FI92556C - Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92556C FI92556C FI893520A FI893520A FI92556C FI 92556 C FI92556 C FI 92556C FI 893520 A FI893520 A FI 893520A FI 893520 A FI893520 A FI 893520A FI 92556 C FI92556 C FI 92556C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclosporin
- polyethylene glycol
- composition
- process according
- compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
92556
MenetelmS intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen val-mistamiseksi TMman keksinndn kohteena on menetelma intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen, joka sisaitaa aktiivisena aineosana syklosporiinia, valmistamiseksi.
Syklosporiinit ovat syklisia oligopeptideja, joita mikro-or-ganismit tuottavat. Syklosporiini A:11a, C:lia ja G:lia on merkittava immunosuppressiivinen vaikutus. Syklosporiini A:ta kMytetaan laajalti siirrettaessa elimia (munuaiset, sydan, keuhkot, maksa, haima) siirretyn elimen aiheuttaman hylkimisen inhiboimiseksi ja siirrettaessa luuydinta syklosporiini A:ta annetaan kaanteishyljinnan ehkaisemiseksi. Syklosporiini A:ta kaytetaan samoin menestyksellisesti au-toimmuunisairauksien (esim. nuoruusdiabeteksen, nivelreuman, uveiitin (silman keskikalvon tulehduksen), psoriaasin) hoi-tamiseen.
Syklosporiinit muodostetaan hydrofobisista neutraaleista aminohapoista ja ne ovat veteen liukenemattomia. Niiden heikko liukenevuus veteen saa aikaan sen, etta ne eivat ab-sorboidu tai ne absorboituvat ainoastaan heikosti elimistddn annettaessa niita yhdessa tavanomaisten farmaseuttisten tay-teaineiden kanssa ja tasta syysta n3ma koostumukset eivat sovellu terapeuttiseen kayttddn.
Syklosporiineja on liuotettu tai dispergoitu kolloidiseen jarjestelmaan, mikali niita on tarkoitus kayttaa terapeutti-sesti.
Syklosporiinien terapiakaytdn mahdollistamiseksi on kaytetty seuraavia liuoksia: 1. Niin kutsuttuja "kiinteita liuoksia" valmistetaan suuren moolimassan omaavista polyetyleeniglykoleista [Chion, W. L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sci. 60, 1281 (1971)].
2. Syklosporiini liuotetaan luonnollisiin dljyihin ja nain saatu liuos kapseloidaan (van Hoff, J. P. et al.: 1987, II.
92556 1456 ) .
3. Syklosporiini liuotetaan luonnollisen kasviOljytriglyse-ridin, polyalkyleeniglykolin, etanolin ja kasvidljyn trans-esterGintituotteen seokseen (austr. patenttijulkaisu n:o 375,828, US-patenttijulkaisu n:o 4,388,307).
4. Syklosporiini liuotetaan etanolin ja Cremophor EL:n (po-lyoksietyloitu risiiniOljy, valmistaja BASF, Ludwigshafen, LSnsi-Saksa) seokseen (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).
MenetelmSn 1 mukaisesti valmistetut tuotteet eivSt sovi pa-renteraaliseen kSyttdOn, ne ovat pellettihiukkasia, jotka voidaan antaa suun kautta.
MenetelmSn 2 mukaisesti valmistetut tuotteet soveltuvat sa-moin ainoastaan oraaliseen kayttfldn.
MenetelmSn 3 mukaisesti valmistetut tuotteet eivSt sovi int-ravenoosiseen kSyttOfin niiden filjypitoisuuden johdosta. Siten niita voidaan kSyttas subkutaanisesti tai intramuskulaa-risesti.
MenetelmSn 4 mukaisesti valmistettujen koostumusten intrave-noosinen kSyttO on alalla hyvin tunnettua. Kuitenkin niissS on se haitta, etta potilaat eivSt sieda niita hyvin, s.o. antamisen jaikeen ne aiheuttavat usein anafylaktisia reak-tioita, jotka voivat olla vaarallisia potilaan kannalta [Ka-han et al.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K. M. L. et al.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D. L. et al.: Drug Intell.
Clin. Pharm. 19, 425 (1985)].
Anafylaktista reaktiota ei esiinny silloin, kun syklosporiini annetaan eri seoksessa. Siten on voitu todeta, etta poly-oksietyloitu risiinidljy on yksinomaan vastuussa anafylakti-sesta reaktiosta (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Vaikkakin Cremophorin aktiivi-suutta on tutkittu perusteellisesti, ei ole olemassa mitåan l< 3 92556 kirjallisuusviitetta, joka esittaisi molekyylin osan, joka on vastuussa vaarallisesta sivuvaikutuksesta.
TSsta syysta keksinndn tehtavana on saada aikaan menetelma sellaisen intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen val-mistamiseksi, joka sisaitaa aktiivisena aineosana syklospo-riinia ja joka on paremmin siedettavissa kuin tunnetut int-ravenoosiset valmisteet, s.o. sen anafylaktogeenis-yliherkistava vaikutus on pienempi kuin tunnettujen valmis-teiden.
Olemme nyt havainneet, etta jos syklosporiini liuotetaan intravenoosiseen kayttddn sopivan alkoholin ja tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muo-dostetun monoesterin seokseen, toksisten sivuvaikutusten esiintymista ja laajuutta voidaan vahentaa merkittavasti tai ne voidaan eliminoida kokonaan.
Koska tyydyttyneiden hydroksyloitujen rasvahappojen polyetyleeniglykolin kanssa muodostetut monoesterit ovat rakenteel-lisesti samanlaisia kuin Cremophor, alan ammattihenkilO ei ole voinut odottaa, etta toksisten sivuvaikutusten esiinty-minen voidaan eliminoida kayttamaiia naita yhdisteita.
T3m3n keksinndn mukaisesti valmistettu syklosporiinia aktiivisena aineosana sisaitava intravenoosinen farmaseuttinen koostumus kasittaa: a) 1 massa-osaa yhta tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteria tai tailaisten monoestereiden seosta, c) 4 - 10 massa-osaa yhta tai useampaa intravenoosisesti an-nettavaa mono- tai polyvalenssista alkoholia.
KeksinnOn mukainen koostumus valmistetaan sekoittamalla a) 1 massa-osaa yhta tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteria tai tailaisten monoestereiden seosta, 4 92556 c) 4-10 massa-osaa yhta tal useampaa intravenoosisesti an-nettavaa mono- tai polyvalenssista alkoholia.
KeksinnOn mukaisesti valmistetut farmaseuttiset koostumukset sopivat hydrofobisen syklosporiini A:n, G:n C:n tai niiden seoksen intravenoosiseen kayttOOn, jotka ovat liukenematto-mia tai heikosti liukenevia tavanomaisissa farmaseuttisissa tMyteaineissa, ja mahdollistavat nSiden syklosporiinien an-tamisen vesiliuoksessa. Syklosporiineja voidaan kayttaa missS tahansa massasuhteessa toistensa suhteen keksinnOn mu-kaisessa koostumuksessa.
KeksinnOn mukaisen farmaseuttisen koostumuksen komponenttei-na b) voidaan kayttaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen c10-22“' edullisesti C\i-22~' etenkin Ci6-20“rasva^aPP°Den molekyylipainoltaan 600 - 1300, etenkin 750 - 1100 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettuja monoesterei-ta tai tailaisten monoestereiden mielivaltaisessa massasuhteessa muodostettuja seoksia. Etenkin edullisia monoesterei-ta ovat PEG-9-hydroksimyristaatti, PEG-9-hydroksipalmitaatti ja PEG-12-hydroksistearaatti, joissa PEG-osuuden molekyyli-paino on 750 - 1150, tai naiden mielivaltaisessa massasuhteessa muodostetut seokset.
N3ma yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmaiia, jonka ovat esittaneet Chandrasekhara Rao, T. et al. [J. Am. Oil Chem. Soc., 54, 18 (1977). Polyetyleeniglykoli-12-hyd-roksistearaatti on kaupallisesti saatavissa. N3m3 komponen-tit b) voivat liuottaa hydrofobiset syklosporiinit tuki-liuottimien lasnaollessa jopa huoneen lampOtilassa.
Tukiliuotinkomponenttina c) voidaan kSyttaa mono- tai poly-valenssisia alkoholej a, jotka sopivat intravenoosiseen k3yt-tOOn, tai tailaisten alkoholien mielivaltaisessa massasuhteessa muodostettuja seoksia. Esimerkkeina tailaisista alko-holeista mainittakoon esim. etyylialkoholi, propyleeniglyko-li, polyetyleeniglykoli tai niiden seos.
.. KeksinnOn mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voidaan valmistaa siten, etta syklosporiini sekoitetaan kom- li s 92556 ponentin c) kanssa, sitten komponentti b) liuotetaan n3in saatuun liuokseen. Er33n toisen suoritusmuodon mukaisesti komponentti b) voidaan sekoittaa komponenttiin c), ja aktii-vinen aineosa voidaan liuottaa n3in saatuun liuokseen. Se-koittaminen suoritetaan edullisesti 10 - 50eC:ssa.
N3in valmistetut koostumukset voidaan valmistaa valmisteiksi mulden, parenteraaliseen kayttOOn sopivien farmaseuttisten tSyteaineiden kanssa tai ilman niita, mutta ne on laimennet-tava haluttuun aktiivisen aineen pitoisuuteen ennen niiden kayttoa terapiassa, koska n3in valmistetut farmaseuttiset koostumukset ovat konsentraatteja, joita ei voida kayttaa suoraan intravenoosisesti.
Parenteraalisesti kSytettMvina, sopivina tSyteaineina voidaan mainita tislattu vesi tai vesiliuokset, esim. infuusio-liuokset, kuten suolaliuos, glukoosi-, dekstraani-, fruktoo-si-, mannitoliliuokset. Laimennus riippuu injektion halutus-ta aktiivisen aineen pitoisuudesta. Siten keksinnOn mukaiset koostumukset laimennetaan yleensa massasuhteessa 1:20 -1:100 vedellS tai sopivalla liuoksella.
KeksinnOn mukaisessa farmaseuttisessa koostumuksessa annet-tava syklosporiinin maara riippuu tietenkin hoidettavasta sairaudesta, potilaan i3sta ja tilasta, sairauden vakavuu-desta jne.
• ·
Syklosporiinien terapeuttisesti vaikuttava maara on hyvin tunnettu. K3ytettaess3 t3m3n keksinnOn mukaisia koostumuksia ehdotetaan paivittaiseksi annokseksi n. 3 mg/kg - n. 50 mg/kg kroonisten tulehdusten hoitamiseksi tai immunosuppres-siivisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
» Y113 mainituista komponenteista muodostettu liuos voidaan tayttaa suoraan ampulleihin tai se voidaan taydentaa sopivalla maaraiia tislattua vetta ja vesiliuos voidaan tayttaa ampulleihin.
Ennen liuosten tayttamista ampulleihin ne on suodatettava bakteerittomaksi. T3ma voidaan tehda kayttamaiia esim. rege- 6 92556 neroitua selluloosakalvoa, jonka huokoskoko on 0,2 m. Li-uoksen tSyttSminen ampulleihin suoritetaan yleensa ilman tai inertin kaasun, esim. typen lSsnSollessa ja sitten ampullit suljetaan.
Keksinndn mukaisesti valmistetut koostumukset ovat pitkSSn stabiileja alhaisemmissa lMmpOtiloissa, esim. 5°C:ssa, joita tavanomaisesti kSytetaan farmaseuttisten aineiden varastoi-miseksi sairaaloissa, ja korotetuissa lampdtiloissa, esim. 75°C:ssa. Tasta syysta koostumuksilla on hyva varastoinnin-kestavyys, niiden aktiivisen aineen pitoisuus ei saostu edes pitkassa varastoinnissa ja niilia on myds alhainen lampdti-lakriittisyys.
Keksinndn mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus kasittaa tunnettuja ja helposti saatavia tayteaineita ja se voidaan valmistaa helposti. Samalla tunnettujen, syklospo-riinia aktiivisena aineosana sisaitavien koostumusten haitta on olennaisesti eliminoitu kaytettaessa taman keksinndn mu-kaista koostumusta terapeuttisessa kaytanndssa.
Keksintda selitetaan lahemmin seuraavien, ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 65 g Solutol HS 15:ta (kemiallinen nimi: polyetyleeniglyko-li-660-12-hydroksistearaatti, valmistaja BASF, Ludwigshafen, Lansi-Saksa) sekoitetaan 30 mlraan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu), sitten n3in saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta huoneen lampdtilassa.
N3in saatu liuos taydennetaan 100 ml:aan 96%:isella etano-lilla (USP XXI-laatu). Neste homogenoidaan sekoittamalla ja suodatetaan bakteerittomaksi Sartorius SM 11607-selluloosakalvosuodattimen 13pi, jonka huokoskoko on 0,2 m. Suodatettu liuos taytetaan ampulleihin typpiatmos- 11 7 92556 faSrissa ja ampullit, jotka on taytetty 5,3 ml:11a liuosta, suljetaan. N3in saatua koostumusta voidaan kayttaa intrave-noosisesti sen jaikeen, kun se on laimennettu isotonisella suolaliuoksella, glukoosi-, dekstraani-, fruktoosi- tai man-nitoliliuoksella.
Eslmerkki 2
Syklosporilni A:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 35 g polyetyleeniglykoli-800-9-hydroksimyristaattia ja 30 g polyetyleeniglykoli-850-9-hydroksipalmitaattia sekoitetaan 20 ml:aan 1,2-propaanidiolla (USP XXI-laatu), sitten nain saatuun seokseen liuotetaan sekoittaen 5 g syklosporilni A:ta pitamaiia seoksen lampdtila samalla 50eC:ssa.
Nain saatu liuos taydennetaan 100 mlraan tislatulla vedelia injektioon sopivaksi. Neste suodatetaan bakteerittomaksi esimerkissa 1 esitetylia tavalla ja taytetaan ampulleihin (5,3 ml nestetta/ampulli) argonatmosfaarissa.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkkl 3
Syklosporilni C:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 1 g polyetyleeniglykoli-850-9-hydroksipalmitaattia sekoitetaan 20 ml:aan polyetyleenigykoli 300:a (USP XXI-laatu), sitten nain saatuun seokseen liuotetaan 5 g syklosporilni C:ta samalla, kun liuos kuumennetaan 50'C:seen.
Muutoin liuos kasiteliaan esimerkissa 2 esitetylia tavalla.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
= 92556
Esimerkkl 4
Syklosporiini G:ta aktiivisena aineosana sisSltSva parente-raalinen koostumus 5 g syklosporiini G:t3 liuotetaan 20 ml:aan 96%:ista etano-lia (USP XXI-laatu) ja sekoitetaan polyetyleeniglykoli-950-12-hydroksistearaatin, etenkin Solutol HS 15:n (65 g) kans-sa. N3in saatu liuos taydennetaan 100 ml:aan 96%:isella eta-nolilla (USP XXI-laatu). Neste homogenoidaan sekoittamalla ja suodatetaan bakteerittomaksi esimerkissS 1 esitetylia ta-valla ja t3ytet33n ampulleihin (5,3 ml nestetta/ampulli) typpiatmosfaSrissa.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkkl 5
Syklosporiini A:ta aktiivisena aineosana sisaitava parente-raalinen koostumus 60 g polyetyleeniglykoli-950-12-hydroksistearaattia, etenkin Solutol HS 15:ta (BASF, Lansi-Saksa) liuotetaan 10 ml:aan 96%:ista etanolia (USP XXI-laatu), sitten n3in saatuun seok-seen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta.
Muutoin noudatetaan esimerkin 1 menetelmaa.
Koostumusta voidaan kayttaa intravenoosisesti laimennuksen jaikeen esimerkin 1 mukaisesti.
Stabiiliustesti
Tutkittiin esimerkkien 1-5 mukaisten koostumusten stabii-liutta. 10 ampullia, jotka sisaisivat esimerkkien 1-5 mukaisesti valmistettuja liuoksia, varastoitiin 0eC:ssa, 5°C:ssa, 25eC:ssa, 60°C:ssa ja 75°C:ssa ja valmisteen koos-tumuksen muutosta testattiin suurpainenestekromatografialla.
9 kuukautta kestavan varastoinnin jaikeen ei voitu havaita mitaan saostumista missaan n3ytteessa. Tutkittaessa ampul- ll 9 92556 lien pitoisuutta HPLCrlia ei voitu havaita minkaan komponen-tin hajaantumista.
Esimerkin 1 (C + S) mukaisen koostumuksen ja kaupallisesti saatavan koostumuksen Sandimmun® (Sandoz) (C + C) (syklo-sporiini + Cremophor + etanoli) mahdollista anafylakto-geenis-yliherkistavaa vaikutusta verrattiin keskenaan ta-m3n keksinn6n mukaisen koostumuksen edullisemman vaikutuk-sen osoittamiseksi tunnetun koostumuksen suhteen.
1. Yllherkistavan valkutuksen testaus
Noudatettiin W. Lorenzin ja A. Schmalin menetelmaa (Agents and Actions 12, 1/2, 1982), joka soveltuu liukoiseksi teke-vien aineiden anafylaktisen vaikutuksen maarittamiseksi.
Testit suoritettiin beagle-koirilla, jotka oli narkotisoitu Nembutal®:ilia. Eiaimet hengittivat spontaanisti. Kaksi po-lyetyleenikanyylia johdettiin koirien verisuoniin: toinen vatsa-aorttaan reisivaltimon kautta systeemisen (systolisen ja diastolisen) verenpaineen mittaamiseksi ja toinen alaont-tolaskimoon koostumuksen antamiseksi ja verinaytteiden ot-tamiseksi histamiinitason maaritysta vårten. Samanaikai-sesti verenpaineen mittauksen kanssa mitattiin myCs syda-men lydntitiheys ja hengitystiheys. Samoin tutkittiin mui-den kliinisten symptomien (eryteema (punoitus), Odeema ·' (turvotus), kutaaniset (iho-) allergiset reaktiot) esiin- tymista, jotka tulivat esiin koostumusten johdosta. Ope-raation jaikeen oli 20 minuutin tasoittumisvaihe, minka jaikeen perusarvot maaritettiin ja testit toistettiin 2, 5, 10 ja 20 minuutin kuluttua koostumusten antamisen jaikeen (i.v., bolus-injektiona, laimentamatta). Koostumukset annettiin 3 ja 10 mg/kg:n annoksina.
Koostumusten vaikutus verenpaineeseen ja sydamen lyOntiti-heyteen arvioitiin varianssianalyysilia. Odeema ja ihon v3-rin muutosreaktiot luokiteltiin neljaan luokkaan. Koostumusten vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen (kuviot 1 ja 4), sydamen lyOntitiheyteen (kuviot 2 ja 5) ja 10 92556 hengitystiheyteen (kuviot 3 ja 6) ja ihosymptomeihin (tau-lukko I) on esitetty kuvioissa 1 - 6 ja taulukossa I.
Testin tuloksien perusteella voidaan todeta, etta taman kek-sinnOn mukaisen koostumuksen (C + S) alhaisella annoksella (3 mg/g) ei ole mitaan merittavaa kardiovaskulaarista vai-kutusta (ei aiheuta merkittMvaa hypotensiota eika brady-kardiaa), kun taas vertailukoostumuksen (C + C) jopa nain-kin alhainen annos alentaa raerkittavasti verenpainetta ja sydamen lydntitiheytta.
Kun koostumuksia annetaan suurempana annoksena (10 mg/kg), taman keksinnOn mukaisella koostumuksella (C + S) on olen-naisesti kohtuullisempi kardiovaskulaarinen vaikutus kuin vertailukoostumuksella (C + C).
Tutkittujen koostumusten hengitystiheytta lisaavien vaiku-tusten vaiilia ei ole merkittavaa eroa.
Kun koostumuksia annettiin 3 mg/kg, molemmat koostumukset aiheuttivat iSdeemaa ja eryteemaa, mutta kun taman keksin-ndn mukaista koostumusta (C + S) annettiin 10 mg/kg, iho-reaktiot kaytanndllisesti katsoen havisivat. Siten - mita tulee yliherkistavaan vaikutukseen - taman keksinnttn mu-kainen koostumus on edullisempi kuin tunnettu vertailuyh-diste (C + C).
« 2. Paikallisen laskimoita vaurioittavan vaikutuksen testaus
Paikallista laskimoita vaurioittavaa vaikutusta testattiin Uuden Seelannin kaniineilla. Molemmat koostumukset laimen-nettiin 20-kertaiseen maaraan fysiologisella suolaliuoksella ja 0,2 ml injektoitiin toisen korvan laskimoon, kun taas fy-siologista suolaliuosta injektoitiin toisen korvan laskimoon.
Testielainten kolmannessa ja neljannessa ryhmassa testattiin liukoiseksi tekevia aineita (Solutol ja Cremophor) ja kan-toaineita (etanoli). Solutolia + etanolia ja Chremophoria +
II
u 92S56 etanolia sisaitavat koostumukset laimennettiin 20-kertaiseen maSraan fysiologisella suolaliuoksella ja ne annettiin sa-mansuuruisena annoksena (0,2 ml) testieiainten korvalaski-moon, kun taas toisen korvan laskimoon injektoitiin ainoas-taan fysiologista suolaliuosta.
Paikallisia reaktioita tutkittiin 24, 48 ja 72 tunnin ajan kasittelyn jaikeen. Viimeksi mainittuna ajankohtana eiainten annettiin vuotaa kuiviin ja kudokset tutkittiin.
Tam3n keksinndn mukaista koostumusta (C + S) siedettiin yhta hyvin kuin vertailukoostumusta (C + C).
NMin voidaan todeta, etta taman keksinnOn mukainen koostumus saa aikaan vahaisemman yliherkkyysreaktion kuin vertailu-koostumus. Ero on merkittava etenkin verenpainetta vahenta-v3n vaikutuksen suhteen. Mita tulee paikalliseen siedetta-vyyteen, t3m3n keksinndn mukainen koostumus on yhta hyv3 kuin vertailukoostumus, mutta systeemisen siedettavyyden suhteen (yliherkistava vaikutus) se on parempi.
12 92556
Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja c + C (syklosporiini + Cremophor) (3 mg/kg i.v.) vaikutus systoliseen ja diastoliseen verenpaineeseen, sydSmea lydntitiheyteen (kuvio 2) ja hengitystiheyteen (kuvio 3).
^ 180 i
l· · 150-lTf || *j llf [ ill 11II i II III A
cn χ1 « 120 _L
ts ε 2 90-Vi..^
.2 S Ί lin-x-rna-T-.-r^·^, X
o? » 60' i γΠ ΤΤΊ ΠΤίΓΓΤΠΤΙ^ oW-,-,--χ-
Fig.1 f 180^ s ~ c S 160- —-—j__ I ft ''j-—'j------— ·— MW 120- x 11 x £ 100- ^ =f 0 1-1-1-1-1- & Fig.2 _ I ,,A....4_________1
Tc ! 3°- M_i_I
I I 20ί^^ α II 101» m o: m « U '-1-1-1-!- 2 5 10 20 min ____*q 3 mg /kg i.v.
: Fig.3
II
13 92556
Koostumusten. C + S (syklosporiini + Solutol) ja C + C (syklosporiini + Cremophor) (10 mg/kg i.v.) vaikutus systoli-seen ja diastoliseen verenpaineeseen (kuvio 4), sydSmen lyontitiheyteen (kuvio 5) ja hengitystiheyteen (kuvio 6).
180- ~ kq‘\ 120-Λτ . Vi i : i I 3¾ %D.ftmm|Djjaiiiiini]Tj|
cn rtT
0 I i i —I--
Fig.i
I 18QcL
— |S 160-V^, .s i! uo- -i 3 „ 120- *-—* * § m\ Fig.5 601 1 _ I so- r >>-*— T “8 AO- ^ ----- -- ί /Λ.
£ ft 30-// 1 I
cc I 20·/ " ί »!< o: od n_________ 2 5 10 20 min.
ZTZZq + q 10 mg/kg i.v.
Fig.6 14 92556
Taulukko 1
Koostumusten C + S (syklosporiini + Solutol) ja C + C (syk-losporiini + Cremophor) (3 mg/kg i.v.) vaikutus eryteemisiin oireisiin.
Koostumus Beagle-koiran Odeeman Eryteeman _n;o_mittaus_mittaus I. 3 3 IV. 1 1 C + S IX. 1 1 3 mg/kg XV. 1 1 i.v. XVI. 1 1 n = 6 XVII. 0 0 II. 1 2 C + C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.v. XVIII. 1 1 n = 5 XIX. 1 1 XXV. 0 0 C + S XXVI. o o 10 mg/kg XXVII. 1 0 i.v. XXVIII. 0 0 n = 5 XXIX. 0 0 XX. 1 1 C + C XXI. 1 1 10 mg/kg XXII. 2 1 i.v. XXIII. 1 2 n = 5 XXIV. 0 1
Selitykset: 0 = ei vaikutusta 1 = heikko vaikutus 2 = keskinkertainen vaikutus 3 = vahva vaikutus
II
Claims (7)
1. Menetelma syklosporiinia aktiivisena aineosana sisaitav3n intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta sekoitetaan a) 1 massa-osa yhta tai useampaa syklosporiinia, b) 8-13 massa-osaa tyydyttyneen hydroksyloidun rasvahapon polyetyleeniglykolin kanssa muodostettua monoesteria tai tailaisten monoestereiden seosta c) yhden tai useamman intravenoosisesti annettavan mono- tai polyvalenssisen alkoholin 4-10 massa-osan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t - t u siita, etta syklosporiinina kaytetaan yhta tai useampaa ryhm3sta syklosporiini A, syklosporiini C ja syklosporiini G.
3. patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta kaytetaan yhta tai useampaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen Cio-22-rasvaliaPP0jen molekyylipainoltaan 600 - 1300 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettua monoesteria.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta komponenttina b) kaytetaan yhta tai useampaa tyydyttyneiden hydroksyloitujen Ci4_22“rasvahappojen molekyylipainoltaan 750 - 1100 olevan polyetyleeniglykolin (PEG) kanssa muodostettua monoesteria.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta komponenttina b) kaytetaan yhta tai useampaa komponenttia ryhmasta polyetyleeniglykoli-9-hydroksimy-ristaatti, polyetyleeniglykoli-9-hydroksipalmitaatti tai polyetyleeniglykoli-12-hydroksistearaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta komponenttina b) kaytetaan polyetyleeni-glykoli-660-12-hydroksistearaattia. 16 92556
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t -t u siita, etta komponenttina c) kaytetaan yhta tai useam-paa ainetta ryhmasta etyylialkoholi, propyleeniglykoli ja/tai polyetyleeniglykoli. II 17 92556
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU379688 | 1988-07-21 | ||
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893520A0 FI893520A0 (fi) | 1989-07-21 |
| FI893520A FI893520A (fi) | 1990-01-22 |
| FI92556B FI92556B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92556C true FI92556C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893520A FI92556C (fi) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047396A (fi) |
| JP (1) | JPH07116051B2 (fi) |
| KR (1) | KR0137674B1 (fi) |
| AR (1) | AR243382A1 (fi) |
| AT (1) | AT402258B (fi) |
| AU (1) | AU614862B2 (fi) |
| BE (1) | BE1004323A4 (fi) |
| CA (1) | CA1332712C (fi) |
| CH (1) | CH679120A5 (fi) |
| DD (1) | DD283934A5 (fi) |
| DE (1) | DE3924207A1 (fi) |
| DK (1) | DK175540B1 (fi) |
| FI (1) | FI92556C (fi) |
| FR (1) | FR2635265B1 (fi) |
| GB (1) | GB2221157B (fi) |
| GR (1) | GR1002184B (fi) |
| HU (1) | HU201567B (fi) |
| IL (1) | IL91069A (fi) |
| IT (1) | IT1231434B (fi) |
| LU (1) | LU87560A1 (fi) |
| NL (1) | NL194578C (fi) |
| NO (1) | NO175287C (fi) |
| NZ (1) | NZ230036A (fi) |
| PT (1) | PT91246B (fi) |
| SE (1) | SE509174C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA895588B (fi) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| EP0642332B1 (en) | 1992-05-13 | 1997-01-15 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| MX9702809A (es) * | 1995-08-25 | 1998-02-28 | Sangstat Medical Corp | Formulaciones orales de ciclosporina. |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| DE19549852B4 (de) * | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| SK285019B6 (sk) | 1997-01-30 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Tvrdá želatínová tobolka |
| IL131609A0 (en) * | 1997-03-12 | 2001-01-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
| MY145753A (en) * | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Novel cyclosporin analog formulations |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
| KR20110056516A (ko) * | 2008-09-12 | 2011-05-30 | 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 | 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선 |
| FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| EP2683406B1 (en) | 2011-03-11 | 2019-05-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
| SI3307322T1 (sl) | 2015-09-04 | 2021-08-31 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3658M (fr) * | 1964-02-18 | 1965-11-02 | Michel Marie Andre Guerbet | Composition huileuse pour l'injection intravasculaire. |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
| DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| AU611961B2 (en) * | 1987-10-02 | 1991-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-20 BE BE8900800A patent/BE1004323A4/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-20 FR FR8909767A patent/FR2635265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 PT PT91246A patent/PT91246B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NL NL8901902A patent/NL194578C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DD DD89331046A patent/DD283934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CH CH2741/89A patent/CH679120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IT IT8921259A patent/IT1231434B/it active
- 1989-07-21 GB GB8916679A patent/GB2221157B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 SE SE8902588A patent/SE509174C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AR AR89314460A patent/AR243382A1/es active
- 1989-07-21 JP JP1190400A patent/JPH07116051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 US US07/383,024 patent/US5047396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 DK DK198903621A patent/DK175540B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 IL IL91069A patent/IL91069A/xx unknown
- 1989-07-21 DE DE3924207A patent/DE3924207A1/de active Granted
- 1989-07-21 ZA ZA895588A patent/ZA895588B/xx unknown
- 1989-07-21 LU LU87560A patent/LU87560A1/fr unknown
- 1989-07-21 FI FI893520A patent/FI92556C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-21 AT AT0176789A patent/AT402258B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 NO NO892995A patent/NO175287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CA CA000606313A patent/CA1332712C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 KR KR1019890010365A patent/KR0137674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AU AU38845/89A patent/AU614862B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 NZ NZ230036A patent/NZ230036A/xx unknown
- 1989-07-21 GR GR890100467A patent/GR1002184B/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92556C (fi) | Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| KR100607391B1 (ko) | 시클로덱스트린 및 탁소이드를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| Doenicke et al. | A Comparison of Two Formulations for Etomidate, 2-Hydroxypropyl-$ bT-cyclodextrin (HPCD) and Propylene Glycol | |
| PT633783E (pt) | Formulacao de rapamicina para injeccao intravenosa | |
| JPH07149624A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| EP0650729B1 (en) | Rapamycin formulations for IV injection | |
| KR101801430B1 (ko) | 시클로스포린 에멀젼 | |
| Tibell et al. | Dissolving intravenous cyclosporin A in a fat emulsion carrier prevents acute renal side effects in the rat | |
| CN111939122B (zh) | 肺动脉高压靶向治疗的速效制剂 | |
| CN104274406B (zh) | 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法 | |
| CN109828046B (zh) | 一种前列地尔注射液的检测方法 | |
| RU2367472C1 (ru) | Парентеральное лекарственное средство и способ его получения | |
| JPH07196507A (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy | |
| BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEEN MUEKOEDOE RESZVENY Free format text: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEEN MUEKOEDOE RESZVENYTARSASAG |