveltuu liukoiseksi teke-vien aineiden anafylaktisen vaikutuksen maarittamiseksi.
Testit suoritettiin beagle-koirilla, jotka oli narkotisoitu Nembutal®:ilia. Eiaimet hengittivat spontaanisti. Kaksi po-lyetyleenikanyylia johdettiin koirien verisuoniin: toinen vatsa-aorttaan reisivaltimon kautta systeemisen (systolisen ja diastolisen) verenpaineen mittaamiseksi ja toinen alaont-tolaskimoon koostumuksen antamiseksi ja verinaytteiden ot-tamiseksi histamiinitason maaritysta vårten. Samanaikai-sesti verenpaineen mittauksen kanssa mitattiin myCs syda-men lydntitiheys ja hengitystiheys. Samoin tutkittiin mui-den kliinisten symptomien (eryteema (punoitus), Odeema ·' (turvotus), kutaaniset (iho-) allergiset reaktiot) esiin- tymista, jotka tulivat esiin koostumusten johdosta. Ope-raation jaikeen oli 20 minuutin tasoittumisvaihe, minka jaikeen perusarvot maaritettiin ja testit toistettiin 2, 5, 10 ja 20 minuutin kuluttua koostumusten antamisen jaikeen (i.v., bolus-injektiona, laimentamatta). Koostumukset annettiin 3 ja 10 mg/kg:n annoksina.
Koostumusten vaikutus verenpaineeseen ja sydamen lyOntiti-heyteen arvioitiin varianssianalyysilia. Odeema ja ihon v3-rin muutosreaktiot luokiteltiin neljaan luokkaan. Koostumusten vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen (kuviot 1 ja 4), sydamen lyOntitiheyteen (kuviot 2 ja 5) ja 10 92556 hengitystiheyteen (kuviot 3 ja 6) ja ihosymptomeihin (tau-lukko I) on esitetty kuvioissa 1 - 6 ja taulukossa I.
Testin tuloksien perusteella voidaan todeta, etta taman kek-sinnOn mukaisen koostumuksen (C + S) alhaisella annoksella (3 mg/g) ei ole mitaan merittavaa kardiovaskulaarista vai-kutusta (ei aiheuta merkittMvaa hypotensiota eika brady-kardiaa), kun taas vertailukoostumuksen (C + C) jopa nain-kin alhainen annos alentaa raerkittavasti verenpainetta ja sydamen lydntitiheytta.
Kun koostumuksia annetaan suurempana annoksena (10 mg/kg), taman keksinnOn mukaisella koostumuksella (C + S) on olen-naisesti kohtuullisempi kardiovaskulaarinen vaikutus kuin vertailukoostumuksella (C + C).
Tutkittujen koostumusten hengitystiheytta lisaavien vaiku-tusten vaiilia ei ole merkittavaa eroa.
Kun koostumuksia annettiin 3 mg/kg, molemmat koostumukset aiheuttivat iSdeemaa ja eryteemaa, mutta kun taman keksin-ndn mukaista koostumusta (C + S) annettiin 10 mg/kg, iho-reaktiot kaytanndllisesti katsoen havisivat. Siten - mita tulee yliherkistavaan vaikutukseen - taman keksinnttn mu-kainen koostumus on edullisempi kuin tunnettu vertailuyh-diste (C + C).
« 2. Paikallisen laskimoita vaurioittavan vaikutuksen testaus
Paikallista laskimoita vaurioittavaa vaikutusta testattiin Uuden Seelannin kaniineilla. Molemmat koostumukset laimen-nettiin 20-kertaiseen maaraan fysiologisella suolaliuoksella ja 0,2 ml injektoitiin toisen korvan laskimoon, kun taas fy-siologista suolaliuosta injektoitiin toisen korvan laskimoon.
Testielainten kolmannessa ja neljannessa ryhmassa testattiin liukoiseksi tekevia aineita (Solutol ja Cremophor) ja kan-toaineita (etanoli). Solutolia + etanolia ja Chremophoria +
II
u 92S56 etanolia sisaitavat koostumukset laimennettiin 20-kertaiseen maSraan fysiologisella suolaliuoksella ja ne annettiin sa-mansuuruisena annoksena (0,2 ml) testieiainten korvalaski-moon, kun taas toisen korvan laskimoon injektoitiin ainoas-taan fysiologista suolaliuosta.
Paikallisia reaktioita tutkittiin 24, 48 ja 72 tunnin ajan kasittelyn jaikeen. Viimeksi mainittuna ajankohtana eiainten annettiin vuotaa kuiviin ja kudokset tutkittiin.
Tam3n keksinndn mukaista koostumusta (C + S) siedettiin yhta hyvin kuin vertailukoostumusta (C + C).
NMin voidaan todeta, etta taman keksinnOn mukainen koostumus saa aikaan vahaisemman yliherkkyysreaktion kuin vertailu-koostumus. Ero on merkittava etenkin verenpainetta vahenta-v3n vaikutuksen suhteen. Mita tulee paikalliseen siedetta-vyyteen, t3m3n keksinndn mukainen koostumus on yhta hyv3 kuin vertailukoostumus, mutta systeemisen siedettavyyden suhteen (yliherkistava vaikutus) se on parempi.
12 92556
Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja c + C (syklosporiini + Cremophor) (3 mg/kg i.v.) vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen, sydSmea lydntitiheyteen (kuvio 2) ja hengitystiheyteen (kuvio 3).
^ 180 i
l· · 150-lTf || *j llf [ ill 11II i II III A
cn χ1 « 120 _L
ts ε 2 90-Vi..^
.2 S Ί lin-x-rna-T-.-r^·^, X
o? » 60' i γΠ ΤΤΊ ΠΤίΓΓΤΠΤΙ^ oW-,-,--χ-
Fig.1 f 180^ s ~ c S 160- —-—j__ I ft ''j-—'j------— ·— MW 120- x 11 x £ 100- ^ =f 0 1-1-1-1-1- & Fig.2 _ I ,,A....4_________1
Tc ! 3°- M_i_I
I I 20ί^^ α II 101» m o: m « U '-1-1-1-!- 2 5 10 20 min ____*q 3 mg /kg i.v.
: Fig.3
II
13 92556
Koostumusten. C + S (syklosporiini + Solutol) ja C + C (syklosporiini + Cremophor) (10 mg/kg i.v.) vaikutus systoli-seen ja diastoliseen verenpaineeseen (kuvio 4), sydSmen lyontitiheyteen (kuvio 5) ja hengitystiheyteen (kuvio 6).
180- ~ kq‘\ 120-Λτ . Vi i : i I 3¾ %D.ftmm|Djjaiiiiini]Tj|
cn rtT
0 I i i —I--
Fig.i
I 18QcL
— |S 160-V^, .s i! uo- -i 3 „ 120- *-—* * § m\ Fig.5 601 1 _ I so- r >>-*— T “8 AO- ^ ----- -- ί /Λ.
£ ft 30-// 1 I
cc I 20·/ " ί »!< o: od n_________ 2 5 10 20 min.
ZTZZq + q 10 mg/kg i.v.
Fig.6 14 92556
Taulukko 1
Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja C + C (syk-losporiini + Cremophor) (3 mg/kg i.v.) vaikutus eryteemisiin oireisiin.
Koostumus Beagle-koiran Odeeman Eryteeman _n;o_mittaus_mittaus I. 3 3 IV. 1 1 C + S IX. 1 1 3 mg/kg XV. 1 1 i.v. XVI. 1 1 n = 6 XVII. 0 0 II. 1 2 C + C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.v. XVIII. 1 1 n = 5 XIX. 1 1 XXV. 0 0 C + S XXVI. o o 10 mg/kg XXVII. 1 0 i.v. XXVIII. 0 0 n = 5 XXIX. 0 0 XX. 1 1 C + C XXI. 1 1 10 mg/kg XXII. 2 1 i.v. XXIII. 1 2 n = 5 XXIV. 0 1
Selitykset: 0 = ei vaikutusta 1 = heikko vaikutus 2 = keskinkertainen vaikutus 3 = vahva vaikutus
II
Claims (7)
1. Menetelma syklosporiinia aktiivisena aineosana sisaitav3n intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta sekoitetaan a) 1 massa-osa yhta tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteria tai tailaisten monoestereiden seosta c) yhden tai useamman intravenoosisesti annettavan mono- tai polyvalenssisen alkoholin 4-10 massa-osan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t - t u siita, etta syklosporiinina kaytetaan yhta tai useampaa ryhm3sta syklosporiini A, syklosporiini C ja syklosporiini G.
3. patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta kaytetaan yhta tai useampaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen Cio-22-rasvaliaPP0jen molekyylipainoltaan 600 - 1300 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettua monoesteria.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta komponenttina b) kaytetaan yhta tai useampaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen Ci4_22“rasvahappojen molekyylipainoltaan 750 - 1100 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettua monoesteria.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta komponenttina b) kaytetaan yhta tai useampaa komponenttia ryhmasta polyetyleeniglykoli-9-hydroksimy-ristaatti, polyetyleeniglykoli-9-hydroksipalmitaatti tai polyetyleeniglykoli-12-hydroksistearaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta komponenttina b) kaytetaan polyetyleeni-glykoli-660-12-hydroksistearaattia. 16 92556
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta komponenttina c) kaytetaan yhta tai useam-paa ainetta ryhmasta etyylialkoholi, propyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglykoli. II 17 92556
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| HU379688 | 1988-07-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893520A0 FI893520A0 (fi) | 1989-07-21 |
| FI893520L FI893520L (fi) | 1990-01-22 |
| FI92556B FI92556B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92556C true FI92556C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893520A FI92556C (fi) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047396A (fi) |
| JP (1) | JPH07116051B2 (fi) |
| KR (1) | KR0137674B1 (fi) |
| AR (1) | AR243382A1 (fi) |
| AT (1) | AT402258B (fi) |
| AU (1) | AU614862B2 (fi) |
| BE (1) | BE1004323A4 (fi) |
| CA (1) | CA1332712C (fi) |
| CH (1) | CH679120A5 (fi) |
| DD (1) | DD283934A5 (fi) |
| DE (1) | DE3924207A1 (fi) |
| DK (1) | DK175540B1 (fi) |
| FI (1) | FI92556C (fi) |
| FR (1) | FR2635265B1 (fi) |
| GB (1) | GB2221157B (fi) |
| GR (1) | GR1002184B (fi) |
| HU (1) | HU201567B (fi) |
| IL (1) | IL91069A (fi) |
| IT (1) | IT1231434B (fi) |
| LU (1) | LU87560A1 (fi) |
| NL (1) | NL194578C (fi) |
| NO (1) | NO175287C (fi) |
| NZ (1) | NZ230036A (fi) |
| PT (1) | PT91246B (fi) |
| SE (1) | SE509174C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA895588B (fi) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| SG45449A1 (en) * | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
| DK0589843T3 (da) | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| JP3833248B2 (ja) * | 1994-11-03 | 2006-10-11 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法 |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| JP3009742B2 (ja) * | 1995-08-25 | 2000-02-14 | サングスタット メディカル コーポレイション | 経口用シクロスポリン製剤 |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| AU737053B2 (en) * | 1997-01-30 | 2001-08-09 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| CZ301382B6 (cs) * | 1997-03-12 | 2010-02-10 | Abbott Laboratories Chad377/Ap6D-2 | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
| PT1435910E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-09-07 | Isotechnika Inc | Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
| KR20110056516A (ko) | 2008-09-12 | 2011-05-30 | 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 | 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선 |
| FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| EP3556774B1 (en) | 2011-03-11 | 2024-01-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
| KR20250007054A (ko) | 2015-09-04 | 2025-01-13 | 프리마토프 테라퓨틱스 인크. | 인간화 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
| DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| AU611961B2 (en) * | 1987-10-02 | 1991-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-20 FR FR8909767A patent/FR2635265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 BE BE8900800A patent/BE1004323A4/fr active
- 1989-07-21 DD DD89331046A patent/DD283934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 SE SE8902588A patent/SE509174C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IT IT8921259A patent/IT1231434B/it active
- 1989-07-21 FI FI893520A patent/FI92556C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-21 JP JP1190400A patent/JPH07116051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 NZ NZ230036A patent/NZ230036A/xx unknown
- 1989-07-21 AU AU38845/89A patent/AU614862B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 US US07/383,024 patent/US5047396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 NO NO892995A patent/NO175287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 GB GB8916679A patent/GB2221157B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 KR KR1019890010365A patent/KR0137674B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 LU LU87560A patent/LU87560A1/fr unknown
- 1989-07-21 NL NL8901902A patent/NL194578C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AR AR89314460A patent/AR243382A1/es active
- 1989-07-21 IL IL91069A patent/IL91069A/xx unknown
- 1989-07-21 DE DE3924207A patent/DE3924207A1/de active Granted
- 1989-07-21 PT PT91246A patent/PT91246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CH CH2741/89A patent/CH679120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 ZA ZA895588A patent/ZA895588B/xx unknown
- 1989-07-21 AT AT0176789A patent/AT402258B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DK DK198903621A patent/DK175540B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 GR GR890100467A patent/GR1002184B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CA CA000606313A patent/CA1332712C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92556C (fi) | Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| KR100607391B1 (ko) | 시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| Doenicke et al. | A Comparison of Two Formulations for Etomidate, 2-Hydroxypropyl-$ bT-cyclodextrin (HPCD) and Propylene Glycol | |
| JPH07149624A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| PT633783E (pt) | Formulacao de rapamicina para injeccao intravenosa | |
| EP0650729B1 (en) | Rapamycin formulations for IV injection | |
| JPH07149656A (ja) | 経口投与ラパマイシン製剤 | |
| CN104274406B (zh) | 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法 | |
| Tibell et al. | Dissolving intravenous cyclosporin A in a fat emulsion carrier prevents acute renal side effects in the rat | |
| US20030082229A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
| RU2367472C1 (ru) | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения | |
| CN1732954A (zh) | 注射用前列腺素冻干乳剂及其制备方法 | |
| EP0697169A1 (en) | Organ preservative | |
| CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy | |
| HK1012230B (en) | Rapamycin formulations for iv injection | |
| BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEEN MUEKOEDOE RESZVENY Free format text: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEEN MUEKOEDOE RESZVENYTARSASAG |