RU2002100703A

RU2002100703A - Пероральные фармацевтические композиции, содержащие таксаны, и способ лечения с их применением

Info

Publication number: RU2002100703A
Application number: RU2002100703/14A
Authority: RU
Inventors: Хосе С. ГУТЬЕРРЕС-РОККА; Янис Л. КАКАСЕ; Сами СЕЛИМ; Роберт ТЕСТМАН; Дж. Майкл РУТЛЕДЖ
Original assignee: Бейкер Нортон Фармасьютикалз, Инк.
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 2003-09-20

Claims

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения млекопитающему, включающая

a) таксан или производное таксана в качестве активного ингредиента;

b) несущее средство, включающее по меньшей мере 30% по массе носителя для таксана, причем указанный носитель имеет значение HLB по меньшей мере приблизительно 10.

2. Композиция по п.1, где указанный носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор.

3. Композиция по п.2, где указанное поверхностно-активное вещество или эмульгатор выбраны из группы, состоящей из витамина Е TPGS, насыщенных полигликозилированных глицеридов, модифицированных касторовых масел, полиоксиэтилированных эфиров стеарата, полиоксиэтилированного сорбитанового сложного эфира, полиоксиэтилированных жирных простых эфиров, модифицированных глицеридов миндального и кукурузного масел, сорбитановых эфиров диизостеарата, полиоксиэтилированных гидроксистеаратов и β-циклодекстрина.

4. Композиция по п.3, где указанные насыщенные полигликозилированные глицериды включают глицериды C₈-C₁₈-жирных кислот.

5. Композиция по п.3, где указанные модифицированные касторовые масла представляют собой полиоксиэтилированные или гидрированные касторовые масла.

6. Композиция по п.3, где полиоксиэтилированные жирные простые эфиры представляют собой простые стеариловые или олеиловые эфиры.

7. Композиция по п.3, где указанные модифицированные глицериды миндального и кукурузного масел включают полиэтиленгликолевые глицериды миндального или кукурузного масел.

8. Композиция по п.1, где несущее средство содержит приблизительно 30-90% по массе носителя.

9. Композиция по п.1, где таксан растворен или диспергирован в несущем средстве.

10. Композиция по п.1, где концентрация таксана в несущем средстве составляет приблизительно 2-500 мг/мл или мг/г.

11. Композиция по п.1, где концентрация таксана в несущем средстве составляет приблизительно 2-50 мг/мл или мг/г.

12. Композиция по п.1, где несущее средство дополнительно включает приблизительно 0-70% по массе сорастворителя, который снижает вязкость несущего средства.

13. Композиция по п.12, где в сорастворителе способно растворяться по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл таксана приблизительно при 20-25°С.

14. Композиция по п.12, где несущее средство содержит приблизительно 10-50% по массе сорастворителя.

15. Композиция по п.12, где сорастворитель выбран из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, глицериновых или пропиленгликолевых эфиров каприловой и каприновой кислот, полиоксиэтилированных гидроксистеаратов, полиоксиэтилированных сорбитановых сложных эфиров, полиэтиленгликолевых эфиров каприловой и каприновой кислот, модифицированных касторовых масел, растительных масел, таких как оливковое масло, насыщенных полигликозилированных глицеридов, эфиров цитрата, пропиленгликоля, этанола, воды и полиэтиленгликолей низкой молекулярной массы.

16. Композиция по п.15, где указанные модифицированные касторовые масла представляют собой полиоксиэтилированные или гидрированные касторовые масла.

17. Композиция по п.15, где указанные растительные масла включают оливковое масло.

18. Композиция по п.15, где указанные насыщенные полигликозилированные глицериды включают глицериды C₈-C₁₈-жирных кислот.

19. Композиция по п.15, где указанные эфиры цитрата включают трибутилцитрат, триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат.

20. Композиция по п.15, где указанные полиэтиленгликоли низкой молекулярной массы включают ПЭГ 200 или ПЭГ 400.

21. Композиция по п.3, где носитель включает витамин Е TPGS.

22. Композиция по п.4, где носитель включает насыщенные полигликозилированные глицериды С₈-С₁₈-жирных кислот.

23. Композиция по п.18, где сорастворитель включает насыщенные полигликозилированные глицериды С₈-С₁₈-жирных кислот.

24. Композиция по п.3, где носитель включает полиоксиэтилированные эфиры стеарата.

25. Композиция по п.15, где сорастворитель включает N-метил-2-пирролидон.

26. Композиция по п.15, где сорастворитель включает этанол.

27. Композиция по п.1, которая, будучи принятой млекопитающим перорально через один час после приема эффективной пероральной дозы перорального средства, повышающего биодоступность, обеспечивает всасывание таксанового активного ингредиента из желудочно-кишечного тракта млекопитающего в кровяное русло до уровня, составляющего по меньшей мере 15% от уровня всасывания, получаемого, когда то же количество таксанового активного ингредиента вводят млекопитающему путем внутривенной инъекции в фармацевтически приемлемом внутривенном несущем средстве.

28. Композиция по п.27, где указанное средство повышения биодоступности представляет собой циклоспорин.

29. Композиция по п.28, где указанный циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

30. Композиция по п.1, где указанный таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

31. Композиция по п.30, где указанный таксан представляет собой паклитаксел.

32. Пероральная фармацевтическая дозированная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.1.

33. Дозированная форма по п.32, которая включает жидкий препарат.

34. Дозированная форма по п.32, где фармацевтическая композиция инкапсулирована в мягкую или твердую желатиновую капсулу.

35. Дозированная форма по п.32, которая дополнительно включает фармацевтические эксципиенты, разбавители, подсластители, ароматизаторы или красители.

36. Дозированная форма по п.32, в которой таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

37. Дозированная форма по п.36, в которой таксан представляет собой паклитаксел.

38. Дозированная форма по п.32, которая содержит приблизительно 20-1000 мг/м² таксана, из расчета на площадь поверхности тела млекопитающего.

39. Дозированная форма по п.38, которая содержит приблизительно 50-200 мг/м² таксана, из расчета на площадь поверхности тела млекопитающего.

40. Дозированная форма по п.32, которая содержит приблизительно 0,5-30 мг/кг таксана, из расчета на массу млекопитающего.

41. Дозированная форма по п.40, которая содержит приблизительно 2-6 мг/кг таксана, из расчета на массу млекопитающего.

42. Двухкомпонентное лекарственное средство для перорального введения млекопитающему, причем первая часть указанного лекарственного средства включает таксан или производное таксана в качестве активного ингредиента в солюбилизирующем несущем средстве для указанного таксана, а вторая часть указанного лекарственного средства включает по меньшей мере 30% по массе носителя для таксана, причем указанный носитель характеризуется значением HLB по меньшей мере приблизительно 10.

43. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где в солюбилизирующем несущем средстве способно растворяться по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл таксана приблизительно при 20-25°С.

44. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где солюбилизирующее несущее средство включает воду, этанол или полиоксиэтилированное или гидрированное касторовое масло.

45. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где солюбилизирующее несущее средство включает подсластители, ароматизаторы или красители.

46. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где солюбилизирующее несущее средство содержит приблизительно 2-500 мг/мл или мг/г таксана.

47. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.46, где солюбилизирующее несущее средство содержит приблизительно 2-50 мг/мл или мг/г таксана.

48. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор.

49. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.48, где носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор, выбранное из группы, состоящей из витамина Е TPGS, насыщенных полигликозилированных глицеридов, модифицированных касторовых масел, полиоксиэтилированных эфиров стеарата, полиоксиэтилированных сорбитановых сложных эфиров, полиоксиэтилированных жирных простых эфиров, модифицированных глицеридов миндального и кукурузного масел, сорбитановых эфиров диизостеарата, полиоксиэтилированных гидроксистеаратов и β-циклодекстрина.

50. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где вторая часть лекарственного средства включает приблизительно 30-240 мл жидкости.

51. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.42, где таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

52. Двухкомпонентное лекарственное средство по п.51, где таксан представляет собой паклитаксел.

53. Способ лечения млекопитающего, страдающего от патологического состояния, поддающегося воздействию таксанами, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции, включающей

а) таксан или производное таксана в качестве активного ингредиента;

b) несущее средство, включающее по меньшей мере 30% по массе носителя для таксана, причем указанный носитель характеризуется значением HLB по меньшей мере приблизительно 10.

54. Способ по п.53, где указанный носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор.

55. Способ по п.54, где носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор, выбранное из группы, состоящей из витамина Е TPGS, насыщенных полигликозилированных глицеридов, модифицированных касторовых масел, полиоксиэтилированных эфиров стеарата, полиоксиэтилированных сорбитановых сложных эфиров, полиоксиэтилированных жирных простых эфиров, модифицированных глицеридов миндального и кукурузного масел, сорбитановых эфиров диизостеарата, полиоксиэтилированных гидроксистеаратов и β-циклодекстрина.

56. Способ по п.55, где указанные насыщенные полигликозилированные глицериды включают глицериды C₈-C₁₈-жирных кислот.

57. Способ по п.55, где указанные модифицированные касторовые масла представляют собой полиоксиэтилированные или гидрированные касторовые масла.

58. Способ по п.55, где полиоксиэтилированные жирные простые эфиры представляют собой простые стеариловые или олеиловые эфиры.

59. Способ по п.55, где указанные модифицированные глицериды миндального и кукурузного масел включают полиэтиленгликолевые глицериды миндального или кукурузного масел.

60. Способ по п.53, где несущее средство содержит приблизительно 30-90% по массе носителя.

61. Способ по п.53, где таксан растворен или диспергирован в несущем средстве.

62. Способ по п.53, где концентрация таксана в несущем средстве составляет приблизительно 2-500 мг/мл или мг/г.

63. Способ по п.62, где концентрация таксана в несущем средстве составляет приблизительно 2-50 мг/мл или мг/г.

64. Способ по п.53, где несущее средство дополнительно включает приблизительно 0-70% по массе сорастворителя, который снижает вязкость носителя.

65. Способ по п.64, где в сорастворителе способно растворяться по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл таксана приблизительно при 20-25°С.

66. Способ по п.64, где несущее средство содержит приблизительно 10-50% по массе сорастворителя.

67. Способ по п.64, где сорастворитель выбран из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, глицериновых или пропиленгликолевых эфиров каприловой и каприновой кислот, полиоксиэтилированных гидроксистеаратов, полиоксиэтилированных сорбитановых сложных эфиров, полиэтиленгликолевых эфиров каприловой и каприновой кислот, модифицированных касторовых масел, растительных масел, таких как оливковое масло, насыщенных полигликозилированных глицеридов, эфиров цитрата, пропиленгликоля, этанола, воды и полиэтиленгликолей низкой молекулярной массы.

68. Способ по п.67, где указанные модифицированные касторовые масла представляют собой полиоксиэтилированные или гидрированные касторовые масла.

69. Способ по п.67, где указанные растительные масла включают оливковое масло.

70. Способ п.67, где указанные насыщенные полигликозилированные глицериды включают глицериды C₈-C₁₈-жирных кислот.

71. Способ п.67, где указанные эфиры цитрата включают трибутилцитрат, триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат.

72. Способ п.67, где указанные полиэтиленгликоли низкой молекулярной массы включают ПЭГ 200 или ПЭГ 400.

73. Способ по п.55, где носитель включает витамин Е TPGS.

74. Способ по п.56, где носитель включает насыщенные полигликозилированные глицериды С₈-С₁₈-жирных кислот.

75. Способ по п.70, где сорастворитель включает насыщенные полигликозилированные глицериды С₈-С₁₈-жирных кислот.

76. Способ по п.55, где носитель включает полиоксиэтилированные эфиры стеарата.

77. Способ по п.67, где сорастворитель включает N-метил-2-пирролидон.

78. Способ по п.67, где сорастворитель включает этанол.

79. Способ по п.53, где композиция, будучи принятой млекопитающим перорально через один час после приема эффективной пероральной дозы перорального средства, повышающего биодоступность, обеспечивает всасывание таксанового активного ингредиента из желудочно-кишечного тракта млекопитающего в кровяное русло до уровня концентрации, составляющего по меньшей мере 15% от уровня всасывания, получаемого, когда то же количество таксанового активного ингредиента вводят млекопитающему путем внутривенной инъекции в фармацевтически приемлемом внутривенном несущем средстве.

80. Способ по п.79, где указанное средство повышения биодоступности представляет собой циклоспорин.

81. Способ по п.80, где указанный циклоспорин представляет собой циклоспорин А.

82. Способ по п.53, где указанный таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

83. Способ по п.82, где указанный таксан представляет собой паклитаксел.

84. Способ по п.53, где указанную фармацевтическую композицию вводят субъекту в пероральной фармацевтической дозированной форме.

85. Способ по п.84, где дозированная форма включает жидкий препарат.

86. Способ по п.84, где фармацевтическая композиция инкапсулирована в мягкую или твердую желатиновую капсулу.

87. Способ по п.84, где дозированная форма дополнительно включает фармацевтические эксципиенты, разбавители, подсластители, ароматизаторы или красители.

88. Способ по п.84, где таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

89. Способ по п.88, где таксан представляет собой паклитаксел.

90. Способ по п.84, где дозированная форма содержит приблизительно 20-1000 мг/м² таксана, из расчета на площадь поверхности тела млекопитающего.

91. Способ по п.90, где дозированная форма содержит приблизительно 50-200 мг/м² таксана, из расчета на площадь поверхности тела млекопитающего.

92. Способ по п.84, где дозированная форма содержит приблизительно 0,5-30 мг/кг таксана, из расчета на массу млекопитающего.

93. Способ по п.92, где дозированная форма содержит приблизительно 2-6 мг/кг таксана, из расчета на массу млекопитающего.

94. Способ лечения млекопитающего, страдающего от патологического состояния, поддающегося воздействию таксанами, включающий пероральное введение субъекту двухкомпонентного лекарственного средства для перорального введения млекопитающему, причем первая часть указанного лекарственного средства включает таксан или производное таксана в качестве активного ингредиента в солюбилизирующем несущем средстве для указанного таксана, а вторая часть указанного лекарственного средства включает по меньшей мере 30% по массе носителя для таксана, причем указанный носитель характеризуется значением HLB по меньшей мере приблизительно 10.

95. Способ по п.94, где в солюбилизирующем несущем средстве способно растворяться по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл таксана приблизительно при 20-25°С.

96. Способ по п.94, где солюбилизирующее несущее средство включает воду, этанол или полиоксиэтилированное или гидрированное касторовое масло.

97. Способ по п.94, где солюбилизирующее несущее средство включает подсластители, ароматизаторы или красители.

98. Способ по п.94, где солюбилизирующее несущее средство содержит приблизительно 2-500 мг/мл или мг/г таксана.

99. Способ по п.94, где солюбилизирующее несущее средство содержит приблизительно 2-50 мг/мл или мг/г таксана.

100. Способ по п.94, где носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор.

101. Способ по п.94, где носитель включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество или эмульгатор, выбранные из группы, состоящей из витамина Е TPGS, насыщенных полигликозилированных глицеридов, модифицированных касторовых масел, полиоксиэтилированных эфиров стеарата, полиоксиэтилированных сорбитановых сложных эфиров, полиоксиэтилированных жирных простых эфиров, модифицированных глицеридов миндального и кукурузного масел, сорбитановых эфиров диизостеарата, полиоксиэтилированных гидроксистеаратов и β-циклодекстрина.

102. Способ по п.94, где вторая часть композиции включает приблизительно 30-240 мл жидкости.

103. Способ по п.94, где таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

104. Способ по п.103, где таксан представляет собой паклитаксел.

105. Способ по п.53, который дополнительно включает совместное введение субъекту эффективного повышающего биодоступность количества перорального средства биодоступности.

106. Способ по п.105, где указанное эффективное количество усиливающего средства составляет приблизительно 0,1-20 мг/кг, из расчета на массу млекопитающего.

107. Способ по п.105, где усиливающее средство вводят или

a) приблизительно за 0,5-72 ч после введения таксана, или

b) менее чем за 0,5 ч до введения таксана, вместе с введением таксана, или менее чем через 0,5 ч после введения таксана, или

c) как приблизительно за 0,5-72 ч до, так и менее чем за 0,5 ч до введения таксана, вместе с введением таксана, или менее чем через 0,5 ч после введения таксана.

108. Способ по п.107, где указанное усиливающее средство вводят за один час до введения содержащей таксан фармацевтической композиции.

109. Способ по п.105, где усиливающее средство выбрано из группы, состоящей из циклоспорина от А до Z, (Me-Ile-4)-циклоспорина, дигидроциклоспорина А, дигидроциклоспорина С и ацетилциклоспорина А.

110. Способ по п.109, где усиливающее средство выбрано из группы, состоящей из циклоспорина А, циклоспорина С, циклоспорина D, циклоспорина F, дигидроциклоспорина А, дигидроциклоспорина С и ацетилциклоспорина А.

111. Способ по п.110, где усиливающее средство представляет собой циклоспорин А.

112. Способ по п.53 или 105, где указанное патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из злокачественных опухолей, опухолей, злокачественных новообразований, неконтролируемой тканевой или клеточной пролиферации, вторичной по отношению к повреждению ткани, поликистоза почек и малярии.

113. Способ по п.112, где указанное заболевание представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, печеночных метастазов, раков желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, предстательной железы и легких и саркомы Калоши.

114. Способ по п.105, где таксан и усиливающее средство вводят вместе в комбинированной пероральной дозированной форме.

115. Способ по п.105, где таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел.

116. Способ по п.115, где таксан представляет собой паклитаксел.

117. Способ по пп.53, 84, 94 или 105, где млекопитающим является человек.