PT91246B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao endovenosa, contendo ciclosporina como ingrediente activo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 246

REQUERENTE: BIOGAL GYOGYSZERGYAR,húngara, industrial e comercial,com sede em 13 Pallagi ut., Debre cen, Hungria.

EPÍGRAFE: » PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇQES farmacêuticas para administração endoveno SA, CONTENDO CICLOSPORINA COMO INGREDIENTE ACTIVO

INVENTORES: Ernó Orbán,Tibor Balogh,Lajos Ila, Gábor Am brus,Antónia Jekkel Bokány,Sándor Elek,Éva Tomori Joszt,Lajos Siklósi,Éva Toth Sarudy , Imre Moravcsik e Istan Elekes

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Húngria em 21 de Julho de 1988, sob o n^e3796/88.

INPI MOO. 113 R F 18732

Ρ.Τ.Ν3. 91 246 ίΈΙ'ΟΕΙΑ DESCRITIVA DO INVES70 para

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COEFOSIÇÕES ?AREAC~U?ICAE SARA AD.'INISTRAÇÃO ENDOVENOSA, CONTENDO CICLOSPORINA COLO INGREDIENTE ACTIVO que apresenta

BIOGAL GYOCYSZERGYÀR, húngara, industrial e comercial, con:

sede em 13 Pallagi ut., Debrecen,

HUNGRIA.

Resumo

A invenção refere-se ao processo para a preparação duma composição farmacêutica para administração endovenosa contendo ciclosporina como ingrediente activo, o qual compreende misturar-se

a) 1 parte em massa de uma ou várias ciclosporinas; com

b) 8 a 13 partes em massa de um monoéster derivado de um ácido gordo saturado hidroxilado, formado com polietilenoglicol ou a mistura dos citados conoésteres; e

c) 4 a 10 partes em massa de um ou vários álcoois monofuncionais ou polifuncionaia, que possam ser administrados por via endovenosa.

presente invenção refere—se a composições farmacêuticas

BAD ORIGINAL

para administração endovenosa, contendo ciclosporina ccmo ingrediente activo, referindo-se também a um processo de preparação destas composições.

As ciclosporinas são oligopéptidos cíclicos produzidos por microrganismos. As ciclosporinas A, C e G exibem efeito imunossupressivo significativo. A ciclosporina A é largamente usada quando se faz a transplantação de órgãos (rins, coração, pulmões, fígado e pâncreas) no sentido de se obter a ini bição da rejeição provocada pelo órgão transplantado, guando a medula óssea é transplantada, a ciclosporina A é administra da a fim de prevenir a rejeição do enxerto no hospedeiro. A ciclosporina é também usada com sucesso no tratamento do sistema de autoimunidade (por exemplo, diabetes juvenilis, artri te reumatóide, uveíte e psoríase).

As ciclosporinas formam—se a partir de arinoácidos neutros de características hidrofóbicas e são insolúveis em água. A sua fraca solubilidade em água causa a sua não absorção ou apenas a sua absorção parcial no organismo quando administradas conjuntamente com excipientes farmacêuticos habituais, não sendo portanto, estas composições adequadas para o uso terapêutico.

As ciclosporinas têm de ser dissolvidas ou dispersas num sistema coioidal se se pretender usá—las na prática terapêutica.

A fim de se tornarem as ciclosporinas utilizáveis na‘terapêutica, têm de se preparar as seguintes soluções:

1. As denominadas soluções sólidas são preparadas usando para tal polietilenoglicóis de elevado peeo molar (f.L. Chion, S. Riegelman; J. T-haro. Sei. £0, 1261/1971).

2. Λ ciclosporina é dissolvida em óleos naturais e a solução assim obtida é encapsulada (J. ?. van Hoff et al 1987, II. 145ó).

BAD ORIGINAL

A ciclosporina ó dissolvida numa mistura de un produto de transesterificação de um triglicérido de óleo vegetal natural, um polialquilenoglicol, etanol e um óleo vegetal (lemória Descritiva da Patente ‘iorte-Americana l³. 4 388 307 e lemória Descritiva da atente Austríaca 7³. 375 828).

4. A ciclosporina é dissolvida numa mistura de etanol e Cremophor L (óleo de rícino polioxietilado, produzido pela BASF, Ludwigshafen, Alemanha) (Sandiamun Product Information, Capítulo XII, Sandoz-Phama, Dasileia, 1984).

Os produtos preparados de acordo com o método 1 não são adequados para a administração parentérica, são partículas sob a forma de peletes as quais podem ser administradas oralmente.

Os produtos preparados de acordo com o método 2 são também apenas administrados oralmente.

Os produtos preparados de acordo com o método 3 não sao adequados para a administração intravenosa devido ao seu conteúdo em óleo, podendo no entanto serem usadas por via subcutânea ou via intramuscular.

A administração intravenosa das composições preparadas de a— cordo com o método 4 é bem conhecida na prática, o entanto apresentam a desvantagem de não serem hem toleradas pelos pacientes, isto é, após a administração originam frequentemente reacçSes anafiláticas as quais são perigosas sob o ponto de vista do paciente (Kahan et al.; Lancet, 1984, 1:52; X. 1'. L. Leunissen, et al·; Lancet, 1985, 1:636; D.L. Howrie, et al·: Drug Intell. Clin. Pharma· 19, 425/1985).

A reacção anafilática não ocorre quando a ciclosporina é administrada em composições diferentee; foi portanto concluído qus

o óleo de rícino polioxietilado é o responsável exclusivo pelas reacções anafiláticas (cremophor ΕΣ, Technical leaflet MEF 074e, BASF, ludwigshafen, 1984). Apesar de a actividade do Cremophor ter sido profundamente estudada, nao existe lite ratura de referência apresentando a estrutura da molécula res ponsável por tal efeito secundário perigoso.

Consequentemente o nosso objectivo foi o de desenvolver uma composição farmacêutica para a administração intravenosa com; endendo ciclosporina como ingrediente activo que é mais tolerável do que as formulações intravenosas conhecidas, isto é, o seu efeito hipersensibilizante-anafilático é inferior ao das outras formulações conhecidas.

re

A Bequerente descobriu que a ciclosporina se dissolve numa mistura de um álcool adequado para administração intravenosa com um monoéster de um ácido gordo hidroxilado saturado formado com polietilenoglicol; a ocorrência e a extensão dos efeitos secundários tóxicos podem ser dimínuidas significati vamente ou mesmo completamente eliminadas.

Como os monoésteres de ácidos gordos hidroxiladoa saturados formados com polietilenoglicol sao similares em termos de estrutura ao Cremophor, não era de esperar pelos peritos na técnica que a ocorrência dos efeitos secundários tóxicos fossen eliminados usando estes compostos.

A composição farmacêutica para a administração intravenosa compreendendo ciclosporina como ingrediente activo da presen te invenção compreende:

a) 1 parte em massa de uma ou várias ciclosporinas,

b) 6 a 13 partes em massa de um monoéster derivado de um ácido gordo saturado hidroxilado, formando com polietj. lenoglicol ou a mistura dos monoéster es citados,

c) 4 a 10 partes em massa de um ou vários álcoois monofur

cionais ou polifuncionais, que possa;;, ser administrados por via intravenosa.

A composição de acordo com a invenção é preparada misturando

a) 1 parte em massa de uma ou mais ciclosporinas,

b) 8 a 13 partes em massa de um monoéster derivado de um ácido gordo saturado, formado com polietilenoglicol ou uma mistura dos monoésteres citados e

c) 4 a 10 partes em massa de um ou vário3 álcoois mono funcionais ou polifuncionais, que possam ser administrados por via intravenosa.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são adequadas para a administração intravenosa da ciclosporina A, C, C hidrofóbica ou de uma sua mistura, as quais são insolúveis ou fracamente solúveis nos excipientes farmacêuticos usuais e permitem a administração das referidas ciclosporinas numa solução aquosa. As ciclosporinas podem ser usadas numa proporção em massa qualquer de uma relação dumas com as outras da composição da invenção.

orno componentes b) da composição farmacêutica da presente invenção, podem ser usados os monoésteres de ácidos gordos saturados hidroxilados em C^q—C£2 preferivelmente £^4-^22’ ^e mais preferivelmente em ^15-^20 ?^ο11^β^ϋθ^°εϋ^ο°1 (PEG) com um peso molar compreendido entre 600 a 1300 e preferivelmente entre 750 e 1100 ou a mistura desses monoésteres em qua quer proporção em maesa. Os monoésteres especialmente preferi dos são 9-hidroximiristato de PEG, 9-hidroxipalmitato de PEG e 12-hidroxiestearato de PEG em que o agrupamento de PEG tem um peso molar compreendido entre 750 e 1150 ou as suas misturras numa qualquer proporção em massa.

E:s±.es compostos podem ser preparados por exemplo pelo método

BAD OFUGHNAL

P. Chandrasekhara Pao et al. (J. Am. Oil Chsm. Soc., 54, 18,/ /1977/). O 12-estearato de polietilenoglicol á comercialmente disponível. Os componentes b) podem dissolver as ciclosporinas hidrofóbicas es presença de co-dissolventes mesmo à temperatura ambiente.

Como componente co-dissolvente c), os álcoois εοποfuncionais ou polifuncionais, adequados para a administração intravenosa ou uma sua mistura, podem ser usados numa qualquer proporção en massa. Exemplos de tais álcoois incluem, por exemplo, álcool etílico, propilenoglicol, polietilenoglicol ou una sua mistura.

Λ composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada misturando a oiclosporina com o componente c), dissolvendo então o componente b) na solução assim obtida., Le acordo com uma outra forma de realização, o componente b) pode ser nisturado coc o componente c) e o ingrediente activo pode ser dissolvido na solução assim obtida. A mistura á de preferência realizada a uma temperatura compreendida dentro do intervalo entre ÍO^C e 5O²C.

As composições assim preparadas podem ser formuladas com ou sem excipientes farmacêuticos adequados para uso parentérico mas têm de ser diluídas em função do conteúdo desejado de ingrediente activo antes do uso na terapia visto que as composições assim preparadas são concentrados que não podem ser directamente usadas para a administração intravenosa.

Podem mencionar-se como excipientes apropriados para a administração parentérica, água ou soluções aquosas, por exemplo, soluções de infusão tais como solução fisiológica salina, glucose, dextran, frutose, manitol. A diluição depende do conteúdo em ingrediente activo da injecção pretendido; assim, as composições da invenção são geralcente diluídas numa proporBAD ORIGINAL

ção em massa de 1:20 a 1:100 con água ou com una solução adequada.

A quantidade de ciclosporina a ser adninistrada na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção depende naturalmente da doença a ser tratada, da idade e da condição do paciente, da gravidade da doença, etc.

A quantidade terapêutica efectiva das ciclosporinas é bem conhecida. Quando se usar, composições da presente invenção uma dose diária de cerca de 3 mg/kg a cerca de 50 mg/kg é sugerida para o tratamento de inflamações crónicas ou para provocar um efeito imnussupressivo.

A composição composta pelos componentes acima mencionados pode ser usada para encher directamente as ampolas ou pode ser suplementada com uma quantidade apropriada de água destilada e a solução aquosa ser embalada em ampolas.

Antes de se encherem as ampolas, as soluções têm de ser filtradas para a eliminação de germes. Tal pode ser realizado usando por exemplo uma membrana de celulose regenerada ccm o tamanho de poros de C,2 yUm. 0 enchimento da solução em ampolas é geralmente levado a cabo em presença de ar ou de um gás inerte, por exemplo, azoto e as ampolas são fechadas.

*.3 composições de acordo com a invenção são estáveis durante longos períodos de tempo a baixas temperaturas, por exemplo, a 5⁹C, tal como é vulgarmente usada para armazenagem de produtos farmacêuticos em hospitais e a elevadas temperaturas, por exemplo a 75^QC. Portanto, a composição tem um bom tempo de vida, o seu conteúdo em ingrediente activo não precipita mesmo após uma longa armazenagem e apresentam também uma criticalidade em relação à temperatura reduzida.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreORIGINAL endem excipientes adequados facilmente disponíveis e conheci dos e pode ser facilmente preparada. Simultaneamente ae desvantagens das composições compreendendo ciclosporina como ingrediente activo conhecidas são substancialmente eliminadas quando a composição da presente invenção é usada na prática terapêutica.

A invenção é posteriormente ilustrada pelos Exemplos que se seguem, não sendo estes limitativos.

SXEFPTO 1

Composição para administração parentérica compreendendo cicloci por ina A como ingrediente activo g de Solutol HS 15 (nome químico: 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol produzido pela BASF, ludwigshafen, Alemanhí.) são misturados com 30 ml de etanol a 96 (Qualidade USP XXIj, sendo então dissolvidas 5 g de ciclosporina A à temperatura ambiente na mistura assim obtida.

A solução assim obtida á completada até perfazer 100 ml com etanol a 96 í (Qualidade USP XXI). 0 líquido é homogeneizado por agitação e filtrado para descontam inação através de um filtro de membrana celulósica de tamanho de poros 0,2 um do tipo Sartorius Si! 11607· A solução filtrada é usada no enchi mento das ampolas sob uma atmosfera de azoto e as ampolas cheias com 5,3 ml de solução são fechadas. A composição então obtida pode ser usada para administração endovenosa após diluição com por ex. uma solução salina isotónica, glucose, dex tran, frutose ou manitol.

γ;;·£'?ιο 2Composição para administração parentérica compreendendo ciclosporina A como ingrediente activo g de 9-hidroximiristato de polietilenogiicol-SCO e 30 g de 5-hidroxipaluitato de polietilenoglicol-85C são misturados con 20 ml de l,2-prop_nediol (de Qualidade US? Χλ'Ι), sendo então dissolvidas 5 6 de ciclosporina Λ sob agitação na mistura assim obtida enquanto a temperatura da misture é mantida a 5Q°C..

volume da solução assim obtida ó completado a ICO ml com água destilada adequada para injecção. 0 liquido ê filtrado para descontaminação como descrito no “xemplo I e as ampolas são cheias (5,3 ml de líquido em cada ampola) sob atmosfera de árgon.

A composição pode ser usada para administração intravenosa após diluição como descrita no Exemplo 1.

Composição para administração parentérica compreendendo cicios porina C como ingrediente activo g de 9-hidroxipalmitato de polietilenoglicol-850 são misturados com 20 ml de polietileno glicol 3CC (de Qualidade USP XiT) e então são dissolvidas 5 g de ciclosporina C na mistura assim obtida enquanto a solução é aquecida à temperatura de 50°C.

Além disso, a solução ê manuseada como se descreveu no Exemplo 2.

A composição pode ser usada para a administração intravenosa

BAD ORIGINAL

após diluição de acordo ccm o Exemplo 1.

Eá-BH-uO 4

Composição para administração parentérica compreendendo ciclosporina C coeo ingrediente activo g de ciclo3porina C são dissolvidos em 20 cl de etanol a 96 7 (de Qualidade USP XXI) e misturados coc 65 de g de 12-hidroxiestearato de polietilencglicol-950, de preferência Solutol ES 15. Â solução então obtida é então adicionado etanol a 96 £ para completar o volume de ICC cl. C líquido é homogeneizado por agitação e é filtrada para descontaminaçã^r coco descrito no Exemplo 1, e são cheias ampolas (5,3 ffil de líquido em cada ampola) sob atmosfera de azoto.

Λ composição pode ser usada para adninistraçã endovenosa após diluição coco é deecrito no Exemplo 1.

ΓΧΕΕΡΙΟ 5

Composição para administração parentérica compreendendo ciclon porina A como ingrediente activo g de 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol-950, de preferência Solutol ES 15 (BASF, Alemanha) são dissolvidas em 10 cl de etanol a 96 / (de Qualidade USP E--I), sendo então dissolvidos 5 g de ciclosporina Λ na mistura assim obtida. Posteriorcente, é seguido o processo de acordo com-o Exemplo 1.

A composição pode ser usada para administração endovenosa apó 3 diluição como é descrito nó Exemplo 1.

BAD OFUG'NAL

Enaaio de Estabilidade

A estabilidade das composições de acordo com os Exemplos 1 a 5 foi analisada. Dez ampolas que compreendiam soluções prepa radas de acordo com os Exemplos de 1 a 5 foram armazenadas a temperaturas de 0°C, 5°C, 25° C, 60°C e 75°C e foi ensaiada a alteração da composição da formulação por meio de cromatogra fia em fase liquida de alta pressão.

Após 9 meses ds permanência, não se observou precipitação em nenhuma das amostras. Após o exame do conteúdo das ampolas por meio de cromatografia em fase líquida de alta pressão (HPLC)» não foi encontrado qualquer vestígio de decomposição de qualquer componente.

J efeito hipersensibilizante-anafiláctico potencial e o efei to de destruição das veias da composição de acordo com o Exem p * pio 1 (c+S) e de Sandimmun (Sandoz) comercialmente disponível (O+c) (Ciclosporina + Cremophor + etanol) foram comparados a fim de demonstrar o efeito mais preferível da composição de acordo com a presente invenção em relação ft composição conhecida.

1. Análise do efeito hipersensihilizante

Usou-se o método de W. lorenz e A. Schamai (Agents and Actiox 12« l/2 (1982)) adequado para a determinação do efeito anafilático de agentes solubilizantes.

Os ensaios foram realizados em cães Beagle narcotizados por p

Nambutal .Os animais tinham respiração espontânea.

Duas cânulas de polietileno foram introduzidas em vasos sanguíneos dos cães um na aorta abdominal através da artéria fen. ral direita a fim de medir a pressão sanguínea sistémica (sistólica e diastólica); a outra, na veia cava inferior a

fim de administrar a composição no corpo do animal e para re tirar amostras de sangue para determinação do nível histamina· Paralelamente com a medição da pressão sanguínea, a frequência da respiração e a frequência de batidas do coração foram tam bêm medidas· A ocorrência de outros sintomas clínicos (eritema, edema, reacções cutâneas alérgicas) que aparecem devido à administração das composições foi também estudada· Após um tempo de equilíbrio de 20 minutoe depois da operação, os valo res básicos foram determinados e repetiram-se os ensaios 2,

5, 10 β 20 minutos após a administração das composições (injisç ção de bolu3 i.v., sem diluição)· As composições foram administradas a uma dosagem de 3 a 10 mg/Kg de peso corporal, efeito das composições sobre a pressão sanguínea e a frequência das batidas do coração foi avaliado por meio de análises da variância· 0 edema e as reacções de coloração da pele foram classificadas em quatro categorias. 0 efeito das composiçoes sobre a pressão sanguínea diastólica e slstólica (Figuras 1 e 4), sobre a frequência das batidas do coração (' guras 2 e 5) e a frequência respiratória (Figuras 3 e 6) e sobre os sintomas da pele (Tabela I) estão resumidos nas Figuras 1 a 6 e na Tabela I·

Com base nos resultados do ensaio, pode estabelecera-se que a composição de acordo com a presente invenção (C+S) admisnistrada a baixa dosagem (3 tog/Kg de peso corporal) não apresen ta qualquer efeito cardiovascular significativo (não causa hipotensão nem bradicardia significativas), enquanto a compo sição comparativa (c+c) diminui significativamente a pressão sanguínea e a frequência das batidas do coração mesmo a estas dosagens baixas·

Quando as composições são administradas a dosagem mais elevadas (10 mg/kg de peso corporal), a composição de acordo com a presente invenção (c+S) tem essencialmente um efeito cardio vascular mais moderado do que a composiçSo comparativa (C+C)«

MSo existe diferença significativa entre o efeito de aumento da frequência respiratória das composições examinadas.

Quando as composições foram administradas a uma dose de 3 mg por Kg, ambas as composições causaram edema e eritema; no en tanto, quando a composiçSo da presente invenção (C+S) foi administrada a a uma dosagem de 10 mg/Kg, as reacções de pele praticamente desapareceram· Logo, considerando o efeito h;. pereensibilizante^ a composiçSo de acordo com a presente invenção é preferível à composiçSo comparativa conhecida (c+c),

2. Análise do efeito de destruição local de veias efeito de destruição local de veias foi testado em coelhos neozelandesee de tenra idade· As duas composições foram dilui das 20 vezes com uma soluçSo salina fisiológica e injectou-so 0,2 ml na veia de uma orelha, enquanto uma solução salina fisiológica foi injectada na veia da outra orelha.

No terceiro e quarto grupos de animais, os agentes de solubili. zaçSo (Solutol e Cremophor) e substâncias veiculares (etanol Ϊ foram testados· As composições compreendendo Solutol * etanol e Cremophor + etanol foram diluídae 20 vezes com uma solução salina fisiológica e foram administradas com a mesma dose (0,2 ml) na veia da orelha dos animais de ensaio, enquanto somente uma soluç&o salina fisiológica foi injectada na outra orelha.

As reacções locais foram observadas 24« 48 e 72 horas após o tratamento·

í Ao fim deste dl timo tempo os animais foram mortos, os animais sangrados e os tecidos foram examinados·

A composição da presente invenção (c+S) foi bem tolerada tal como a da composição comparativa (c+C).

Como resumo, pode afirmar-se que a composição da presente invenção causa um efeito hipersens ibil izante menor do que o da composição comparativa. A diferença é significativa especialmente no que diz respeito ao abaixamento do efeito sobre a pressão sanguínea. Sn termos de tolerância local* a composição da presente invenção tal como a composição comparativa são idênticas, enquanto que em termos de tolerância sistémica (efeito biperseneibilizante) é preferida.

Efeito de composições C+S (Ciclosporina + Solutol) e C+C (Ciclosporina + Cremopbor) (3 mg/Kg, intravenosamente) sobre a pressão sanguínea sistólica e diastólica (Figura l), sobre a frequência dos batimentos cardíacos (Figura 2) e sobre a frequência respiratória (Figura 3)

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Figura 2

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-----c+ c

3mg/kg i.v.

Efeito de composições C+S (Ciclosporina + Solutol) e C+C (Çi closporina + Chremophor) ( lo mg/Kg de peso corporal, intravenosamente) sobre a pressão sanguínea sistólica (Figura 4) sobre a frequência dos batimentos cardíacos (Figura 5) e sobre a frequência respiratória (Figura 6)

Claims (7)

1. E S I V Ili D I C Α ; 3 3 s

   I [

   l^â — Processo para a preparação de uma composição farmacêuti ca para administração endovenosa, contendo ciclosporina como ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se misturar

   a) 1 parte em massa de uma ou várias ciclosporinas; com

   b) 8 a 13 partes em massa de um monoéster derivado de ácidc gordo hidroxilado saturado, e de polietilenoglicol, ou a mistura dos citados mono ésteres com

   c) 4 a 10 partes em massa de um ou vários álcoois mo no funciona is ou polifuncionais que possam ser administrados | por via endovenosa, e com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmacêuti cam er. te aceitáveis.
2. 2« - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de um ou vários compoç tos escolhidos do grupo formado por ciclosporina A, ciclospo rina σ e ciclosporina G, como ciclosporina.
3. 3^{4 * 6} — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um ou vários compostos escolhidos do grupo formado pelos monoésteres derivados de ácidos gordos hidroxilado3 saturados com 10 a 22 átomos de carbono, e de po lietilenoglicol (PSG) com um peso molecular compreendido entr

   600 e 1300.
4. 4^ft — Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de um ou vários compos tos escolhidos do grupo constituído por monoésteres derivadou de ácidos gordos hidroxilados saturados com 14 a 22 átomos d« carbono, θ de polietilenoglicol (PEG) tendo um peso molecular de 750 a 1100, como componente b).
5. 5^δ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de um ou vários compos. tos do grupo formado pór 9-hidroximiristato de poli etileno gli, col, 9-bidroxipalmitato de polietilenoglicol ou 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol, como componente b).
6. 6» — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregar 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol-(66o), como componente b).
7. 7^e — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um ou vários compostos do grupo coiu tituido por álcool etílico, propilenoglicol e/ou polietilenoglicol, como componente c)·

   Lisboa, 21 de Julho de 1989 /0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

   MARIA S1LV1NA VIEIRA PEREIRA FERREIflA Adjunto américo oa silva carvalho

   Agente Oficial de Propriedade Industrial Rue Castilho, 201, 3.°-E, 100 0 LISBOA