JP2003502349A - タキサンを含有した経口医薬組成物及び当該組成物を使用した治療方法 - Google Patents

タキサンを含有した経口医薬組成物及び当該組成物を使用した治療方法

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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物被験者に経口投与される医薬組成物は、活性成分としてタキサン又はタキサン誘導体（例えば、パクリタクセル又はドセタクセル）と、前記タキサンに対する少なくとも３０重量％のキャリアを含むベヒクルとを含み、前記キャリアは、少なくとも約１０のＨＬＢ値を有している。この組成物はまた、０〜７０重量％の粘度減少共可溶化剤を含有してもよい。この組成物は、一般的な経口医薬投与形態中に混合されても、あるいは、２成分医薬の形態であってもよく、この２成分医薬においては、第１成分は、可溶化ベヒクル中にあるタキサンを含み、第２成分は、経口吸収を促進するためのタキサンに対するキャリアを含む。この新規な組成物を用いたタキサン応答性疾患状態の治療方法もまた開示されており、それにより、前記組成物は単独で投与されても、あるいは経口生体利用率向上剤と一緒に投与されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） １．発明の分野 本発明は、パクリタクセル(paclitaxel)および関連のタキサン(taxanes) を人間
の患者に対して経口的に投薬するための組成物、及びこのような組成物を使用し
た治療方法に関するものである。
【０００２】 （発明の背景） ２．従来技術の説明 医学的に価値ある活性な化合物には、胃腸管からの全身的吸収が悪いために、経
口経路により効果的に投与できないものが多くある。そのため、これらの医薬は
全て一般に静脈内経路を通じて投与され、医師または他の保健専門家の介入を要
し、患者に相当な不快感と潜在的な局部外傷を与え、ある種の静脈内注入の場合
には外科的手段を有する病院施設での投与を要することもある。
【０００３】 人間に経口的に投薬された際に通常は生物学的利用能のない細胞毒性剤の重要な
種族の一つがタキサン類であり、これには、パクリタクセル、その誘導体及び同
属体が含まれる。パクリタクセル（ブリストル−マイヤース・スクイブ・オンコ
ロジーディビジョンからタクソール（TAXOL 、登録商標）として現在市販されて
いる）は、太平洋櫟（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン製品
である。これは、テルペンのタキサン属の一つである。最初、１９７１年にワニ
らが単離し（J. Am. Chem. Soc., 93: 2325, 1971 ）、彼らはその構造を化学的
およびＸ線結晶学的方法で特徴づけた。その活性の一つの機構は、パクリタクセ
ルのチュブリンを結合する能力に関係があり、これによって癌細胞の成長を抑止
する。シッフら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 1561-1565 (1980 ）、シッ
フら、Nature, 277: 655-667 (1979) 、クマール、J. Bio. Chem., 256: 10435-
10441 (1981)。
【０００４】 パクリタクセルは、米国において難治性の卵巣癌の治療での臨床的使用が認めら
れている（マークマンら、Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583,19
91 、マガイヤら、Ann. Intern. Med., 111: 273, 1989 ）。これは、胸部を含
む種々の種類の腫瘍の化学療法に有効であり（ホームスら、J. Nat. Cancer Ins
t., 83: 1797, 1991）、また肺癌の治療に承認されている。これは、皮膚の腫瘍
（アインツィヒら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 20: 46）および頭部と首部の
癌の治療（フォラスタイアら、Sem. Oncol., 20: 56, 1990 ）の潜在的な候補で
ある。この化合物は、また多嚢胞脾臓疾患（ウーら、Nature, 368: 750, 1994）
、肺癌およびマラリアの治療にも可能性を示す。
【０００５】 パクリタクセルは水に僅かしか溶けず、このことが抗癌化学療法に有用な適切な
注射可能の注入処方の開発に重要な問題をもたらしている。パクリタクセルが水
不溶性であるために、医薬担体としてクレモフォールＥＬ（商標）（ポリエトキ
シル化ヒマシ油）を使う静脈内注入用のパクリタクセルのいくつかの処方が開発
されてきた。例えば、ＮＣＩの保護の下に臨床試験に使用されるパクリタクセル
は、５０％のクレモフォールＥＬ（商標）と５０％の脱水アルコール中に配合さ
れている。しかし、クレモフォールＥＬ（商標）は静脈内投与すると、それ自体
毒性であり、イヌに血管拡張、呼吸困難、倦怠、低血圧および死を起こす。これ
はまた、クレモフォールが存在しない場合でもパクリタクセルがそれ自身で急性
反応を引き起こすことがあるといういくつかの証拠があるが、パクリタクセルの
投与の間に観察されるアレルギー性の反応に対して、少なくとも部分的に関与し
ていると思われる。
【０００６】 パクリタクセルの溶解度を高め、より安全な臨床処方を開発するために、２’−
および／または７−位置が水溶性を高める基で誘導体化されたパクリタクセル同
族体を合成する方向に研究が向けられた。これらの努力の結果、元の化合物より
水溶性が高く、活性化によって細胞毒性を示す医薬前駆体が得られた。そのよう
な医薬前駆体の一つの重要なグループには、パクリタクセル及びドセタクセルの
２’−オニウム塩、特に２’−メチルピリジニウムメシレート（２’−ＭＰＭ）
塩が含まれる。
【０００７】 パクリタクセルは、経口投与（１％未満）した場合には吸収が非常に悪い。アイ
スマンら、Second NCI Workshop on Taxol and Taxus（1992年９月）、スフネス
ら、タクソールの科学と応用（CRC Press 1995）参照。アイスマンらは、パクリ
タクセルを経口投与した場合に、生体利用率は０％であることを示しており、ス
タッフネスらは、１６０ｍｇ／ｋｇ／日までの経口投与では抗腫瘍活性の証拠が
見い出されないので、パクリタクセルの経口投与は可能性がないようであると報
告している。この理由のため、パクリタクセルは現在までのところ、ヒトの患者
に経口投与されておらず、パクリタクセルに応答する疾患の治療の過程にほとん
ど入れられていない。
【０００８】 ドセタクセル（Ｎ‐デベンゾイル‐Ｎ‐tert‐ブトキシカルボニル‐１０‐デア
セチルパクリタクセル）は、肺癌の治療用の非経口形態で、タクソテレ（TAXOTE
RE（登録商標）（ローン−プーラン・ローレルＳ．Ａ．）として市販されてきた
。現在までのところ、動物またはヒトへのドセタクセルの経口吸収については科
学文献に引用は行われてはいない。
【０００９】 或る場合には、経口投与の後の医薬（パクリタクセルなど）の経口生体利用率の
悪さ又は無さは、多種薬物の輸送体(multidrug transporter) である膜結合Ｐ−
糖蛋白(P-glycoprotein)の活性の結果であり、これがエネルギー依存性の輸送体
または流出ポンプ(efflux pump) として作用して、細胞から生体異物を追い出し
て、医薬の細胞内の蓄積を減少させるということが推測されてきた。このＰ−糖
蛋白は、胆汁ライニング、腎臓の基部細管のブラシボーダーのような分泌内皮の
通常組織および血液脳関門(bloodbrain barrier)、胎盤および睾丸を覆う血管内
皮細胞内で同定されている。
【００１０】 Ｐ−糖蛋白の流出ポンプは、或る種の医薬化合物が小腸の粘膜細胞を横断するの
を阻止し、従って全身への循環へ吸収されることを阻止すると思われる。多数の
公知の非細胞毒性の医薬がＰ−糖蛋白を阻害することが示されており、その中に
はサイクロスポリンＡ（サイクロスポラインとも言う）、ベラパミル(verapa-
mil)、タモキシフェン(tamoxifen) 、キニジン(quinidine) およびフェノチアジ
ン(phenothiazine) などがある。これらの研究の多くは、腫瘍細胞内での静脈内
投与された細胞毒性の医薬の蓄積を多くすることを達成することを目的とした。
事実、パクリタクセル（フィッシャーら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 1
43, 1994）、ドクソルビシン（バートレットら、J. Clin. Onc., 12: 835-842,
1994）、およびエトポシド（ラムら、J. Clin. Onc., 10: 1635-42, 1992）の薬
理動力学および毒性に対するサイクロスポリンの影響を検討する臨床試験が行わ
れたが、それらはいずれも多種薬物耐性（ＭＤＲ, multidrug resistance）を受
けやすいことで知られた抗癌剤である。これらの試験の示すところでは、抗癌剤
の前、または一緒に静脈内サイクロスポリンを受けた患者は、多分ボディークリ
アランスの減少によって、その医薬の血中レベルが高くなり、かなり低い投与レ
ベルで予期された毒性を示した。これらの知見はサイクロスポリンの同時投与が
Ｐ−糖蛋白のＭＤＲ作用を抑え、この医薬の細胞内の蓄積を多くすることができ
たのを示すものである。Ｐ−糖蛋白の阻害剤の臨床使用についての薬理学的意味
に一般的な説明については、ラムら、Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9:319-
336 (1995)；シンケルら、Eur. J. Cancer, 31A: 1295-1298（1995）を参照され
たい。
【００１１】 医薬の血中レベルの増加のためのサイクロスポリンの使用に関する上記の研究で
は、活性な抗腫瘍剤とサイクロスポリンは静脈内に投与された。サイクロスポリ
ンが、経口投与によって、高い毒性の副作用を示すことなく消化管からの吸収が
悪い経口投与された抗癌剤および他の医薬の生体利用率をかなり増大できるとい
う示唆はこれらの文献には示されていない。どの発表された研究も、パクリタク
セルのような人間に対する生体利用率の低い医薬の有効な経口投与を実施するた
めの、例えば特定の目標の医薬および生体利用率向上剤(bioavailability-enhan
cing agent) のそれぞれの投与範囲及び投与のタイミングで、各目標医薬または
医薬の種類の経口吸収を促進するのに最も適したものを示す摂生法も提供してい
ない。
【００１２】 公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９８０（１９９５年８月１０日公開）でベ
ネットらは、経口投与された疎水性の医薬化合物の生体利用率を向上させる方法
を開示している。この方法は、シトクロムＰ４５０ ３Ａ酵素の阻害剤またはＰ
−糖蛋白−仲介の膜輸送の阻害剤から成るバイオエンハンサー(bioenhancer) と
同時に、そのような化合物を患者に経口投与することから成る。しかしながらベ
ネットらは、どの生体利用率向上剤が個々の「目標」医薬化合物の利用率を改善
するかを確認する手段を実際には提示しておらず、その向上剤(enhancer)または
目標薬剤(target agent)の投与のための個々の投与量、スケジュールまたは養生
方法も一切示していない。事実、ベネットの出願には多くの潜在的な向上剤（Ｐ
４５０ ３Ａ阻害剤）および目標薬剤（Ｐ４５０ ３Ａ基剤）を表示しているが
、実験的証拠で支持される向上剤と目標薬剤の唯一の組み合わせは、向上剤とし
てのケトコナゾールと目標薬剤としてのサイクロスポリンＡだけである。
【００１３】 Ｐ−糖蛋白の輸送活性の減少によりバイオエンハンサーとして使用できる化合物
の一般特性を説明するに当たって、ベネットらは、これらが疎水性の化合物であ
り、一般に、ただし必ずではないが、二つの共面をもつ芳香族環、正に荷電した
窒素基またはカルボニル基から成り、これには無数の化合物が含まれるが、その
大部分は、個々の目標薬剤の場合に所望の吸収促進効果をもたらさないことを示
している。さらに、ベネットらが開示している目標薬剤の種類は、医師卓上便覧
(Physicians' Desk Reference)に挙げられた医薬の大部分を含んでいる。これら
の包含の基準は、個々の医薬品を経口投与する安全で実際的かつ有効な方法を探
す上で医療実務者に価値がない。
【００１４】 一般に、Ｂｅｎｅｔ他は、好適なバイオエンハンサー／標的薬物の組合せを同定
するために、あるいはヒト患者に経口投与したときに標的剤を治療効果的にする
特定の処置法および処置計画を設計するために、医学分野および薬学分野の当業
者が従うことができる教示を何ら提供していない。Ｂｅｎｅｔ他はまた、パクリ
タクセルおよび他のタキサン類が、治療的効能および許容され得る毒性を伴って
、ヒトに対してどのように経口投与され得るかということに関する指示を何ら提
供していない。
【００１５】 ＰＣＴ特許特許出願公開ＷＯ９７／１５２６９（これは米国特許出願第０８／７
３３，１４２号（本出願の先々代出願）に対応し、本出願とともに共同所有され
る）には、生物利用性を増強するある種の薬剤を同時に経口投与することによっ
て、経口による生物利用性が良好でない様々な治療効果的な薬学的「標的剤」を
生物利用性にし、これにより活性薬剤の治療的な血中レベルがもたらされ得るこ
とが開示されている。ＷＯ９７／１５２６９に開示されているそのような標的剤
の好ましい例には、シクロスポリン類、例えば、シクロスポリンＡ、ＤおよびＧ
が含まれる。標的剤の好ましい例には、タキサンクラスの抗新生物剤（特に、パ
クリタクセル）が含まれる。標的剤および増強剤に対する同時投与するための治
療法および投薬量もまた開示されている。特許出願公開ＷＯ９７／１５２６９の
開示はすべて参考として本明細書中に組み込まれる。
【００１６】 しかし、共同所有の特許出願公開ＷＯ９７／１５２６９またはすべての先行技術
の開示はいずれも、経口投与に適していないとこれまで見なされている標的剤の
治療的な血中レベルをもたらすための、経口的生物利用性を増強する薬剤との同
時投与に特に適合した活性な標的剤（例えば、パクリタクセル）を含有する経口
用配合物または経口用組成物のクラスを記載していない。
【００１７】 （発明の開示） 本発明は、タキサン抗腫瘍剤（例えば、パクリタクセルまたはドセタクセル）を
含有する経口用薬学組成物に関する。この経口用薬学組成物は、哺乳動物患者に
投与されたときに、好ましくは経口的生物利用性を増強する薬剤と同時に投与す
ることによって、胃腸管から血流へのタキサン剤の十分な吸収を可能にして、活
性薬物の治療的に有意な血中レベルをもたらす。
【００１８】 本発明の組成物は、タキサン剤が溶解または分散されるキャリアを含むビヒクル
を含む。ビヒクルはまた、ビヒクルを体温でより流動性にするか、または少なく
ともビヒクルの融点を体温よりも低くし、そしてまたタキサンの増大した溶解性
をもたらし得る、粘度を低下させる共溶解剤を含むことができる。
【００１９】 新規な組成物において使用されるキャリアは、好ましくは、親水性−親油性バラ
ンス（ＨＬＢ）の値が少なくとも約１０である非イオン性の表面活性剤（界面活
性剤）または乳化剤である。粘度を低下させる共溶解剤は、例えば、経口投与に
好適な有機溶媒、植物油、水素化ひまし油またはポリオキシエチル化ひまし油、
クエン酸エステル、および飽和型ポリグリコール化グリセリドから選択される。
ある種の飽和型ポリグリコール化グリセリドはまた、本発明の組成物におけるキ
ャリアとしても作用し得る。
【００２０】 新規な薬学的組成物は、約２〜５００ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ／ｇのタキサンを含
有し、好ましくは約２〜５０ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ／ｇのタキサンを含有する。
治療的に不活性なビヒクルは、少なくとも３０重量％のキャリアおよび約０〜７
０％の共溶解剤を含み、そして風味剤および着色剤などの従来の薬学的な添加剤
および賦形剤をも含有し得る。
【００２１】 本発明の別の局面は、タキサンに応答し得る疾患状態に罹っている哺乳動物患者
を、本発明による経口用薬学的組成物をそのような患者に投与することによって
、好ましくは経口的生物利用性を増強する薬剤を同時に投与することにより処置
する方法に関する。
【００２２】 （発明の詳細な説明） 本発明の経口用薬学組成物は、下記の少なくとも２つの成分を含有する：タキサ
ン（好ましくは、抗腫瘍剤のパクリタクセルまたはドセタクセル）を含む活性薬
剤、および前記タキサンに対する薬学的に受容可能なキャリアを含む治療的に不
活性なビヒクル。
【００２３】 経口的生物利用性のために一般に必要とされているように、体温（約３７℃）で
液体であるか、または少なくとも流動し得る経口投与される組成物を製造するた
めには、下記のさらなる成分をビヒクルに加えることが場合により必要である：
体温でビヒクルの粘度を低下させて、その流動性を増大させ、そしてキャリアを
単独で使用した場合と比較して、ビヒクルに溶解または分散され得る活性薬剤の
量を増大させることもできる、粘度を低下させる共溶解剤。
【００２４】 新規な組成物は、有効成分として２つ以上のタキサン、および不活性なビヒクル
成分として２つ以上のキャリアおよび／または共溶解剤を含むことができる。ビ
ヒクルは、キャリアの少なくとも３０重量％、好ましくは３０〜９０重量％を含
む。本発明において使用される好ましいキャリアは、ＨＬＢ値が少なくとも約１
０である非イオン性の界面活性剤または乳化剤である。そのような非イオン性の
界面活性剤または乳化剤は、親油性タキサン（これは、水における溶解性が悪い
）に対して適合し得るキャリアであるだけでなく、胃腸管から血流への有効成分
の吸収をも促進する。
【００２５】 本発明において使用される好ましいキャリアには、例えば、ビタミンＥのＴＰＧ
Ｓ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート、Ｅａ
ｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＫＮ）；Ｃ８〜
Ｃ１６脂肪酸のグリセリドを含むＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）製品およびＬＡＢＲ
ＡＳＯＬ（商標）製品（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐ．、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ
、ＮＪ）などの飽和型ポリグリコール化グリセリド；ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標
）ＥＬまたはＲＨ４０の修飾型ひまし油（ＢＡＳＦ、Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ）
；ＭＹＲＪ（商標）のポリオキシエチル化ステアリン酸エステル（ＩＣＩ Ａｍ
ｅｒｉｃａ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）；ＴＷＥＥＮ（商標）（ＩＣＩ Ａｍ
ｅｒｉｃａ）およびＣＲＩＬＬＥＴ（商標）（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．、Ｐａｒｓ
ｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）のポリオキシエチル化ソルビタンエステル；ＢＲＩＪ（商
標）のポリオキシエチル化脂肪エステル（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）；ＣＲＯＶ
ＯＬ（商標）の修飾型（ポリエチレングリコール）アーモンドオイルおよびトウ
モロコシオイルグリセリド（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ＥＭＳＯＲＢ（商標）の
ソルビタンジイソステアリン酸エステル（Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐ．、Ａｍｂｌ
ｅｒ、ＰＡ）、ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）のポリオキシエチル化ヒドロキシステア
ラート（ＢＡＳＦ）；およびβ−シクロデキストリンが含まれる。約１０以上の
ＨＬＢ値を有する、これらの界面活性剤ファミリーのそのようなものだけが、本
発明の組成物においてキャリアとして使用され得る。
【００２６】 粘度を低下させる好ましい共溶解剤には、例えば、ＰＨＡＲＭＡＳＯＬＶＥ（商
標）（Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉ
ａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）；ＭＩＧＬＹＯＬ（商標）、
カプリル酸およびカプリン酸のグリセロールエステルまたはプロピレングリコー
ルエステル（Ｈｕｌｓ ＡＧ、Ｍａｒｌ、ドイツ）；ポリオキシエチル化ヒドロ
キシステアラート（例えば、ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）ＨＳ１５）；ＴＷＥＥＮ（
商標）、ポリオキシエチル化ソルビタンエステル；ＳＯＦＴＩＧＥＮ（商標）、
カプリル酸およびカプリン酸のポリエチレングリコールエステル（Ｈｕｌｓ Ａ
Ｇ）；修飾型ひまし油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬまたはＲＨ４０など）
；オリーブ油などの植物油、ポリオキシエチル化脂肪エステルまたは修飾型ひま
し油；ある種の飽和型ポリグリコール化グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）
など）；クエン酸エステル（クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルおよびク
エン酸アセチルトリエチルなど）；プロピレングリコール、単独またはＰＨＡＲ
ＭＡＳＯＬＶＥ（商標）との組合せ；エタノール；水；ならびに低分子量のポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ２００および４００など）が含まれる。
【００２７】 ビヒクルは、約０〜７０重量％の共溶解剤を含有し、好ましくは約１０〜５０重
量％の共溶解剤を含有する。
【００２８】 キャリアとして同定された物質のいくつかはまた、ある種の他のキャリアについ
て、単独で、または他の粘度低下剤との組合せで効果的な共溶解剤であることが
見出されたことには注目される。一般に、パクリタクセルまたは他のタキサンが
、体温で、あるいは穏やかな加熱により少なくとも適度に溶解し得る溶媒はどれ
も、新規な組成物のビヒクルにおける共溶解剤として使用することができる。好
ましい共溶解剤は、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌのパクリタクセルまたは他のタキ
サンが約２０℃〜２５℃で溶解され得るものである。
【００２９】 組成物中の活性タキサン成分の濃度は、担体または担体／補助可溶化剤系におけ
る活性薬剤の溶解度、および患者に経口投与されるタキサンの所望合計用量に基
づいて変化しうる。タキサンの濃度は、約２〜約５００ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ／
ｇ賦形剤、好ましくは約２〜約５０ｍｇ／ｍｌまたはｍｇ／ｇである。
【００３０】 本発明の組成物は、界面活性担体および親油性有効成分を含有する液体または他
の流体経口配合物の製造について医薬業者に既知の従来法によって製造すること
ができる。大部分の好ましい担体は、室温において極めて粘性であり、少量の補
助可溶化剤を添加しても相対的に高い粘度を維持する場合がある故に、新規組成
物の製造においては、使用される担体と可溶化剤とを混合し、タキサン有効成分
を添加し、得られた混合物を攪拌しながら例えば約４０℃の温度に加熱するのが
一般に好ましい。この方法は、透明溶液の製造を可能にする。しかし、ある種の
補助可溶化剤、特にＰＨＡＲＭＡＳＯＬＶＥ（商標）は、加熱せずに室温で攪拌
することによって組成物を製造しうる程度に、担体の粘度を減少させ、タキサン
溶解度を増加させる。
【００３１】 完成組成物の粘度は、体温（約３７℃）において４０，０００ｃｐｓ以下である
のが好ましい。
【００３２】 本発明の経口組成物は、真（ｔｒｕｅ）溶液、乳濁液または懸濁液の形態である
ことができるが、担体または担体／補助可溶化剤系中の活性タキサン成分の溶液
が好ましい。
【００３３】 本発明は、新規経口投与医薬組成物を投与することによって、癌、腫瘍、カポジ
肉腫、悪性腫瘍、組織損傷後の非制御組織または細胞増殖、ならびにパクリタク
セルおよびドセタクセルのようなタキサンおよび／またはそれらのプロドラッグ
および誘導体に反応性の他の疾病に罹患したヒト患者を治療する方法も包含する
。経口パクリタクセル、ドセタクセル、他のタキサンならびにそれらのプロドラ
ッグおよび誘導体によって特に効果的に治療しうる癌腫の種類は、肝細胞腫およ
び肝臓転移、胃腸管癌、膵臓癌および肺癌ならびにカポジ肉腫である。本発明に
よって経口投与されるこれらの活性薬剤によって効果的に治療しうる非癌性疾患
の例は、組織損傷後の非制御組織または細胞増殖、多嚢胞性腎臓疾患、炎症性疾
患（例えば関節炎）ならびにクロロキン−およびピリメタミン−耐性寄生虫を包
含するマラリア（Ｐｏｕｖｅｌｌｅら、Ｊ．Ｃｉｎ，Ｉｎｖｅｓｔ．，４４：４
１３−４１７，１９９４）である。
【００３４】 本発明のいくつかの経口医薬組成物は、単独で投与した場合にタキサン有効成分
の治療的血中濃度を与えるが、タキサン反応性疾病に罹患した哺乳動物患者（特
にヒト患者）を治療する本発明の好ましい方法は、少なくとも１用量の経口生物
学的利用能強化剤の投与と共に、タキサン目標薬剤を含有する経口組成物を投与
する方法である。
【００３５】 パクリタクセル、その誘導体、類似体およびプロドラッグならびに他のタキサン
をヒトに経口投与する本発明の方法の好ましい実施態様は、その経口投与と同時
かまたは投与の前に、もしくは投与と同時および投与の前の両方おいて、経口吸
収または生物学的利用能強化剤を経口投与して、完全（ｉｎｔａｃｔ）目標薬剤
の血流への吸収量を増加させることを含んで成る。
【００３６】 本発明の好ましい実施態様を実施するのに使用しうる経口投与向上剤は、以下の
ものを包含するが、それらに限定されない： シクロスポリンＡ〜Ｚを包含するシクロスポリン類、特に、シクロスポリンＡ（
シクロスポリン）、シクロスポリンＦ、シクロスポリンＤ、ジヒドロシクロスポ
リンＡ、ジヒドロシクロスポリンＣ、アセチルシクロスポリンＡ、ＰＳＣ−８３
３、ＳＤＺ−ＮＩＭ ８１１ 1（両方ともＳａｎｄｏｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｃｏｒｐの製品）。シクロスポリンＡ〜Ｚの構造を以下の表１に示す
。 −−−−−−−−−−−−1 ＳＤＺ−ＮＩＭ ８１１は、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−シクロスポリン、抗ウイ
ルス性、非免疫抑制性シクロスポリンである。
【００３７】
【表１】
【００３８】 シクロスポリンは、例えばトピクラジウム・インフラタム・ガムス（以前はトリ
コデルマ・ポリスポラムと呼ばれた）、トピクラジウム・テリコーラその他の不
完全菌類を含むトピクラジウム属の生産する非極性の環状オリゴペプチド（その
うちいくつかは免疫抑制能をもつ）の群である。主な成分であるシクロスポリン
Ａ（シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）またはＣｓＡ）は、いくつか
の他のより重要でない代謝産物、例えばシクロスポリンＢないしＺとともに同定
されてきた。シクロスポリンＢないしＺのうちいくつかはシクロスポリンＡより
かなり低い免疫抑制能しか示さない。多数の合成および半合成の類似体も調製さ
れてきた。一般にはジェゴロフら、ファイトケミストリー、３８：４０３−４０
７（１９９５）を参照されたい。本発明はシクロスポリンの天然、合成および半
合成の類似体を包含する。
【００３９】 シクロスポリンは約１２００の分子量をもつ天然の親油性の環状ウンデカペプチ
ドである。それは主に臓器移植および若干の他の状況のための免疫抑制剤(immun
osuppressant) として静脈内または経口的に使用される。シクロスポリン、特に
ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ（シクロスポリンＡ）はＰ─糖タンパク質流出ポンプ
および他の輸送ポンプ(transporter pump)ならびに若干のＰ４５０分解性酵素の
公知の抑制剤であるが、現在までこの性質を臨床的に応用するための有効な方式
は、臨床および営業的実現の可能性または法制認可の段階まで開発されなかった
。
【００４０】 本発明により標的剤と共投与されるべき増強剤の投与範囲は患者体重ｋｇ当たり
約０．１ないし約２０ｍｇである。増強剤の「共投与」は、標的剤と殆ど同時の
投与（投与前０．５ｈｒ未満、投与後０．５ｈｒ未満または同時）標的剤の投与
の前約０．５ｈｒないし約７２ｈｒ、またはその両方、すなわち少なくとも投与
の０．５ｈｒ前に与えられる同一または異種の増強剤の一回以上の投与および標
的剤とほとんど同時に与えられる（同時または直前または直後）一回の投与を包
含する。さらに、「共投与」は、増強剤の一回の投与の後７２ｈｒ以内の一回以
上の標的剤の投与を包含し、言い換えれば、増強剤は標的剤の各投与の前または
同時に再度投与される必要はないが、治療の途中において間歇的に投与してもよ
い。
【００４１】 経口投与されるタキサン標的剤の投与範囲は、その治療指数、治療すべき容体の
要件、被検者の状態などによって化合物の間で異なる。本発明の方法は、約２０
ｍｇ／ｍ2 ないし約１０００ｍｇ／ｍ2 （患者の身体の表面積に基づき）または
約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重に基づき）のパクリタクセルおよび他の
タキサン類を一回または一日２〜３回の分割で経口投与して、ヒト体内のパクリ
タクセルの血漿内水準を、各経口投与の後長時間（例えば８〜１２時間）にわた
って５０〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲に保つことを可能にする。この水準は９６時
間のＩＶ注入パクリタクセル療法（これは患者に不自由、不快、上質の時間の損
失、感染の可能性などを起こす）で達成されるものに少なくとも匹敵する。さら
に、そのようなパクリタクセルの血漿内水準は標的薬剤の所望の薬理学的活性、
例えばチューブリンの分解（約０．１μＭまたは約８５ｎｇ／ｍｌの水準で起こ
る）の抑制および蛋白のイソプレニル化（約０．０３μＭまたは約２５ｎｇ／ｍ
ｌの水準で起こる）の抑制を提供するのに充分以上であり、これは発癌遺伝子の
機能および細胞成長の規制に重要な役割を演じる他のシグナル変換蛋白を抑制す
ることによってその抗腫瘍効果に直接関係するものである。
【００４２】 二種以上の異なった増強剤および／または二種以上の異なったタキサン標的剤は
、本発明の方法の種々の観点のすべてにおいて、同時に、交互にまたは間歇的に
投与してもよい。
【００４３】 上記のように、単独経口投与のパクリタクセル（例えば、固形の投与形態で、ま
たは経口吸収促進担体を含まない液状媒体中の）はゼロに近い生体内利用率を示
す。本発明の目的のためにパクリタクセルまたは他のタキサン類を含む経口的に
生体内利用できる医薬組成物と考える時、この組成物は下記の基準を充たさねば
ならない：この組成物を哺乳動物の被検者（例えば実験用ラットまたはヒトの患
者）に経口投与する場合、すなわち被検者によって摂取される場合は、経口生体
内利用率増強剤の有効経口投与量の投与の一時間後に、血流内に吸収される活性
成分の量は、同一投与量のパクリタクセルが被検者に標準の静脈内担体、例えば
クレモフォール（商標）ＥＬ／エタノール担体中で静脈内投与される場合に吸収
される量の少なくとも１５％であること。吸収の相対的百分率は経口投与によっ
て発生するタキサン血中水準対時間の曲線のそれぞれのＡＵＣ（曲線下の面積）
を静脈内投与時に発生する対応の曲線と比較することによって決定される。
【００４４】 特定の経口組成物がＩＶ吸収の基準の１５％を満たすかどうかを実験的に決定す
るのに使用する好ましい生体内利用率増強剤はシクロスポリンＡ、例えば５ｍｇ
／ｋｇのＣｓＡの一回の経口投与である。
【００４５】 この新規の医薬組成物は、どんな公知の医薬投与形態で投与してもよい。例えば
、この組成物を柔らかな、または固いゼラチンカプセルに封入してもよく、また
液状の調製品の形で投与してもよい。各投与形態は組成物の必須成分（少なくと
も一種の担体および一種のタキサン活性成分および場合により少なくとも１種の
共可溶化剤）の他に、従来の医薬賦形剤、希釈剤、甘味剤、調味料、着色剤、そ
の他経口投与を意図する投与形態に正規に含まれる不活性成分を含んでもよい（
例えば、レミントンの医薬科学、１７版、１９８５年を参照されたい）。
【００４６】 経口投与形態に含まれる標的医薬の各々の正確な量は、患者の年令、体重、疾病
および病状によって変わる。例えば、パクリタクセルまたは他のタキサンの投与
形態は約２０〜１０００ｍｇ／ｍ2 （哺乳動物の被検者または患者の身体の表面
積に基づく）または約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物の被検者または患者の
体重に基づく）の一日投与量を一回または一日２〜３回の分割で投与するのに充
分な量の標的剤を含むことができる。好ましい投与量は約５０〜２００ｍｇ／ｍ 2 または約２〜６ｍｇ／ｋｇである。
【００４７】 本発明の治療法のための投与計画、例えば増強剤と共投与される経口パクリタク
セル投与によるパクリタクセル応答性の疾病の治療は、患者の特性および疾病の
状況を考慮して同様に調節できる。パクリタクセルの経口投与の好ましい投与計
画は、（ａ）約２０〜１０００ｍｇ／ｍ2 （身体の表面積に基づく）、および好
ましくは約５０〜２００ｍｇ／ｍ2 を与える１〜３回に等量に分けた量を必要と
する患者に一日に投与し、その一日の投与を各２〜３週間１〜４日の連続した日
に継続するか、（ｂ）各週に約一日に投与するものである。前者の計画は各２〜
３週間の９６時間のパクリタクセルの注入の使用に匹敵し、これは好ましいＩＶ
治療方式によって考慮される。
【００４８】 本発明によるタキサンの経口投与は、現在使用されているＩＶ療法に比べて多く
の場合実際的に毒性の副作用を減少させる。ＩＶ注入の場合に普通見られる血中
水準の急激かつ迅速な高濃度を作り出すよりも、腸壁を通じての活性剤の吸収（
増強剤で促進される）が、血中水準のより漸進的な出現および長期に渡っての理
想的な範囲での、またはそれに近い範囲での安定で定常的な保持を与える。
【００４９】 本発明の別の実施態様では、本発明の経口組成物は二部分の薬物系で投与しても
よい。すなわち例えば、タキサンを可溶化してその経口吸収を促進する能力のた
めに、若干のタキサン剤のための担体に使用するのが望ましい本発明の範囲に入
る二三の単体があるが、この担体は調味料または着色剤のような好ましい補助成
分とは化学的または物理的に配合禁忌であり得る。そのような場合には、活性成
分は比較的少量の適当な液状の可溶化担体（例えば水、クレモフォール（商標）
又はエタノール）中での薬物の第一部分として患者に投与でき、それは媒体の不
快な味を隠しもっと口に合うようにするために、所望によって甘味付け、調味ま
たは着色してもよい。活性成分の投与に続いて、薬物の第二の部分：本発明によ
る少なくとも一種の担体または一種の担体／共可溶化剤系を含む大量の流体、例
えば１ないし８液量オンス（３０〜２４０ｍｌ）の投与ができる。タキサン活性
成分の後、短時間に第二の「チェーサー」処方を投与すると、これの無い場合に
胃液に入った時に起こり得るタキサンの沈澱を遅らせ、タキサンを担体と混合し
て同時に投与したときに見られるのに匹敵する程度に経口吸収を促進することが
わかった。
【００５０】 二部分の経口タキサン薬物に使用できる「チェーサー」処方の具体例としては以
下のものが挙げられる。 ａ）２〜２０（重量）％のビタミンＥ ＴＰＧＳ＋充分量の水、 ｂ）２〜２５％のビタミンＥ ＴＰＧＳ＋２〜２５％のファーマソルブ（商標）
＋充分量の水、 ｃ）２〜２０％のビタミンＥ ＴＰＧＳ＋２〜２５％のプロピレングリコール＋
充分量の水。
【００５１】 本発明のさらに別の観点によれば、本発明の経口組成物は一種以上のタキサン活
性成分だけでなく、組み合わせの投与形態として一種以上の生体内利用率増強剤
をも含むことができる。例えば、そのような組み合わせの投与形態は約０．１な
いし２０ｍｇ／ｋｇ（患者の平均体重に基づき）の一種以上のシクロスポリンＡ
、Ｄ、Ｃ、ＦおよびＧ、ジヒドロＣｓＡ、ジヒドロＣｓＣ及びアセチルＣｓＡを
、約２０ないし約１０００ｍｇ／ｍ2 （平均の患者身体の表面積に基づき）、好
ましくは約５０〜２００ｍｇ／ｍ2 のパクリタクセル、ドセタクセル、他のタキ
サン類またはパクリタクセルまたはドセタクセルの誘導体を含んでもよい。
【００５２】 本発明の組成物および方法は、パクリタクセルおよび他のタキサンを含む先行技
術の静脈内組成物および先行技術の静脈内投与方式に比べて多くの長所を与える
。先に述べた減少した毒性の発生、患者の便益と快適さ、投与のし易さおよび安
い費用の他に、本発明はＩＶ投与で普通に起こるアレルギー過敏症の反応の可能
性をずっと減少させて患者に強力なタキサン抗腫瘍剤を投与することを可能にし
た。すなわち、Ｈ−１およびＨ−２遮断薬プラスステロイドの前投薬方式の必要
性を消去できる。
【００５３】 本発明はまた、比較的たまの一日の投与（例えば日に約二回）でまた、さもなく
ば静脈内経路では不可能か、実施できない計画によってタキサンを与えることを
可能にする。生体内利用率増強剤（例えばシクロスポリンＡ）の使用は、最初の
投与のパクリタクセルの経口吸収を促進し、その日遅くに二回目のパクリタクセ
ルの投与が与えられる場合は追加のシクロスポリンＡの使用さえ必要でなくなる
。すなわち、パクリタクセルは一定した計画（毎週、隔週など）で単一の投与と
して間歇的にまたは、安全で有効な「ウィンドウ」の中に水準を保つという目標
をもって、各二〜四週に連続の日（例えば４日）にわたって長期間に与えること
ができる。
【００５４】 下記の実施例は、本発明の種々の観点を説明する。これらの実施例は、しかし、
本発明を限定したり、本発明を実施するために排他的に使用されるべき特定の活
性成分、担体、共可溶化剤、増強剤、投与範囲、試験法または他のパラメーター
を説明することを意図するものではない。
【００５５】 実施例１ 動物スクリーニングモデル3 Ｈ放射線ラベルしたパクリタクセル投与に先立ち、３匹の雄ラットからなる群
にそれぞれ１６−１８時間餌を与えないでおいた。試験する経口パクリタクセル
組成を投与するより前に、動物の各群にシクロスポリンＡを１回経口投与（５ｍ
ｇ／ｋｇ）した。シクロスポリンの投与１時間後に、本発明の組成の形態におい
て各群に約９ｍｇ／ｋｇのパクリタクセルを経口投与した。各群には異なる経口
組成を与えた。
【００５６】 パクリタクセル投与後の０．５、１、２、３、４、６、８、１２及び２４時間の
時点で、各動物から血液サンプルを採取した。この血液サンプルを燃焼し、総放
射能を分析した。
【００５７】 総血液放射能レベル（血液中の 3Ｈ‐パクリタクセル濃度に対応する）を、投与
後の時間に対してグラフ上にプロットした。各ラットの群のデータを、ＡＵＣ、
Ｃmax 、Ｔmax の形式に編集した。
【００５８】 各動物群の 3Ｈ‐パクリタクセルの吸収パーセントは、この群の平均ＡＵＣ値と
、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ、エタノール及びクエン酸を含有するＰＡＸ
ＥＮＥ（商標）（ベーカーノートンファーマスーティカルズ、マイアミ、ＦＬ）
の形態で 3Ｈ‐パクリタクセル（９ｍｇ／ｋｇ）を静脈から投与したラットのレ
ファレンス群の対応する平均ＡＵＣ値を比較することで算出した。
【００５９】 表２に、本発明のパクリタクセルを含有する経口組成に調製された全てのキャリ
アとキャリア／共溶解化剤の組み合わせを示した。これらを前述の方法に従って
ラットで試験し、試験動物においてＩＶパクリタクセルと比較して１５％以上の
パーセント吸収値が得られることを見い出した。
【００６０】
【表２】
【００６１】 実施例２ キャリアとしてのポリオキシエチル化された（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステ
ル 表３に、特定のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルを経口パクリタクセルのキャリ
アを単独又は共溶解化剤との組み合わせとして含有するベヒクル組成を示した。
１以上の成分がベヒクルに存在する組成において、各成分の重量比を示した。こ
れらの組成をそれぞれ実施例１で説明した動物モデルにて試験し、経口投与した
パクリタクセルのパーセント吸収が、略同量のパクリタクセルを静脈投与したも
のと比較して１５％より大きい（場合によっては格段に大きい）ことが見いださ
れた。この表には、実際に試験動物に投与した各ベヒクルに組み込まれたパクリ
タクセルの総投与量、組成中のパクリタクセル濃度、キャリアのＨＬＢ値、組成
を投与されたラット群の平均ＡＵＣ値、及びパクリタクセル吸収のパーセントを
、ＩＶ投与を受けたラットと比較した場合において示した。
【００６２】
【表３】
【００６３】 実施例３ キャリアとしてのＰＯＥアルキルエーテル 表４は、キャリアとしてＰＯＥアルキルエーテルを含有するベヒクル組成に関す
る。ここに示されたデータは、表３に関して前の実施例で説明したデータと対応
する。
【００６４】
【表４】
【００６５】 実施例４ キャリアとしてのＰＯＥステアレート 表５は、キャリアとして、ＰＯＥステアレートを含有するベヒクル組成に関する
。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明したデータと対応する
。
【００６６】
【表５】
【００６７】 実施例５ キャリアとしてエトキシル化された改変トリグリセライド 表６は、キャリアとしてエトキシ化された改変トリグリセライドを含有するベヒ
クル組成に関する。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明した
データと対応する。
【００６８】
【表６】
【００６９】 実施例６ キャリアとしてのＰＯＥ６６０ヒドロキシステアレート 表７は、キャリアとしてＰＯＥ６６０ヒドロキシステアレートを含有するベヒク
ル組成に関する。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明したデ
ータと対応する。
【００７０】
【表７】
【００７１】 実施例７ キャリアとして飽和ポリグリコール化されたグリセライド 表８は、キャリアとして、飽和ポリグリコール化グリセライドを含有するベヒク
ル組成に関する。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明したデ
ータと対応する。
【００７２】
【表８】
【００７３】 実施例８ キャリアとしてのビタミンＥのＴＰＧＳシステム 表９は、キャリアとしてビタミンＥのＴＰＧＳシステムを含有するベヒクル組成
に関する。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明したデータと
対応する。
【００７４】
【表９】
【００７５】 実施例９ キャリアとしてのＰＯＥ及び硬化ヒマシ油誘導体 表１０は、キャリアとしてＰＯＥ及び硬化ヒマシ油の誘導体を含有するベヒクル
組成に関する。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明したデー
タと対応する。
【００７６】
【表１０】
【００７７】 実施例１０ キャリアとしてのポリソルベート８０ 表１１は、少なくともキャリアの一つとしてポリソルベート８０を含有するベヒ
クル組成に関する。ここに示されたデータは、表３に関して実施例２で説明した
データと対応する。
【００７８】
【表１１】
【００７９】 このように、本発明の種々の目的を達成し、また実用の条件を満たすために良好
に適応する組成及び方法が提供されることを示された。
【００８０】 上記に示すように、本発明により種々の可能な態様が得られ、上述の態様におい
て種々の変更が行われ得るものであって、本明細書に記載されたすべての事項は
実例として解釈されるべきであり、制限を意味するものではないことを理解すべ
きである。
【００８１】 新規のものとして請求し、また特許証により保護されることを要求するものを、
請求の範囲に記載している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 1/18 1/18 13/08 13/08 13/12 13/12 33/06 33/06 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 カカス，ジェニス，エル． アメリカ合衆国、フロリダ州 33137 マ イアミ、ノースイースト フィフティセブ ンス ストリート 527 (72)発明者 シーリム，セイミ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92720、アーヴィン、コロニアル 17 (72)発明者 テストマン，ロバート アメリカ合衆国、カリフォルニア州 91720、コロナ、キャニヨン クレスト ドライブ 1455 (72)発明者 ラトリジ，ジェイ．，マイケル アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10471、 リヴァーデール、フィールドストーン ロ ード 5441 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA55 BB01 CC27 DD45E DD46E DD60E DD60N EE39E EE42H EE53E FF34 FF43 FF68 GG46 4C086 AA01 BA02 MA05 MA21 MA37 MA52 NA10 NA11 ZA75 ZA81 ZB26 ZB37

Claims (117)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物被験者に経口投与するための医薬組成物であって、当該
    組成物が、 ａ）活性成分としてタキサン又はタキサン誘導体、 ｂ）少なくとも３０重量％のタキサンのためのキャリアを含んだベヒクル を含有し、前記キャリアが少なくとも約１０のＨＬＢ値を有することを特徴とす
    る経口投与用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記キャリアが、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤又は乳
    化剤を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記界面活性剤又は乳化剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、飽和され
    たポリグリコール化グリセリド類、変性されたヒマシ油、ポリオキシエチル化さ
    れたステアリン酸エステル、ポリオキシエチル化されたソルビタンエステル、ポ
    リオキシエチル化された脂肪エーテル、変性されたアーモンド及びコーン油グリ
    セリドソルビタンジイソステアレートエステル、ポリオキシエチル化されたヒド
    ロキシステアレート、及びβ‐シクロデキストリンからなるグループより選ばれ
    たものであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記の飽和されたポリグリコール化グリセリドが、Ｃ8 〜Ｃ18脂
    肪酸のグリセリドを含むことを特徴とする請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記の変性されたヒマシ油が、ポリオキシエチル化された又は水
    素添加されたヒマシ油であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記ポリオキシエチル化された脂肪エーテルが、ステアリル又は
    オレイルエーテルであることを特徴とする請求項３記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記の変性されたアーモンド及びコーン油グリセリドが、ポリエ
    チレングリコールアーモンド又はコーン油グリセリドを含むことを特徴とする請
    求項３記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記ベヒクルが約３０〜９０重量％の前記キャリアを含むことを
    特徴とする請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記タキサンが、前記ベヒクル中に溶解又は分散されていること
    を特徴とする請求項１記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ベヒクル中の前記タキサンの濃度が、約２〜５００ｍｇ／
    ｍｌ又はｍｇ／ｇであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ベヒクル中の前記タキサンの濃度が、約２〜５０ｍｇ／ｍ
    ｌ又はｍｇ／ｇであることを特徴とする請求項１０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ベヒクルがさらに、前記ベヒクルの粘度を減少させる共可
    溶化剤を約０〜７０重量％含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記共可溶化剤が、約２０〜２５℃において少なくとも約２５
    ｍｇ／ｍｌのタキサンを可溶化させることが可能であることを特徴とする請求項
    １２記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記ベヒクルが、約１０〜５０重量％の前記共可溶化剤を含む
    ことを特徴とする請求項１２記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記共可溶化剤が、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン、カプリル酸
    及びカプリン酸のグリセロール又はプロピレングリコールエステル、ポリオキシ
    エチル化ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、カ
    プリル酸及びカプリン酸のポリエチレングリコールエステル、変性されたヒマシ
    油、オリーブ油などの植物油、飽和したポリグリコール化グリセリド、クエン酸
    エステル、プロピレングリコール、エタノール、水及び低分子量ポリエチレング
    リコールからなるグループより選ばれたものであることを特徴とする請求項１２
    記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記の変性されたヒマシ油が、ポリオキシエチル化又は水素添
    加されたヒマシ油を含むことを特徴とする請求項１５記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 前記植物油が、オリーブ油を含むことを特徴とする請求項１５
    記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記の飽和されたポリグリコール化グリセリドが、Ｃ8 〜Ｃ18 脂肪酸のグリセリドを含むことを特徴とする請求項１５記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記クエン酸エステルが、クエン酸トリブチル、クエン酸トリ
    エチル又はクエン酸アセチルトリエチルを含むことする請求項１５記載の組成物
    。
  20. 【請求項２０】 前記低分子量ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２００又はＰ
    ＥＧ４００を含むことを特徴とする請求項１５記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記キャリアが、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含むことを特徴とす
    る請求項３記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記キャリアが、Ｃ8 〜Ｃ18脂肪酸の飽和されたポリグリコー
    ル化グリセリドを含むことを特徴とする請求項４記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 前記共可溶化剤が、Ｃ8 〜Ｃ18脂肪酸の飽和されたポリグリコ
    ール化グリセリドを含むことを特徴とする請求項１８記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 前記キャリアが、ポリオキシエチル化されたステアリン酸エス
    テルを含むことを特徴とする請求項３記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 前記共可溶化剤が、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドンを含むことを
    特徴とする請求項１５記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 前記共可溶化剤が、エタノールを含むことを特徴とする請求項
    １５記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 効果的な経口投薬量の経口生体利用率向上剤を摂取１時間後に
    、哺乳動物に経口的に摂取された際、あるレベルで血流中に哺乳動物の胃腸の管
    から血流中にタキサン活性成分の吸収をもたらし、当該レベルが、同量のタキサ
    ン活性成分が、製薬的に受容可能な静脈内ベヒクル中に静脈注射によって哺乳動
    物にある投与された際に達成される吸収レベルの少なくとも１５％であることを
    特徴とする請求項１記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 前記生体利用率向上剤が、シクロスポリンであることを特徴と
    する請求項２７記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 前記シクロスポリンが、シクロスポリンＡであることを特徴と
    する請求項２８記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 前記タキサンが、パクリタクセル又はドセタクセルであること
    を特徴とする請求項１記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請求
    項３０記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 請求項１の製薬組成物を含む経口医薬投薬形態。
  33. 【請求項３３】 液体製剤を含むことを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
  34. 【請求項３４】 前記製薬組成物が、ソフト又はハードゼラチンカプセル中にカ
    プセル化されていることを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
  35. 【請求項３５】 さらに製薬学的賦形剤、希釈剤、甘味料、香り付け剤又は着色
    剤を含むことを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
  36. 【請求項３６】 前記タキサンが、パクリタクセル又はドセタクセルであること
    を特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
  37. 【請求項３７】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請求
    項３６記載の投薬形態。
  38. 【請求項３８】 前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて約２０〜１０００
    ｍｇ／ｍ2 のタキサンを含むことを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
  39. 【請求項３９】 前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて約５０〜２００ｍ
    ｇ／ｍ2 のタキサンを含むことを特徴とする請求項３８記載の投薬形態。
  40. 【請求項４０】 前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて約０．５〜３０ｍ
    ｇ／ｋｇのタキサンを含むことを特徴とする請求項３２記載の投薬形態。
  41. 【請求項４１】 前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて約２〜６ｍｇ／ｋ
    ｇのタキサンを含むことを特徴とする請求項４０記載の投薬形態。
  42. 【請求項４２】 哺乳動物被験者に経口投与するための２成分医薬であって、前
    記医薬の第１成分が、タキサンのための可溶化ベヒクル中の活性成分としてタキ
    サン又はタキサン誘導体を含み、しかも、前記医薬の第２成分が、前記タキサン
    のためのキャリアを少なくとも３０重量％を含み、前記キャリアが、少なくとも
    約１０のＨＬＢ値を有することを特徴とする経口投与用２成分医薬。
  43. 【請求項４３】 前記可溶化ベヒクルが、約２０〜２５℃で少なくとも約２５ｍ
    ｇ／ｍｌのタキサンを可溶化させることが可能であることを特徴とする請求項４
    ２記載の２成分医薬。
  44. 【請求項４４】 前記可溶化ベヒクルが、水、エタノール又はポリオキシエチル
    化又は水素添加ヒマシ油を含むことを特徴とする請求項４３記載の２成分医薬。
  45. 【請求項４５】 前記可溶化ベヒクルが、甘味料、香り付け剤又は着色剤を含む
    ことを特徴とする請求項４２記載の２成分医薬。
  46. 【請求項４６】 前記可溶化ベヒクルが、約２〜５００ｍｇ／ｍｌ又はｍｇ／ｇ
    のタキサンを含むことを特徴とする請求項４２記載の２成分医薬。
  47. 【請求項４７】 前記可溶化ベヒクルが、約２〜５０ｍｇ／ｍｌ又はｍｇ／ｇの
    タキサンを含むことを特徴とする請求項４６記載の２成分医薬。
  48. 【請求項４８】 前記キャリアが、少なくとも一種の非イオン性界面活性剤又は
    乳化剤を含むことを特徴とする請求項４２記載の２成分医薬。
  49. 【請求項４９】 前記キャリアが、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、飽和されたポリグリ
    コール化グリセリド類、変性されたヒマシ油、ポリオキシエチル化されたステア
    リン酸エステル、ポリオキシエチル化されたソルビタンエステル、ポリオキシエ
    チル化された脂肪エーテル、変性されたアーモンド及びコーン油グリセリドソル
    ビタンジイソステアレートエステル、ポリオキシエチル化されたヒドロキシステ
    アレート、及びβ‐シクロデキストリンからなるグループより選ばれた少なくと
    も一種の界面活性剤又は乳化剤を含むことを特徴とする請求項４８記載の２成分
    医薬。
  50. 【請求項５０】 前記医薬の第２成分が、約３０〜２４０ｍｌの液体を含むこと
    を特徴とする請求項４２記載の２成分医薬。
  51. 【請求項５１】 前記タキサンが、パクリタクセル又はドセタクセルであること
    を特徴とする請求項４２記載の２成分医薬。
  52. 【請求項５２】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請求
    項５１記載の２成分医薬。
  53. 【請求項５３】 タキサン応答性疾患状態にかかった哺乳動物被験者を治療する
    ための方法であって、当該方法が、 ａ）活性成分としてタキサン又はタキサン誘導体、 ｂ）少なくとも３０重量％のタキサンのためのキャリアを含んだベヒクルを含有
    し、前記キャリアが少なくとも約１０のＨＬＢ値を有する医薬組成物を、前記被
    験者に経口投与することを含むことを特徴とする治療方法。
  54. 【請求項５４】 前記キャリアが、少なくとも一種の非イオン性界面活性剤又は
    乳化剤を含むことを特徴とする請求項５３記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記界面活性剤又は乳化剤が、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、飽和さ
    れたポリグリコール化グリセリド類、変性されたヒマシ油、ポリオキシエチル化
    されたステアリン酸エステル、ポリオキシエチル化されたソルビタンエステル、
    ポリオキシエチル化された脂肪エーテル、変性されたアーモンド及びコーン油グ
    リセリドソルビタンジイソステアレートエステル、ポリオキシエチル化されたヒ
    ドロキシステアレート、及びβ‐シクロデキストリンからなるグループより選ば
    れたものであることを特徴とする請求項５４記載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記の飽和されたポリグリコール化グリセリドが、Ｃ8 〜Ｃ18 脂肪酸のグリセリドを含むことを特徴とする請求項５５記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記の変性されたヒマシ油が、ポリオキシエチル化された又は
    水素添加されたヒマシ油であることを特徴とする請求項５５記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記のポリオキシエチル化された脂肪エーテルが、ステアリル
    又はオレイルエーテルであることを特徴とする請求項５５記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記の変性されたアーモンド及びコーン油グリセリドが、ポリ
    エチレングリコールアーモンド又はコーン油グリセリドを含むことを特徴とする
    請求項５５記載の方法。
  60. 【請求項６０】 前記ベヒクルが、約３０〜９０重量％の前記キャリアを含むこ
    とを特徴とする請求項５３記載の方法。
  61. 【請求項６１】 前記タキサンが、前記ベヒクル中に溶解又は分散されているこ
    とを特徴とする請求項５３記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記ベヒクル中の前記タキサンの濃度が、約２〜５００ｍｇ／
    ｍｌ又はｍｇ／ｇであることを特徴とする請求項５３記載の方法。
  63. 【請求項６３】 前記ベヒクル中の前記タキサンの濃度が、約２〜５０ｍｇ／ｍ
    ｌ又はｍｇ／ｇであることを特徴とする請求項６２記載の組成物。
  64. 【請求項６４】 前記ベヒクルがさらに、前記キャリアの粘度を減少させる共可
    溶化剤を約０〜７０重量％含むことを特徴とする請求項５３記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記共可溶化剤が、約２０〜２５℃において少なくとも約２５
    ｍｇ／ｍｌのタキサンを可溶化させることが可能であることを特徴とする請求項
    ６４記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記ベヒクルが、約１０〜５０重量％の前記共可溶化剤を含む
    ことを特徴とする請求項６４記載の方法。
  67. 【請求項６７】 前記可溶化剤が、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン、カプリル酸及
    びカプリン酸のグリセロール又はプロピレングリコールエステル、ポリオキシエ
    チル化ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチル化ソルビタンエステル、カプ
    リル酸及びカプリン酸のポリエチレングリコールエステル、変性されたヒマシ油
    、オリーブ油などの植物油、飽和したポリグリコール化グリセリド、クエン酸エ
    ステル、プロビレングリコール、エタノール、水及び低分子量ポリエチレングリ
    コールからなるグループより選ばれたものであることを特徴とする請求項６４記
    載の方法。
  68. 【請求項６８】 前記の変性されたヒマシ油が、ポリオキシエチル化又は水素添
    加されたヒマシ油を含むことを特徴とする請求項６７記載の方法。
  69. 【請求項６９】 前記植物油が、オリーブ油を含むことを特徴とする請求項６７
    記載の方法。
  70. 【請求項７０】 前記の飽和されたポリグリコール化グリセリドが、Ｃ8 〜Ｃ18 脂肪酸のグリセリドを含むことを特徴とする請求項６７記載の方法。
  71. 【請求項７１】 前記クエン酸エステルが、クエン酸トリブチル、クエン酸トリ
    エチル又はクエン酸アセチルトリエチルを含むことする請求項６７記載の方法。
  72. 【請求項７２】 前記低分子量ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２００又はＰ
    ＥＧ４００を含むことを特徴とする請求項６７記載の方法。
  73. 【請求項７３】 前記キャリアが、ビタミンＥ ＴＰＧＳを含むことを特徴とす
    る請求項５５記載の方法。
  74. 【請求項７４】 前記キャリアが、Ｃ8 〜Ｃ18脂肪酸の飽和されたポリグリコー
    ル化グリセリドを含むことを特徴とする請求項５６記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記共可溶化剤が、Ｃ8 〜Ｃ18脂肪酸の飽和されたポリグリコ
    ール化グリセリドを含むことを特徴とする請求項７０記載の方法。
  76. 【請求項７６】 前記キャリアが、ポリオキシエチル化されたステアリン酸エス
    テルを含むことを特徴とする請求項５５記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記共可溶化剤が、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドンを含むことを
    特徴とする請求項６７記載の方法。
  78. 【請求項７８】 前記共可溶化剤が、エタノールを含むことを特徴とする請求項
    ６７記載の方法。
  79. 【請求項７９】 前記組成物が、効果的な経口投薬量の経口生体利用率向上剤を
    摂取１時間後に哺乳動物に経口的に摂取された際、あるレベルで血流中に哺乳動
    物の胃腸の管から血流中にタキサン活性成分の吸収をもたらし、当該レベルが、
    同量のタキサン活性成分が、製薬的に受容可能な静脈内ベヒクル中に静脈注射に
    よって哺乳動物にある投与された際に達成される吸収レベルの少なくとも１５％
    であることを特徴とする請求項５３記載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記生体利用率向上剤が、シクロスポリンであることを特徴と
    する請求項７９記載の方法。
  81. 【請求項８１】 前記シクロスポリンが、シクロスポリンＡであることを特徴と
    する請求項８０記載の方法。
  82. 【請求項８２】 前記タキサンが、パクリタクセル又はドセタクセルであること
    を特徴とする請求項５３記載の方法。
  83. 【請求項８３】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請求
    項８２記載の方法。
  84. 【請求項８４】 前記医薬組成物が、経口医薬投薬形態にて前記被験者に投与さ
    れることを特徴とする請求項５３記載の方法。
  85. 【請求項８５】 前記投薬医薬形態が、液体製剤を含むことを特徴とする請求項
    ８４記載の方法。
  86. 【請求項８６】 前記医薬組成物が、ソフト又はハードゲラチンカプセル中にカ
    プセル化されていることを特徴とする請求項８４記載の方法。
  87. 【請求項８７】 前記投薬形態がさらに、製薬学的賦形剤、希釈剤、甘味料、香
    り付け剤又は着色剤を含むことを特徴とする請求項８４記載の方法。
  88. 【請求項８８】 前記タキサンが、パクリタクセル又はドセタクセルであること
    を特徴とする請求項８４記載の方法。
  89. 【請求項８９】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請求
    項８８記載の方法。
  90. 【請求項９０】 前記投薬形態が、前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて
    約２０〜１０００ｍｇ／ｍ2 のタキサンを含むことを特徴とする請求項８４記載
    の方法。
  91. 【請求項９１】 前記投薬形態が、前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて
    約５０〜２００ｍｇ／ｍ2 のタキサンを含むことを特徴とする請求項９０記載の
    方法。
  92. 【請求項９２】 前記投薬形態が、前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて
    約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇのタキサンを含むことを特徴とする請求項８４記載の
    方法。
  93. 【請求項９３】 前記投薬形態が、前記哺乳動物被験者の身体表面積に基づいて
    約２〜６ｍｇ／ｋｇのタキサンを含むことを特徴とする請求項９２記載の方法。
  94. 【請求項９４】 タキサン応答性疾患状態にかかった哺乳動物被験者を治療する
    ための方法であって、当該方法が、２成分医薬を前記被験者に経口投与すること
    を含み、前記医薬の第１成分が、タキサンのための可溶化ベヒクル中の活性成分
    としてタキサン又はタキサン誘導体を含み、しかも、前記医薬の第２成分が、前
    記タキサンのためのキャリアを少なくとも３０重量％を含み、前記キャリアが、
    少なくとも約１０のＨＬＢ値を有することを特徴とする、タキサン応答性疾患状
    態にかかった哺乳動物被験者の治療方法。
  95. 【請求項９５】 前記可溶化ベヒクルが、約２０〜２５℃で少なくとも約２５ｍ
    ｇ／ｍｌのタキサンを可溶化させることが可能であることを特徴とする請求項９
    ４記載の方法。
  96. 【請求項９６】 前記可溶化ベヒクルが、水、エタノール又はポリオキシエチル
    化又は水素添加ヒマシ油を含むことを特徴とする請求項９４記載の方法。
  97. 【請求項９７】 前記可溶化ベヒクルが、甘味料、香り付け剤又は着色剤を含む
    ことを特徴とする請求項９４記載の方法。
  98. 【請求項９８】 前記可溶化ベヒクルが、約２〜５００ｍｇ／ｍｌ又はｍｇ／ｇ
    のタキサンを含むことを特徴とする請求項９４記載の方法。
  99. 【請求項９９】 前記可溶化ベヒクルが、約２〜５０ｍｇ／ｍｌ又はｍｇ／ｇの
    タキサンを含むことを特徴とする請求項９８記載の方法。
  100. 【請求項１００】 前記キャリアが、少なくとも一種の非イオン性界面活性剤又
    は乳化剤を含むことを特徴とする請求項９４記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 前記キャリアが、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、飽和されたポリグ
    リコール化グリセリド類、変性されたヒマシ油、ポリオキシエチル化されたステ
    アリン酸エステル、ポリオキシエチル化されたソルビタンエステル、ポリオキシ
    エチル化された脂肪エーテル、変性されたアーモンド及びコーン油グリセリドソ
    ルビタンジイソステアレートエステル、ポリオキシエチル化されたヒドロキシス
    テアレート、及びβ‐シクロデキストリンからなるグループより選ばれた少なく
    とも一種の界面活性剤又は乳化剤を含むことを特徴とする請求項９４記載の方法
    。
  102. 【請求項１０２】 前記組成物の第２成分が、約３０〜２４０ｍｌの液体を含む
    ことを特徴とする請求項９４記載の方法。
  103. 【請求項１０３】 前記タキサンが、パクリタクセル又はドセタクセルであるこ
    とを特徴とする請求項９４記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請
    求項１０３記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 効果的な生体利用率向上量の経口生体利用率剤を、前記被験
    者に共投与することを更に含むことを特徴とする請求項５３記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 前記向上剤の有効量が前記哺乳動物被験者の体重に基づいて
    約０．１〜２０ｍ／ｋｇであることを特徴とする請求項１０５記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 前記向上剤が、 ａ）前記タキサン投与の約０．５〜７２時間前、 ｂ）前記タキサン投与の０．５時間以内前、前記タキサン投与と一緒に、又は前
    記タキサン投与の０．５時間以内後、又は ｃ）前記タキサン投与の約０．５〜７２時間前と、再び、０．５時間以内前、一
    緒に、又は０．５時間以内後の両方、 のいずれかで投与されることを特徴とする請求項１０５記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 前記向上剤が、前記タキサン含有医薬組成物の投与する１時
    間前に投与されることを特徴とする請求項１０７に記載の方法。
  109. 【請求項１０９】 前記向上剤が、シクロスポリンＡないしＺ、（Ｍｅ‐ｌｌｅ
    ‐４）‐シクロスポリン、ジヒドロシクロスポリンＡ、ジヒドロシクロスポリン
    Ｃ及びアセチルシクロスポリンＡから成るグループより選ばれたものであること
    を特徴とする請求項１０５記載の方法。
  110. 【請求項１１０】 前記向上剤が、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＣ、シク
    ロスポリンＤ、シクロスポリンＦ、ジヒドロシクロスポリンＡ、ジヒドロシクロ
    スポリンＣ及びアセチルシクロスポリンＡから成るグループより選ばれたもので
    あることを特徴とする請求項１０９記載の方法。
  111. 【請求項１１１】 前記向上剤が、シクロスポリンＡであることを特徴とする請
    求項１１０記載の方法。
  112. 【請求項１１２】 前記の疾患状態が、癌、腫瘍、悪性腫瘍、組織損傷に二次的
    な無制御組織または細胞性増殖、多嚢胞性腎臓病及びマラリアから成るグループ
    より選ばれたものであることを特徴とする請求項５３又は１０５に記載の方法。
  113. 【請求項１１３】 前記疾患が、肝細胞性癌、肝臓転移、胃腸管、膵臓、前立腺
    及び肺の癌、及びカポージ肉腫から成るグループより選ばれた癌であることを特
    徴とする請求項１１２記載の方法。
  114. 【請求項１１４】 前記タキサンと前記向上剤が、組み合わされた経口投与形態
    にて一緒に投与されることを特徴とする請求項１０５記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 前記タキサンが、パクリタクセル及びドセタクセルであるこ
    とを特徴とする請求項１０５記載の方法。
  116. 【請求項１１６】 前記タキサンが、パクリタクセルであることを特徴とする請
    求項１１５記載の方法。
  117. 【請求項１１７】 前記哺乳動物被験者が、人間であることを特徴とする請求項
    ５３、８４、９４又は１０５に記載の方法。
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