KR20020027356A - 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법 - Google Patents

탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020027356A
KR20020027356A KR1020017016292A KR20017016292A KR20020027356A KR 20020027356 A KR20020027356 A KR 20020027356A KR 1020017016292 A KR1020017016292 A KR 1020017016292A KR 20017016292 A KR20017016292 A KR 20017016292A KR 20020027356 A KR20020027356 A KR 20020027356A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
taxane
composition
polyoxyethylated
excipient
paclitaxel
Prior art date
Application number
KR1020017016292A
Other languages
English (en)
Inventor
구티에레즈-로카조세씨
카카세재니스엘
셀림사미
테스트맨로버트
러틀레지제이마이클
Original Assignee
배리 스트럼와서
베이커 노톤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 배리 스트럼와서, 베이커 노톤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 배리 스트럼와서
Priority claimed from PCT/US1999/013821 external-priority patent/WO2000078247A1/en
Publication of KR20020027356A publication Critical patent/KR20020027356A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 활성 성분으로 탁산 또는 탁산 유도체(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀) 및 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는, 탁산의 담체를 적어도 30 중량 % 함유하는 부형제를 함유하는 포유동물 피실험자에 대한 경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 점도를 감소시키는 공-가용화제를 0 - 70 % 함유한다. 조성물은 통상적인 약학적 경구 투여형으로 투여하거나 두 부분으로 이루어진 약제의 형태일 수 있는데, 여기에서 제 1 부는 가용성 부형제내에 탁산을 함유하고 제 2 부는 경구 흡수를 촉진시키기 위한 탁산의 담체를 함유한다. 또한 본 발명은 신규한 조성물을 단독으로 또는 경구 생체내이용효율 증강제와 함께 투여함으로써 탁산-반응성 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를 이용한 치료방법 {ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING TAXANES AND METHODS OF TREATMENT EMPLOYING THE SAME}
1.발명의 배경
본 발명은 파클리탁셀 및 관련 탁산을 함유하는, 인체 환자에 대한 경구 투여용 조성물 및 이 조성물을 이용한 치료방법에 관한 것이다.
2.선행기술
다수의 약물학적으로 활성인 중요 화합물은 위장관에서 먼저 흡수되거나 부적절하게 전신 흡수되기 때문에 인체 환자에게 경구 경로로 효과적으로 투여할 수 없다. 따라서 이러한 약학적 제제는 일반적으로 의사 또는 기타 건강 전문가의 지시에 따라 정맥내 경로를 통해 투여되는데, 이는 환자의 국부적인 외상과 상당한 불쾌감을 수반할 뿐 아니라 특정 IV 주입의 경우 외과적인 병원 기구를 필요로 하기도 한다.
경구 투여시 정상적으로 생체내에서 이용할 수 없는 세포독성 약물의 중요한 군들 중 하나는 파클리탁셀, 그 유도체 및 유사체를 포함하는 탁산이다. 파클리탁셀(Bristol-Meyers Squibb Oncology Division 사에서 시판중인 TAXOL?)은 태평양연안의 주목 나무(Taxus brevifolia)에서 분리한 천연 디테르펜 산물이다. 이것은 테르펜으로된 탁산군의 한 요소이다. 파클리탁셀은 1971 년 Wani 등에 의해 최초로 분리되었으며(J. Am. Chem. Soc. 93 : 2325,1971 참조), 이들은 화학 및 X-ray 결정법을 사용하여 그 구조를 규명하였다. 활성도에 관한 하나의 매카니즘은 튜불린에 결합하여 암세포의 성장을 저해하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다. Schiff 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77 : 1561 - 1565 (1980) ; Schiff 등의 Nature, 277 : 665 - 667 (1979) ; Kumer, J. Biol. Chem., 256 : 10435 - 10441 (1981)을 참조하라.
파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암의 치료를 위해 임상용으로 허가되었다(Markman 등의 Yale Journal of Biology and Medicine, 64 :583, 1991 ; McGuire 등의 Ann. Intern. Med., 111 : 273, 1989 참조). 이것은 유방암을 포함하는 몇가지 형태의 종양에 대한 화학요법에 효과적이어서(Holmes 등의 J. Nat. Cancer Inst., 83 : 1797, 1991) 또한 유방암 치료용으로 허가되었다. 이것은 피부 종양(Einzig 등의 Proc.Am. Soc. Clin. Oncol., 20 : 46), 폐암, 및 두부 및 경부 암종(Forastire 등의 Sem. Oncol., 20 : 56, 1990)의 치료를 위한 잠재적인 후보물질이다. 이 화합물은 또한 다낭성 신장 질환(Woo 등의 Nature, 368 : 750, 1994) 및 말라리아의 치료를 위한 잠재성을 보인다.
파클리탁셀은 물에 무시할 수 있을 정도로 아주 적은 양만 녹으므로 항암 화학요법에 유용한, 주사하기에 적당한 제제나 주입 제제형에 사용하는데 심각한 문제를 발생시킨다. 파클리탁셀의 불용성 때문에 IV 주입을 위한 파클리탁셀의 몇몇 제제형은 약물 담체로서 CREMOPHOR ELTM(폴리에톡시화 피마자유)을 사용하여 개발되었다. 예를 들어, NCI 후원하의 임상실험에 사용된 파클리탁셀은 50 % CREMOPHOR ELTM및 50 % 이수화알콜내에서 제형화하였다. 그러나 CREMOPHOR ELTM은 정맥내로 투여되었을 때 그 자체가 독성을 나타내어 혈관확장, 호흡곤란, 혼수상태, 저혈압 및 death in dogs 을 일으킨다. 비록 파클리탁셀 그 자체가 Cremophor 가 없을 때조차 급성 반응을 일으킬 수 있다는 몇몇 증거가 있지만, 또한 파클리탁셀 투여시 관찰되는 알러지-형 반응에 대해서도 최소한 부분적으로 책임이 있다고 생각한다.
파클리탁셀의 용해도를 증가시키고 더욱 안전한 임상 제제형을 개발하고자 하는 노력으로, 2' 및/또는 7- 위치가 물에 대한 용해도를 증가시키는 기로 치환된 파클리탁셀 유사체를 합성하는 방향으로 연구를 진행하였다. 이러한 노력으로 모 화합물 보다 더 수용성이고 활성화에 대해 세포독성을 나타내는 약물전구체를 수득하였다. 이러한 약물전구체의 중요한 군은 파클리탁셀과 도세탁셀의 2'-오늄 염, 특히 2'-메틸피리디늄 메실레이트(2'-MPM) 염을 포함한다.
파클리탁셀은 경구 투여시 매우 불충분하게(1 % 이하) 흡수된다 ; Eiseman 등의 Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (sept. 1992) ; Suffness 등의 in Taxol Science and Applications (CRC press 1995)를 참조하라. Eiseman 등은 파클리탁셀이 경구 투여시 0 % 의 생체내이용효율을 갖는다고 지적하며 Suffness 등은 파클리탁셀을 160 mg/kg/일 까지 경구 투여해도 항암 활성을 나타내지 않기 때문에 경구 투여가 가능하지 않아 보인다고 보고하고 있다. 이런 이유로, 선행 기술에서는 파클리탁셀을 인체 환자에게 경구 투여하지 않았으며, 그러므로 파클리탁셀-반응성 질환의 치료시에 사용하지 않았다.
도세탁셀(N-디벤조일-N-삼차-부톡시카르보닐-10-디아세틸 파클리탁셀)은 유방암 치료용으로 비경구 형태인 TAXOTERE?로 시판중이다. 현재까지 동물이나 인체 환자에 있어서 도세탁셀의 경구 흡수에 관해서는 어떤 과학적 문헌도 존재하지 않는다.
몇몇 경우에서, 경구 투여 후 파클리탁셀 같은 약물의 불충분하거나 존재하지 않는 생체내이용효율은 비생체물질을 세포에서 배출함으로써 약물의 세포내 흡수를 감소시키는, 에너지-의존성 운반체 또는 배출 펌프로서 작용하는 막-결합 P-당단백질인 다약물 운반체 활성의 결과라고 생각한다. 이 P-당단백질은 담낭 내막, 신장과 장의 내강 표면의 근위 세관의 쇄자연, 및 혈액뇌장벽, 태반 및 고환의 내막 혈관 내피 세포 같은 분비 내피의 정상 조직에서 확인하였다.
P-당단백질 유출 펌프는 소장의 특정한 제약학적 화합물이 점막 세포를 횡단하는 것을 막아 전신성 혈행내로 흡수되는 것을 방지하는 것으로 여겨진다. 다수의 공지된 비-세포독성 약리학적 약물은 특히 사이클로스포린 A(사이클로스포린으로도 알려짐), 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘 및 페노타이아진을 포함한 P-당단백질을 저해하는 것으로 나타났다. 이러한 많은 연구는 종양 세포 내부에 정맥내로 투여된 세포독성 약물이 더 많이 축적되도록 하는 것이었다. 실제로, 파클리탁셀(Fisher 등의 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13 : 143, 1994 참조) ;독소루비신(Bartlett 등의 J. Clin. Onc. 12 : 835 - 842, 1994 참조) ; 및 에토포사이드(Lum 등의 J. Clin. Onc. 10 : 1635 - 42, 1992 참조)의 약동력학 및 독성에 대한 사이클로스포린의 효과를 연구하는 임상적 시도가 행해졌으며, 이들 모두는 다약물 내성(multidrug resistance ; MDR)인 것으로 알려진 항암제이다. 이러한 시도로, 항암제 투여 전 또는 항암제와 함께 사이클로스포린을 정맥내 투여한 환자가, 추측컨대 체내 청소율의 감소로 인해 이들 약에 대한 보다 높은 혈액 수준을 가지며 실질적으로 보다 낮은 투여량 수준에서 예상 독성을 보이는 것으로 나타났다. 이러한 발견은 치료제의 보다 많은 세포내 축적을 가능하게 하는 P-당단백질의 MDR 작용이 사이클로스포린의 부수적 투여로 억제됨을 아는 데 도움이 되었다. P-당단백질 저해제의 임상적 사용에 대한 약리학적 관계의 일반적인 논의에 관하여는 Lum 등의 Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9 : 319 - 336 (1995) ; Schinkel 등의 Eur. J. Cancer, 31A : 1295 - 1298 (1995) 문헌을 참조하라.
약학적 약물의 혈액수준을 증가시키기 위해 사이클로스포린을 이용하는 것에 관한 상기 연구에서, 활성 항암제 및 사이클로스포린은 정맥내 투여되었다. 이들 간행물 중 P-당단백질 유출 펌프를 저해하는 것으로 여겨지는 사이클로스포린은, 심한 독성 부작용없이 장으로부터 불완전하게 흡수되는 경구 투여 항암제 및 그 외의 약학적 약물의 생체내이용효율을 실질적으로 증가시키기 위해 경구 투여될 수 있음을 시사하는 것은 나타나있지 않다. 어떠한 공개된 연구에서도 파클리탁셀 같이 불완전하게 생체내에서 이용되는 다른 약물의 인체에 대한 효과적인 경구 투여를 수행하는 것, 즉 각각의 투여량 범위 및 특이 표적 제과 생체내이용효율-증강제 투여 시간 결정이 각각의 표적제나 약물군의 경구 흡수를 촉진시키는 데 가장 적합한 지를 결정하는 것에 대한 어떤 양생법도 제공하지 못했다.
Benet 등의 공개된 PCT 출원 번호 제 WO 95/20980 호 (1995년 8월 10일자로 공개)에는 경구 투여된 소수성 약학적 화합물의 생체내이용효율을 증가시키는 것으로 알려진 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 그러한 화합물을 시토크롬 P450 3A 효소 저해제 또는 P-당단백질-중재 막수송 저해제를 포함하는 생물학적 증강제와 함께 환자에게 경구 투여함을 포함한다. 그러나, Benet 등은 생체내이용효율 증강제가 특이 "표적" 약학적 화합물의 이용율을 개선시킬 것이라는 확인방법도 제공하지 못하였고, 증강제나 표적제의 투여에 대한 특정 투여량, 계획 또는 양생법 또한 나타내지 않았다. 실제로, Benet 등의 출원에는 12 개의 잠재적인 증강제(P450 3A 저해제) 및 표적제(P450 3A 기질)가 나열되어 있기는 하지만, 출원서의 실험적 근거에 의해 뒷받침되는 증강제와 표적제의 유일한 조합은 증강제로서의 키토코나졸 및 표적제로서의 사이클로스포린 A 이다.
생물학적 증강제로서 사용될 수 있는 화합물의 일반적인 특성을 P-당단백질 수송 활성도의 감소에 의해 기술할 때, Benet 등은 그것이, 필수적이지는 않지만 일반적으로 두 개의 동일평면성 방향성 고리, 양하전 질소기 또는 카르보닐기-그들 대부분이 특이 표적제의 경우 바람직한 흡수 증강 활성도를 제공하지 않는 다수의 화합물을 포함하는 부류를 포함하는 소수성 화합물이라고 지적한다. 게다가, Benet 등에 의해 기술된 표적제의 군은 의사의 탁상 문헌(Physicians' Desk Reference)에 기술된 약학적 약물의 대부분을 포함한다. 이러한 함유 기준은 안전하고 실질적이며 효과적인, 특이 약학적 약물의 경구 투여방법을 추구하는 의사들에게는 가치가 없다.
대체로 Benet 등은, 인체에 대한 경구 투여에 대해 치료학적으로 유효한 표적제가 되도록 하는 특이 치료 양생법과 계획을 세우거나 적당한 생물학적 증강제/표적제 조합을 검증하기 위해 의학 및 제약학적 분야의 숙련자들이 따라야 할 어떠한 지침도 제공하지 못한다. Benet 등은 또한 파클리탁셀과 다른 탁산이 어떻게 치료학적 유효량과 용인가능한 독성을 가지고 인체에 투여되는 지에 관한 어떤 지침도 제공하지 못한다.
미국 특허 출원 제 08/733, 142 호(본 출원의 선출원)에 상응하며 본 출원과 출원인이 동일한 공개된 PCT 출원 제 WO 97/15269 에는, 어떤 생체내이용효율 증강제의 경구 보조투여로 불충분한 경구 생체내이용효율을 나타내는 다양한 치료학적으로 유효한 약학적 "표적제" 를 생체내에서 이용가능하게 하여 활성제의 혈중 농도를 치료학적 수준으로 제공한다고 기술되어 있다. 제 WO 97/15269 호에 기재되어 있는 표적제의 바람직한 예는 사이클로스포린, 예를 들어 사이클로스포린 A, D 및 G 를 포함한다. 표적제의 바람직한 예는 항암제로 이루어진 탁산 군, 특히 파클리탁셀을 포함한다. 표적제 및 촉진제의 공-투여에 대한 치료학적 양생법 및 투여량 또한 기재되어 있다. 공개된 출원 제 WO 97/15269 호의 모든 내용은 본원에 포함되어 있다.
그러나, 동일 출원인의 출원 제 WO 97/15269 호 또는 어느 선행기술에서도 경구용 생체내이용효율 증강제와 공-투여하기에 특히 적합하여 여태까지 경구 투여용으로 부적합하다고 여겨지던 표적제의 혈중 농도를 치료학적 수준까지 얻을 수 있는 활성제, 예를 들어 파클리탁셀을 함유하는 경구 제형제나 조성물의 군을 기술하고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 탁산 항암제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 함유하는 경구용 약학적 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 포유동물 환자에게 투여했을 때, 바람직하게는 경구용 생체내이용효율 증강제와 함께 투여했을 때 탁산제를 위장관에서 혈류내로 충분히 흡수되게 하여 활성제의 혈액내 농도를 치료학적으로 명백한 수준으로 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 탁산제가 용해되거나 분산되는 담체를 포함하는 부형제를 포함한다. 이 부형제는 또한 체온에서 부형제를 좀 더 유동성 있게 하거나 최소한 부형제의 용융점을 체온 이하로 감소시키는 점성도-감소 공-가용화제를 포함하여 탁산의 용해도를 증가시킬 수 있다.
신규한 조성물에서 사용한 담체는 비-이온성 표면 활성제(계면활성제) 또는 최소한 약 10 의 친수성-지방친화성 균형(HLB) 값을 갖는 유화제가 바람직하다. 점성도-감소 공-가용화제는 예를 들어 경구 투약에 적당한 유기용매, 식물성유, 수소첨가 혹은 폴리옥시에틸화 피마자유, 시트르산 에스테르 및 포화된 폴리글리콜화 글리세리드 중에서 선택된다. 어느 특정한 포화된 폴리글리콜화 글리세리드가 또한 본 발명의 조성물에서 담체로 작용할 수 있다.
신규한 약학적 조성물은 약 2 - 500 mg/ml 또는 mg/g 의 탁산, 및 바람직하게 약 2- 50 mg/ml 또는 mg/g 의 탁산을 함유한다. 약학적으로 비활성인 부형제는 무게로 적어도 30 % 의 담체와 약 0 - 70 % 의 공-가용화제를 포함하며 또한 전통적인 약학적 첨가물과 방향제 및 착색제 등의 보형약을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 면은 본 발명의 경구용 약학적 조성물을 바람직하게는 경구용 생체내이용효율 증강제와 함께 투여하여 탁산-반응성 질환 상태로 고통받는 포유동물 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 경구용 약학 조성물은 적어도 두 성분을 포함한다 : 탁산(taxane)을 포함하는 활성 성분, 바람직하게는 항종양제 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel), 및 상기 탁산용 약학적 용인가능한 담체를 포함하는 치료적으로 불활성인 부형제이다.
용액이거나 체온(37 ℃)에서 적어도 유동형인 경구 투여형 조성물을 제조하기 위해서, 일반적으로 경구용 생체내 이용효율에 요구되는 바와 같이, 상기 부형제에 추가의 성분을 첨가하는 것이 특정의 경우에는 요구된다 : 이는 체온에서 부형제의 점도를 낮추고 유동성을 증가시키며 또한 담체 단독으로 사용할 때에 비하여 부형제내에서 용해되거나 분산될 수 있는 활성 성분의 양을 증가시키는 점도-감소 공-가용화제일 수 있다.
상기 신규의 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 탁산 및 불활성 부형제 성분으로서 하나 이상의 담체 및/또는 공-가용화제를 포함할 수 있다. 상기 부형제는 담체를 적어도 30 중량 %, 바람직하게는 30 - 90 중량 % 포함한다. 본 발명에 사용하는데 바람직한 담체는 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제 또는 유화제이다. 그러한 비이온성 계면활성제 또는 유화제는 지방친화성 (물에 잘 용해되지 않는) 탁산류에 사용할 수 있을 뿐 아니라 위장관으로부터 혈류로 상기 활성 성분을 흡수하는 데 촉진시키는 것으로 발견되었다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 담체는, 예를 들어, 비타민 E TPGS (d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석신네이트, Eastman Chemical Co., Kingsport, TN) ; C8-C18지방산의 글리세리드를 포함하는 포화된 폴리글리콜화된 글리세리드 예를 들어 GELUCIRETM 및 LABRASOLTM 제품(Gattefosse Corp., Westwood, NJ) ; CREMOPHORTM EL 또는 RH40 변형 피마자유 (BASF, Mt., Olive, NJ) ; MYRJTM 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르 (ICI Americas, Charlotte, NC) ; TWEENTM (ICI Americas) 및 CRILLETTM (Croda Inc., Parsipaany, NJ) 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르류 ; BRIJTM 폴리옥시에틸화된 지방산 에스테르류 (ICI Americas) ; CORVOLTM 변형 (폴리에틸렌 글리콜) 아몬드 및 옥수수유 글리세리드 (Croda Inc.) ; EMSORBTM 소르비탄 이이소스테아르산 에스테르류 (Henkel Corp., Ambler, PA) ; SOLUTOLTM 폴리옥시에틸화된 하이드록시스테아레이트 (BASF) ; 및 β-시클로덱스트린을 포함한다. 약 10 이상의 HLB 값을 가지는 계면활성제 군의 이러한 구성원만이 당해 조성물에서 담체로서 사용될 수 있다.
바람직한 점도-감소 공-가용화제는, 예를 들어, PHARMASOLVETM (N-메틸-2-피롤리돈, International Specialty Products, Wayne, NJ) ; MIGLYOLTM 카프릴 및 카프르 산의 글리세롤 또는 프로필렌 글리클 에스테르류(Huls AG, Marl, Germany) ; 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트(예를 들어, SOLUTOLTM HS 15) ; TWEENTM 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르류 ; SOFTIGENTM 카프릴 및 카프르 산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르류(Huls AG) ; 변형 피마자유(예를 들어 CREMOPHORTM EL 또는 RH 40) ; 올리브유, 폴리옥시에틸화된 지방산 에스테르 또는 변형 피마자유와 같은 식물성 기름 ; 특정 포화된 폴리플리콜화된 글리세리드(예를 들어 LABRASOLTM) ; 트리부틸 사이트레이트, 트리에틸 사이트레이트 및 아세틸 트리에틸 사이트레이트와 같은 사이트레이트 에스테르류 ; 프로필렐 글리콜 단독 또는 PHARMASOLVETM 과의 조합물 ; 에탄올, 물 ; 및 PEG 200 및 400 과 같은 저분자량 폴리에틸렌 글리콜류를 포함한다.
상기 부형제는 상기 공-가용화제를 약 0 - 70 중량 %, 바람직하게는 10 - 50 중량 % 포함한다.
담체로서 확인된 물질의 몇 가지는 또한 단독 또는 다른 점도-감소 제와의 조합으로 특정 다른 담체에 대하여 효과적인 공-가용화제인 것으로 나타나 있음을 밝힌다. 일반적으로, 파클리탁셀 또는 다른 탁산류가 체온에서 또는 약간 가열시 적어도 중간 정도로 용해되는 임의의 용매는 상기 신규 조성물의 부형제에서 공-가용화제로 사용될 수 있다. 바람직한 공-가용화제는 적어도 25 mg/ml 의 파클리탁셀 또는 다른 탁산류가 약 20 - 25 ℃ 에서 용해될 수 있는 것이다.
상기 조성물 중의 활성 탁산 성분 또는 성분들의 농도는 상기 담체(류) 또는 담체(류)/공-가용화제(류)에서의 상기 활성 성분의 용해도 및 환자에 경구적으로 투여될 탁산의 바람직한 총 투여량에 따라서 변할 수 있다. 탁산의 농도는 부형제에 대하여 약 500 mg/ml 또는 mg/g, 바람직하게는 약 2 내지 약 50 mg/ml 또는 mg/g 의 범위이다.
본 발명의 조성물은 계면활성 담체 및 지방친화성 활성 성분을 포함하는 액체 또는 다른 유동성 경구용 제제형을 제조하는 약학 분야의 숙련자에게 주지된 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 대부분의 바람직한 담체는 실온에서 매우 점성적이고 특정 경우는 공-가용화제를 약간 첨가할 때라도 비교적 높은 점성을 유지하기 때문에, 상기 신규 조성물을 제조하는 데 있어서 사용된 담체 및 공-가용화제를 혼합하고, 탁산 활성 성분을 첨가하고, 및 결과된 혼합물을 교반하면서, 예를 들어 약 40 ℃ 로 가열하는 것이 바람직하다. 이러한 방법으로 투명한 용액을 제조할 수 있다. 그러나, 특정 공-가용화제, 특히 PHARMASOLVETM은 담체 점성을 낮추고 탁산 용해도를 상기 조성물이 가열함 없이 교반함으로써 제조될 수 있을 정도로 증가시킨다.
완성된 조성물의 점도는 체온에서(약 37 ℃)에서 40,000 cps 보다 높지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구용 조성물은 확실한 용액, 에멀젼 또는 심지어 현탁액의 형태로 있을 수 있으나, 활성 탁산 성분이 상기 담체 또는 담체/공-가용화제 시스템에 녹아있는 용액이 바람직하다.
본 발명은 또한 암, 종양, 카포시 육종, 악성종양, 조직 손상에 따른 통제불능의 조직 또는 세포 증식, 및 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산류, 및/또는 이의 전구약물 및 유도체에 반응되는 다른 질환 조건으로 고생하는 환자를 상기 신규의 경구 투여 약학 조성물로 치료하는방법을 포함한다. 경구용 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산류, 및 이들의 전구 약물 및 유도체로 특히 효과적으로 치료될 수 있는 암 종류에는, 간세포 암 및 간 전이암, 위장관, 췌장, 전립선 및 폐의 암, 및 카포시 육종이 있다. 본 발명에 따라서 경구적으로 투여되는 이러한 활성 성분으로 유효하게 치료될 수 있는 비-암성 질환 조건의 예는 조직 손상에 따른 통제불능의 조직 또는 세포 증식, 다낭포성 신장 질환, 염증성 질환(예를 들어, 관절염), 및 클로로퀸 및 피리메타민-내성 말라리아 기생충(Pouvelle 등, J. Cin. Invest., 44 : 413 - 417, 1994)을 포함하는 말라리아이다.
비록 단독으로 투여시, 본 발명의 경구용 약학 조성물의 일부는 탁산 활성 성분을 치료적 혈액량으로 공급하지만, 탁산-반응성 질환을 앓고 있는 포유류 환자(특히 인간)를 치료하는 본 발명에 따른 바람직한 방법은 탁산 성분을 포함하는 경구용 조성물을 경구용 생체내 이용효율 증강제와 함께 투여하는 것이다.
파클리탁셀, 이의 유도체, 유사체 및 전구약물, 및 다른 탁산류를 인체에 경구 투여하는 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태는, 경구용 흡수 또는 생체내 이용효율 증강제를 경구 투여 시, 또는 투여 전에, 또는 투여 시와 투여전 둘 다에서 인체에 경구 투여하여 목표 제제의 혈류로의 흡수량을 증가시키는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태를 실행하는 데 사용될 수 있는 경구적으로 투여되는 증강제는, 하기와 같으나 이에 제한되지는 않는다.
시클로스프린류 A 내지 Z 를 포함하는 사이클로스포린류, 특히 사이클로스포린 A(시클로스포라인), 사이클로스포린 F, 사이클로스포린 D, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, PSC - 833, SDZ-NIM 8111(둘다 Sandoz Pharmaceutical Corp. 제품). 사이클로스포린 A-Z 의 구조는 하기 표 1 에 기술되어 있다
1SDZ-NIM 811 은 (Me-이소루이신-4)-사이클로스포린으로, 항바이러스성, 비면역억제 사이클로스포린이다.
사이클로스포린류는 토피클라디움(Topycladium) 속, 예를 들어, 토피클라디움 인플라텀 감스 (Topycladium inflatum Gams) (이전에는 트리코데르마 폴리스포럼 (Trichoderma polysporum)으로 명명), 토피클라디움 테리콜라(Topycladium terricola) 및 다른 무성생식 곰팡이(fungi imperfecti)에 의해 생성된 비극성, 환형 올리고펩타이드류 (이의 일부는 면역 억제 활성을 가진다)의 군이다. 주요 성분, 사이클로스포린 A (시클로스포라인 또는 CsA)는 다른 덜 중요한 대사물, 예를 들어 사이클로스포린 B 내지 Z 와 함께 확인되었는 데, 이들 중 일부는 사이클로스포린 A 보다 상당히 적은 면역 억제 활성을 보인다. 많은 합성 및 반-합성 유사체들이 또한 제조되었다. Jegorov 등, Phytochemistry, 38:403-407 (1995) 참조. 본 발명은 사이클로스포린류의 천연적, 반-합성 및 합성 유사체를 포함한다.
사이클로스포린류는 약 1200 의 분자량을 가진 중성, 지방친화성, 환형 운데카펩타이드이다. 이들은 일차적으로 조직 이식 및 특정 다른 조건에 대하여 면역억제제로서 정맥내 또는 경구적으로 사용된다. 사이클로스포린류, 특히 사이클로스포린(사이클로스포린 A)는 P-당단백질 유출 펌프 및 다른 운송 펌프는 물론 특정 P450 분해 효소의 저해체로서 알려져 있고, 현재, 이러한 특성을 임상적으로 적용하는 유효한 치료법이 임상적 및 상업적 가능성 또는 법률적 승인 정도까지 개발되지 못했다.
본 발명에 따른 목표 제제와 함께 투여될 증강제의 투여량은 환자 체중당 약 0.1 내지 약 20 mg/kg 이다. 상기 증강제의 "공동투여"는 상기 목표 제제와 또는 예를 들어, 동일 또는 적어도 0.5 시간 전에 주어진 상이한 증강제의 하나 이상의 투여물 및 목표 제제와 실질적으로 동시에 주어진 (동시 또는 직후 또는 직전에) 하나의 투약물 둘 다와 함께 실질적으로 동시에 (목표 제제 투여전 0.5 시간 이내, 투여후 0.5 시간 이내, 또는 동시에) 목표 제제의 투여 전 약 0.5 내지 약 72 시간 에서 투여하는 것을 포함한다. 또한, "공동-투여" 는 한 증강제 투여 후 72 시간 내에 하나 이상의 목표 제제를 투여하는 것을 포함하는 데, 환언하면, 상기 증강제(들)는 목표 제제의 매 투약전 또는 투약과 함께 투여될 필요가 없고, 치료 과정 중간에 간헐적으로 투여될 수 있다.
경구적으로 투여되는 탁산 목표 제제의 투약량은 치료 지수, 치료될 조건의 요구사항, 피투여체의 상태 등에 따라서 화합물별로 다르다. 본 발명의 방법은 파클리탁셀 및 다른 탁산류를 경구적으로 약 20 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2 (환자 체표면적 기준)의 범위로, 또는 0.5-30 mg/kg (환자 체중 기준)의 범위로, 하루에 한 번에 또는 분할 (2-3) 적으로 투여하고, 및 인체에서 파클리탁셀의 혈장 농도를 50-500 ng/ml의 범위로 각각의 경구 복용 후 연장된 시간 (예를 들어 8-12 시간)동안 유지시키는 것을 가능하게 한다. 이러한 농도는 적어도 96 시간 정맥내 주입 파클리탁셀 치료법 (이것은 환자를 매우 불편, 불안하게 하고, 시간 손실을 가져오며, 감염시킬 확률이 높다) 으로 얻을 수 있는 것과 적어도 상응하는 것이다. 더욱이, 파클리탁셀의 그러한 혈장 농도는 목표 약물의 바람직한 약학적 활성을 제공하기에 충분한 양으로서, 즉, 분해된 튜블린의 저해 (약 0.1 μM 또는 약 85 ng/ml의 수준에서 발생) 및 단백질 이소프레닐화의 저해 (약 0.03 μM 또는 약 25 ng/ml의 수준에서 발생)를 제공하는 데 충분하며, 이 같은 저해 활성은 종양유전자 기능 및 세포 성장 제어에서 중요한 역할을 하는 다른 신호-전달 단백질을 저해함으로써 나타나는 항 종양 효과와 직접적으로 관계가 있다.
두 개 이상의 상이한 증강제 및/또는 두 가지 이상의 상이한 탁산 목표 제제는 본 발명의 방법의 여러 관점에 따라서, 함께, 교번적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다.
상기 지적한 바와 같이, 단독으로 투여된 경구용 파클리탁셀 (예를 들어, 고형 투여 형태 또는 경구 흡수 촉진 담체를 포함하지 않는 액체 부형제에서 조차) 거의 생체내 이용효율을 보이지 않는다. 본 발명의 용도에 사용되는 파클리탁셀 또는 다른 탁산류를 함유하는 경구적으로 생체이용가능한 약학 조성물로서 간주되기 위해서는, 상기 조성물은 하기 기준을 만족시켜야 한다: 조성물이 포유동물 피실험자 (예를 들어, 실험실 래트 또는 인체)에 경구적으로 투여되었을 때, 즉 피투여체에 섭취되었을 때, 경구 생체내 이용효율 증강제를 유효량 투여 한시간 후에, 혈류에 흡수된 활성 성분의 양이, 동일한 양의 파클리탁셀을 피투여체에 표준 정맥내 부형제, 예를 들어, CREMOPHORTM EL/에탄올 부형제로 정맥내 투여될 때 흡수되는 약의 적어도 15 %이다. 흡수의 상대적인 백분율은 혈 탁산량의 각각 AUC (곡선하 면적) 값 대 경구 투여시 생성되는 시간 곡선 및 정맥내 투여시 생성되는 상응하는 곡선을 비교함으로써 결정된다.
특정 경구 조성물이 정맥내 흡수 기준의 15 %를 만족하느냐를 실험적으로 결정하는데 사용하기에 바람직한 생체내 이용효율 증강제는 사이클로스포린 A, 예를 들어 CsA 5 mg/kg의 일회 경구 복용량이다.
상기 신규의 약학 조성물은 임의의 약학 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 연질 또는 경질 젤라틴 캡술에 캡슐화될 수 있거나 액체 조제물의 형태로 투여될 수 있다. 각 투약 형태는, 조성물의 필수 성분을 제외하고 (적어도 하나의 담체 및 하나의 탁산 활성 성분, 및 특정의 경우 적어도 하나의 공-가용화제), 통상적인 약학 부형제, 희석제, 감미제, 방향제, 착색제 및 경구 투여로 의도된 투여 형태에 정상적으로 포함되는 임의의 다른 불활성 성분 을 포함할 수 있다 (참조 예를 들어, Remington's pharmaceutical Sciences, 17th Ed., 1985).
경구 투여 형태에 포함된 목표 약물 각각의 정확한 양은 환자의 나이, 체중, 질환 및 조건에 따라서 변한다. 예를 들어, 파클리탁셀 또는 다른 탁산 투여 형태는 목표 제제를 약 20-1000 mg/m2 (포유동물 피실험자 또는 환자 체표면적 기준) 또는 약 0.5-30 mg/kg (포유동물 피실험자 또는 환자 체중 기준)의 일일 투여량을 하루에 한 번에 또는 분할적 (2-3)으로 투여하는 것으로 제공하기에 충분한 양을포함할 수 있다. 바람직한 투약 양은 약 50-200 mg/m2 또는 약 2-6 mg/kg 이다.
본 발명의 치료 방법, 예를 들어, 파클리탁셀-반응성 질환을 증강제와 함께 파클리탁셀 두여 형태로 치료하는 투약 스케줄은 환자의 특성 및 질환 상태를 고려하여 조정될 수 있다. 경구 파클리탁셀의 투여에 대한 바람직한 투약 스케줄은 (a) 20-1000 mg/m2 (체표면적 기준) 및 바람직하게는 50-200 mg/m2을 하루에 1 내지 3번 동일하게 나누어서 투여하는 것으로, 일일 투여는 매 2-3 주마다 연속 1 내지 4일 간 계속되거나 또는 (b) 매주 하루 동안 투여하는 것이다. 전자의 스케줄은 매 2-3주마다 96-시간 파클리탁셀 주입법을 사용하는 것과 상응하며, 이는 바람직한 정맥내 치료법으로 간주된다.
본 발명에 따른 탁산류의 경구 투여는 현재 이용되고 있는 정맥내 치료법과 비교할 때 많은 경우에 있어서 실제적으로 독성 부작용을 줄일 수 있다. 정맥내 주입의 경우에 통상적으로 나타나는 급작스럽고 빠른 혈액내 고농도를 생성하기 보다는, 내장 벽을 통해 상기 활성 제제를 흡수하여 혈액 내 농도가 서서히 나타나도록 하며 그리고 이러한 혈액내 농도가 오랜 시간동안 이상적인 범위 또는 그 근처에서 안정적이고 항상적으로 유지되도록 한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 경구 조성물은 이 부분 의약 시스템으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 탁산을 용해하고 이의 경구 흡수를촉진하는 능력 때문에 특정 탁산 제제용 부형제로 사용하기에 바람직한, 본 발명의 영역 내에 있는 특정 담체가 있지만, 그 담체는 방향제 또는 착색제와 같은 바람직한 부속 성분과 화학적으로 또는 물리적으로 양립할 수 없을 수 있다. 그러한 경우, 상기 활성 성분은 임의의 적절한 액체 용해 부형제의 비교적 적은 용량으로, 상기 의약물의 제 1 부분으로서 환자에 투여될 수 있는 데, 상기 부형제는 바람직하게 부형제의 불유쾌한 맛을 가리도록 그리고 더욱 맛이게 하도록 달거나, 향을 내거나 착색될 수 있다. 상기 활성 성분의 투여 후에, 상기 의약물의 제 부분이 투여된다: 본 발명에 따른 적어도 하나의 담체 또는 담체/공-가용화제 시스템을 함유하는, 더 큰 용량의 유체를, 예를 들어, 1 내지 8 유체 온스 (30-240 ml)로 투여한다. 상기 탁산 활성 성분 투여 후 짧은 시간 내에 상기 제 2, "체이서" 제제형을 투여하는 것은, 그렇지 않았을 때 위액으로 들어갈 때 나타날 수 있는 탁산의 침전을 막을 수 있고 경구 흡수를, 탁산이 담체와 섞여서 동시에 투여될 때 관찰되는 것과 비교될 정도로 촉진하는 것으로 발견되었다.
두 부분 경구 탁산 의약물에 사용될 수 있는 체이서 제제형의 예증적 예는 다음을 포함한다:
a) 2-20% (중량) 비타민 E TPGS + 물 q.s.;
b) 2-25% 비타민 E TPGS + 2-25 % PHARMASOLVETM + 물 q.s.;
c) 2-20 % 비타민 E TPGS + 2-25 % 프로필렌 글리콜 + 물 q.s.
본 발명의 또 다른 관점에 의거하여, 본 발명의 경구 조성물은 하나 이상의 탁산 활성 성분 뿐 아니라 하나 이상의 생체내 이용효율 증강제를 조합 투여 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 조합 투여 형태는 하나 이상의 사이클로스포린 A, D, C, F 및 G, 디히드로 CsA, 디히드로 CsC 및 아세틸 CsA의 약 0.1 내지 약 20 mg/kg (평균 환자 체중 기준)을 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산류 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 유도체의 약 20 내지 약 1000 mg/m2(평균 환자 표면적 기준), 바람직하게는 약 50-200 mg/m을 함께 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 파클리탁셀 및 다른 탁산류를 포함하는 종래 기술의 정맥내 조성물 및 종래기술 정맥내 투여법에 배하여 많은 장점을 가진다. 독성 감소, 환자 편리와 위안, 투여 용이성 및 비용 감소의 논쟁을 제외하고서라도, 본 발명은 강력한 탁산 항종양제제를 환자에게, 정맥내 투여시에는 공통적인 알레르기성 과민증의 발생 가능성을 상당히 감소시켜서 투여할 수 있다. 따라서, 스테로이드류에 더해서 H-1 및 H-2 블록커를 예비 약물 처리하지 않아도 된다.
본 발명은 또한 탁산류, 예를 들어, 파클리탁셀을 비교적 드물게 일일 투여량으로 (예를 들어 일일 약 두 번) 제조하는 것을 가능하게 하는 바, 이는 정맥내 루트로는 가능하거나 실행될 수 없는 스케줄이다. 생체내 이용효율 증강제 (예를 들어, 사이클로스포린 A) 의 사용은 첫 번 투여물에 대해 파클리탁셀의 경구 흡수를 촉진하고, 두 번째 투여물이 그 날 늦게 제공된다면, 추가적인 사이클로스포린 A 는 사용하지 않을 수 있다. 따라서, 파클리탁셀은, 안전하고 유효한 "창문" 내의 농도를 유지하는 목적에 맞게, 고정된 스케줄 상에서 (매주, 이주마다, 등등) 단일 투약물로서 간헐적으로 또는 매 2-4 주마다 연속되는 날수 (예를 들어 4일간) 에 걸쳐서 장기적으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 관점을 설명한다. 예는, 그러나 여하한 방법으로 본 발명을 제한하거나, 또는 본 발명을 실행하는 데 독점적으로 사용되어야 하는, 특정 활성 성분, 담체, 공-가용화제, 증강제, 투약량 범위, 시험 과정 또는 다른 변수를 정하기 위해 의도된 것이 아니다.
실시예 1
동물 스크리닝 모델
3H-방사성표지된 파클리탁셀을 투여하기 전에 16 - 18 시간 동안 세 마리의 수컷 랫 각각으로 이루어진 군을 단식시켰다. 실험적인 경구 투여용 파클리탁셀 제제형을 투여하기 전에 각각의 동물 군에게 사이클로스포린 A (5 mg/kg)를 경구 투여하였다. 사이클로스포린을 투여한 지 1 시간 후에 각각의 군에게 본 발명에 따른 조성물 형태로 파클리탁셀을 경구적으로 약 9 mg/kg 을 투여하였다. 각각의 군에게 투여한 경구 투여용 제제형은 상이한 것이다.
파클리탁셀을 투여한 후에 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 각각의 동물에게서 혈액 시료를 수집하였다. 그 혈액 시료를 연소시켜 총 방사능을 검정하였다.
총 혈액 방사능 수치(혈액에서3H-파클리탁셀 농도에 해당함)를 투여 후 시간에 대하여 그래프로 도식화하였다. 랫의 각각의 군에 대한 데이터는 AUC, Cmax및 Tmax형태로 집계하였다.
CREMOPHORTMEL, 에탄올 및 시트르산을 함유한 PAXENETM(미국 플로리다 마이애미에 소재하는 베이커 노톤 파마슈티컬스에서 입수) 형태로3H-파클리탁셀(9 mg/kg)을 정맥내 투여한 랫의 기준 군에 대응하는 평균 AUC 와 군에 대한 평균 AUC 값을 비교함으로써 동물의 각각의 군에 대한3H-파클리탁셀의 흡수율을 계산하였다.
표 2 에는 모든 담체 및 담체/공-가용화제 조합이 기재되어 있으며 이들을 본 발명에 따라 파클리탁셀을 함유한 경구 투여용 조성물로 제형화하였고, 이전에 기술한 방법에 따라 랫에서 시험하였으며 IV 파클리탁셀과 비교하여 실험 동물에게서 15 % 또는 그 이상의 흡수율을 수득한 것으로 나타났다.
실시예 2
담체로서 폴리옥시에틸화(POE)된 소르비탄 지방산 에스테르
표 3 에는 파클리탁셀 단독 또는 공-가용화제와 조합하여 경구 투여하기 위해 담체로서 특정 POE 소르비탄 지방산 에스테르를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 제제형에 있어 하나 또는 그 이상의 성분이 부형제 내에 존재하며 성분 각각의 중량비도 나타나 있다. 이러한 각각의 제제형을 실시예 1 에 기술된 동물 모델에서 시험하였으며 경구 투여시에 파클리탁셀을 정맥내 투여한것 보다 약 15 % 이상 증가한 파클리탁셀의 흡수율을 수득하였다. 표에는 다음 사항들이 기재되어 있다 : 실험 동물에게 실질적으로 투여한 각각의 부형제내로 혼입한 파클리탁셀의 총 투여량, 조성물에서의 파클리탁셀 농도, 담체의 HLB 값, 제제형을 주입한 랫 군에 대한 평균 AUC 값 및 정맥내 투여한 랫과 비교한 파클리탁셀 흡수율.
실시예 3
담체로서 POE 알킬 에테르
표 4 에는 담체로서 POE 알킬 에테르를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관해서 전술한 실시예에 기재되어 있는 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 4
담체로서 POE 스테아레이트
표 5 에는 담체로서 POE 스테아레이트를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관한 실시예 2 에 서술되어 있는 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 5
담체로서 에톡시화된 변형 트리글리세리드
표 6 에는 담체로서 에톡시화된 변형 트리글리세리드를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관한 실시예 2 에 서술되어 있는 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 6
담체로서 POE 660 히드록시스테아레이트
표 7 에는 담체로서 POE 660 히드록시스테아레이트를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관한 실시예 2 에 서술되어 있는 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 7
담체로서 포화된 폴리글리콜화 글리세리드
표 8 에는 담체로서 포화된 폴리글리콜화 글리세리드를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관해서 실시예 2 에 기재되어 있는 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 8
담체로서 비타민 E TPGS 계
표 9 에는 담체로서 비타민 E TPGS 계를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관해서 실시예 2 에 기술한 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 9
담체로서 POE 및 수소첨가 피마자유 유도체
표 10 에는 담체로서 POE 및 수소첨가 피마자유 유도체를 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관한 실시예 2 에 기술되어 있는 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
실시예 10
polysorbate 80 담체
표 11 에는 담체 중 적어도 하나로서 polysorbate 80 을 함유한 부형제 제제형이 기재되어 있다. 데이터는 표 3 에 관해서 실시예 2 에 기술한 데이터와 상응하여 설명되어 있다.
따라서 본 발명의 다양한 목적을 이루기 위해 본 발명은 조성물 및 치료방법을 제시하며 실질적 사용을 위한 조건을 충족시키도록 변형될 것이다.
본 발명에는 여러 가지의 가능한 실시형태가 기재되어 있으며 상기에 기재되어 있는 실시형태에서 다양한 변화가 일어나며 본원에 서술되어 있는 모든 사항들은 예를 들어 설명하고자 함이지 제한하려는 의도가 아님을 인지해야 한다.
특허증에 의해 보호받고자하며 신규한 사항에 관한 청구는 하기 청구의 범위에 설명되어 있다.

Claims (117)

  1. 다음을 포함하는, 포유동물 피실험자의 경구 투여용 약학적 조성물 :
    a) 활성 성분으로서의 탁산 또는 탁산 유도체 ;
    b) 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는, 탁산의 담체를 적어도 30 중량 % 함유하는 부형제.
  2. 제 1 항에 있어서, 담체는 비-이온성 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 계면활성제 또는 유화제는 비타민 E TPGS, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드, 변형 피마자유, 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르, 변형 아몬드 및 옥수수유 글리세리드 소르비탄 디이소스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트 및 β-시클로덱스트린 중에서 선택함을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드는 C8-C18지방산의글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 변형 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소첨가 피마자유임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르는 스테아릴 에테르 또는 올레일 에테르임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 3 항에 있어서, 변형 아몬드 및 옥수수유 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜 아몬드 또는 옥수수유 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 부형제는 담체의 약 30 - 90 중량 % 를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 탁산은 부형제 내에 용해하거나 분산시킴을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 부형제내 탁산의 농도는 약 2 - 500 mg/ml 또는 mg/g 임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 부형제내 탁산의 농도는 약 2 - 50 mg/ml 또는 mg/g 임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 부형제는 부형제의 점도를 감소시키는 공-가용화제 약 0 - 70 중량 % 를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 공-가용화제는 약 20 - 25 ℃ 에서 적어도 약 25 mg/ml 의 탁산을 용해시킬 수 있음을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 부형제는 약 10 - 50 중량 % 의 공-가용화제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 공-가용화제는 N-메틸-2-피롤리돈, 카프릴산 및 카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 글리세롤, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 카프릴산 및 카프르산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 변형 피마자유, 올리브유 등의 식물성유, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드, 시트르산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물 및 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜 중에서 선택함을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 변형 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소첨가 피마자유를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 식물성유는 올리브유를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드는 C8-C18지방산의 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 시트르산 에스테르는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서, 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200 또는 PEG 400 을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 3 항에 있어서, 담체는 비타민 E TPGS 를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 4 항에 있어서, 담체는 C8-C18지방산의 포화된 폴리글리콜화 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 18 항에 있어서, 공-가용화제는 C8-C18지방산의 포화된 폴리글리콜화 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 3 항에 있어서, 담체는 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 15 항에 있어서, 공-가용화제는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 15 항에 있어서, 공-가용화제는 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서, 경구 투여 유효량의 경구 생체내이용효율 증강제를 섭취한 지 1 시간 후에 포유동물의 경구를 통해 섭취시켰을 때, 약학적으로 용인가능한 정맥내 부형제내 동량의 탁산 활성 성분을 포유동물에게 정맥내 투여하였을 때에 얻을 수 있는 흡수량의 적어도 15 % 의 탁산 활성 성분이 포유동물의 위장관에서 혈류로 흡수됨을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린임을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 사이클로스포린은 사이클로스포린 A 임을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 1 항의 약학적 조성물을 함유하는 약학적 경구 투여형.
  33. 제 32 항에 있어서, 액체 제제를 포함함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  34. 제 32 항에 있어서, 약학적 조성물은 연질 겔라틴 캡슐 또는 경질 겔라틴 캡슐로 캡슐화함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  35. 제 32 항에 있어서, 약학적 보형약, 희석제, 감미료, 방향제 또는 착색제를 더 포함함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  36. 제 32 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 경구 투여형.
  37. 제 36 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 경구 투여형.
  38. 제 32 항에 있어서, 포유동물 피실험자의 체표면적을 기준으로 약 20 - 1000 mg/m2의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  39. 제 38 항에 있어서, 포유동물 피실험자의 체표면적을 기준으로 약 50 - 200 mg/m2의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  40. 제 32 항에 있어서, 포유동물 피실험자의 체중을 기준으로 약 0.5 -30 mg/kg 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  41. 제 40 항에 있어서, 포유동물 피실험자의 체중을 기준으로 약 2 - 6 mg/kg 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 경구 투여형.
  42. 두 부분으로 이루어진 포유동물 피실험자의 경구 투여용 약제로서, 이 약제의 제 1 부는 활성 성분으로 탁산 또는 탁산 유도체를 이 탁산에 대한 가용성 부형제 내에 함유하고, 제 2 부는 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는, 탁산의 담체를 적어도 30 중량 % 함유하는 두 부분으로 이루어진 약제.
  43. 제 42 항에 있어서, 가용성 부형제는 약 20 - 25 ℃ 에서 적어도 약 25 mg/ml 의 탁산을 용해시킬 수 있음을 특징으로 하는 약제.
  44. 제 42 항에 있어서, 가용성 부형제는 물, 에탄올, 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소첨가 피마자유를 포함함을 특징으로 하는 약제.
  45. 제 42 항에 있어서, 가용성 부형제는 감미료, 방향제 또는 착색제를 포함함을 특징으로 하는 약제.
  46. 제 42 항에 있어서, 가용성 부형제는 약 2 - 500 mg/ml 또는 mg/g 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 약제.
  47. 제 46 항에 있어서, 가용성 부형제는 약 2 - 50 mg/ml 또는 mg/g 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 약제.
  48. 제 42 항에 있어서, 담체는 비-이온성 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 약제.
  49. 제 48 항에 있어서, 담체는 비타민 E TPGS, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드, 변형 피마자유 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르, 변형 아몬드 및 옥수수유 글리세리드 소르비탄 디이소스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트 및 β-시클로덱스트린 중에서 선택한 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 약제.
  50. 제 42 항에 있어서, 약제의 제 2 부는 약 30 - 240 ml 의 유체를 포함함을 특징으로 하는 약제.
  51. 제 42 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로하는 약제.
  52. 제 51 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 약제.
  53. 다음을 포함하는 약학적 조성물을 피실험자에게 경구 투여함을 포함하는 탁산-반응성 질환 증상을 앓고 있는 포유동물 피실험자의 치료방법 :
    a) 활성 성분으로서의 탁산 또는 탁산 유도체 ;
    b) 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는, 탁산의 담체를 적어도 30 중량 % 함유하는 부형제.
  54. 제 53 항에 있어서, 담체는 비-이온성 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 계면활성제 또는 유화제는 비타민 E TPGS, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드, 변형 피마자유, 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르, 변형 아몬드 및 옥수수유 글리세리드 소르비탄 디이소스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트 및 β-시클로덱스트린 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드는 C8-C18지방산의 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  57. 제 55 항에 있어서, 변형 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소첨가 피마자유임을 특징으로 하는 치료방법.
  58. 제 55 항에 있어서, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르는 스테아릴 에테르 또는 올레일 에테르임을 특징으로 하는 치료방법.
  59. 제 55 항에 있어서, 변형 아몬드 및 옥수수유 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜 아몬드 또는 옥수수유 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  60. 제 53 항에 있어서, 부형제는 담체의 약 30 - 90 중량 % 를 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  61. 제 53 항에 있어서, 탁산은 부형제 내에 용해하거나 분산시킴을 특징으로 하는 치료방법.
  62. 제 53 항에 있어서, 부형제내 탁산의 농도는 약 2 - 500 mg/ml 또는 mg/g 임을 특징으로 하는 치료방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 부형제내 탁산의 농도는 약 2 - 50 mg/ml 또는 mg/g 임을 특징으로 하는 치료방법.
  64. 제 53 항에 있어서, 부형제는 담체의 점도를 감소시키는 공-가용화제 약 0 - 70 중량 % 를 더 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 공-가용화제는 약 20 - 25 ℃ 에서 적어도 약 25 mg/ml 의 탁산을 용해시킬 수 있음을 특징으로 하는 치료방법.
  66. 제 64 항에 있어서, 부형제는 약 10 - 50 중량 % 의 공-가용화제를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  67. 제 64 항에 있어서, 공-가용화제는 N-메틸-2-피롤리돈, 카프릴산 및 카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 글리세롤, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 카프릴산 및 카프르산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 변형 피마자유, 올리브유 등의 식물성유, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드, 시트르산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물 및 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 변형 피마자유는 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소첨가 피마자유를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  69. 제 67 항에 있어서, 식물성유는 올리브유를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  70. 제 67 항에 있어서, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드는 C8-C18지방산의 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  71. 제 67 항에 있어서, 시트르산 에스테르는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  72. 제 67 항에 있어서, 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200 또는PEG 400 을 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  73. 제 55 항에 있어서, 담체는 비타민 E TPGS 를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  74. 제 56 항에 있어서, 담체는 C8-C18지방산의 포화된 폴리글리콜화 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  75. 제 70 항에 있어서, 공-가용화제는 C8-C18지방산의 포화된 폴리글리콜화 글리세리드를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  76. 제 55 항에 있어서, 담체는 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  77. 제 67 항에 있어서, 공-가용화제는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  78. 제 67 항에 있어서, 공-가용화제는 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  79. 제 53 항에 있어서, 경구 투여 유효량의 경구 생체내이용효율 증강제를 섭취한 지 1 시간 후에 포유동물의 경구를 통해 상기 조성물을 섭취시켰을 때, 약학적으로 용인가능한 정맥내 부형제내 동량의 탁산 활성 성분을 포유동물에게 정맥내 투여하였을 때에 얻을 수 있는 흡수량의 적어도 15 % 의 탁산 활성 성분이 포유동물의 위장관에서 혈류로 흡수됨을 특징으로 하는 치료방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린임을 특징으로 하는 치료방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 사이클로스포린은 사이클로스포린 A 임을 특징으로 하는 치료방법.
  82. 제 53 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  83. 제 82 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  84. 제 53 항에 있어서, 약학적 조성물을 피실험자에게 약학적 경구 투여형으로 투여함을 특징으로 하는 치료방법.
  85. 제 84 항에 있어서, 경구 투여형은 액체 제제를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  86. 제 84 항에 있어서, 약학적 조성물은 연질 겔라틴 캡슐 또는 경질 겔라틴 캡슐로 캡슐화함을 특징으로 하는 치료방법.
  87. 제 84 항에 있어서, 경구 투여형은 약학적 보형약, 희석제, 감미료, 방향제 또는 착색제를 더 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  88. 제 84 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  89. 제 88 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  90. 제 84 항에 있어서, 경구 투여형은 포유동물 피실험자의 체표면적을 기준으로 약 20 - 1000 mg/m2의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  91. 제 90 항에 있어서, 경구 투여형은 포유동물 피실험자의 체표면적을 기준으로 약 50 - 200 mg/m2의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  92. 제 84 항에 있어서, 경구 투여형은 포유동물 피실험자의 체중을 기준으로 약 0.5 - 30 mg/kg 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  93. 제 92 항에 있어서, 경구 투여형은 포유동물 피실험자의 체중을 기준으로 약 2 - 6 mg/kg 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  94. 두 부분으로 이루어진 약제를 피실험자에게 경구 투여함을 포함하는, 탁산-반응성 질환 증상을 앓고 있는 포유동물 피실험자의 치료방법으로서, 이 약제의 제 1 부는 활성 성분으로 탁산 또는 탁산 유도체를 이 탁산에 대한 가용성 부형제 내에 함유하고, 제 2 부는 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는, 탁산의 담체를 적어도 30 중량 % 함유하는 치료방법.
  95. 제 94 항에 있어서, 가용성 부형제는 약 20 - 25 ℃ 에서 적어도 약 25 mg/ml 의 탁산을 용해시킬 수 있음을 특징으로 하는 치료방법.
  96. 제 94 항에 있어서, 가용성 부형제는 물, 에탄올, 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소첨가 피마자유를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  97. 제 94 항에 있어서, 가용성 부형제는 감미료, 방향제 또는 착색제를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  98. 제 94 항에 있어서, 가용성 부형제는 약 2 - 500 mg/ml 또는 mg/g 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  99. 제 98 항에 있어서, 가용성 부형제는 약 2 - 50 mg/ml 또는 mg/g 의 탁산을 함유함을 특징으로 하는 치료방법.
  100. 제 94 항에 있어서, 담체는 비-이온성 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  101. 제 94 항에 있어서, 담체는 비타민 E TPGS, 포화된 폴리글리콜화 글리세리드, 변형 피마자유 폴리옥시에틸화된 스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르, 변형 아몬드및 옥수수유 글리세리드 소르비탄 디이소스테아르산 에스테르, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트 및 β-시클로덱스트린 중에서 선택한 계면활성제 또는 유화제 중 적어도 하나를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  102. 제 94 항에 있어서, 조성물의 제 2 부는 약 30 - 240 ml 의 유체를 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  103. 제 94 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  104. 제 103 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  105. 제 53 항에 있어서, 생체내이용효율을 증강시킬 수 있는 유효량의 경구 생체내이용효율 증강제를 피실험자에게 공동-투여함을 더 포함함을 특징으로 하는 치료방법.
  106. 제 105 항에 있어서, 증강제의 유효량은 포유동물 피실험자의 체중을 기준으로 약 0.1 - 20 mg/kg 임을 특징으로 하는 치료방법.
  107. 제 105 항에 있어서, 증강제는 다음 중 하나의 방법으로 투여함을특징으로 하는 치료방법 :
    a) 탁산 투여전 약 0.5 - 72 시간,
    b) 탁산 투여전 0.5 시간 이내, 탁산 투여와 동시에 또는 탁산 투여후 0.5 시간 이내, 또는
    c) 탁산 투여전 약 0.5 - 72 시간 및 탁산 투여전 0.5 시간 이내에 2 회, 탁산 투여와 동시에 또는 탁산 투여후 0.5 시간 이내.
  108. 제 107 항에 있어서, 증강제는 탁산-함유 약학적 조성물을 투여하기 1 시간 전에 투여함을 특징으로 하는 치료방법.
  109. 제 105 항에 있어서, 증강제는 사이클로스포린 A 내지 Z, (Me-Ile-4)-사이클로스포린, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C 및 아세틸 사이클로스포린 A 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
  110. 제 109 항에 있어서, 증강제는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 F, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C 및 아세틸 사이클로스포린 A 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
  111. 제 110 항에 있어서, 증강제는 사이클로스포린 A 임을 특징으로 하는치료방법.
  112. 제 53 항 또는 제 105 항에 있어서, 질환 증상은 암, 종양, 악성종양, 조직 손상에 따른 통제불능의 조직 또는 세포 증식, 다낭성 신장 질환 및 말라리아 중에서 선택함을 특징으로 하는 치료방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 질환은 간세포암, 간 전이, 위장관암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 카포시육종 중에서 선택한 암임을 특징으로 하는 치료방법.
  114. 제 105 항에 있어서, 탁산 및 증강제를 복합 경구 투여형으로 함께 투여함을 특징으로 하는 치료방법.
  115. 제 105 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  116. 제 115 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀임을 특징으로 하는 치료방법.
  117. 제 53 항, 제 84 항, 제 94 항 또는 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 피실험자는 인체임을 특징으로 하는 치료방법.
KR1020017016292A 1999-06-18 1999-06-18 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법 KR20020027356A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1999/013821 WO2000078247A1 (en) 1995-10-26 1999-06-18 Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020027356A true KR20020027356A (ko) 2002-04-13

Family

ID=58044226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017016292A KR20020027356A (ko) 1999-06-18 1999-06-18 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20020027356A (ko)
HK (1) HK1047028A1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
HK1047028A1 (zh) 2003-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6964946B1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6730698B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US20040127551A1 (en) Taxane-based compositions and methods of use
WO2001072299A1 (en) Taxane-based compositions and methods of use
RU2205005C2 (ru) Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам
JP2005525310A (ja) タキサンを主剤とした組成物およびその使用法
KR20030019296A (ko) 인체 환자에게 탁산을 경구 투여하는 방법 및 조성물
WO2004091506A2 (en) Taxane-based compositions and methods of use
RU2236226C2 (ru) Пероральные фармацевтические композиции, содержащие таксаны, и способы лечения с их применением
KR20020027356A (ko) 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법
EP1479382A1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
KR100563824B1 (ko) 제약학적약물의경구생체내이용효율을증가시키기위한조성물및키트
AU3558402A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
MXPA99010850A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application