MXPA01013116A - Composiciones farmaceuticas orales que contienen taxanos y metodos de tratamiento empleando estas. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas orales que contienen taxanos y metodos de tratamiento empleando estas.

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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas para administracion oral a individuos mamiferos, que contienen un taxano o derivado taxano (por ejemplo paclitaxel o docetaxel) como ingrediente activo y un vehiculo que contiene cuando menos 30% en peso de un portador para el taxano, el portador teniendo un valor HLB de cuando menos aproximadamente 10. La composicion tambien puede contener 0-70% de un co- solubilizador reductor de la viscosidad. Las composiciones pueden estar incorporadas en formas de dosificacion farmaceuticas orales, comunes, o pueden estar en forma de un medicamento en dos partes, en donde la primera parte incluye el taxano en un vehiculo solubilizante y la segunda parte consiste en un portador para el taxano para favorecer la absorcion oral. Tambien se describen los metodos de tratamiento de los estados de enfermedad que responden al taxano empleando las composiciones novedosas, mediante los cuales las composiciones pueden ser administradas solas o en asociacion con un agente mejorador de la biodisponibilidad, oral.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ORALES QUE CONTIENEN TAAXANOS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO EMPLE.ANDO ÉSTAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La invención se refiere a las composiciones para administrar oralmente paclitaxel y los taxanos relacionados a pacientes humanos, y los métodos de tratamiento que emplean estas composiciones. 2. Descripción de la técnica anterior Los compuestos farmacológicos activos muy valiosos no pueden administrarse eficazmente por la via oral a pacientes humanos debido a la absorción sistémica previa o inconsistente desde el tracto gastrointestinal. Estos agentes farmacéuticos, por tanto, generalmente se administran por vias intravenosas, requiriendo la intervención de un médico u otro profesional para el cuidado de las salud, ocasionando considerable incomodidad y trauma local potencial para el paciente e incluso requiriendo la administración en una instalación hospitalaria con intervención quirúrgica en el caso de ciertas infusiones IV.
Una de las clases importantes de agentes citotóxicos que normalmente no están biodisponibles cuando se administran por via oral a humanos son los taxanos, los cuales incluyen paclitaxel, sus derivados y análogos. El paclitaxel (actualmente comercializado como TAXOL® por Bristol Meyers Squibb Oncology División) es un producto diterpeno natural aislado del árbol tejo Pacific (Taxus brevifolia) . Es un miembro de la familia taxano de los terpenos. Se aisló por primera vez en 1971 por Wani y col., (J. Am. Chem. Soc. 93: 2325, 1971), quienes caracterizaron su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad de paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo por este medio el crecimiento de las células cancerosas. Schiff y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 77: 1561-1565 (1980); Schiff y col., Nature, 277: 665-667 (1979); Ku ar, J. Biol. Chem., 256: 10435-10441 (1981).
El paclitaxel ha sido aprobado para uso clínico en el tratamiento de cáncer ovárico refractario en los Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire y col., Ann. Intern.
Med. , 111: 273, 1989). Este es eficaz para quimioterapia para algunos tipos de neoplasmas que incluye mama (Holmes y col., J. Nat. Cáncer Inst., 83: 1797-1991) y ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de mama también. Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46) , cáncer de pulmón y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire y col., Sem. Qncol . , 20 : 56, 1990) . El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de enfermedad renal policistica ( oo y col., Nature, 368; 750, 1994) y malaria.
El paclitaxel es solo ligeramente soluble en agua y esto ha creado problemas importantes en el desarrollo de formulaciones adecuadas inyectables y de infusión útiles para quimioterapia contra cáncer. Algunas formulaciones de paclitaxel para infusión IV han sido desarrolladas utilizando CREMOPHOR EL™ (aceite de ricino polietoxilado) como el portador del medicamento debido a la insolubilidad acuosa del paclitaxel. Por ejemplo, paclitaxel utilizado en pruebas clínicas bajo el patrocinio del NCI ha sido formulado en CREMOPHOR EL™ al 50% y alcohol deshidratado al 50%. No obstante, cuando se administra CREMOPHOR EL™ por via intravenosa es tóxico y produce vasodilatación, respiración forzada, letargia, hipotensión y muerte en perros. También se considera que es cuando menos parcialmente responsable de reacciones tipo alérgicas observadas durante la administración de paclitaxel, aunque hay alguna evidencia que paclitaxel puede por si mismo provocar reacciones agudas incluso en ausencia de Cremophor.
En un intento para aumentar la solubilidad de paclitaxel y de desarrollar formulaciones clínicas más seguras, los estudios se han dirigido a la sintesis de análogos de paclitaxel donde la posición 2' y/o 7 se derivan con grupos que mejorarían la solubilidad en agua. Estos esfuerzos han producido compuestos profármacos que son más solubles en agua que el compuesto precursor y que muestran propiedades citotóxicas con la activación. Un grupo importante de estos profármacos incluye las sales 2' -onio de paclitaxel y docetaxel, particularmente, las sales mesilato de 2' -metilpiridinio (2' -MPM).
El paclitaxel se absorbe muy poco cuando se administra por via oral (menos que 1%) ; véase Eiseman y col., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Suffness y col., in Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman y col., indican que paclitaxel tiene una biodisponibilidad de 0% con la administración oral, y Suffnes y col., reportan que la dosificación oral con paclitaxel no pareció posible dado que no se encontró ninguna evidencia de actividad antitumoral con la administración oral de hasta 160 mg/kg/dia. Por esta razón, paclitaxel no ha sido administrado por via oral a pacientes humanos en la técnica anterior, y ciertamente no en el transcurso del tratamiento de enfermedades sensibles a paclitaxel.
Docetaxel (N-debenzoil-N-ter-butoxicarbonil-10-deacetil paclitaxel) se encuentra disponible en el comercio como TAXOTERES (Rhone-Poulenc-Rorer S. A) en forma parenteral para el tratamiento de cáncer de mama. A la fecha no se ha hecho referencia en la literatura científica a la absorción oral de docetaxel en animales o pacientes .
Se ha mencionado que, en algunos casos, la mala biodisponibilidad o no existente de un medicamento como paclitaxel después de administración oral es un resultado de la actividad de un transportador de multifármacos, una P-glucoproteina unida a membrana, la cual funciona como un transporte dependiente de la energia o bomba de efusión para disminuir la acumulación intracelular del medicamento expulsando xenobióticos de la célula. Esta P-glucoproteina ha sido identificada en tejidos normales del endotelio secretor, como puede ser el revestimiento biliar, el limite piloso del túbulo proximal del riñon y la superficie luminal del intestino, y las células endoteliales vasculares que revisten la barrera hematoencefálica, la placenta y testículos.
Se considera que la bomba de efusión de la P-glucoproteina impide que ciertos compuestos farmacéuticos atraviesen las células mucosas del intestino delgado y, por tanto, sean absorbidos a la circulación sistémica. Se ha demostrado que algunos agentes farmacológicos no citotóxicos conocidos inhiben la P-glucoproteina, incluida la ciclosporina A (también conocida como ciclosporina) , verapamil, tamoxifen, quinidina y fenotiazinas, entre otros. Muchos de estos estudios fueron dirigidos a obtener mayor acumulación de medicamentos citotóxicos administrados por via intravenosa dentro de las células tumorales. De hecho, estudios clínicos han sido realizados para estudiar los efectos de la ciclosporina sobre la farmacocinética y toxicidades de paclitaxel (Fisher y col., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 143, 1994) doxorubicina (Bartlett y col., J. Clin. Onc. 12: 835-842, 1994); y etopósido (Lum y col., J. Clin. Onc. 10: 1635-42, 1992), todos los cuales son agentes anticáncer conocidos como objeto para resistencia a ultifármacos (MDE) . Estos estudios mostraron que los pacientes que recibían ciclosporina intravenosa antes o junto con los medicamentos anticáncer tuvieron mayores concentraciones en sangre de estos medicamentos, tal vez a través del aclaramiento corporal reducido, y presentaron la toxicidad esperada en concentraciones de dosificación substancialmente menores. Estos hallazgos tendieron a indicar que la administración concurrente de ciclosporina suprimió la acción MDR de P-glucoproteina, permitiendo mayores acumulaciones intracelulares de los agentes terapéuticos. Para una discusión general de las implicaciones farmacológicas para el uso clínico de los inhibidores de P-glucoproteina, véase Luna y col., Drug. Resist. Clin. Onc. Hemat., 9: 319-336 (1995); Schinkel y col., Eur. J. Cáncer, 31A: 1295-1298 (1995) .
En los estudios antes descritos que se refieren al uso de ciclosporina para aumentar las concentraciones sanguíneas de los agentes farmacéuticos, los agentes antitumorales activos y la ciclosporina fueron administrados por via intravenosa. No se hizo ninguna sugerencia en estas publicaciones que la ciclosporina podria ser administrada por via oral para aumentar substancialmente la biodisponibilidad de los medicamentos anticáncer administrados por via oral y otros agentes farmacéuticos que por si mismos se absorben con mucha deficiencia del intestino sin producir efectos colaterales altamente tóxicos. Ninguno de los estudios publicados proporciono ningún esquema para implementar la administración oral eficaz a humanos de los medicamentos con mala biodisponibilidad como paclitaxel, por ejemplo, indicando los intervalos de dosificación respectivos y el tiempo de administración para medicamentos objetivo específicos y agentes mejoradores de la biodisponibilidad son mejor adecuados para favorecer la absorción oral de cada medicamento elegido o clase de medicamentos.
En la solicitud PCT publicada WO 95/20980 (publicada el 10 de agosto de 1995) Benet y col., describen un método propuesto para aumentar la biodisponibilidad de compuestos farmacéuticos hidrofóbicos administrados por via oral. Este método consiste en administrar por via oral tales compuestos al paciente en forma concurrente con un biomejorador que consiste en un inhibidor de una enzima citocromo P450 3A o un inhibidor del transporte de membrana mediado por la P-glucoproteina. Benet y col., no obstante, proporcionan prácticamente ningún medio para identificar qué agentes mejores de la biodisponibilidad mejoran la disponibilidad de los compuestos farmacéuticos "elegidos" específicos, ni indican las cantidades de dosificaciones especificas, los programas o esquemas para la administración del mejorador o agentes objetivo. De hecho, aunque la solicitud de Benet y col., lista docenas de mejoradores potenciales (inhibidores de P450 3A) y medicamentos objetivo (sustratos de P450 3A) , la única combinación del mejorador y el agente objetivo soportado por cualquier evidencia experimental en la solicitud es quetoconazol como el mejorador y ciclosporina A como el medicamento objetivo.
Cuando se describen las caracteristicas generales de los compuestos que pueden utilizarse como biomejoradores mediante la reducción de la actividad de transporte de la P-glucoproteina, Benet y col., indican que estos son compuestos hidrofóbicos que generalmente, pero no necesariamente, comprenden dos anillos aromáticos coplanares, un grupo nitrógeno con carga positiva o un grupo carbonilo -una clase que incluye un número de compuestos enorme, la mayor parte de los cuales no proporcionarla la actividad mejoradora de la absorción deseada en el caso de agentes objetivo específicos. Además, las clases o agentes objetivo descritos por Benet y col., incluyen la gran mayoria de los agentes farmacéuticos listados en la Physician's Desk Reference. Estos criterios de inclusión son de ningún valor para los médicos que buscan métodos seguros, prácticos y eficaces para administrar oralmente agentes farmacéuticos específicos .
En general, Benet y col., no proporcionan enseñanzas que puedan ser seguidas por personas expertas en la técnica médica y farmacéutica o identificar combinaciones adecuadas de biomejorador/medicamento objetivo o para diseñar esquemas de tratamiento específicos y programas que conviertan los agentes objetivo terapéuticamente eficaces con la administración oral a pacientes humanos. Benet y col., tampoco proporcionan información referente a cómo el paclitaxel y otros taxanos deben ser administrados por via oral a humanos con eficacia terapéutica y toxicidad aceptable.
En la solicitud del PCT publicada WO 97/15269, la cual corresponde a la solicitud de Patente Estadounidense Serie No. 08/733,142 (la anterior a la presente solicitud) y que se posee en común con esta solicitud, esta descrito que algunos "agentes objetivo" farmacéuticos terapéuticamente eficaces que presentan mala biodisponibilidad oral pueden hacerse biodisponibles proporcionando concentraciones sanguíneas terapéuticas del agente activo, mediante la co-administración oral de ciertos agentes mejores de la biodisponibilidad. Los ejemplos preferidos de estos agentes objetivo descritos en WO 97/15269 incluye las ciclosporinas, por ejemplo, ciclosporinas A, D y G. Los ejemplos preferidos de los agentes objetivo incluyen la clase taxano de los agentes anti-neoplásicos, particularmente paclitaxel. Los esquemas terapéuticos y las cantidades de dosificación para la co-administración para los agentes objetivo y los agentes mejores también están descritos. Todas las descripciones de la solicitud publicada WO 97/15269 se incorporan en la presente como referencia.
Ni la solicitud mancomunada WO 97/15269 ni ninguna descripción de la técnica anterior, no obstante, describe clases de formulaciones orales o composiciones que contengan el agente objetivo activo, por ejemplo, paclitaxel, que estén particularmente adaptadas para co-administración con un agente mejorador de la biodisponibilidad, oral, para producir concentraciones sanguíneas terapéuticas de los agentes objetivo hasta ahora considerados inadecuados para administración oral.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas orales que contienen agentes antitumorales taxanos, por ejemplo paclitaxel o docetaxel, que cuando se administran a un paciente mamífero, de preferencia con administración concurrente de un agente mejorador de la biodisponibilidad, oral, permiten absorción suficiente del agente taxano desde el tracto gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo para proporcionar concentraciones sanguíneas terapéuticamente importantes del medicamento activo.
Las composiciones de la invención comprenden un vehículo que incluye un portador en el cual el agente taxano esta disuelto o dispersado. El vehiculo también puede incluir un co-solubilizador reductor de la viscosidad que vuelve al vehiculo más liquido a la temperatura corporal o cuando menos reduce el punto de fusión del vehiculo por debajo de la temperatura corporal, y también puede proporcionar un aumento en la solubilidad del taxano.
El portador utilizado en las composiciones novedosas de preferencia es un agente activo de superficie no iónico (surfactante) o emulsificador teniendo un valor del equilibrio hidrofilico-lipofilico (HLB) de cuando menos 10. El co-solubilizador reductor de la viscosidad se selecciona de, por ejemplo, solventes orgánicos adecuados para administración oral, aceites vegetales, aceite de ricino hidrogenado o polietoxilado, esteres citrato y glicéridos poliglucolizados saturados. Ciertos glicéridos poliglucolizados, saturados, también pueden servir como portadores en las composiciones de la invención.
Las composiciones farmacéuticas novedosas contienen aproximadamente 2-500 mg/ml ó mg/g del taxano, y de preferencia cerca de 2-50 mg/ml ó mg/g de taxano. El vehiculo terapéuticamente inactivo comprende cuando menos 30t en peso del portador y cerca de 0-70% del co-solubilizador, y también puede contener aditivos farmacéuticos habituales y excipientes como saborizantes y colorantes y similares.
Otro aspecto de la invención pertenece a los métodos de tratamiento de pacientes mamíferos que sufren de estados de enfermedad sensibles a los taxanos mediante la administración a estos pacientes de composiciones farmacéuticas orales de acuerdo con la invención, de preferencia con la co-administración de un agente mejorador de la biodisponibilidad, oral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones farmacéuticas orales de la invención contienen cuando menos dos componentes: un agente activo que comprende un taxano, de preferencia un agente antitumoral paclitaxel o docetaxel, y un vehiculo terapéuticamente inactivo que comprende un portador aceptable para uso farmacéutico para este taxano.
A fin de producir composiciones para administración oral que sean liquidas o que cuando menos fluyan a la temperatura corporal (aproximadamente 37°C), como generalmente se requiere para la biodisponibilidad oral, se requiere en algunos casos adicionar otro componente al vehiculo: un co-solubilizador reductor de la viscosidad que disminuya la viscosidad y aumente la fluidez del vehiculo a la temperatura corporal, y también pueda aumentar la cantidad del agente activo que pueda estar disuelto o dispersado en el vehiculo en comparación con el uso de un solo portador.
Las composiciones novedosas pueden comprender más de un taxano como el ingrediente activo y más de un portador y/o co-solubilizador como componentes del vehículo inactivos. El vehículo comprende cuando menos 30% en peso del portador, de preferencia 30-90% en peso. Los portadores preferidos para uso en la invención son surfactantes no iónicos o emulsificadores teniendo valores HLB cuando menos cerca de 10. Se ha encontrado que estos surfactantes no iónicos o emulsificadores no son solo portadores compatibles para los taxanos lipofílicos (que son muy poco solubles en agua) sino también favorecen la absorción del ingrediente activo desde el tracto gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo.
El portador preferido para uso en la invención incluye, por ejemplo, vitamina E TPGS (d-a-tocoferil polietilen glicol 1000 succinato, Eastman Chemical Col., Kingsport, TN) ; glicéridos poliglucolizados saturados como GELUCIRE™ AND LABRASOL™ products (Gattefossé Corp., West ood, NJ) que incluye los glicéridos de ácidos grasos de Co-C?«; los aceites de ricino modificados CREMOPHOR™ EL Ó RH40 (BASF, Mt . Olive, NJ) ; el éster estearato polioxietilado MYRJ™ (ICI Americas, Charlotte, NC) ; TWEEN™ (ICI Americas) y CRILLET™ (Croda Inc., Persippany, NJ) esteres de sorbitan polioxietilados; BRIJ™ éteres grasos polioxietilados (ICI Americas); CR0V0L™ glicéridos de aceite de almendra y de maíz modificados (polietilen glicol) (Croda Inc.); EMSORB™ éteres diisoestearato de sorbitan (Henkel Corp., Ambler, PA) ; SOLUTOL™ hidroxiestearatos poliexietilados (BASF) ; y ß-ciclodextrina. Solo estos miembros de estas familias de sus surfactantes que tienen valores HLB de aproximadamente 10 o mayor pueden ser utilizados como portadores en las composiciones de la invención.
Los co-solubilizadores reductores de la viscosidad preferidos incluyen, por ejemplo PHARMASOLVE™ (N-metil-2-pirrolidona, International Specialty Products, Wayne, NJ) ; MIGLYOL™ glicerol o esteres de propilen glicol de ácidos caprílico y cáprico (Hüls AG, Mari, Alemania) ; hidroxiestearatos polioxietilados (por ejemplo, SOLUTOL™ HS15); TWEEN™ esteres de sorbitan polioxietilados; SOFTIGEN™ pol.j-etilen glicol esteres de ácido caprílico y cáprico (Hüls AG) ; aceites de ricino modificados (como CREMOPHOR™ EL ó RH40) ; aceites vegetales como el aceite de olivo, éteres grasos polioxietilados o aceites de ricino modificados; ciertos glicéridos poliglucolisados saturados (como LABRASOL™) ; esteres citrato como citrato de tributilo, citrato de trietilo y trietilcitrato de acetilo; propilen glicol, solos o en combinación con PHARMASOLVE™; etanol; agua; y polietilen glicoles de peso molecular inferior como PEG 200 y 400.
El vehículo contiene aproximadamente 0-70% en peso del co-solubilizador y, de preferencia cerca de 10-50% en peso.
Se observará que algunos de los materiales identificados como marcadores también han sido encontrados eficaces co-solubilizadores, solos o en combinación con otros agentes reductores de la viscosidad, para algunos otros portadores. En general, cualquier solvente en el que paclitaxel u otros taxanos sean cuando menos moderadamente solubles a la temperatura corporal o que se calienten suavemente pueden ser utilizados como co-solubilizador en el vehiculo de las composiciones novedosas. Los co-solubilizadores preferidos son aquellos en les que cuando menos 25 mg/ml de paclitaxel u otro taxano puede ser solubilizado a aproximadamente 20-25°C.
La concentración del ingrediente taxano activo o los ingredientes en la composición pueden variar con base en la solubilidad del agente activo en el (los) portador (es) o el sistema portador (es) /co-solubilizador (es) y de la dosis total deseada del taxano que va a ser administrada por vía oral al paciente. La concentración del taxano puede abarcar desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 500 mg/ml ó mg/g del vehículo, y de preferencia desde cerca de 2 hasta cerca de 50 mg/ml ó mg/g.
Las composiciones de la invención pueden ser preparadas por cualquier método habitual conocido por los expertos en las técnicas farmacéuticas para la preparación de formulaciones líquidas u otras formulaciones orales fluidas que contengan portadores surfactantes e ingredientes activos lipofílicos. Ya que la mayor parte de los portadores preferidos son muy viscosos, a temperatura ambiente, y en algunos casos conservan la viscosidad relativamente alta incluso con la adición de una proporción menor de co-solubilizador, generalmente se prefiere en la preparación de los compuestos novedosos mezclarlos los portadores y co-solubilizadores que han de ser utilizados, adicionar el ingrediente activo taxano y calentar la mezcla resultante con agitación, por ejemplo, a aproximadamente 40°C. Este método permite la preparación de soluciones transparentes. No obstante, ciertos co-solubilizadores, particularmente PHARMASOLVE™, reducen la viscosidad del portador y mejoran la solubilidad del taxano a tal grado que la composición puede ser preparada agitando a temperatura ambiente sin calentamiento.
Es deseable que la viscosidad de la composición terminada no sea mayor que 40,000 cps a la temperatura corporal (aproximadamente 37°C) .
Las composiciones orales de la invención pueden estar en la forma de soluciones verdaderas, emulsiones o incluso suspensiones, pero las soluciones de ingrediente taxano activo en el portador o el sistema portador/co-solubilizador son preferidas.
La presente invención también comprende los métodos de tratamiento a pacientes humanos afectados con cánceres, tumores, sarcoma de Kaposi, malignidades, proliferación de tejido o celular incontrolada secundaria a lesión tisular, y cualquier otros estados de enfermedad sensibles a los taxanos como puede ser paclitaxel y docetaxel, y/o los profármacos y derivados de los anteriores, con las composiciones farmacéuticas novedosas administradas por vía oral. Entre los tipos de carcinomas que pueden ser tratados de manera particularmente eficaz con paclitaxel, docetaxel, otros taxanos y sus profármacos y derivados orales, son el carcinoma hepatocelular y metástasis hepático, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, próstata y pulmón, y sarcoma de Kaposi. Los ejemplos de los estados de enfermedad no cancerosos que pueden ser tratados de manera eficaz con estos agentes activos administrados por vía oral de acuerdo con la presente invención son la proliferación celular o tisular incontrolada secundaria a lesión tisular, enfermedad renal policística, enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis) y malaria, incluidos los parásitos de malaria resistentes a cloroquina y pirimetamina (Pouvelle y col., J. Cin. Invest., 4 : 413-417, 1994) .
Aunque algunas de las composiciones farmacéuticas orales de la invención pueden proporcionar concentraciones sanguíneas terapéuticas del ingrediente activo taxano cuando se administran solas, el método preferido de la invención para el tratamiento a pacientes mamíferos (particularmente pacientes humanos) que sufren de estados de enfermedad sensibles a los taxanos es administrar las composiciones orales que contiene el agente objetivo taxano en forma concurrente con la administración de cuando menos una dosis de un agente mejorador de la biodisponibilidad oral.
La modalidad preferida del método de la invención para la administración oral a humanos de paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos, y otros taxanos consiste en la administración oral de un agente mejorador de .la absorción oral o biodisponibilidad a un paciente humano al mismo tiempo con, o antes de, o al mismo tiempo y antes de la administración oral para aumentar la cantidad de absorción del agente objetivo intacto en el torrente sanguíneo.
Los agentes mejoradores administrados por vía oral que pueden utilizarse en la práctica de la modalidad preferida de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: Ciclosporinas, incluidas ciclosporinas A a la Z pero particularmente ciclosporina A (ciclosporina) , ciclosporina F, ciclosporina D, dihidrociclosporina A, dihidriciclosporina C, acetil ciclosporina A, PSC-833, SDZ-NIM 8111 (ambos de Sandoz Pharmaceutical Corp) . Las estructuras de las ciclosporinas A-Z están descritas en la Tabla 1 más adelante.
^DZ-NIM 811 es (Me-lle-4) -ciclosporina, una ciclosporina antiviral, no inmunosupresora. Tabla 1. Ciclosporinas A-Z Las ciclosporinas son un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares (algunos de los cuales tienen actividad inmunosupresora) producidos por el género Topycladium, que incluye, por ejemplo, Topycladium inflatum Gams (anteriormente denominado como Trichoderma polysporum) , Topycladium terricola y otros hongos imperfectos. El componente principal, ciclosporina A (ciclosporina o CsA) , ha sido identificado junto con algunos otros metabolitos menores, por ejemplo, ciclosporinas B a la Z, algunos de los cuales presentan actividad inmunosupresora substancialmente menor que la ciclosporina A. Algunos análogos sintéticos y semisintéticos también han sido preparados. Véase en general Jegorov y col., Phytochemistry, 38: 403-407 (1995) . La presente invención comprende análogos naturales, semisintéticos y sintéticos de las ciclosporinas .
Las ciclosporinas son undecapéptidos cíclicos neutros, lipofilicos con pesos moleculares de aproximadamente 1200. Estas se utilizan por via intravenosa u oral como inmunosupresores, principalmente para transplantes de órganos y algunos otros estados. Las ciclosporinas, particularmente la ciclosporina (ciclosporina A) , son inhibidores conocidos de la bomba de efusión de la P-glucoproteína y otras bombas transportadoras también de ciertas enzimas degradativas P450, pero a la fecha ningún esquema eficaz para aplicar esta propiedad clínicamente ha sido desarrollada hasta el punto de la posibilidad clínica y comercial o la aprobación regulatoria.
El intervalo de dosificación de agente mejorador que ha de ser co-administrado con el agente objetivo de acuerdo con la invención es aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del paciente, "co-administración" del agente mejorador comprende la administración prácticamente simultánea con el agente objetivo (menos de 0.5 horas antes, menos de 0.5 horas después o junto con este), desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 72 horas antes de la administración del agente objetivo, o ambos, es decir, con una o más dosis de los mismos agentes mejoradores o diferentes dados cuando menos media hora antes y una dosis dada prácticamente al mismo tiempo con (junto con o inmediatamente antes o después) el agente objetivo. Además, la "co-administración" comprende la administración de más de una dosis del agente objetivo dentro de 72 horas después de una dosis del agente mejorador, en otras palabras, el (los) agente (s) mejorador no necesita ser administrado de nuevo antes o con cada administración del agente objetivo, sino puede ser administrado de manera intermitente durante el transcurso del tratamiento.
El intervalo de dosificación de los agentes objetivo taxanos administrados por vía oral variará de un compuesto a otro con base en su índice terapéutico, los requisitos del estado de que se trate, el estado del individuo y otros. El método de la invención hace posible administrar paclitaxel y otros taxanos por vía oral en el intervalo desde aproximadamente 20 mg/m' hasta aproximadamente 1000 mg/m' (con base en el área superficial corporal del paciente) o aproximadamente 0.5-30 mg/kg (con base en el peso corporal del paciente) como única dosis diaria o dividida (2-3), y mantener las concentraciones plasmáticas de paclitaxel en humanos en el intervalo de 50-5000 mg/ml durante periodos prolongados (por ejemplo 8-12 horas) después de cada dosis oral. Estas concentraciones son cuando menos comparables a aquellas obtenidas con tratamiento de paclitaxel por infusión IV durante 96 horas (lo cual causa al paciente gran inconveniencia, incomodidad pérdida de tiempo de calidad, potencial de infecciones, etcétera) . Además, tales concentraciones plasmáticas de paclitaxel son más que suficientes para proporcionar las actividades farmacológicas deseadas del medicamento objetivo, por ejemplo, la inhibición del desensamble de tubulina (lo cual ocurre a concentraciones de aproximadamente 0.1 µM, o aproximadamente 85 ng/ml) y la inhibición de la isoprenilación de la proteína (que ocurre en concentraciones de aproximadamente 0.03 uM o aproximadamente 25 ng/ml) las cuales están directamente relacionadas a sus efectos antitumorales inhibiendo las funciones oncógenas y otras proteínas transductoras de señal que desempeñan una función crucial en la regulación del crecimiento celular.
Dos o más agentes mejoradores diferentes y/o dos o más agentes objetivo taxanos diferentes pueden ser administrados juntos, en forma alternativa .o intermitente en todos los diferentes aspectos del método de la invención.
Como ya se mencionó, paclitaxel oral administrado solo (por ejemplo en una forma de dosificación sólida o incluso en un vehiculo liquido que no contenga un portador promotor de la absorción oral) presenta biodisponibilidad casi cero. Para ser considerada una composición farmacéutica oralmente biodisponible que contenga paclitaxel u otros taxanos para propósitos de la presente invención, la composición debe cumplir el siguiente criterio: cuando la composición se administra por vía oral a un individuo mamífero (por ejemplo una rata de laboratorio o un paciente humano) , es decir, es ingerida por el individuo, una hora después de la administración de una dosis oral eficaz de un agente mejorador de la biodisponibilidad oral, la cantidad del ingrediente activo absorbido hacia el torrente sanguíneo es cuando menos 151 de la cantidad absorbida cuando la misma dosis de paclitaxel se administra al individuo por vía intravenosa en un vehículo intravenoso normal, por ejemplo un vehículo CREMOPHOR™ EL/etanol . El porcentaje relativo de la absorción se determina comparando los valores de la AUC (área bajo la curva) respectivos de la curva concentración sanguínea del taxano contra tiempo generada con la administración oral y la curva correspondiente generada con la administración intravenosa.
El agente mejorador de la biodisponibilidad preferido para uso en la determinación experimental para saber si una composición oral particular cumple el criterio de 151 de absorción IV es ciclosporina A, por ejemplo una sola dosis oral de 5 mg/kg de CsA.
Las composiciones farmacéuticas novedosas pueden ser administradas en cualquier forma de dosificación farmacéutica conocida. Por ejemplo, las composiciones pueden ser encapsuladas en una cápsula de gelatina blanda o dura o pueden ser administradas en la forma de una preparación líquida. Cada forma de dosificación puede incluir, además de los componentes esenciales de la composición (cuando menos un portador y un ingrediente activo taxano, y en algunos casos cuando menos un co-solubilizador) , los excipientes, diluyentes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y otros ingredientes inertes farmacéuticos habituales regularmente incluidos en las formas de dosificación propuestas para administración oral (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., 1985) .
Las cantidades precisas de cada uno de los medicamentos objetivo incluidas en las formas de dosificación oral variarán dependiendo de la edad, peso, enfermedad y estado del paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación de paclitaxel u otro taxano pueden contener cantidades suficientes del agente objetivo para proporcionar una dosificación diaria de aproximadamente 20-1000 mg/m* (con base en el área superficial del cuerpo del individuo o paciente mamífero) o aproximadamente 0.5-30 mg/kg (con base en el peso corporal del individuo o paciente mamífero) como dosis diarias únicas o divididas (2-3) . Las cantidades de las dosificaciones preferidas son cerca de 50-200 mg/m2 o cerca de 2-6 mg/kg.
Los programas de dosificación para el método de tratamiento de la presente invención, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades sensibles a paclitaxel con formas de dosificación oral de paclitaxel coadministradas con agentes mejoradores, del mismo modo pueden ser ajustadas para tomar en cuenta las características y estado de enfermedad del paciente. Los programas de dosificación preferidos para la administración de paclitaxel oral son: (a) la administración diaria a un paciente en necesidad de esta de 1-3 dosis igualmente divididas que proporcionen aproximadamente 20-1000 mg/m" (con base en el área superficial corporal), y de preferencia cerca de 50-200 mg/m', siendo la administración diaria continua durante 1-4 días consecutivos cada 2-3 semanas, o (b) la administración durante aproximadamente un dia cada semana. El primer programa es comparable con el uso de una infusión de paclitaxel de 96 horas cada 2-3 semanas, lo cual es considerado por algunos como un esquema de tratamiento IV preferido.
La administración oral de taxanos de acuerdo con la invención realmente pueden disminuir los efectos colaterales tóxicos en muchos casos en comparación con el tratamiento IV actualmente utilizado. En lugar de producir una concentración alta repentina y rápida en las concentraciones sanguíneas como es normalmente el caso con una infusión IV, la absorción del agente activo a través de la pared intestinal (favorecida por los agentes mejoradores) , proporciona una presencia más progresiva en las concentraciones sanguíneas y un mantenimiento estable, de estado estacionario de estas concentraciones en o cerca del intervalo ideal durante un periodo prolongado.
En otra modalidad de la presente invención, las composiciones orales de la invención pueden ser administradas en un sistema de medicamentos en dos partes. Así pues, por ejemplo puede haber ciertos portadores que entran dentro del alcance de la invención que son deseables para uso en vehículos para ciertos agentes taxanos debido a su capacidad para solubilizar el taxano y favorecer su absorción oral, pero el portador puede ser química o físicamente incompatible con ingredientes coadyuvantes deseados como los agentes saborizantes o colorantes. En estos casos, el ingrediente activo puede ser administrado al paciente como la primera parte del medicamento en un volumen relativamente pequeño de cualquier vehículo solubilizador líquido adecuado (como agua, CREMOPHOR™ o etanol), que pueda ser endulzada, saborizado o coloreado como se desee para enmascarar el sabor desagradable del vehículo y volverlo más apetecible. La administración del ingrediente activo puede ser seguida por la administración de la segunda parte del medicamento: un mayor volumen del fluido, por ejemplo de un 1 a 8 onzas de fluido (30-240 ml ) conteniendo cuando menos un portador o un sistema portador/co-solubilizador de acuerdo con la invención. Se ha descubierto que la administración de la segunda formulación "cincelador" poco tiempo después del ingrediente activo taxano puede retardar la precipitación del taxano que de otro modo podría ocurrir con la entrada al fluido gástrico y favorecer la absorción oral hasta un grado comparable al observado cuando el taxano se entremezcla con por el portador y se administra al mismo tiempo.
Los ejemplos ilustrativos de las formulaciones "cinceladoras" que pueden utilizarse en un medicamento de taxano oral en dos partes incluyen: a) 2-20% (en peso) de vitamina E TPGS + agua c.s.; b) 2-25% de vitamina E TPGS + 2-25% de PHARMASOLVE™ + agua c.s; c) 2-20% de vitamina E TPGS + 2-25% de propilen glicol + agua c.s.
De acuerdo con todavia otro aspecto de la invención, las composiciones orales de la invención pueden contener no solo uno o más ingredientes activos taxano sino también uno o más agentes mejoradores de la biodisponibilidad en una forma de dosificación en combinación. Por ejemplo, una forma de dosificación en combinación así puede contener desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg/kg (con base en el peso corporal de un paciente promedio) de una o más ciclosporinas A, D, C, F y G dihidro CsA, dihidro CsC y acetil CsA junto con aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 mg/m (con base en el área superficial del cuerpo del paciente promedio) y de preferencia cerca de 50-200 mg/m' de paclitaxel, docetaxel, otros taxanos o derivados de paclitaxel o docetaxel.
Las composiciones y métodos de la presente invención proporcionan múltiples ventajas en comparación con las composiciones intravenosas de la técnica anterior que contienen paclitaxel y otros taxanos y esquemas de administración intravenosa de la técnica anterior. Además de los aspectos de la toxicidad disminuida, la conveniencia y comodidad del paciente, la facilidad de administración y el gasto reducido, ya descritos, la invención hace posible administrar agentes antitumorales taxano poderosos a pacientes con probabilidad grandemente reducida de reacciones de hipersensibilidad alérgica que son comunes con la administración IV. Así pues, es posible eliminar la necesidad de esquemas de premedicación de bloqueadores H-l y H-2 más esteroides.
La presente invención también hace posible administrar taxanos, por ejemplo, paclitaxel, en dosis diarias comparativamente no frecuentes (por ejemplo aproximadamente dos veces al día) y de acuerdo con los programas de otro modo no serían posibles o prácticos con la vía intravenosa. El uso del mejcrador de la biodisponibilidad (por ejemplo, ciclosporina A) favorece la absorción oral de paclitaxel para la primera dosis y si se va a da.r una segunda dosis de paclitaxel posteriormente en el día, incluso puede no ser necesario el uso de ciclosporina A adicional. Así pues, paclitaxel podría ser administrado de manera intermitente como dosis individual en un programa fijo (semanal, quincenal, etcétera) o en forma crónica durante un periodo de días consecutivos (por ejemplo 4 días) cada 2-4 semanas con el objetivo de mantener las concentraciones dentro de una "ventana" segura y eficaz.
Los siguientes ejemplos ilustran algunos aspectos de la invención. No obstante, estos ejemplos no están propuestos para limitar la invención en ningún sentido ni para establecer ingredientes activos, portadores, co-solubilizadores, agentes mejoradores, intervalos de dosificación, procedimientos de prueba específicos u otros parámetros que deben ser utilizados exclusivamente para practicar la invención.
EJEMPLO 1 Modelo de detección en animales Grupos de tres ratas macho se mantuvieron en ayuno durante 16-18 horas antes de la dosificación con paclitaxel radiomarcado con 'H. Cada grupo de animales recibió una dosis oral de ciclosporina A (5 mg/kg) antes de la dosificación con la formulación experimental de paclitaxel oral. Una hora después de la dosificación de la ciclosporina, cada grupo recibió aproximadamente 9 mg/kg de paclitaxel oral en forma de una composición de acuerdo con la invención. Cada grupo recibió una formulación oral diferente.
Las muestras de sangre fueron recolectadas de cada animal a las 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis de paclitaxel. Las muestras de sangre fueron quemadas y ensayadas para la radioactividad total.
Las concentraciones de radioactividad en sangre total (correspondientes a la concentración en la sangre de "H-paclitaxel) fueron graficadas en una gráfica contra tiempo después de la dosis. Los datos de cada grupo de ratas fueron recopilados en la forma de AUC, Cma? y Tma?.
El porcentaje de absorción de 3H-paclitaxel para cada grupo de animales se calculó comparando el valor promedio del AUC para el grupo con la AUC promedio correspondiente de un grupo de referencia de ratas a las que se administró 'H-paclitaxel (9 mg/kg) por via intravenosa en la forma de PAXENE™ (Baker Norton Pharmaceuticals, Miami, FL) que incluye CREMOPHOR™ EL, etanol y ácido cítrico.
La Tabla 2 lista todos los portadores y combinaciones de portador/co-solubilizador que fueron formulados en las composiciones orales conteniendo paclitaxel de acuerdo con la invención, fueron probados en ratas de acuerdo con el procedimiento antes mencionado y se encontró un porcentaje de valores de absorción en los animales experimentales de 15% o mayor en comparación con paclitaxel IV.
Tabla 2. Portadores y combinaciones de portador/co-solubilizador que obtuvieron más de 15% de absorción de paclitaxel * Se ha demostrado que funciona cerno solubilizador y portador. 5 Nota: Todos los portadores antes mencionados pueden solubilizar paclitaxel más de 25 mg/ml a 37°C.
EJEMPLO 2 Esteres de ácidos grasos de sorbitan polioxietilados (POE) como portadores La Tabla 3 menciona las formulaciones de vehículos que incluyen ciertos esteres de ácidos grasos de sorbitan POE como portadores para paclitaxel oral, solos o en combinación con un co-solubilizador. En formulaciones donde esta presente más de un componente en el vehículo, se dan las relaciones en peso respectivas de los componentes. Cada una de estas formulaciones fue probada en el modelo animal descrito en el Ejemplo 1 y se encontró que producen un porcentaje de absorción de paclitaxel con administración oral mayor (en algunos casos mucho mayor) que 15% de una dosis aproximadamente comparable de paclitaxel administrado por vía intravenosa. La tabla menciona la dosis total de paclitaxel incorporado en cada vehículo como se administró realmente a los animales experimentales, la concentración de paclitaxel en la composición, el valor HLB del portador, el valor AUC promedio para el grupo de ratas que recibieron la formulación y el porcentaje de absorción de paclitaxel en comparación con ratas que recibieron administración IV.
Tabla 3. Resultados de la absorción de surfactantes esteres de ácidos grasos de sorbitan polioxietilados (POE) como portadores * Porcentaje de absorción contra AUC de paclitaxel IV (igual que para las Tablas 4-11) .
EJEMPLO 3 Alquil éteres POE como portadores La Tabla 4 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen alquil éteres POE como portadores. Los datos corresponden a los datos descritos en el ejemplo anterior con respecto a la Tabla 3.
Tabla 4. Resultados de la absorción de surfactantes alquil éteres polioxietilados (POE) como portadores * No es un valor HLB real de la mezcla. Los números representan valores HLB de los surfactantes puros .
EJEMPLO 4 Estearatos POE como portadores La Tabla 5 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen estearatos POE como portadores. Los datos corresponden a los datos descritos en el Ejemplo 2 con respecto a la Tabla 3.
Tabla 5. Resultados de la absorción de estearatos polioxietilados (POE) como portadores * No es un valor HLB real de la mezcla. Los números representan valores HLB de los sur acta tes puros .
EJEMPLO 5 Triglicéridos modificados, etoxilados como portadores La Tabla 6 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen triglicéridos modificados, etoxilados como portadores. Los datos corresponden a los datos descritos en el Ejemplo 2 con respecto a la Tabla 3.
Tabla 6. Resultados de la absorción de triglicéridos modificados, etoxilados como portadores EJEMPLO 6 Hidroxiestearatos POE 660 como portadores La Tabla 7 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen hidroxiestearatos POE 660 como portadores. Los datos establecidos corresponden a los datos descritos en el Ejemplo 2 con respecto a la Tabla 3.
Tabla 7. Resultados de la absorción de hidroxiestearato polioxietilado (POE) 660 como portador EJEMPLO 7 Glicéridos poliglucolizados, saturados como portadores La Tabla 8 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen glicéridos poliglucolizados, saturados, como portadores. Los datos establecidos corresponden a los datos descritos en el ejemplo con respecto a la Tabla 3.
Tabla 8. Resultados de la absorción de glicéridos poliglucolizados, saturados, como portadores Labrasol: glicéridos de C8-C10 poliglucolizados, saturados (HLB=14) Miglioles: aceites neutros (ácidos grasos de coco y de semilla de palma saturados) principalmente ácidos grasos de C8-C10.
Cremophor EL: aceite de ricino polioxil 35 (HLB 12-14) Cremophor RH 40: aceite de ricino hidrogenado polioxil (HLB 14-16) EJEMPLO 8 Sistemas vitamina E TPGS como portadores La Tabla 9 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen los sistemas vitamina E TPGS como portadores. Los datos establecidos corresponden a los datos descritos en el Ejemplo 2 con respecto a la Tabla 3.
Tabla 9. Resultados de la absorción de los sistemas TPGS como portadores Softigen 767: PEG-6-caprílico/glicéridos cápricos EJEMPLO 9 POE y derivados de aceite de ricino hidrogenados como portadores La Tabla 10 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen POE y derivados del aceite de ricino hidrogenados como portadores. Los datos establecidos corresponden a los datos descritos en el Ejemplo 2 con respecto a la Tabla 3.
Tabla 10. Resultados de la absorción de los sistemas de derivados de aceite de ricino polioxietilado (Cremophor) como portadores EJEMPLO 10 Portadores polisorbato 80 La Tabla 11 pertenece a las formulaciones de vehículos que contienen polisorbato 80 como cuando menos uno de los portadores. Los datos establecidos corresponden a los datos descritos en el Ejemplo 2 con respecto a la Tabla 3.
Tabla 11. Resultados de la absorción de sistemas de polisorbato 80 (tween 80) como portadores TBC = citrato de tributilo (éster citrato) ATEC = acetiltrietilcitrato (éster citrato) De este modo se ha demostrado que se proporcionan las composiciones y métodos que logran los diferentes objetivos de la invención y que son bien adecuados para cumplir con las condiciones del uso práctico.
En vista de que diversas modalidades posibles pueden hacerse de la invención anterior, y en vista de que diferentes cambios pueden hacerse en las modalidades antes establecidas, se debe entender que todos los aspectos en la presente descritos deben ser interpretados como ilustrativos y no en el sentido limitante.
Lo que se reclama como nuevo y deseado para ser protegido por los títulos de patente se establece en las siguientes cláusulas.

Claims (117)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración oral a un individuo mamífero, comprende: a) un taxano o derivado de taxano como ingrediente activo; b) un vehículo que comprende cuando menos 30% en peso de un portador para el taxano, el portador teniendo un valor HLB de cuando menos aproximadamente 10;
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador incluye cuando menos un surfactante no iónico o emulsificador .
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el surfactante o emulsificador se selecciona del grupo que consiste en vitamina E TPGS, glicéridos poliglucolizados, saturados, aceites de ricino modificados, esteres estearato polioxietilados, éster de sorbitan polioxietilado, éteres grasos polioxietilados, glicéridos del aceite de almendra y de maíz modificados esteres diisoestearato de sorbitan, hidroxiestearatos polioxietilados y ß-ciclodextrina.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los glicéridos, poligclucolizados saturados incluye glicéridos de ácidos grasos de Cß-Cis.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los aceites de ricino modificados son aceites de ricino polioxietilados o hidrogenados.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los éteres grasos polioxietilados son estearil u oleil éteres.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los glicéridos del aceite de almendra y de maiz modificados comprenden polietilen glicol glicéridos de aceite de almendra o de maiz.
8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo consiste en aproximadamente 30-90% en peso del portador.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el taxano esta disuelto o dispersado en el vehículo.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración del taxano en el vehículo es de aproximadamente 2-500 mg/ml o mg/g.
11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la concentración del taxano en el vehículo es aproximadamente 2-50 mg/ml o mg/g.
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde del vehículo además comprende aproximadamente 0-70*. en peso de un co-solubilizador que reduce la viscosidad del vehículo.
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el co-solubilizador es capaz de solubilizar cuando menos aproximadamente 25 mg/ml del taxano a aproximadamente 20-25°C.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el vehículo comprende aproximadamente 10-50% en peso del co-solubilizador.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el co-solubilizador se selecciona del grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona, glicerol o propilen glicol esteres de ácidos caprílico y cáprico, hidroxiestearatos polioxietilados, esteres de sorbitan polioxietilados, polietilen glicol esteres de ácidos caprílico y cáprico, aceites de ricino modificados, aceites vegetales como aceite de olivo, glicéridos poliglucolizados, saturados, esteres citrato, propilen glicol, etanol, agua y polietilen glicoles de peso molecular inferior.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los aceites de ricino modificados comprenden aceites de ricino polioxietilados o hidrogenados.
17. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los aceites vegetales comprenden aceite de olivo.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los glicéridos poliglucolizados saturados comprenden glicéridos de ácidos grasos de C8-CIH.
19. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los esteres citrato comprenden citrato de tributilo, citrato de trietilo o citrato de acetiltrietilo .
20. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los polietilen glicoles de peso molecular inferior comprenden PEG 200 ó PEG 400.
21. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el portador comprende vitamina E TPGS.
22. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el portador comprende glicéridos poliglucolizados, saturados, de ácidos grasos de C=-C?«.
23. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el co-solubilizador comprende glicéridos poliglucolizados saturados de ácidos grasos de CH-CÍ .
24. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el portador comprende esteres estearato polioxietilados.
25. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el co-solubilizador comprende N-metil-2-pirrolidona.
26. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el co-solubilizador comprende etanol.
27. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, la cual, cuando la ingiere por vía oral un mamífero una hora después de la ingestión de una dosis oral eficaz de un agente mejorador de la biodisponibilidad oral, proporciona absorción del ingrediente activo taxano desde el tracto gastrointestinal del mamífero hacia el torrente sanguíneo a una concentración que es cuando menos 15% del nivel de absorción obtenido cuando la misma cantidad del ingrediente activo taxano se administra al mamífero por inyección intravenosa en un vehículo intravenoso aceptable para uso farmacéutico.
28. La composición de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el agente mejorador de la biodisponibilidad es una ciclosporina.
29. La composición de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la ciclosporina es una ciclosporina A.
30. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
31. La composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el taxano es paclitaxel.
32. Una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1.
33. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32 la cual comprende una preparación líquida.
34. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32 en la composición farmacéutica esta encapsulada en una cápsula de gelatina blanda o dura.
35. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32 la cual además comprende excipientes, diluyentes, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes colorantes, farmacéuticos.
36. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32 en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
37. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el taxano es paclitaxel.
38. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32 la cual contiene aproximadamente 20-1000 mg/pr del taxano con base en el área de superficie corporal del individuo mamífero.
39. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 38, la cual contiene aproximadamente 50-200 mg/m- del taxano, con base en el área de superficie corporal del individuo mamífero.
40. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 32 la cual contiene aproximadamente 0.5-30 mg/kg del taxano, con base en el peso del individuo mamífero.
41. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 40 la cual contiene aproximadamente 2-6 mg/kg del taxano, con base en el peso del individuo mamífero.
42. Un medicamento en dos partes para la administración oral a un individuo mamífero, la primera parte del medicamento comprende un taxano o derivado de taxano como ingrediente activo en un vehículo solubilizador para el taxano, la segunda parte del medicamento consiste en cuando menos 30% en peso de un portador para el taxano, el portador teniendo un valor HLB de cuando menos aproximadamente 10.
43. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el vehículo solubilizador es capaz de solubilizar cuando menos aproximadamente 25 mg/ml del taxano a aproximadamente 20-25°C.
44. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el vehiculo solubilizador comprende agua, etanol, o un aceite de ricino polioxietilado o hidrogenado.
45. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el vehiculo solubilizador comprende agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
46. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el vehiculo solubilizador contiene aproximadamente 2-500 mg/ml o mg/g del taxano.
47. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el vehículo solubilizador contiene aproximadamente 2-50 mg/ml o mg/g del taxano.
48. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el portador incluye cuando menos un surfactante no iónico o emulsificador .
49. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el portador incluye cuando menos un surfactante o emulsificador seleccionado del grupo que consiste en vitamina E TPGS, glicéridos poliglucolizados saturados, aceites de ricino modificados, esteres estearato polioxietilados, esteres de sorbitan polioxietilados, éteres grasos polioxietilados, esteres diisoestearato de sorbitan de glicéridos del aceite de almendra y maíz modificados, hidroxiestearatos polioxietilados y ß-ciclodextrina.
50. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la segunda parte del medicamento comprende aproximadamente 30-240 ml de fluido.
51. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
52. El medicamento en dos partes de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el taxano es paclitaxel.
53. Un método de tratamiento a un individuo mamífero que sufre de un estado de enfermedad sensible al taxano comprende la administración oral al individuo de una composición farmacéutica que consiste en: a) un taxano o derivado de taxano como ingrediente activo; b) un vehículo que comprende cuando menos 30?. en peso de un portador para el taxano, el portador teniendo un valor HLB de cuando menos aproximadamente 10.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el portador incluye cuando menos un surfactante no iónico o emulsificador .
55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el surfactante o emulsificador se selecciona del grupo que consiste en vitamina E TPGS, glicéridos poliglucolizados, saturados, aceites de ricino modificados, esteres estearato polioxietilados, éster de sorbitan polioxietilado, éteres grasos polioxietilados, glicéridos del aceite de almendra y de maíz modificados esteres diisoestearato de sorbitan, hidroxiestearatos polioxietilados y ß-ciclodextrina.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde los glicéridos poliglucolizados saturados incluye glicéridos de ácidos grasos de C3-C?8.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde los aceites de ricino modificados son aceites de ricino polioxietilados o hidrogenados.
58. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde los éteres grasos polioxietilados y [sic] estearil u oleil éteres.
59. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde los glicéridos del aceite de almendra y de maíz modificados comprenden polietilen glicol glicéridos de aceite de almendra o de maiz.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el vehiculo consiste en aproximadamente 30-90% en peso del portador.
61. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el taxano esta disuelto o dispersado en el vehículo.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la concentración del taxano en el vehículo es de aproximadamente 2-500 mg/ml o mg/g.
63. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la concentración del taxano en el vehículo es aproximadamente 2-50 mg/ml o mg/g.
64. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde del vehículo además comprende aproximadamente 0-70* en peso de un co-solubilizador que reduce la viscosidad del vehículo.
65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el co-solubilizador es capaz de solubilizar cuando menos aproximadamente 25 mg/ml del taxano a aproximadamente 20-25°C.
66. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el vehículo comprende aproximadamente 10-50% en peso del co-solubilizador.
67. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde el co-solubilizador se selecciona del grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona, glicerol o propilen glicol esteres de ácidos caprílico y cáprico, hidroxiestearatos polioxietilados, esteres de sorbitan polioxietilados, polietilen glicol esteres de ácidos caprílico y cáprico, aceites de ricino modificados, aceites vegetales como aceite de olivo, glicéridos poliglucolizados, saturados, esteres citrato, propilen glicol, etanol, agua y polietilen glicoles de peso molecular inferior.
68. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde los aceites de ricino modificados comprenden aceites de ricino polioxietilados o hidrogenados.
69. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde los aceites vegetales comprenden aceite de olivo.
70. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde los glicéridos poliglucolizados saturados comprenden glicéridos de ácidos grasos de C8-Ci6.
71. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde los esteres citrato comprenden citrato de tributilo, citrato de trietilo o citrato de acetiltrietilo .
72. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde los polietilen glicoles de peso molecular inferior comprenden PEG 200 ó PEG 400.
73. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el portador comprende vitamina E TPGS.
74. El método de acuerdo con la reivindicación 56, en donde el portador comprende glicéridos poliglucolizados, saturados, de ácidos grasos de Ce-Ci*.
75. El método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el co-solubilizador comprende glicéridos poliglucolizados saturados de ácidos grasos de C6-C?e.
76. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el portador comprende esteres estearato polioxietilados.
77. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el co-solubilizador comprende N-metil-2-pirrolidona.
78. El método de acuerdo con la reivindicación 67, en donde el co-solubilizador comprende etanol.
79. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la composición, cuando la ingiere por vía oral un mamífero una hora después de la ingestión de una dosis oral eficaz de un agente mejorador de la biodisponibilidad oral, proporciona absorción del ingrediente activo taxano desde el tracto gastrointestinal del mamífero hacia el torrente sanguíneo a una concentración que es cuando menos 15% del nivel de absorción obtenido cuando la misma cantidad del ingrediente activo taxano se administra al mamífero por inyección intravenosa en un vehículo intravenoso aceptable para uso farmacéutico.
80. El método de acuerdo con la reivindicación 79, en donde el agente mejorador de la biodisponibilidad es una ciclosporina.
. 81. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde la ciclosporina es una ciclosporina A.
82. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
83. El método de acuerdo con la reivindicación 82, en donde el taxano es paclitaxel.
84. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la composición farmacéutica se administra al individuo en una forma de dosificación farmacéutica oral.
85. El método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde la forma de dosificación comprende una preparación líquida.
86. El método de acuerdo con la reivindicación 84 en donde la composición farmacéutica esta encapsulada en una cápsula de gelatina blanda o dura.
87. El método de acuerdo con la reivindicación 84 en donde, la forma de dosificación además comprende excipientes, diluyentes, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes colorantes, farmacéuticos.
88. El método de acuerdo con la reivindicación 84 en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
89. El método de acuerdo con la reivindicación 88, en donde el taxano es paclitaxel.
90. El método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde la forma de dosificación contiene aproximadamente 20-1000 mg/m' del taxano con base en el área de superficie corporal del individuo mamífero.
91. El método de acuerdo con la reivindicación 90, en donde la forma de dosificación contiene aproximadamente 50-200 mg/m" del taxano, con base en el área de superficie corporal del individuo mamífero.
92. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde la forma de dosificación contiene aproximadamente 0.5-30 mg/kg del taxano, con base en el peso del individuo mamífero.
93. El método de acuerdo con la reivindicación 92, en donde la forma de dosificación contiene aproximadamente 2-6 mg/kg del taxano, con base en el peso del individuo mamífero.
94. Un método de tratamiento a un individuo mamífero que sufre de un estado de enfermedad sensible al taxano, que comprende la administración oral al individuo de un medicamento en dos partes, la primera parte del medicamento contiene un taxano o derivado de taxano como ingrediente activo en un vehículo solubilizante para el taxano, la segunda parte del medicamento consiste en cuando menos 30% en peso de un portador para el taxano, el portador teniendo un valor HLB de cuando menos aproximadamente 10.
95. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el vehículo solubilizador es capaz de solubilizar cuando menos aproximadamente 25 mg/ml del taxano a aproximadamente 20-25°C.
96. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el vehículo solubilizador comprende agua, etanol, o un aceite de ricino polioxietilado o hidrogenado.
97. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el vehiculo solubilizador comprende agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
98. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el vehículo solubilizador contiene aproximadamente 2-500 mg/ml o mg/g del taxano.
99. El método de acuerdo con la reivindicación 98, en donde el vehículo solubilizador contiene aproximadamente 2-50 mg/ml o mg/g del taxano.
100. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el portador incluye cuando menos un surfactante no iónico o emulsificador .
101. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el portador incluye cuando menos un surfactante o emulsificador seleccionado del grupo que consiste en vitamina E TPGS, glicéridos poliglucolizados saturados, aceites de ricino modificados, esteres estearato polioxietilados, esteres de sorbitan polioxietilados, éteres grasos polioxietilados, esteres diisoestearato de sorbitan de glicéridos del aceite de almendra y maiz modificados, hidroxiestearatos polioxietilados y ß-ciclodextrina .
102. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde la segunda parte del medicamento comprende aproximadamente 30-240 ml de fluido.
103. El método de acuerdo con la reivindicación 94, en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
104. El método de acuerdo con la reivindicación 103, en donde el taxano es paclitaxel.
105. El método de acuerdo con la reivindicación 53, el cual además comprende la co-administración al individuo de una cantidad eficaz mejoradora de la biodisponibilidad de un agente para biodisponibilidad oral .
106. El método de acuerdo con la reivindicación 105, en donde la cantidad eficaz del agente mejorador es aproximadamente 0.1-20 mg/kg, con base en el peso del individuo mamífero.
107. El método de acuerdo con la reivindicación 105, en donde el agente mejorador se administra: a) aproximadamente 0.5-72 horas antes b) menos de 0.5 horas antes, junto con o menos de 0.5 horas después, o c) aproximadamente 0.5-72 horas antes y nuevamente menos de 0.5 horas antes, junto con o menos de 0.5 horas después de la administración del taxano.
108. El método de acuerdo con la reivindicación 107, en donde el agente mejorador se administra una hora antes de la administración de la composición farmacéutica que contiene taxano .
109. El método de acuerdo con la reivindicación 105, en donde el agente mejorador se seleccionada del grupo que consiste en ciclosporinas A a la Z, (Me-lle-4)-ciclosporina, dihidriciclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A.
110. El método de acuerdo con la reivindicación 109, en donde el agente mejorador se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidriciclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A.
111. El método de acuerdo con la reivindicación 110, en donde el agente mejorador es ciclosporina A.
112. El método de acuerdo con las reivindicaciones 53 ó 105, en donde el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cánceres, tumores, malignidades, proliferación tisular o celular incontrolada secundaria a lesión tisular, enfermedad renal policística y malaria.
113. El método de acuerdo con la reivindicación 112, en donde la enfermedad es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular, metástasis hepática, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, próstata y pulmón, y sarcoma de Kaposi.
114. El método de acuerdo con la reivindicación 105, en donde el taxano y el agente mejorador se administran juntos en una forma de dosificación oral en combinación.
115. El método de acuerdo con la reivindicación 105, en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel.
116. El método de acuerdo con la reivindicación 115, en donde el taxano es paclitaxel.
117. El método de acuerdo con las reivindicaciones 53, 84, 94 ó 105, en donde el individuo mamífero es un ser humano.
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