CN1361677A - 含有紫杉烷的口服药物组合物以及使用其的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

用于对哺乳动物受治疗者口服给药的药物组合物,它包括紫杉烷或紫杉烷衍生物(例如紫杉醇或脱乙紫杉醇)作为活性成分和包含至少30重量%的用于紫杉烷的载体的赋形剂,所述载体具有至少约为10的HLB值。该组合物还可包含0－70%的降低粘度的共加溶剂。该组合物可以加入到常规口服药物剂型中,或者可以制成两部分药物的形式,其中第一部分包括配制在增溶赋形剂中的紫杉烷,第二部分包含用于紫杉烷的载体以促进口服吸收。还公开了使用这些新颖组合物治疗能对紫杉烷产生应答的疾病状况的方法,因此这些组合物可以单独给药或者与口服生物利用度增强剂联合给药。

Description

含有紫杉烷的口服药物组合物 以及使用其的治疗方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及用于对病人口服给药紫杉醇和相关紫杉烷类的组合物，以及使用这类组合物的治疗方法。
2.在先技术的描述
许多有价值的药理活性化合物不能通过口服途径有效地对病人给药，因为它们被从胃肠道较早或不一致地系统吸收了。因此，这些药剂一般经由静脉注射途径给药，需要医师或其他保健专业人员的介入，会使病人感到非常不适并有局部创伤的可能，在某些IV输液的情况下甚至需要住院用手术途径给药。
当对人类口服给药时通常不具有生物利用度的一类重要的细胞毒性药剂是紫杉烷类，包括紫杉醇、其衍生物和类似物。紫杉醇(目前由Bristol-Meyers Squibb Oncology Division以TAXOL上市销售)是从太平洋紫杉树(短叶红豆杉Taxus brevifolia)分离出的一种天然二萜产物。它是萜烯的紫杉烷家族的成员。它于1971年首次由Wani等分离(《美国化学会会志》93：2325，1971)，Wani等利用化学和X射线结晶法描绘了其结构。有关其活性的一个机理涉及紫杉醇结合微管蛋白并由此抑制癌细胞生长的能力。Schiff等，《美国国家科学院院报》77：1561-1565(1980)；Schiff等，《自然》277：665-667(1979)；Kumar，《生物化学杂志》256：10435-10441(1981)。
紫杉醇已在美国被批准在临床上用于治疗顽固性卵巢癌(Markman等，《耶鲁生物学与医学杂志》64：583，1991；McGuire等，《内科学纪事》111：273，1989)。它对若干种类型的肿瘤包括乳腺肿瘤的化学治疗是有效的(Holmes等，《国立癌症研究所杂志》83：1797，1991)，也已被批准用于治疗乳腺癌。它还是可能的用于治疗皮肤肿瘤(Einzig等，《美国临床肿瘤学会会志》20：46)、肺癌和头颈部癌(Forastire等，Sem.Oncol.，20：56，1990)的治疗剂。该化合物还显示出可用于治疗多囊性肾病(Woo等，《自然》368：750，1994)和疟疾的潜力。
紫杉醇仅微溶于水，这在开发用于抗癌剂化学疗法的适宜的可注射和输注制剂时造成了主要的问题。现已利用CREMOPHOR ELTM(聚乙氧基化蓖麻油)作为药物载体开发出了用于IV输注的一些紫杉醇制剂，因为紫杉醇是水不溶性的。例如，在NCI的支持下用于临床试验的紫杉醇已用50％CREMOPHOR ELTM和50％无水醇进行配制。但是，当CREMOPHOR ELTM静脉给药时，它本身是有毒的，且使狗产生了血管舒张、用力呼吸、昏睡、低血压和死亡。另外据信它至少部分地应对在紫杉醇给药过程中观察到的变应性反应负责，尽管有一些证据表明甚至在没有Cremophor的情况下紫杉醇本身也可能诱导急性反应。
在增加紫杉醇的溶解性和开发更安全的临床制剂的尝试中，进行的研究已涉及合成在2’和/或7位上被将会增强水溶性的基团衍生化的紫杉醇类似物。这些努力已生产出了比母体化合物更具水溶性且随活化而显示出细胞毒性的药物前体化合物。一组重要的这类药物前体包括紫杉醇和脱乙紫杉醇(docetaxel)的2’-鎓盐，特别是2’-甲基吡啶鎓甲磺酸(2’-MPM)盐。
紫杉醇口服给药时吸收很不充分(小于1％)；参见Eiseman等，有关紫杉醇和紫杉属植物的第二届NCI研讨会(1992年9月)；Suffness等，载于《紫杉醇科学与应用》(CRC Press 1995)。Eiseman等指出紫杉醇口服给药的生物利用度为0％，而Suffness等报道说用紫杉醇口服给药似乎不太可能，因为口服给药到160mg/kg/天的量也未见到有抗肿瘤活性的迹象。出于这个原因，在现有技术中以及确定地在治疗能对紫杉醇产生应答的疾病过程中一直未对病人口服给药紫杉醇。
脱乙紫杉醇(N-脱苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-10-脱乙酰紫杉醇)已可以胃肠外制剂形式作为TAXOTERE(Rhone-Poulenc-RorerS.A.)从商业上购得用于治疗乳腺癌。迄今为止，科技文献中没有关于脱乙紫杉醇被动物或病人口服吸收的记载。
据推测，在某些情况下，药物诸如紫杉醇口服给药后的生物利用度低或没有生物利用度是一种多种药物转运蛋白膜结合P糖蛋白的活性的结果，其通过从细胞中挤出生物异源物质而起能量依赖性转运或溢出泵的作用，使得药物的细胞内蓄积减少。在分泌内皮的正常组织中，诸如在胆系衬层、肾中近侧小管的刷状缘和肠的腔表面中，以及在衬在血脑屏障、胎盘和睾丸中的血管内皮细胞中，都已确定有这种P糖蛋白。
据信P糖蛋白溢出泵会阻止某些药物化合物从小肠的粘膜细胞横向转运，并因此阻止其被吸收到全身性循环中。有许多已知的非细胞毒性药剂已显示能抑制P糖蛋白，包括环孢菌素A(也叫做cyclosporine)、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪，以及其他。这些研究中有许多是致力于使通过静脉注射给药的细胞毒性药物在肿瘤细胞内达到更大的蓄积。事实上，已进行了临床试验来研究环孢菌素A对紫杉醇(Fisher等，《美国临床肿瘤学会会志》13：143，1994)；阿霉素(Bartlett等，《临床肿瘤学杂志》12：835-842，1994)；和依托泊苷(Lum等，《临床肿瘤学杂志》10：1635-42，1992)的药动学和毒性的作用，上述这三种药物都是已知会使受治疗者产生多种药物耐药性(MDR)的抗癌剂。这些试验显示，在接受抗癌药之前或与其一起接受静脉注射环孢菌素A的病人具有较高的这些药物的血液浓度，推测是通过减少体内清除率达到的，同时还在实质上较低的剂量水平下显示了预期的毒力。这些发现似乎表明，伴同给药环孢菌素A可抑制P糖蛋白的MDR作用，使得治疗剂达到更大的细胞内蓄积。至于有关P糖蛋白抑制剂的临床应用的药理学含义的一般讨论，参见Lum等，《药物抗性与临床肿瘤和血液学》(Drug Resist.Clin.Onc.Hemat.)，9：319-336(1995)；Schinkel等，《欧洲癌症杂志》31A：1295-1298(1995)。
在上述有关用环孢菌素A来增加药剂的血液浓度的研究中，活性抗肿瘤剂和环孢菌素A都是通过静脉注射给药的。在这些出版物中没有提示环孢菌素A可以口服给药以实质上增加口服给药的抗癌药和本身不能从肠良好吸收的其他药剂的生物利用度，同时还不会产生很大的毒副作用。已公开的研究中没有一项提供了任何用于实现将生物利用度差的药物诸如紫杉醇有效地对人口服给药的方案，例如显示了对于促进每种靶药物或某类靶药物的口服吸收来说是最合适的具体靶药物和生物利用度增强剂的各自的剂量范围和给药的时间选择的方案。
在已公开的PCT申请WO95/20980(1995年8月10日公开)中，Benet等公开了一种用于增加口服给药的疏水性药物化合物的生物利用度的方法。该方法包括在将这类化合物对病人口服给药的同时并行地给予生物增强剂，所述生物增强剂包含细胞色素P450 3A酶的抑制剂或P糖蛋白介导的膜转运的抑制剂。然而，Benet等事实上既没有提供用于确定生物利用度增强剂将提高特定“靶”药物化合物的利用度的方式，也没有指示增强剂或靶药物给药的具体剂量、程序或方案。事实上，尽管Benet等的申请中列出了几十种可能的增强剂(P450 3A抑制剂)和靶药物(P450 3A底物)，但在申请书中得到任何实验证据支持的唯一的增强剂和靶药物的联合形式是酮康唑作为增强剂和环孢菌素A作为靶药物。
当描述可通过降低P糖蛋白的转运活性而用作生物增强剂的化合物的一般特性时，Benet等指出它们是疏水性化合物，通常但不是必须地包含两个共面芳环，一个带正电荷的氮基或羰基-这是包括许许多多化合物的一类化合物，其中大多数在特定靶药物的情况下将不能提供所需的吸收增强活性。另外，Benet等公开的这类化合物或靶药剂包含了《医师手册》中列出的绝大多数药剂。这些包含标准对于寻找安全、实用而有效的口服给药特定药剂的方法的行医者来说没有价值。
总的说来，Benet等没有提供能被医药领域中的技术人员遵从用来确定合适的生物增强剂/靶药物联合形式或用来设计能使得靶药剂治疗有效地对病人口服给药的特定治疗方案和程序的教导。Benet等也没有提供关于紫杉醇和其他紫杉烷类如何可能在具有治疗效力和可接受的毒性的条件下对人类口服给药的任何指导。
在相当于美国专利申请No.08/733,142(本申请的原始申请)且与该申请是共有的已公开的PCT申请WO97/15269中，公开了能使得显示不良的口服生物利用度的多种治疗上有效的药物“靶制剂”成为可生物利用的并提供活性成分的治疗血液浓度的方法，是通过共同口服给药某些生物利用度增强剂实现的。WO97/15269中公开的这类靶药剂的优选实例包括环孢菌素类，例如环孢菌素A、D和G。靶药剂的优选实例包括紫杉烷类抗肿瘤剂，特别是紫杉醇。还公开了用于靶药剂和增强剂共同给药的治疗方案和剂量。已公开的申请WO97/15269的所有公开内容都结合在此作为参考。
但是，共有申请WO97/15269和任何公开的在先技术都没有描述含有活性靶药剂例如紫杉醇的口服制剂或组合物的种类，这些口服制剂或组合物特别适合与口服的生物利用度增强剂共同给药来获得迄今被认为不适合口服给药的靶制剂的治疗血液浓度。
发明概述
本发明涉及含有紫杉烷类抗肿瘤剂、例如紫杉醇或脱乙紫杉醇的口服药物组合物，当其对哺乳动物患者给药时，优选与口服的生物利用度增强剂共同给药，使得紫杉烷类药剂能从胃肠道充分吸收到血流中，从而提供活性药物的治疗上有效的血液浓度。
本发明的组合物包含赋形剂，该赋形剂包括紫杉烷类药剂能溶解或分散于其中的载体。赋形剂还可包括降低粘度的共加溶剂，其可使得该赋形剂在体温下有更好的流动性，或者至少将赋形剂的熔点降至体温以下，并且还可增加紫杉烷类的溶解性。
在本发明的新颖组合物中所用的载体优选具有至少约为10的亲水-亲油平衡(HLB)值的非离子型表面活性剂或乳化剂。降低粘度的共加溶剂选自例如适于口服给药的有机溶剂、植物油、氢化或聚氧乙基化蓖麻油、柠檬酸酯和饱和聚乙二醇化甘油酯。某些饱和聚乙二醇化甘油酯也可充当本发明组合物中的载体。
该新颖的药物组合物含有约2-500mg/ml或mg/g的紫杉烷，优选含有约2-50mg/ml或mg/g的紫杉烷。治疗上非活性的赋形剂包含至少30重量％的载体和约0-70％的共加溶剂，并且还可含有常规药物添加剂和赋形剂诸如调味剂和着色剂等等。
本发明的另一方面涉及通过对患有能对紫杉烷产生应答的疾病状况的哺乳动物患者给药本发明的口服药物组合物来对这些患者进行治疗的方法，优选与口服的生物利用度增强剂共同给药。
发明详述
本发明的口服药物组合物含有至少两种组分：包含紫杉烷、优选抗肿瘤剂紫杉醇或脱乙紫杉醇的活性成分，和包含所述紫杉烷的可药用载体的治疗上非活性的赋形剂。
为了生产口服生物利用度一般所要求的在体温(约37℃)下为液体或至少为可流动形式的用于口服给药的组合物，在有些情况下必需向赋形剂中加入另外的组分：降低粘度的共加溶剂，其能降低赋形剂在体温下的粘度和增加赋形剂在体温下的流动性，并且与单独使用载体相比还可增加能溶解或分散在赋形剂中的活性成分的量。
该新颖组合物可包含一种以上的紫杉烷作为活性成分和一种以上的载体和/或共加溶剂作为非活性赋形剂组分。赋形剂包含至少30重量％的载体，优选30-90重量％。用于本发明的优选载体是具有至少约为10的HLB值的非离子型表面活性剂或乳化剂。据发现，这类非离子型表面活性剂或乳化剂不仅是亲脂性紫杉烷(它们难溶于水)的合适载体，而且可促进活性成分从胃肠道吸收到血流中。
用于本发明的优选载体包括，例如：维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，Eastman Chemical Co.，Kingsport，TN)；饱和聚乙二醇化甘油酯诸如GELUCIRETM和LABRASOLTM产品(Gattefosse Corp.，Westwood，NJ)，它们包括C8-C18脂肪酸的甘油酯；CREMOPHORTM EL或RH40改性蓖麻油(BASF，Mt.Olive，NJ)；MYRJTM聚氧乙基化硬脂酸酯(ICI Americas，Charlotte，NC)；TWEENTM(ICI Americas)和CRILLETTM(Croda Inc.，Parsippany，NJ)聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯；BRIJTM聚氧乙基化脂肪醚(ICIAmericas)；CROVOLTM改性(聚乙二醇)杏仁和玉米油甘油酯(CrodaInc.)；EMSORBTM脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯(Henkel Corp.，Ambler，PA)；SOLUTOLTM聚氧乙基化羟硬脂酸酯(BASF)；和β-环糊精。这些表面活性剂家族中只有具有约10或更大的HLB值的那些成员才可用作本发明组合物中的载体。
优选的降低粘度的共加溶剂包括，例如：PHARMASOLVETM(N-甲基-2-吡咯烷酮，International Specialty Products，Wayne，NJ)；MIGLYOLTM辛酸和癸酸的甘油或丙二醇酯(Hüls AG，Marl，Germany)；聚氧乙基化羟硬脂酸酯(例如SOLUTOLTMHS15)；TWEENTM聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯；SOFTIGENTM辛酸和癸酸的聚乙二醇酯(Hüls AG)；改性蓖麻油(诸如CREMOPHORTM EL或RH 40)；植物油诸如橄榄油、聚氧乙基化脂肪醚或改性蓖麻油；某些饱和聚乙二醇化甘油酯(诸如LABRASOLTM)；柠檬酸酯诸如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和乙酰基柠檬酸三乙酯；丙二醇，单独或与PHARMASOLVETM结合；乙醇；水；和低分子量聚乙二醇诸如PEG200和400。
赋形剂含有约0-70重量％的共加溶剂，优选为约10-50重量％。
应当注意到，有几种确定为载体的物质已发现也是某些其他载体的有效的共加溶剂，单独或者与其他降低粘度的试剂结合使用。一般说来，紫杉醇或其他紫杉烷类在体温下或者在轻微加热条件下至少能中度溶解于其中的任何溶剂都可在该新颖组合物的赋形剂中用作共加溶剂。优选的共加溶剂是在约20-25℃下至少能增溶25mg/ml紫杉醇或其他紫杉烷的那些。
活性紫杉烷成分在组合物中的浓度可以根据活性成分在载体或载体/共加溶剂系统中的溶解度和打算对病人口服给药的紫杉烷的所需总剂量而变化。紫杉烷的浓度范围可以是从约2至约500mg/ml或mg/g赋形剂，优选为从约2至约50mg/ml或mg/g。
本发明组合物可以利用制药领域中的技术人员已知的用于制备含有表面活性剂载体和亲脂性活性成分的液体或其他流体口服制剂的任何常规方法加以制备。由于大多数优选的载体在室温下是非常粘稠的，并且在有些情况下甚至加入了少部分的共加溶剂后仍保有相当高的粘度，因此在制备该新颖组合物时一般优选将要使用的载体和共加溶剂混合，加入紫杉烷活性成分，并将所得混合物在搅拌的同时加热，例如加热到约40℃。这种方法能够制备出澄清的溶液。不过，某些共加溶剂，特别是PHARMASOLVETM，能降低载体的粘度并增强紫杉烷的溶解性，使得该组合物可以不用加热通过在室温下搅拌就可制备。
最终组合物在体温(大约37℃)下的粘度最好不高于40,000cps。
本发明的口服组合物可以制成真溶液、乳液或者甚至是悬浮液的形式，但优选活性紫杉烷成分在载体或载体/共加溶剂系统中的溶液。
本发明还包括用新颖的口服给药的药物组合物治疗患有癌症、肿瘤、卡波济氏肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的不受控制的组织或细胞增殖以及能对紫杉烷类诸如紫杉醇和脱乙紫杉醇和/或其药物前体和衍生物产生应答的任何其他疾病状况的病人的方法。在各种类型的癌中，可以用口服的紫杉醇、脱乙紫杉醇、其他紫杉烷以及它们的药物前体和衍生物进行特别有效的治疗的是肝细胞癌和肝转移瘤、胃肠道、胰腺、前列腺和肺部的癌以及卡波济氏肉瘤。可以用本发明的这些口服给药的活性成分有效地进行治疗的非癌性疾病状况的实例是继发于组织损伤的不受控制的组织或细胞增殖、多囊性肾病、炎性疾病(例如关节炎)和疟疾，包括氯喹和息疟定抗性的寄生虫性疟(Pouvelle等，《临床检查杂志》44：413-417，1994)。
尽管某些本发明的口服药物组合物单独给药时也能达到紫杉烷活性成分的治疗血液浓度，但优选的本发明的治疗患有能对紫杉烷产生应答的疾病的哺乳动物患者(特别是人)的方法是在给药含有紫杉烷靶药剂的口服组合物的同时伴同给药至少一剂口服的生物利用度增强剂。
本发明的用于对人类口服给药紫杉醇、其衍生物、类似物和药物前体以及其他紫杉烷类的方法的优选实施方案包括在对病人口服给药的同时、或在其之前、或即同时又在其之前口服给药口服吸收或生物利用度增强剂，以增加吸收到血流中的整个靶药剂的量。
可用于实施本发明的优选实施方案的口服给药的增强剂包括但不限于以下这些：环孢菌素类，包括环孢菌素A-Z，但特别是环孢菌素A(cyclosporine)、环孢菌素F、环孢菌素D、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰基环孢菌素A、PSC-833、SDZ-NIM 811(二者均由Sandoz Pharmaceutical Corp生产)(SDZ-NIM 811是(Me-lle-4)-环孢菌素，是一种抗病毒的非免疫抑制性环孢菌素)。环孢菌素A-Z的结构描述于下表1中。
表1.环孢菌素A-Z
环孢菌素                                 氨基酸
Cy 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
CyA Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyB Mebmt Ala Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyC Mebmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyD Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyE Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu Val
CyF 脱氧-Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyG Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyH Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu D-Mev
CyI Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CvK 脱氧-Mebmt Val Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyL Bmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyM Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyN Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyO MeLeu Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyP Bmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyQ Mebmt Abu Sar Val Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyR Mebmt Abu Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyS Mebmt Thr Sar Val Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyT Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu Leu MeVal
CyU Mebmt Abu Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyV Mebmt Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyW Mebmt Thr Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu Val
CyX Mebmt Nva Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala Leu MeLeu MeVal
CyY Mebmt Nva Sar MeLeu Val Leu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
CyZ Me氨基辛酸 Abu Sar MeLeu Val MeLeu Ala D-Ala MeLeu MeLeu MeVal
环孢菌素是一组非极性环状寡肽(其中有一些具有免疫抑制剂活性)，是从Topycladium属菌类生产的，例如Topycladiuminflatum Gams(以前称之为Trichoderma  polysporum)、Topycladium terricola和其他不全菌纲的菌类。主要组分环孢菌素A(cyclosporine或CsA)已同其他一些较次要的代谢物例如环孢菌素B-Z一起得到确认，较次要的代谢物中有一些显示出实质上小于环孢菌素A的免疫抑制活性。许多合成和半合成类似物也已制备出来。一般参见Jegorov等，《植物化学》38：403-407(1995)。本发明包括环孢菌素的天然、半合成和合成类似物。
环孢菌素是分子量约为1200的中性的亲脂性的环状十一肽。它们作为免疫抑制剂静脉注射或口服使用，主要用于器官移植和某些其他病患。环孢菌素类，特别是cyclosporine(环孢菌素A)，已知是P糖蛋白溢出泵和其他转运泵以及某些P450降解酶的抑制剂，但迄今为止尚未开发出具有临床和商业可行性或获得管理机构批准的在临床上应用这种性能的有效方案。
按照本发明要与靶药剂共同给药的增强剂的剂量范围是约0.1至约20mg/kg病人体重。增强剂的“共同给药”包括与靶药剂实质上同时给药(在之前不到0.5小时、之后不到0.5小时或者一起)，在靶药剂给药之前的约0.5-约72小时给药，或者二者，即：在靶药剂给药之前的至少0.5小时给予一剂或多剂相同或不同的增强剂和与靶药剂实质上同时给予一剂增强剂(一起或者就在之前或之后)。另外，“共同给药”包括在给予了一剂增强剂后的72小时内再给予一剂以上的靶药剂，换句话说，不需要在每次给药靶药剂之前或同时再次给药增强剂，但可以在治疗过程中断续给药。
口服给药的紫杉烷类靶药剂的剂量范围将根据不同化合物的治疗指数、所治疗的病患的要求、受治疗者的状态等等发生变化。本发明的方法使得有可能将每日剂量在约20mg/m2至约1000mg/m2(基于病人的体表面积)或约0.5-30mg/kg(基于病人的体重)范围内的紫杉醇或其他紫杉烷类作为单剂或均分剂(2-3)口服给药，并使每次口服给药后紫杉醇在人体中的血浆浓度在预期的时间(例如8-12小时)里保持在50-500ng/ml范围内。这些浓度至少可比得上用96小时IV输注紫杉醇疗法(该疗法使病人产生极大的不便、不适、耗时、可能引起感染等)达到的那些。另外，紫杉醇的这种血浆浓度远远足够提供靶药物的所需的药理学活性，例如可抑制微管蛋白分解(在约0.1μM或约85ng/ml的浓度下就可发生)和抑制蛋白质异戊二烯化(在约0.03μM或约25ng/ml的浓度下就可发生)，这些药理学活性直接涉及其通过抑制致癌基因的功能和在细胞生长的调节中起关键作用的其他信号转导蛋白而实现的抗肿瘤作用。
在本发明方法的各个方面中，两种或多种不同的增强剂和/或两种或多种不同的紫杉烷类靶药剂都可以一起、交替或断续给药。
如上所示，紫杉醇单独口服给药(例如以固体剂型或者甚至用不含口服吸收促进载体的赋形剂配制成液体剂型)显示出近乎为零的生物利用度。考虑到本发明的要获得含有紫杉醇或其他紫杉烷类的可通过口服被生物利用的药物组合物的目的，该组合物必须符合以下标准：当该组合物对哺乳动物受治疗者(例如实验室大鼠或病人)口服给药时，即被受治疗者咽下时，口服给药一剂有效剂量的口服生物利用度增强剂1小时后，被吸收到血流中的活性成分的量至少是当对受治疗者静脉注射用标准静脉注射用赋形剂例如CREMOPHORTMEL/乙醇赋形剂配制的相同剂量的紫杉醇时所吸收的量的15％。相对吸收百分数通过比较口服给药后产生的紫杉烷血液浓度比时间曲线以及相应的静脉注射给药后产生的曲线的各自的AUC(曲线下面积)值来确定。
优选的用于实验测定特定口服组合物是否满足IV吸收标准的15％的生物利用度增强剂是环孢菌素A，例如5mg/kg的口服单剂CsA。
该新颖的药物组合物可以用任何已知的药物剂型给药。例如，这些组合物可以封装在软或硬明胶胶囊中，或者可以液体制剂的形式给药。除了组合物的必需组分(至少一种载体和一种紫杉烷活性成分，以及在某些情况下至少一种共加溶剂)以外，每种剂型还可包括常规的药物赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂、着色剂和在打算用于口服给药的剂型中常常包括的任何其他活性成分(参见，例如：《Remington药物科学》第17版，1985年)。
口服剂型中包括的每种靶药物的精确用量将根据病人的年龄、体重、疾病和身体状况等加以变化。例如，紫杉醇或其他紫杉烷剂型可含有足量的靶药剂以提供作为每日一剂或多剂(2-3)给药的约20-1000mg/m2(基于哺乳动物受治疗者或病人的体表面积)或约0.5-30mg/kg(基于哺乳动物受治疗者或病人的体重)的每日剂量。优选剂量是约50-200mg/m2或约2-6mg/kg。
用于本发明治疗方法的给药程序，例如，用与增强剂共同给药的口服紫杉醇剂型治疗能对紫杉醇产生应答的疾病，同样可以根据患者的特征和疾病状态进行调节。用于口服紫杉醇给药的优选给药程序是(a)对需要其的患者每日给药提供约20-1000mg/m2(基于体表面积)、优选约50-200mg/m2的1-3等分剂量，所述每日给药每2-3周连续进行1-4天，或(b)约每周给药1天。前一个方案比得上每2-3周使用96小时紫杉醇输注，其被认为是某种优选的IV治疗方案。
紫杉烷类按照本发明口服给药在许多情况下与目前所用的IV疗法相比可确实减少毒副作用。与在IV输液情况下通常产生的突然而迅速的高血液浓度不同，活性成分通过肠壁吸收(由增强剂促进)，提供了更渐进上升的血液浓度，并使在理想或接近理想范围内的这些浓度稳定、平稳地维持一段较长的时间。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的口服组合物可以用两部分药物系统给药。于是，例如，可能有某些载体落入本发明的范围内，由于它们具有增溶紫杉烷和促进其口服吸收的能力而可望用于某些紫杉烷类药剂的赋形剂中，但载体可以是与所需的附加成分诸如调味剂或着色剂在化学或物理上不相容的。在这种情况下，活性成分可以配制在相对小体积的任何适宜的液体增溶赋形剂(诸如水、CREMOPHORTM或乙醇)中作为药物的第一部分对患者给药，可以根据需要对其增甜、调味或着色以便掩蔽赋形剂的使人不愉快的味道和使之更适口。活性成分给药后可以接着给予药物的第二部分：含有按照本发明的至少一种载体或载体/共加溶剂系统的较大体积的流体，例如1-8液盎司(30-240ml)。现已发现，在紫杉烷活性成分给药后不久即给药第二“驱逐”制剂可延迟紫杉烷的沉淀作用，否则紫杉烷有可能一进入胃液中就发生沉淀，并可促进口服吸收到与紫杉烷与载体混合后同时给药时所观察到的那种程度。
可以用于两部分口服紫杉烷药物中的“驱逐”制剂的说明性实例包括：
a)2-20％(重量)的维生素E TPGS+适量水；
b)2-25％的维生素E TPGS+2-25％的PHARMASOLVETM+适量水；
c)2-20％的维生素E TPGS+2-25％的丙二醇+适量水。
按照本发明的另一个方面，本发明的口服组合物不仅可以含有一种或多种紫杉烷活性成分，而且可以含有一种或多种生物利用度增强剂，制成联合剂型。例如，这种联合剂型可以含有约0.1至约20mg/kg(基于患者的平均体重)的一种或多种环孢菌素A、D、C、F和G、二氢CsA、二氢CsC和乙酰基CsA，以及约20至约1000mg/m2(基于患者的平均体表面积)、优选约50-200mg/m2的紫杉醇、脱乙紫杉醇、其他紫杉烷类或紫杉醇或脱乙紫杉醇衍生物。
与在先技术中含有紫杉醇和其他紫杉烷类的静脉给药的组合物以及在先技术中的静脉给药方案相比，本发明的组合物和方法提供了许多好处。除了前面所讨论的使毒性降低、患者感到方便舒适、容易给药和降低了花费以外，本发明使得有可能在大大减少了发生IV给药时常见的变应性过敏反应的条件下给药有效的紫杉烷类抗肿瘤剂。因此可以消除对H-1和H-2阻滞剂加类固醇的前驱给药方案的需要。
本发明还使得有可能以相对较少的每日剂量(例如约2次/天)给药紫杉烷类例如紫杉醇，否则按照预定计划使用静脉给药途径是不可能或事实上做到这一点的。生物利用度增强剂(例如环孢菌素A)的使用促进了第一剂紫杉醇的口服吸收，如果将要在该天中的晚些时候给予第二剂紫杉醇，甚至可能不需要再使用另外的环孢菌素A。因此，紫杉醇可以作为单剂按照固定的时间表(一周一次、两周一次等)间断给药，或者长期地、每2-4周连续数天(例如4天)给药，目标是保持浓度在安全而有效的“窗口”内。
下列实施例阐述了本发明的各个方面。不过，这些实施例不打算以任何方式限制本发明，或者列出必须排他性地用于实施本发明的具体活性成分、载体、共加溶剂、增强剂、剂量范围、测试步骤或其他参数。
                       实施例1
                      动物筛选模型
每三只一组的数组雄性大鼠各自在用3H-放射性标记的紫杉醇给药之前禁食 16-18小时。每组动物在用实验口服紫杉醇制剂给药之前先口服接受一剂环孢菌素A(5mg/kg)。环孢菌素给药1小时后，每组动物口服接受本发明组合物形式的约9mg/kg的紫杉醇。每组接受不同的口服制剂。
在紫杉醇给药后的0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集每只动物的血样。将这些血样燃烧并测定总放射性。
将血样的总放射性浓度(相当于血样中3H-紫杉醇的浓度)在图中对给药的时间作图。将每组大鼠的数据编制为AUC、Cmax和Tmax形式。
每组动物的3H-紫杉醇的吸收百分数通过比较该组的AUC均值与相应的用包括CREMOPHORTMEL、乙醇和柠檬酸的PAXENETM形式(BakerNorton Pharmaceuticals，Miami，FL)静脉给药3H-紫杉醇(9mg/kg)的参照组大鼠的AUC均值来计算。
表2列出了被配制到本发明的含有紫杉醇的口服组合物中的所有载体和载体/共加溶剂联合形式，它们按照前述步骤用大鼠进行了测试，并发现它们与IV给药的紫杉醇相比使实验动物达到了15％或更大的吸收百分数值。
表2.达到大于15％紫杉醇吸收的载体和载体/共加溶剂联合形式
载体                              共加溶剂
TPGS Pharmasolve 丙二醇 Mygliols Softigen PEG200&400 丙二醇/Pharmasolve PEG200&400/Pharmasolve
Gelucire44/14 Pharmasolve Mygliols 橄榄油/Brij97 橄榄油/CremophorRH40 橄榄油/TPGS Cremophor EL Cremophor RH40
Gelucire44/14 Labrasol TPGS/SolutolHS15 吐温80 PEG40
Gelucire50/13 吐温80 PEG400 Cremophor EL
Cremophor EL Pharmasolve 柠檬酸酯 乙醇/水 乙醇
Cremophor RH40 乙醇/水
Myrj49 Pharmasolve
Myrj52 Parmasolve 丙二醇
Myrj53 Pharmasolve
吐温40*
吐温60*
吐温80* 乙醇 柠檬酸酯 橄榄油 PEG400 水
Crillet6*
Emsorb2726 Pharmasolve
Solutol HS15*
Brij76 Pharmasolve
Brij78 Pharmasolve
Brij98 Pharmasolve
Crovol A-40*
Crovol M-40*
β-环糊精 水
*已证明既可作为加溶剂又可作为载体
注意：上面所列出的所有载体都可在37℃下增溶25mg/ml以上的紫杉醇。
                      实施例2
聚氧乙基化(POE)脱水山梨糖醇脂肪酸酯作为载体
表3列出了包括作为口服紫杉醇的载体的单独或与共加溶剂结合的某些POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯的赋形剂制剂。在赋形剂中存在一种以上组分的制剂中，给出了各组分各自的重量比。这些制剂中的每一种都用实施例1中描述的动物模型进行了检验，并发现它们口服给药后得到的紫杉醇的吸收百分数大于(在有些情况下远远大于)约略相当剂量的静脉注射给药的紫杉醇的15％。表中列出了对实验动物实际给药时加入到每种赋形剂中的紫杉醇的总剂量、紫杉醇在组合物中的浓度、载体的HLB值、接受制剂的各组大鼠的AUC均值以及与接受IV给药的大鼠相比的紫杉醇的吸收百分数。
表3.聚氧乙基化(POE)脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂作为载体的吸收结果
制剂   剂量[mg/kg]   浓度[mg/kg]   HLB AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
POE20脱水山梨糖醇一月桂酸酯(吐温20)     10.2     18   16.7     17.2   54.6
POE20脱水山梨糖醇一棕榈酸酯(吐温40)     10.2     18   15.6     17.6   55.9
POE脱水山梨糖醇一硬脂酸酯(吐温60)     8.9     25   14.9     17.1   62.3
POE20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(吐温65)     9.4     25   10.5     6.15   21.1
POE20脱水山梨糖醇一油酸酯(吐温80)     9.0     18   15.0     11.4   40.9
POE20脱水山梨糖醇一异硬脂酸酯(Crillet6)     9.3     20   14.9     13.6   47.5
POE40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯/Pharmasolve(3∶1)[Emsorb2726]     10.2     25   15.0*     7.76   24.6
*吸收百分数对紫杉醇IV AUC(表4-11与此相同)
                        实施例3
                    POE烷基醚作为载体
表4涉及含有POE烷基醚载体的赋形剂制剂。数据与上面的实施例中描述的表3的数据对应列出。
表4.聚氧乙基化(POE)烷基醚表面活性剂作为载体的吸收结果
制剂 剂量[mg/kg] 浓度[mg/kg] HLB   AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
POE10硬脂醚/Pharmasolve(3∶1)[Brij76]     10.2     18  12.4*     9.54   30.3
POE20硬脂醚/Pharmasolve(3∶1)[Brij78]     9.5     18   15.6     11.4   38.7
POE20油醚/Pharmasolve(3∶1)[Brij98]     9.6     25   15.3*     5.89   20.9
*不是混合物的实际HLB值。数字表示纯表面活性剂的HLB值。
                     实施例4
                 POE硬脂酸酯作为载体
表5涉及含有POE硬脂酸酯载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
表5.聚氧乙基化(POE)硬脂酸酯作为载体的吸收结果
制剂 剂量[mg/kg]   浓度[mg/kg]   HLB AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
POE20硬脂酸醚/Pharmasolve(3∶1)[Myrj49]     9.2     25   15.0*     10.3     36.4
POE40硬脂酸醚/Pharmasolve(3∶1)[Myrj22]     9.4     18   16.9*     16.2     57.3
POE50硬脂酸醚/Pharmasolve(3∶1)[Myrj53]     10.0     25   17.9*     7.01     22.3
*不是混合物的实际HLB值。数字表示纯表面活性剂的HLB值。
                     实施例5
        乙氧基化改性甘油三酯作为载体
表6涉及含有乙氧基化改性甘油三酯载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
表6.乙氧基化改性甘油三酯作为载体的吸收结果
制剂   剂量[mg/kg]   浓度[mg/kg]   HLB AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A-40)     9.5     20     10     8.06   27.6
PEG-20玉米甘油酯(Crovol M-40)     9.6     20     10     7.46   25.3
                  实施例6
         POE660羟硬脂酸酯作为载体
表7涉及含有POE660羟硬脂酸酯载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
表7.聚氧乙基化(POE)660羟硬脂酸酯作为载体的吸收结果
制剂   剂量[mg/kg]   浓度[mg/kg]   HLB AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
POE660羟硬脂酸酯[Solutol HS15]     9.1     25     ～14     10.8   38.4
Gelucire44/14+SolutolHS+TPGS(2∶1∶1)     9.3     25     ～14     6.54   22.8
                    实施例7
         饱和聚乙二醇化甘油酯作为载体
表8涉及含有饱和聚乙二醇化甘油酯载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
     表8.饱和聚乙二醇化甘油酯作为载体的吸收结果
制剂 剂量[mg/kg]   浓度[mg/kg] AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
Gelucire44/14+PEG400(6∶1)     10.3     25     11.9   37.4
Gelucire44/14+Labrasol(6∶1)     9.3     25     12.1   42.1
Gelucire44/14+Mygliol810(6∶1)     8.7     25     4.75   17.6
Gelucire44/14+Mygliol818(6∶1)     10.3     25     8.45   26.6
Gelucire44/14+Mygliol840(6∶1)     9.5     25     6.48   22.0
Gelucire44/14+Cremophor RH40(6∶1)     9.5     25     10.7   36.6
Gelucire44/14+Cremophor EL(6∶1)     9.8     25     11.5   38.1
Gelucire44/14+Solutol HS+TPGS(2∶1∶1)     9.3     25     6.54   22.8
Gelucire44/14+橄榄油+吐温80(2∶1∶1)     9.6     20     11.9   39.9
Gelucire44/14+橄榄油+TPGS(2∶1∶1)     9.6     20     9.83   33.2
Gelucire44/14+橄榄油+POEOleyl(2∶1∶1)     9.6     20     9.07   30.6
Gelucire44/14+橄榄油+Cremophor RH40(2∶1∶1)     9.1     20     7.73   27.5
Gelucire44/14+吐温80(6∶1)     9.7     25     10.05   33.5
Gelucire50/13+吐温80(5∶2)     9.4     25     8.21   28.4
Gelucire50/13+PED400(6∶1)     9.3     25     6.46   22.5
Gelucire50/13+Cremophor EL(6∶1)     9.1     25     8.11   28.9
Labrasol：饱和聚乙二醇化C8-C10甘油酯(HLB＝14)
Mygliols：主要为C8-C10脂肪酸的中性油(饱和椰油和棕榈仁油脂肪酸)
Cremophor EL：聚烃氧基35蓖麻油(HLB 12-14)
Cremophor RH40：聚烃氧基氢化蓖麻油(HLB 14-16)
                     实施例8
         维生素E TPGS系统作为载体
表9涉及含有维生素E TPGS系统载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
                 表9.TPGS系统作为载体的吸收结果
制剂 剂量[mg/kg] 浓度[mg/kg] AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
TPGS+Pharmasolve(1.5∶1)     8.2     25     8.93     35.2
TPGS+Pharmasolve(1∶1)     9.5     25     8.72     29.8
TPGS+Pharmasolve(2∶1)     9.1     25     8.83     31.4
TPGS+丙二醇(1∶1)     8.5     20     9.65     36.9
TPGS+Pharmasolve+PEG200(2∶1∶1)     9.0     25     8.31     29.8
TPGS+Pharmasolve+PEG400(2∶1∶1)     8.2     25     6.62     26.3
TPGS+Pharmasolve+PG(2∶1∶1)     8.9     25     8.07     29.3
TPGS+Mygliol810(1∶1)     9.1     25     5.65     20.0
TPGS+Softigen767(1∶1)     10.2     25     8.66     27.5
TPGS+PEG200(1∶1)     8.3     25     7.75     30.4
TPGS+PEG400(1∶1)     9.6     25     7.32     24.6
Softigen767：PEG-6-辛酸/癸酸甘油酯
                   实施例9
         POE和氢化蓖麻油衍生物作为载体
表10涉及含有POE和氢化蓖麻油衍生物载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
表10.聚氧乙基化蓖麻油(Cremophor)衍生物系统作为载体的吸收结果
制剂 剂量[mg/kg]   浓度[mg/kg] AUCμg.eqxhr/ml   ％ABS
IV Paxene     10.0     6     11.15   37.2
Cremophor EL+乙醇+水(1∶1∶8)     9.2     1.3     6.07   21.5
IV Paxene+水(1∶1)     8.9     3     8.70   31.8
IV Paxene+水(1∶5)     9.1     1     10.76   38.5
Cremophor EL+Pharmasolve(1∶1)     8.6     20     6.74   25.3
Cremophor EL+TBC(1∶1)     9.0     20     9.35   31.9
Cremophor EL+Gelucire44/14(1∶6)     9.8     25     11.5   38.1
Cremophor EL+Gelucire50/13(1∶6)     9.1     25     8.11   28.9
Cremophor RH40+乙醇+水(1∶1∶2)     9.0     3     7.14   25.7
Cremophor RH40+Gelucire44/14(1∶6)     9.5     25     10.7   36.6
Cremophor RH40+Gelucire44/14+橄榄油(1∶2∶1)     9.1     20     7.73   27.5
                             实施例10
                        聚山梨醇酯80载体
表11涉及含有聚山梨醇酯80作为其中的至少一种载体的赋形剂制剂。数据与实施例2中描述的表3的数据对应列出。
表11.聚山梨醇酯80(吐温80)系统作为载体的吸收结果
制剂 剂量[mg/kg] 浓度[mg/kg] AUCμg.eqxhr/ml     ％ABS
聚山梨醇酯80     9.0     18     11.4   40.9
聚山梨醇酯80+乙醇+水(1∶1∶8)     8.0     1.2     7.92   31.2
聚山梨醇酯80+乙醇(3∶1)     8.9     18     9.97   36.3
聚山梨醇酯80+水(3∶1)     8.2     18     7.15   28.3
聚山梨醇酯80+TBC(1∶1)     9.5     20     9.12   31.2
聚山梨醇酯80+ATEC(1∶1)     9.1     20     8.50   30.3
聚山梨醇酯80+橄榄油(3∶1)     9.0     20     13.3   43.7
聚山梨醇酯80+PEG400(1∶1)     9.7     20     9.41   31.5
聚山梨醇酯80+Gelucire44/14+橄榄油(1∶2∶1)     9.6     20     11.9   39.9
聚山梨醇酯80+Gelucire44/14(1∶6)     9.7     25     10.05   33.5
TBC＝柠檬酸三丁酯(柠檬酸酯)ATEC＝乙酰基柠檬酸三乙酯(柠檬酸酯)
因此足以显示，本发明提供了完成本发明各个方面并且非常适于实际应用状况的组合物和方法。
可以实施上述发明的各种可能的实施方案，也可以在上面所列出的实施方案中进行各种变化，因此应当理解：本文中描述的所有事情都应解释为是说明性而不是限制性的。
在下面的权利要求书中列出了新的并且希望受到专利证书保护的请求内容。

Claims (117)

1、一种用于对哺乳动物受治疗者口服给药的药物组合物，它包含：
a)紫杉烷或紫杉烷衍生物作为活性成分；
b)包含至少30重量％的用于紫杉烷的载体的赋形剂，所述载体具有至少约为10的HLB值。
2、按照权利要求1的组合物，其中所述载体包括至少一种非离子型表面活性剂或乳化剂。
3、按照权利要求2的组合物，其中所述表面活性剂或乳化剂选自下列成员：维生素E TPGS、饱和聚乙二醇化甘油酯、改性蓖麻油、聚氧乙基化硬脂酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯、聚氧乙基化脂肪醚、改性杏仁和玉米油甘油酯、脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙基化羟硬脂酸酯和β-环糊精。
4、按照权利要求3的组合物，其中所述饱和聚乙二醇化甘油酯包括C8-C18脂肪酸的甘油酯。
5、按照权利要求3的组合物，其中所述改性蓖麻油是聚氧乙基化或氢化蓖麻油。
6、按照权利要求3的组合物，其中所述聚氧乙基化脂肪醚是硬脂醚或油醚。
7、按照权利要求3的组合物，其中所述改性杏仁和玉米油甘油酯包含聚乙二醇杏仁或玉米油甘油酯。
8、按照权利要求1的组合物，其中赋形剂包含约30-90重量％的载体。
9、按照权利要求1的组合物，其中紫杉烷溶解或分散在赋形剂中。
10、按照权利要求1的组合物，其中紫杉烷在赋形剂中的浓度为约2-500mg/ml或mg/g。
11、按照权利要求10的组合物，其中紫杉烷在赋形剂中的浓度为约2-50mg/ml或mg/g。
12、按照权利要求1的组合物，其中赋形剂还包含能降低赋形剂粘度的约0-70重量％的共加溶剂。
13、按照权利要求12的组合物，其中共加溶剂在约20-25℃下能增溶至少约25mg/ml的紫杉烷。
14、按照权利要求12的组合物，其中赋形剂包含约10-50重量％的共加溶剂。
15、按照权利要求12的组合物，其中共加溶剂选自下列成员：N-甲基-2-吡咯烷酮、辛酸和癸酸的甘油或丙二醇酯、聚氧乙基化羟硬脂酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯、辛酸和癸酸的聚乙二醇酯、改性蓖麻油、植物油诸如橄榄油、饱和聚乙二醇化甘油酯、柠檬酸酯、丙二醇、乙醇、水和低分子量聚乙二醇。
16、按照权利要求15的组合物，其中所述改性蓖麻油包含聚氧乙基化或氢化蓖麻油。
17、按照权利要求15的组合物，其中所述植物油包含橄榄油。
18、按照权利要求15的组合物，其中所述饱和聚乙二醇化甘油酯包含C8-C18脂肪酸的甘油酯。
19、按照权利要求15的组合物，其中所述柠檬酸酯包含柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯或乙酰基柠檬酸三乙酯。
20、按照权利要求15的组合物，其中所述低分子量聚乙二醇包含PEG 200或PEG 400。
21、按照权利要求3的组合物，其中载体包含维生素E TPGS。
22、按照权利要求4的组合物，其中载体包含C8-C18脂肪酸的饱和聚乙二醇化甘油酯。
23、按照权利要求18的组合物，其中共加溶剂包含C8-C18脂肪酸的饱和聚乙二醇化甘油酯。
24、按照权利要求3的组合物，其中载体包含聚氧乙基化硬脂酸酯。
25、按照权利要求15的组合物，其中共加溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
26、按照权利要求15的组合物，其中共加溶剂包含乙醇。
27、按照权利要求1的组合物，当其被哺乳动物口服摄取时，口服摄入了有效剂量的口服生物利用度增强剂1小时后，使得紫杉烷活性成分从哺乳动物的胃肠道吸收到血流中，其浓度至少是将相同剂量的紫杉烷活性成分配制在可药用静脉注射赋形剂中通过静脉注射对哺乳动物给药时所达到的吸收浓度的15％。
28、按照权利要求27的组合物，其中所述生物利用度增强剂是环孢菌素。
29、按照权利要求28的组合物，其中所述环孢菌素是环孢菌素A。
30、按照权利要求1的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
31、按照权利要求30的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
32、一种口服药物剂型，它包含按照权利要求1的药物组合物。
33、按照权利要求32的剂型，它包含液体制剂。
34、按照权利要求32的剂型，其中药物组合物封装在软或硬明胶胶囊中。
35、按照权利要求32的剂型，它还包含药物赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂或着色剂。
36、按照权利要求32的剂型，其中紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
37、按照权利要求36的剂型，其中紫杉烷是紫杉醇。
38、按照权利要求32的剂型，它含有基于哺乳动物受治疗者体表面积的约20-1000mg/m2的紫杉烷。
39、按照权利要求38的剂型，它含有基于哺乳动物受治疗者体表面积的约50-200mg/m2的紫杉烷。
40、按照权利要求32的剂型，它含有基于哺乳动物受治疗者体重的约0.5-30mg/kg的紫杉烷。
41、按照权利要求40的剂型，它含有基于哺乳动物受治疗者体重的约2-6mg/kg的紫杉烷。
42、一种用于对哺乳动物受治疗者口服给药的两部分药物，所述药物的第一部分包含配制在用于所述紫杉烷的增溶赋形剂中的紫杉烷或紫杉烷衍生物活性成分，所述药物的第二部分包含至少30重量％的用于紫杉烷的载体，所述载体具有至少为约10的HLB值。
43、按照权利要求42的两部分药物，其中增溶赋形剂在约20-25℃下能增溶至少约25mg/ml的紫杉烷。
44、按照权利要求42的两部分药物，其中增溶赋形剂包含水、乙醇、或聚氧乙基化或氢化蓖麻油。
45、按照权利要求42的两部分药物，其中增溶赋形剂包含甜味剂、调味剂或着色剂。
46、按照权利要求42的两部分药物，其中增溶赋形剂含有约2-500mg/ml或mg/g的紫杉烷。
47、按照权利要求46的两部分药物，其中增溶赋形剂含有约2-50mg/ml或mg/g的紫杉烷。
48、按照权利要求42的两部分药物，其中载体包括至少一种非离子型表面活性剂或乳化剂。
49、按照权利要求48的两部分药物，其中载体包括至少一种选自下列成员的表面活性剂或乳化剂：维生素E TPGS、饱和聚乙二醇化甘油酯、改性蓖麻油、聚氧乙基化硬脂酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯、聚氧乙基化脂肪醚、改性杏仁和玉米油甘油酯、脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙基化羟硬脂酸酯和β-环糊精。
50、按照权利要求42的两部分药物，其中药物的第二部分包含约30-240ml流体。
51、按照权利要求42的两部分药物，其中紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
52、按照权利要求51的两部分药物，其中紫杉烷是紫杉醇。
53、对患有能对紫杉烷产生应答的疾病状况的哺乳动物受治疗者进行治疗的方法，包括对该受治疗者口服给药一种药物组合物，所述药物组合物包含：
a)紫杉烷或紫杉烷衍生物作为活性成分；
b)包含至少30重量％的用于紫杉烷的载体的赋形剂，所述载体具有至少约为10的HLB值。
54、按照权利要求53的方法，其中所述载体包括至少一种非离子型表面活性剂或乳化剂。
55、按照权利要求54的方法，其中所述表面活性剂或乳化剂选自下列成员：维生素E TPGS、饱和聚乙二醇化甘油酯、改性蓖麻油、聚氧乙基化硬脂酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯、聚氧乙基化脂肪醚、改性杏仁和玉米油甘油酯、脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙基化羟硬脂酸酯和β-环糊精。
56、按照权利要求55的方法，其中所述饱和聚乙二醇化甘油酯包括C8-C18脂肪酸的甘油酯。
57、按照权利要求55的方法，其中所述改性蓖麻油是聚氧乙基化或氢化蓖麻油。
58、按照权利要求55的方法，其中所述聚氧乙基化脂肪醚是硬脂醚或油醚。
59、按照权利要求55的方法，其中所述改性杏仁和玉米油甘油酯包含聚乙二醇杏仁或玉米油甘油酯。
60、按照权利要求53的方法，其中赋形剂包含约30-90重量％的载体。
61、按照权利要求53的方法，其中紫杉烷溶解或分散在赋形剂中。
62、按照权利要求53的方法，其中紫杉烷在赋形剂中的浓度为约2-500mg/ml或mg/g。
63、按照权利要求62的方法，其中紫杉烷在赋形剂中的浓度为约2-50mg/ml或mg/g。
64、按照权利要求53的方法，其中赋形剂还包含能降低赋形剂粘度的约0-70重量％的共加溶剂。
65、按照权利要求64的方法，其中共加溶剂在约20-25℃下能增溶至少约25mg/ml的紫杉烷。
66、按照权利要求64的方法，其中赋形剂包含约10-50重量％的共加溶剂。
67、按照权利要求64的方法，其中共加溶剂选自下列成员：N-甲基-2-吡咯烷酮、辛酸和癸酸的甘油或丙二醇酯、聚氧乙基化羟硬脂酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯、辛酸和癸酸的聚乙二醇酯、改性蓖麻油、植物油诸如橄榄油、饱和聚乙二醇化甘油酯、柠檬酸酯、丙二醇、乙醇、水和低分子量聚乙二醇。
68、按照权利要求67的方法，其中所述改性蓖麻油包含聚氧乙基化或氢化蓖麻油。
69、按照权利要求67的方法，其中所述植物油包含橄榄油。
70、按照权利要求67的方法，其中所述饱和聚乙二醇化甘油酯包含C8-C18脂肪酸的甘油酯。
71、按照权利要求67的方法，其中所述柠檬酸酯包含柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯或乙酰基柠檬酸三乙酯。
72、按照权利要求67的方法，其中所述低分子量聚乙二醇包含PEG 200或PEG 400。
73、按照权利要求55的方法，其中载体包含维生素E TPGS。
74、按照权利要求56的方法，其中载体包含C8-C18脂肪酸的饱和聚乙二醇化甘油酯。
75、按照权利要求70的方法，其中共加溶剂包含C8-C18脂肪酸的饱和聚乙二醇化甘油酯。
76、按照权利要求55的方法，其中载体包含聚氧乙基化硬脂酸酯。
77、按照权利要求67的方法，其中共加溶剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮。
78、按照权利要求67的方法，其中共加溶剂包含乙醇。
79、按照权利要求53的方法，其中组合物当被哺乳动物口服摄取时，口服摄入了有效剂量的口服生物利用度增强剂1小时后，使得紫杉烷活性成分从哺乳动物的胃肠道吸收到血流中，其浓度至少是将相同剂量的紫杉烷活性成分配制在可药用静脉注射赋形剂中通过静脉注射对哺乳动物给药时所达到的吸收浓度的15％。
80、按照权利要求79的方法，其中所述生物利用度增强剂是环孢菌素。
81、按照权利要求80的方法，其中所述环孢菌素是环孢菌素A。
82、按照权利要求53的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
83、按照权利要求82的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
84、按照权利要求53的方法，其中所述药物组合物以口服药物剂型对受治疗者给药。
85、按照权利要求84的方法，其中所述剂型包含液体制剂。
86、按照权利要求84的方法，其中药物组合物封装在软或硬明胶胶囊中。
87、按照权利要求84的方法，其中剂型还包含药物赋形剂、稀释剂、甜味剂、调味剂或着色剂。
88、按照权利要求84的方法，其中紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
89、按照权利要求88的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
90、按照权利要求84的方法，其中剂型含有基于哺乳动物受治疗者体表面积的约20-1000mg/m2的紫杉烷。
91、按照权利要求90的方法，其中剂型含有基于哺乳动物受治疗者体表面积的约50-200mg/m2的紫杉烷。
92、按照权利要求84的方法，其中剂型含有基于哺乳动物受治疗者体重的约0.5-30mg/kg的紫杉烷。
93、按照权利要求92的方法，其中剂型含有基于哺乳动物受治疗者体重的约2-6mg/kg的紫杉烷。
94、对患有能对紫杉烷产生应答的疾病状况的哺乳动物受治疗者进行治疗的方法，包括对该受治疗者口服给药一种两部分药物，所述药物的第一部分包含配制在用于所述紫杉烷的增溶赋形剂中的紫杉烷或紫杉烷衍生物活性成分，所述药物的第二部分包含至少30重量％的用于紫杉烷的载体，所述载体具有至少为约10的HLB值。
95、按照权利要求94的方法，其中增溶赋形剂在约20-25℃下能增溶至少约25mg/ml的紫杉烷。
96、按照权利要求94的方法，其中增溶赋形剂包含水、乙醇、或聚氧乙基化或氢化蓖麻油。
97、按照权利要求94的方法，其中增溶赋形剂包含甜味剂、调味剂或着色剂。
98、按照权利要求94的方法，其中增溶赋形剂含有约2-500mg/ml或mg/g的紫杉烷。
99、按照权利要求98的方法，其中增溶赋形剂含有约2-50mg/ml或mg/g的紫杉烷。
100、按照权利要求94的方法，其中载体包括至少一种非离子型表面活性剂或乳化剂。
101、按照权利要求94的方法，其中载体包括至少一种选自下列成员的表面活性剂或乳化剂：维生素E TPGS、饱和聚乙二醇化甘油酯、改性蓖麻油、聚氧乙基化硬脂酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯、聚氧乙基化脂肪醚、改性杏仁和玉米油甘油酯、脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、聚氧乙基化羟硬脂酸酯和β-环糊精。
102、按照权利要求94的方法，其中组合物的第二部分包含约30-240ml流体。
103、按照权利要求94的方法，其中紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
104、按照权利要求103的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
105、按照权利要求53的方法，它还包括对受治疗者共同给药能有效增强生物利用度量的口服生物利用度增强剂。
106、按照权利要求105的方法，其中所述增强剂的有效量是基于哺乳动物受治疗者体重的约0.1-20mg/kg。
107、按照权利要求105的方法，其中增强剂的给药是：
a)在紫杉烷给药之前约0.5-72小时给药，
b)在紫杉烷给药之前不到0.5小时、与其一起或者在之后不到0.5小时给药，或者
c)即在紫杉烷给药之前约0.5-72小时给药，又在之前不到0.5小时、与其一起或在之后不到0.5小时给药。
108、按照权利要求107的方法，其中所述增强剂在含有紫杉烷的药物组合物给药之前1小时给药。
109、按照权利要求105的方法，其中增强剂选自下列成员：环孢菌素A-Z、(Me-lle-4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C和乙酰基环孢菌素A。
110、按照权利要求109的方法，其中增强剂选自下列成员：环孢菌素A、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素F、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C和乙酰基环孢菌素A。
111、按照权利要求110的方法，其中增强剂是环孢菌素A。
112、按照权利要求53或105的方法，其中所述疾病状况选自下列成员：癌症、肿瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的不受控制的组织或细胞增殖、多囊性肾病和疟疾。
113、按照权利要求112的方法，其中所述疾病是选自下列成员的癌症：肝细胞癌、肝转移瘤、胃肠道、胰腺、前列腺和肺部的癌症以及卡波济氏肉瘤。
114、按照权利要求105的方法，其中紫杉烷和增强剂以联合口服剂型一起给药。
115、按照权利要求105的方法，其中紫杉烷是紫杉醇或脱乙紫杉醇。
116、按照权利要求115的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
117、按照权利要求53、84、94或105的方法，其中哺乳动物受治疗者是人。
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