UA77646C2 - Taxane-containing pharmaceutical compositions for oral administration and method of treatment employing novel composition - Google Patents

Taxane-containing pharmaceutical compositions for oral administration and method of treatment employing novel composition Download PDF

Info

Publication number
UA77646C2
UA77646C2 UA2001128795A UA2001128795A UA77646C2 UA 77646 C2 UA77646 C2 UA 77646C2 UA 2001128795 A UA2001128795 A UA 2001128795A UA 2001128795 A UA2001128795 A UA 2001128795A UA 77646 C2 UA77646 C2 UA 77646C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fact
differs
taxane
carrier
composition according
Prior art date
Application number
UA2001128795A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Baker Norton Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/608,776 external-priority patent/US5968972A/en
Priority claimed from US08/733,142 external-priority patent/US6245805B1/en
Application filed by Baker Norton Pharma filed Critical Baker Norton Pharma
Publication of UA77646C2 publication Critical patent/UA77646C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується композицій для орального введення паклітакселю та відповідних таксанів людині, а також 2 способів лікування, у яких використовуються такі композиції.
Багато цінних фармакологічно активних сполук не можна ефективно уводити оральним шляхом людині завдяки попередньому або нестійкому поглинанню з шлунково-кишкового тракту. Ці фармацевтичні агенти, таким чином, як правило, вводять через внутрішньовенні шляхи, що потребує участі лікаря або іншого медичного фахівця, викликаючи значний дискомфорт і потенційну локальну травму для пацієнта, іноді навіть необхідним є введення в 70 умовах лікарні з хірургічним втручанням у випадку деяких внутрішньовенних інфузій.
Одним з важливих класів цитотоксичних агентів, які за нормальних умов не є біодоступними за орального введення людині, є таксани, до яких належить паклітаксель, його похідні та аналоги. Паклітаксель (комерційна форма -- ТАХОІ У |ВгівіоІ-Меуегв Здацірь Опсоіоду Оімівіоп)) є природним дитерпеном з тихоокеанського тису (Тахиз Буеміїріїа). Він є членом сімейства таксанів класу терпенів. Уперше його було виділено в 1971 УМапі еї т а, М. Ат. Спїет. Зос. 93:2325, 1971), який описав його структуру, застосовуючи хімічні способи та рентгенокристалографію. Одним з механізмів його дії пов'язаний зі здатністю паклітакселю зв'язувати тубулін, таким чином інгібуючи ріст клітин пухлин. сп ей а). Ргос. Май. Асад. Зос. ОБА, 17: 1561-1565 (1980);
СП еї а). Майшге, 222:565-667 (1979); Кипаг, -., Віої. Спет., 256; 10435-10441 (1981).
Паклітаксель було схвалено для клінічного використання за лікування рефракторного раку яєчників в США
ІЇМагКтап еї аЇ. Маїе доцйгпа! ої Віоїоду апа Меадісіпе, 64; 583, 1991; МсОціге еї аїЇ.,, Апп. Іпіегп. Меад., 111:273, 1989). Він є ефективним для хемотерапії кількох типів неоплазм, включаючи груди |НоЇ/тез еї аї., У.
Маї. Сапсег Іпві.,, 83:1797, 1991), а також був прийнятий для лікування раку грудей. Він є потенційним кандидатом для лікування неоплазм у шкірі (Еіпгід ес аїЇ.,, Ргос. Ат. Бос. Сііп. Опсої. 20:46), раку легень, а також карцином голови та шиї (Рогавійге еї аі. бет. ОпсоїЇ. 20:56, 1990). Сполука також виявила ефект за с 29 лікування полікістозу нирок (М/оо еї а!., Майиге, 368:750. 1994) і малярії. ге)
Паклітаксель є лише слабкорозчинним у воді, й це створила значні проблеми у розробці придатних ін'єкційних та інфузійних композицій, корисних за протиракової хемотерапії. Було створено кілька композицій паклітакселю для внутрішньовенної інфузії, використовуючи СКЕМОРНОК ЕЇ тм (поліетоксильована касторова со 20 олія) як носій для ліків завдяки водній нерозчинності паклітакселю. Наприклад, паклітаксель, що використовували в клінічних дослідженнях під захистом НСІ, був змішаний з 50956 СКЕМОРНОК ЕЇ тм і 5095 «І безводного спирту. Проте СНЕМОРНОК Еї!тм за внутрішньовенного введення є сам по собі токсичним і «о викликає розслаблення судин, важке дихання, летаргію, гіпотонію та смерть у собак. Вважається, що він також принаймні частково відповідає за алергічні реакції, що спостерігаються під час уведення паклітакселю, хоча -
Зв існує кілька доказів того, що паклітаксель може сам по собі провокувати гострі реакції навіть за відсутності р.
Стеторног.
Маючи на меті підвищення розчинність паклітакселю й створення більш безпечних клінічних композицій, дослідження були спрямовані на синтезування аналогів паклітакселю, де 2" і/або 7-положення заміщуються на групи, що мали б підвищити розчинність у воді. Ці спроби дали змогу одержати проліки сполук, що є більш « водорозчинними, ніж вихідна сполука, та що виявляють цитотоксичні властивості за активації. Одна з таких ш
Гаші важливих груп таких пролікв включає 2-оніум солі паклітакселю й доцетакселю, зокрема, солі 2'-метилпіридиніймезилату (2-МРМ). )» Паклітаксель дуже погано поглинається за орального введення (менш, ніж 195); дивіться Еізетап еї аї.,
Зесопа. МС! МУогкепор оп Тахо! і Тахпа (Зері. 1392); З!Тйпевзв еї аїЇ., іп Тахо! Зсіепсе апа Арріїсайопз (СКС Ргезз 1995). Еізетап еї аЇ. показують, що паклітаксель має біодоступність 095 за орального введення, а -і З,уйпезз еї аІ. повідомляють, що оральне дозування паклітакселю не є можливим, оскільки не було знайдено жодних доказів протипухлинної активності за орального введення до 1бОмг/кг/день. За цієї причини паклітаксель це. не вводили орально людині, а також не вводили в курсі лікування паклітаксель-чутливих хвороб.
Ф Доцетаксель (М-дибензоїл-М-трет-бутоксикарбоніл-10-деацетилпаклітаксель) є комерційно доступним як 5р ТАХОТЕКЕФ (КПопе-Рошіепс-Когег 5. А,) в парентеральній формі за лікування раку грудей. Дотепер не існує о жодних посилань у науковій літературі на оральне поглинання доцетакселю у тварин або пацієнтів.
Ф Вважається, що в деяких випадках погана або відсутня біодоступність ліків, таких як паклітаксель, після орального введення є результатом активності транспортера численних ліків - мембрано-зв'язаного
Р-глікопротеїну, який функціонує як енергозалежний транспорт або як насос, для зменшення внутрішньоклітинного дв накопичення ліків шляхом видалення ксенобіотиків з клітини. Цей Р-глікопротеїн був знайдений в нормальних тканинах секреторного ендотелію, такого як у жовчних проходах, щіткової облямівки проксимального канальця в
Ф; нирках і внутрішній поверхні тонкої кишки, а також у судинних ендотеліальних клітинах, що складають ка гемато-енцефалічний бар'єр, плаценті та сім'яниках.
Вважається, що Р-глікопротеїновий насос не дає певним фармацевтичним сполукам перетворювати клітини бо слизової оболонки тонкого кишечника й, таким чином, запобігає їх всмоктуванню й потраплянню в кровообіг. Було показано, що кілька відомих нецитотоксичних фармакологічних агентів інгібують Р-глікопротеїн, включаючи циклоспорин А (також відомий як циклоспорин), а також верапаміл, тамоксифен, гвінідин і фенотіазини. Багато з цих досліджень були спрямовані на досягнення більшого накопичення введених внутрішньовенно цитотоксичних ліків всередині клітин пухлин. Насправді клінічні дослідження були проведені для вивчення впливу циклоспорину б5 на фармакокінетику й токсичність паклітакселю (|Різйег еї аіЇ., Ргос. Ат. Зос. Сіп. Опсої. 131 143, 1994); доксорубіцину (Вагшенк ей аїЇ., 9. Сійпй. ОпсоЇ. 11:835-842; 1994); і етопозиду (ит еї аї., У. Сіїп. Опсої.
10:1635-42. 19921, які всі є протираковими агентами, відомими як такі, що піддаються резистентності до ліків (МОК). Ці дослідження показали, що пацієнти, що одержували внутрішньовенно циклоспорин перед або разом з протираковими ліками, мали вищий вміст в крові цих ліків головним чином завдяки зниженому виділенню з
Організму, й виявили очікувану токсичність, головним чином, за нижчих доз. Ці дані показують, що одночасне введення циклоспорину пригнічувало МОЖК вплив Р-глікопротеїну, що дозволило одержати більше внутрішньоклітинне накопичення терапевтичних агентів. Заради загального обговорення фармакологічних втілень клінічного використання інгібіторів Р-глікіопротеїну дивіться І цт еї аЇ.,, Огид Кезіві. Сі. Опс. Нетаї. 2:319-336 (1995); Зспіпкеї! еї аІ., Ешг. У. Сапсег. З1А:1295-1298 (1995). 70 У вищеописаних дослідженнях стосовно використання циклоспорину для підвищення вмісту в крові фармацевтичних агентів активні протипухлинні агенти та циклоспорин уводили внутрішньовенно. Жодних пропозицій не було зроблено в цих роботах щодо того, що циклоспорин міг би бути введений орально, головним чином для підвищення біодоступності орально введених протиракових ліків та інших фармацевтичних агентів, які самі по собі погано всмоктуються з кишки, без створення високотоксичних побічних ефектів. Жодне з цих опублікованих досліджень не надало варіанту втілення для ефективного орального введення людині ліків з поганою біодоступністю, таких як паклітаксель, наприклад, показуючи відповідний діапазон доз і час уведення специфічних ліків, а також агентів, що підвищують біодоступність, які призначені допомогти оральному поглинанню кожних застосовуваних ліків або класу ліків
В опублікованій РСТ заявці М/О 95/20980 (опублікованій 10 серпня 1995 року) Вепеї еї а). описують спосіб,
Метою якого є підвищення біодоступності орально введених гідрофобних фармацевтичних сполук. Цей спосіб складається з орального введення таких сполук пацієнтові одночасно з біопідсилювачем, що містить інгібітор ферменту цитохрому Р450 ЗА або інгібітор Р-глікопротеїн-опосередкованого мембранного транспорту. Вепеї еї аі.,, проте, майже нічого не пропонують для визначення того, які агенти, що підвищують біодоступність, покращать специфічні фармацевтичні "сполуки-мішені", вони також не вказують діапазон доз, графіки або режими сч ов уведення агентів-підсилювачів або агентів-мішеней. Насправді, хоча у заявці Вепеї еї а). перераховано багато потенційних підсилювачів (інгібіторів Р450О ЗА) і ліків-мішеней (субстратів Р45О0 ЗА), єдиною комбінацією о); підсилювача й агента-мішені, підтвердженою у заявці експериментально, є кетоконазол як підсилювач і циклоспорин А як ліки-мішень.
Описуючі загальні характеристики сполук, які можуть бути використані як біопідсилювачі за рахунок Ге зо Зменшення транспортної активності Р-глікопротеїну, Вепеї еї а. показують, що вони є гідрофобними сполуками, які, як правило, але не обов'язково, містять два ароматичних кільця в одній площині, позитивно заряджений - атом азоту або карбонільну групу - клас, що включає величезну кількість сполук, більшість з яких немали би («о бажаної активності підвищення поглинання у випадку специфічних агентів-мішеней. Крім того, класи або агенти-мішені, описані Вепеї еї аЇ,, включають велику кількість фармацевтичних агент, перелічених в ї-
РПузісіап'з ОезК Кеїегепсе. Цей критерій включення не є важливим для медиків, що шукають безпечні, практичні ї- та ефективні способи орального введення специфічних фармацевтичних агентів.
Загалом, Вепеї еї а). не надають жодних рекомендацій для фахівця в медичній та фармацевтичній галузях для визначення придатних комбінацій біопідсилювачів/ліків-мішені або для створення специфічних режимів і графіків лікування, які би зробили агенти-мішені терапевтично ефективними за орального введення людині. Вепеї еї аї. « 0 також не надають жодних рекомендацій стосовно того, як паклітаксель та інші таксани могли б бути уведені шо с орально людині з терапевтичною ефективністю й прийнятною токсичністю.
В опублікованій РСТ заявці УУО 97/15269, яка відповідає патентній заявці США Мо08/733142 (попередника цієї )» заявки) і яка власністю тільки за цією заявкою, описано, що різні терапевтично ефективні фармацевтичні "агенти-мішені", які виявляють погану оральну біодоступність, можуть бути зроблені біодоступними шляхом терапевтичного введення у кров активного агента оральним спільним уведенням деяких агентів, що підвищують -І біодоступність. Кращими прикладами таких агентів-мішеней, описаних в МО 97/15269, є циклоспорини, наприклад, циклоспорини А, 0 і б. Кращими прикладами агентів-мішеней є клас таксанів антинеопластичних агентів, зокрема - паклітакселю. Також описані терапевтичні режими й дози для спільного введення агентів-мішеней та
Ге» агентів-підсилювачів. Усі описи опублікованої заявки УХО 97/15269 включені сюди шляхом посилання.
Ані заявка УУО 97/15269, що є спільною власністю, ані будь-який опис попереднього рівня техніки, проте, не о описує класів оральних композицій або композицій, що містять активний агент-мішень, наприклад, паклітаксель,
Ф який є особливо пристосованим для спільного введення з агентом, що підвищує оральну біодоступність з утворенням терапевтичного вмісту в крові агентів-мішеней, яких перед цим вважали непридатними для орального уведення.
Цей винахід стосується оральних фармацевтичних композицій, що містять протипухлинні агенти класу таксанів, наприклад паклітаксель або доцетаксель, які за введення пацієнтові-ссавцю, краще зі спільним
Ф; уведенням агента, що підвищує оральну біодоступність, роблять можливим достатнє поглинання таксану зі ка шлунково-кишкового тракту в кровотік для створення терапевтично значного вмісту активних ліків у крові.
Композиції винаходу містять транспортну речовину, включаючи носій, у якому таксан розчинений або бо диспергований. Транспортна речовина може також включати додатковий розчинник, що зменшує в'язкість, який робить транспортну речовину більш текучою за температури тіла або принаймні робить точку плавлення транспортної речовини нижче температури тіла, і може також підвищувати розчинність таксану.
Краще, якщо носій, який використовували в новій композиції, є неонним поверхнево-активним агентом (сурфактантом) або емульгатором, що має значення гідрофільного-ліпофільного балансу (НІ В) щонайменше 65 приблизно 10. Додатковий розчинник, що зменшує в'язкість, вибирається з, наприклад, органічних розчинників, придатних для орального введення, рослинних олій, гідрогенованої або поліоксіетильованої касторової олії,
цитратних естерів і насичених поліглікозильованих гліцеридів. Певні насичені поліглікозильовані гліцериди можуть також служити як носії композицій винаходу.
Нові фармацевтичні композиції містять приблизно 2-500мг/мл або мг/г таксану, і краще приблизно 2-50мг/мл або мг/г таксану. Терапевтично неактивна транспортна речовина містить принаймні 30906 за масою носія й приблизно 0-7095 співрозчинника, і може також містити загальноприйняті фармацевтичні додатки та наповнювачі, такі як смакові речовини, барвники тощо.
Інший аспект винаходу стосується способів лікування пацієнтів-ссавців, що страждають на таксан-чутливі хвороби, уведенням таким пацієнтам оральної фармацевтичної композиції згідно з винаходом, краще із спільним /о уведенням агента, що підвищує оральну біодоступність.
Оральні фармацевтичні композиції винаходу містять принаймні два компоненти: активний агент, що містить таксан, краще, якщо протипухлинний агент паклітаксель або доцетаксель, і терапевтично неактивну транспортну речовину, що містить фармацевтично прийнятний носій для вищезгаданого таксану.
Для того, щоб створити композицію для орального введення, яка є рідиною або принаймні текучою формою за /5 температури тіла (приблизно 372С), що зазвичай необхідно для оральної біодоступності, у деяких випадках необхідно додавати додатковий компонент до транспортної речовини: додатковий розчинник, що зменшує в'язкість і підвищує текучість транспортної речовини за температури тіла, а також може підвищити кількість активного агента, що може бути розчиненим або диспергованим у транспортній речовині порівняно з використанням одного носія.
Нові композицій можуть містити більш ніж один таксан як активний інгредієнт і більш, ніж один носій та/або співрозчинник як неактивні компоненти транспортної речовини. Транспортна речовина містить принаймні
ЗО95 за масою носія, краще 30-9095 за масою. Кращими носіями для використання у винаході є неїіонні сурфактанти або емульгатори, що має значення НІ В щонайменше приблизно 10. Було знайдено, що такі неіонні сурфактанти або емульгатори не лише сумісні носії для ліпофільних таксанів (які є погано розчинними у воді), с але також сприяють поглинанню активного інгредієнта з шлунково-кишкового тракту в кровотік.
Кращими носіями для використання у винаході є, наприклад, Міатіп Е ТРОЗ (д-у-токоферилполіетиленгліколь о 1000 сукцинат, Еавітап Спетіса! Со., Кіпозрогі, ТМ); насичені поліглікозильовані гліцериди, таких як СЕ! ОСІКЕтм та ГАВКАБЗОЇ тм (СацЦетозве Согр, МУезбймооа, Му), до яких належать гліцериди С в8-С18 жирних кислот;
СКЕМОРНОЕ: м ЕЇ або КН4АО0 модифіковані касторові олії (ВАЗЕ, Мі, Оїїме, МО); МУкКутм поліоксіетильований (Се) стеаратний естер (ІСІ Атегісаз, Спапоце, МС); ТУМЕЕМ" (ІСІ Атегісав) і СКШ ЕТм (Стода Іпс., Рагвіррапу, МУ) «Ж поліоксіетильовані сорбітанові естери; ВКітм поліоксіегильовані жирні етери (ІСІ Атегісаз); СКОМОЇ тм со модифіковані (поліетиленгліколь) гліцериди мигдалевої та кукурудзяної олії (Стода іпс.); ЕМБОКВ тм сорбітанові діїзостеаратні естери (НепкеІ Согр, Атбріег, РА); ЗО ШТОїЇтм поліоксіетильовані гідроксистеарати (ВАЗЕ) ї-
Зв й Д-циклодекстрин. Лише ті члени з цих сімейств сурфактантів, які мають значення НІ-В приблизно 10 або більше, М. можуть бути використані як носії в розглянутих композиціях.
Кращі додаткові розчинники, що зменшують в'язкість включають, наприклад РНАКМАБОЇМЕ тм (М-метил-2-піролідон, Іпіегпайопа! Зресіану Ргодисів, УУауїїє, МУ); МІСІ МОЇ тм гліцеринові або пропіленгліколеві « естери каприлової та капринової кислот (Ниїв АС, Магїгі, Септапу); поліоксіетильовані гідроксистеарати (наприклад, Б5ОЇИТОЇтм НВ 15); ТУУбєЕМм тм поліоксіетгильовані сорбітанові естери; ЗОБТІСЕМтмМ З с поліетиленгліколеві естери каприлової та капринової кислот (Ниїв АС); модифіковані касторові олії (такі як у» СЕЕМОРНОК тм ЕЇ або КН 40), рослинні олії, такі як оливкова олія, поліоксіегильовані жирні етери або модифіковані касторові олії; певні насичені поліглікозильовані гліцериди (такі як | АВКАБЗОЇ тм); цитратні естери, такі як трибутилцитрат, триетилцитрат і ацетилтриетилцитрат; пропіленгліколь, один або разом з
РНАКМАБОЇ МЕ м; етанол; вода; і поліетиленгліколі з низькою молекулярною масою, такі як РЕС 200 і 400. їв. Транспортна речовина містить приблизно 0-7095 за массою співрозчинника, і краще, якщо приблизно 10-50905. - І Варто відмітити, що кілька матеріалів, визначених як носії, також були виявлені як ефективні б» співрозчинники, одні або разом з іншими агентами, що зменшують в'язкість, для певного іншого носія. Загалом, будь-який розчинник у якому паклітаксель або інший таксан принаймні помірно розчинний за температури тіла або
Її 50 за легкого нагрівання, може бути використаний як співрозчинник у транспортній речовині нової композиції.
Ф Кращими співрозчинниками є ті, у якому принаймні 25мг/мл паклітакселю або іншого таксану може бути розчинено за приблизно 20-2526.
Концентрація активного інгредієнта таксану або інгредієнтів в композиції може змінюватись залежно від 5 розчинності активного агента в носії(ях) або носії(ях)/співрозчинникові(ах) і від бажаної загальної дози таксану, яку потрібно ввести орально пацієнтові. Концентрація таксану може змінюватись від приблизно 2 до (Ф) приблизно 500мг/мл або мг/г транспортної речовини, і краще від приблизно 2 до приблизно 5Омг/мл або мг/г. г) Композиції винаходу можуть бути одержані в будь-який загальноприйнятий спосіб, відомий фахівцям у фармацевтичної галузі для одержання рідкої або іншої рідкої оральної композиції, що містить сурфактантні во носії та ліпофільні активні інгредієнти. Оскільки більшість з кращих носіїв є дуже в'язкими за кімнатної температури, і в деяких випадках зберігають відносно високу в'язкість навіть за додавання незначної частини співрозчинника, як правило, вважається кращим при одержанні нових композицій змішувати застосовувані носії й співрозчинники, додавати таксан як активний інгредієнт і нагрівати суміш, що утворилася, перемішуючи, наприклад до приблизно 402С. Цей спосіб дозволяє одержувати прозорі розчини. Певні співрозчинники, проте, б5 Зокрема РНАКМАЗБОЇМЕтм, знижують в'язкість носія й підвищують розчинність таксану до такого ступеня, що композиція може бути одержана переміщуванням за кімнатної температури без нагрівання.
Є бажаним, щоби в'язкість кінцевої композиції була не вищою, ніж 40000 срз за температури тіла (приблизно
Оральні композицій винаходу можуть бути у формі справжніх розчинів, емульсій або навіть суспензій, але розчини активного інгредієнта таксану в носії або системі носій/співрозчинник є кращими.
Цей винахід також стосується способів лікування пацієнтів-людей, що хворіють на раки, пухлини, саркому
Капоші, злоякісні пухлини, неконтрольовану тканинну або клітинну проліферацію, вторинну до враження тканини, ї будь-які інші хвороби, чутливі до таксанів, таких як паклітаксель і доцетаксель, і/або проліки й похідні вищезгаданих, новими орально введеними фармацевтичними композиціями. Серед типів карцином, які можна 70 лікувати особливо ефективно оральним паклітакселем, доцетакселем, іншими таксанами, а також їх проліками та похідними, є гепатоклітинна карцинома й метастази печінки, раки шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати й легень, а також саркома Капоші. Прикладами хвороб, що не є раковими, які можуть бути ефективно вилікувані цими активними агентами, введеними орально згідно з цим винаходом, є неконтрольована тканинна або клітинна проліферація, вторинна до пошкодження тканини, полікістоз нирок, запальна хвороба 75 (наприклад, артрит) і малярії, включаючи хлорхін- і піриметамін-резистентні малярії |Рошмейе еї аї., 9. Сіп, іпмеві. М:413-417, 1994).
Хоча деякі оральні фармацевтичні композиції винаходу можуть забезпечувати терапевтичний вміст у крові таксану як активного інгредієнта за його одного введення, кращим способом винаходу для лікування пацієнтін-ссавців (зокрема пацієнтів-людей), що страждають на таксан-чутливі хвороби, є введення оральних 20 композицій, що містять таксан як агент-мішень одночасно з уведенням принаймні однієї дози агента, що підвищує оральну біодоступність.
Краще втіленням способу винаходу для орального уведення людям паклітакселю, його похідних, аналогів і проліків, а також інших таксанів, складається з орального введення агента для підвищення оральною поглинання або біодоступності пацієнтові-людині одночасно з або перед, або як одночасно з, такі перед оральним уведення су 25 для підвищення кількості інтактного агента-мішені, поглинутого кровотоком.
Застосовувані орально агенти-підсилювачі, які можуть бути використані в кращому втіленні винаходу, о включають, окрім іншого, наступні:
Циклоспорини, включаючи циклоспорини А--2, проте зокрема циклоспорин А (циклоспорин), циклоспорин Р, циклоспорин О, дигідроциклоспорин А, дигідроциклоспорин С, ацетилциклоспорин А, РЗС-833, 507-МІМ 811!" (Се) 30 (обидва з Запдо; Рнаптасеціїса! Согр). Структури циклоспоринів А--2 описані в Таблиці 1 нижче. «
Ф м зв | (213. (5, 8 185 | м ч 4 З с
Мерті
І» ь
Мерті -
Ф й з т ов о ю во
Су Меьті Ме заг Мегеи Ма! гео (Лв бла есе (ем Мемаї
ЕП октилова кислота бо Циклоспорини є групою неполярних циклічних олігопептидів (деякі з яких мають імуносупресуючу активність),
що утворюються родом Торусіадішт, включаючи, наприклад, Торусіадіит іпашт Сатв (попередньо означені як
Тгісподегта роїузрогит), Торусіадійт (егісоїа та інші нижчі гриби. Головний компонент -- циклоспорин А (циклоспорин або СзА), був визначений разом з кількома іншими мінорними метаболітами, наприклад, /циклоспорини В-27, деякі з яких виявляють головним чином меншу імуносупресивну активність, ніж циклоспорин А.
Кілька синтетичних і напівсинтетичних аналогів були також одержані. Задля загального огляду дивіться дедогом еї аі,, Рпуїюоспетівігу. 38:403-407 (1995). Цей винахід стосується природних, напівсинтетичних і синтетичних аналогів циклоспоринів.
Циклоспорини є нейтральними, ліпофільними, циклічними ундекапептидами з молекулярними масами 7/0 приблизно 1200. Їх використовують внутрішньовенно або орально як імуносупресанти, головним чином для трансплантації органів і певних інших хвороб. Циклоспорини, зокрема циклоспорин (циклоспорин А), є відомими інгібіторами Р-глікопротеїнового насосу й інших транспортерних насосів, а також деяких
Р4АіБ5О-ферментів-деградаторів, але дотепер жодних ефективних клінічних режимів не було створено на рівні клінічного та комерційного використання або іншого розгляду.
Діапазон доз підсилюючого агента, що має бути спільно введений з агентом-мішенню згідно з винаходом, становить від приблизно 0,1 до приблизно 20мг/кг маси тіла пацієнта. "Спільне введення" підсилюючого агента стосується введення головним чином одночасно з агентом-мішенню (або менш ніж 0,5 годин перед, менш ніж 0,5 години після або разом), від приблизно 0,5 до приблизно 72 години перед уведенням агента-мішені, або обох, тобто з однією або кількома дозами одного або різних агентів-підсилювачів, що дають принаймні 0,5 години го перед і одну дозу дають головним чином одночасно з (або разом з або безпосередньо перед або після) агента-мішені. Крім того, "спільне введення" стосується введення більш ніж однієї дози агента-мішені в межах 72 годин після дози підсилюючого агента, іншими словами, підсилюючий агент(ти) потрібно вводити знову перед або з кожним уведенням агента-мішені, але можна вводити з проміжками під час курсу лікування.
Діапазон доз орально введених агентів-мішеней таксану змінюватиметься від сполуки до сполуки залежно від сч його терапевтичного індекса, потреб стану, що має бути вилікований, статусу суб'єкта й т.ін. Спосіб винаходу робить можливим уведення паклітакселю й інших таксанів орально від приблизно 20мг/м2 до приблизно 1000мг/м2 і9) (залежно від площі поверхні пацієнта) або приблизно 0,5-ЗОмг/кг (залежно від маси тіла пацієнта) як одиночну або розподілену (2-3) добову дози, і підтримувати кількість у плазмі паклітакселю в людини у діапазоні 50-БООнг/мл протягом тривалого часу (наприклад, 8-12 годин) після кожної оральної дози. Ці кількості (Те) принаймні узгоджуються з тими, що досягаються 96-годинною внутрішньовенною інфузією паклітакселю (яка викликає відчутну незручність;/сдискомфорт у пацієнта, втрату ефективного часу, потенціал інфікування тощо) М
Крім того, така кількість у плазмі паклітакселю є більш ніж достатньою для створення бажаної фармакологічної (Те) активності ліків-мішені, наприклад, інгібування розпаду тубуліну (що відбувається за кількості приблизно 0, 1мМкМ або приблизно 85нг/мл) і інгібування ізопренілювання білка (що відбувається за кількості приблизно - 0,03мМкМ або приблизно 25нг/мл), що безпосередньо відносять до його протипухлинного впливу за рахунок - інгібування функціонування онкогену й інших білків, що передають сигнал, що грає ключову роль у регуляції росту клітин.
Два або більше різних агентів-підсилювачів і/або два або більше різних таксанів агентів-мішеней можуть бути уведені разом, по черзі або з перервами в усіх різних аспектах способу винаходу. «
Як показано вище, оральний паклітаксель, уведений індивідуально (наприклад, у твердій дозованій форміабо (З с навіть в рідкій транспортній речовині, що не містить носій для сприяння оральному поглинанню), вияві/в майже нульову біодоступність. Щоби вважатися орально біодоступною, фармацевтична композиція, що містить і» паклітаксель або інші таксани згідно з метою цього винаходу, композиція повинна задовольняти наступному критерію: якщо композицію уводять орально суб'єкту-ссавцю (наприклад, лабораторному щуру або пацієнтові-людині), тобто вона перетравлюється суб'єктом одну годину після уведення ефективної оральної дози -І агента, що підвищує оральну біодоступність, кількість активного інгредієнта, який всмоктується в кровотік, становить принаймні 1595 кількості, що всмоктується, якщо таку саму дозу паклітакселю уводять суб'єкту 7 внутрішньовенно в звичайній внутрішньовенній транспортній речовині, наприклад СКЕМОРНОК м ЕЇ/етанол (о) транспортна речовина. Відносний відсоток поглинання визначають, порівнюючи Відповідні АОС (площу під їз 50 кривою) значення кількості таксану в крові залежно від часу, одержані за орального введення, й відповідну криву, одержану за внутрішньовенного введення. 42) Кращим агентом, що підсилює біодоступність, для використання в експерименті для визначення того, чи певна оральна композиція задовольняє 1595 внутрішньовенного критерію поглинання, є циклоспорин А, наприклад, одиночна оральна доза 5мг/кг СА.
Нові фармацевтичні композиції можуть бути введені в будь-якій відомій фармацевтичній дозованій формі.
Наприклад, композиції можуть бути інкапсульовані в м'яку або тверду желатинову капсулу або можуть бути о введені у формі рідкої композиції. Кожна дозована форма може включати, окрім незамінних компонентів ко композиції (принаймні один носій та один таксан як активних інгредієнт, і в деяких випадках принаймні один спів розчинник), загальноприйняті фармацевтичні наповнювачі, розчинники, підсолоджувачі, смакові агенти, 60о барвники й будь-які інші інертні інгредієнти, що зазвичай включають в дозовані форми, призначені для орального введення |дивіться, наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсіепсев 17 Еа., 1985).
Точна кількість кожного з ліків-мішеней, включених в оральні дозовані форми, змінюватиметься залежно від віку, маси, хвороби й стану пацієнту. Наприклад, паклітаксель або інші дозовані форми таксанів, можуть містити достатню кількість агента-мішені для створення добової дози приблизно 20-100Омг/м 2 (залежно від бо суб'єкта-ссавця або площі поверхні пацієнта) або приблизно (0,5-ЗОмг/кг (залежно від суб'єкта-ссавця або маси тіла пацієнта) як одиночну або розподілену (2-3) добові дози. Кращі дози становлять приблизно 50-200мг/м? або приблизно 2-бмг/кг.
Графіки дозованого введення для способу лікування цього винаходу, наприклад, лікування паклітаксель-ч-утливих хвороб дозованими формами орального паклітакселю, спільно введених з агентами-підсилювачами, можуть бути пристосовані до якостей пацієнта й статусу хвороби. Кращими графіками дозованого введення орального паклітакселю є (а) добове введення пацієнтові за потреби 1-3 однаково розподілених доз, забезпечуючи приблизно 20-1000мг/м2 (залежно від площі поверхні тіла), і краще приблизно 50-200мг/м2, де вищезгадане добове введення продовжують протягом 1-4 днів поспіль кожні 2-3 тижні, або (б) 70 уведення протягом приблизно одного дня кожного тижня. Перший графік узгоджується з використанням 96-годинної інфузії пакл такселю кожні 2-3 тижні, які вважаються деякими фахівцями кращим внутрішньовенним режимом лікування.
Оральне введення таксанів згідно з винаходом може дійсно Зменшити токсичні побічні ефекти в багатьох випадках порівняно із зараз використовуваною внутрішньовенною терапією. Замість утворення несподіваної й 75 Швидкої високої концентрації в крові, що зазвичай спостерігається при внутрішньовенній інфузії, поглинання активного агента через стінку кишечнику (за допомогою агентів-підсилювачів) забезпечує його поступову подачу в кров й стабільне, постійне підтримання такого рівня або близько до ідеального рівня протягом тривалого часу.
У подальшому втіленні цього винаходу оральні композиції винаходу можуть бути введені за двостадійною системою введення медикаментів. Таким чином, наприклад, можуть бути застосовані певні носії в межах об'єму винаходу, які є бажаними для використання в транспортних речовинах для певних таксанів завдяки їх здатності до розчинення таксану й сприяють його оральному поглинанню, але носії можуть бути хімічно або фізично несумісні з бажаними додатковими інгредієнтами, такими як смакові речовини або барвники. За таких випадків активний інгредієнт може бути введений пацієнтові як перша частина ліків у відносно малому об'ємі будь-якої придатної рідино-розчинної транспортної речовини (такої як вода, СКЕМОРНОК м або етанол), які можуть бути, с за бажанням, підсолоджені або з присмаком для приховування неприємного смаку транспортної речовини. Ге)
Уведення активного інгредієнта може супроводжуватись уведенням другої частини ліків: більший об'єм рідини, наприклад, 1-8 рідинних унцій (30-240мл), що містять принаймні один носій або систему носій/співрозчинник згідно з винаходом. Було виявлено, що введення другої - "коригуючої" композиції через короткий проміжок часу після введення таксану як активного інгредієнта може затримувати осадження таксану, що могло б у іншому ісе) випадку мати місце при потраплянні в шлунковий сік, і сприяти оральному поглинанню до такої міри, що можна «Е порівняти з тим, випадком, коли таксан змішували з носієм і уводили одночасно.
Ілюстративні приклади "коригуючої" композицій, які можуть бути використані в двочастинних оральних ліках со з таксаном, включають: їм- а) 2-2095 (за масою) Вітамін Е ТРОЗ у воді;
Зо б) 2-2595 Вітамін Е ТРОБ52-2596 РНАКМАЗОЇ МЕ тм у воді; ї- с) 2-2095 Вітамін Е ТРОБ2-2595 пропіленгліколь у воді.
Згідно з ще одним аспектом винаходу оральна композиція винаходу може містити не лише один або більше з таксанів як активних інгредієнтів, але також один або більше агентів, що підвищують біодоступність у « комбінованій дозованій формі. Наприклад, такі комбіновані дозовані форми можуть містити від приблизно 0,1 до приблизно 20мг/кг (залежно від середньої маси тіла пацієнта) одного або більше циклоспоринів А,О, С, Бі о З с дигідроСзА, дигідроСзсС і ацетил С5А разом з приблизно від 20 до приблизно 100Омг/м2 (залежно від середньої 1» площі поверхні пацієнта), і краще, якщо приблизно 50-200мг/м2, паклітакселю, доцетакселю, інших таксанів або похідних паклітакселю або доцетакселю.
Композиції та способи цього винаходу надають багато переваг Порівняно з попередніми внутрішньовенними -1 що композиціями, що містять паклітаксель і інші таксани, а також попередніми внутрішньовенними режимами введення. Не говорячи вже про від зменшену токсичність, зручність для пацієнта й комфорт, легкість уведення й -і зменшену вартість що обговорювались попередньо, винахід робить можливим уводити потужні таксанові
Фу протипухлинні агенти пацієнтові із значно зменшеною вірогідністю алергічної гіперчутливих реакцій, які є звичайними за внутрішньовенного введення. Таким чином, потреба в режимах попереднього введення ліків перед т. Н-1 ї Н-2 блокаторами плюс стероїди може бути усунута.
Ф Цей винахід також робить можливим давати таксани, наприклад, паклітаксель, у відносно нечастих добових дозах (наприклад, приблизно двічі/день) і згідно з графіками, що в іншому випадку було б неможливо або не практично при внутрішньовенному введенні. Використання підсилювача біодоступності (наприклад, циклоспорину 5 А) сприяє оральному поглинанню паклітакселю протягом першої дози й, якщо другу дозу паклітакселю потрібно давати після цього дня, використання додаткового циклоспорину А може навіть бути непотрібним. Таким чином, (Ф) паклітаксель міг би бути введений з перервами як одиночна доза згідно з фіксованим графіком (щотижня, кожні
Ге два тижні тощо) або безперервно, протягом періоду кількох днів поспіль (наприклад, 4 днів) кожні 2-4 тижні з метою підтримання кількості в межах безпечного й ефективного "вікна". во Наступні приклади ілюструють різні аспекти винаходу. Ці приклади не призначені, проте, обмежити винахід у будь-якій спосіб або навести специфічні активні інгредієнти, носії, співрозчинники, агенти-підсилювачи, діапазони доз, процедури тестування або інші параметри, які повинні використовуватись виключно для здійснення винаходу.
Приклад 1
Модель скринінгу тварин б5 Групи, кожна з яких складалася з трьох щурів-самців, голодували протягом 16-18 годин перед введенням дози ЗН-радіоміченого паклітакселю.
Кожна група тварин отримала одну оральну дозу циклоспорину А (бм/кг) перед введенням дози експериментальної оральної композиції паклітакселю. Через одну годину після введення дози циклоспорину кожна група втримала приблизно Омг/кг паклітакселю орально у формі композиції згідно з винаходом. Кожна група отримала різні оральні композиції.
Зразки крові збирали у кожної тварини на 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 і 24 години після дози паклітакселю.
Зразки крові спалювали й перевіряли на загальну радіоактивність.
Загальну радіоактивність крові після введення дози (згідно з концентрацією в крові /ЗН-паклітакселю) 70 відмічали на графіку часової залежності. Дані для кожної групи щурів обробляли у формі АС, Суах і Ттпах::
Відсоток поглинання ЗН-паклітакселю кожної групи тварин підраховували, порівнюючи середнє АОС значення для групи з відповідним середнім АОС групи щурів, яким уводили ЗН-паклітаксель (Умг/кг) внутрішньовенно у формі РАХЕМЕтм |ВаКег Могіоп РПагтасеціїсаів, Міаті, РУ), до яких належить СКЕМОРНОК тм ЕЇ, етанол і лимонна кислота. т У Таблиці 2 представлено усі носії й комбінації носій/співрозчинник, які були складені в оральну композицію, що містить паклітаксель згідно з винаходом, що тестували на щурах згідно з вищезгаданою процедурою й виявили значення відсотку поглинання в експериментальних тварин 1595 або більше порівняно з внутрішньовенним паклітакселем. 2 осей 100 бпюроминим 111
Рпагтавоїме Рпагавхоїме се й о олія/Вгі) 97 Стеторнпог КНАО (олія/ТРОЗ
БИЙ ій іонів 5 ВН ПОННННЯ ПОЛОНІ ПНЯ
ААпА Нз15 бемогтевомз (Пееетво Реелою 00 сет) 00000100 зо бтеторногті Ртатлевоме (Цитатнісстри таноліведа тал 1 беторлоєвня (тнелюда, 000110 буйе 0000 вата 11110111 вує 0000 Батавоме Проплентіют 10101
ТЕС НН С ТИ ННЯ ПОЛОН ПОН НОЯ НОЯ ПО КА
Зв олевтяє//171н мех 111
Пмеелвої 00 Етанол Цитатісстери Оливюваоля РЕЄЛОЮ Вода 0101
СТУС НИМИ ПОМ ПОН ОЛЯ НО НО ПО
Епвовст ат! 1 яю ооовеменвиє 10000001 с Вйте 00000обватавоме 11111111 у» тео 00000бватавме ев 00000обватавме 11111111 сема 111 яоовюмах 1 в ВциФодеютит вада 10011111 - (2) Приклад 2 їх 50 Поліоксіетильовані (РОЕ) Естери Жирних Кислот і Сорбітану як Носії
У Таблиці З представлено композиції транспортних речовин, включаючи певні РОЕ естери сорбітану й жирних ії; кислот як носії для орального паклітакселю, самі або разом зі співрозчинником. У композиціях, де присутній більш ніж один компонент в транспортній речовині, наведені відповідні масові співвідношення компонентів.
Кожну з цих композицій перевіряли на тіваринній моделі, описаній в Прикладі 1, і знаходили, що відсоток го поглинання паклітакселю за орального введення є більшим (у деяких випадках Набагато більшим) ніж 1595
ГФ! приблизно порівнюваних доз паклітакселю, уведених внутрішньовенно. У Таблиці наведено загальну дозу паклітакселю, включену в кожну транспортну речовину, яку дійсно вводили експериментальним тваринам, о концентрації паклітакселю в композиції, значення НІ В носія, середнє Значення АОС для груп щурів, що отримували композицію, й відсоток поглинання паклітакселю порівняно з щурами, яким уводили ліки 60 внутрішньовенно.
Сурфактантів - Єстерів Сорбітану й жирних кислот як носіїв вв
РОЕ 20 сорбітан монолаурат (Тмееп 20) 10,2 18 16,7 17,2 54,6
РО сорбтен моностеарат Тмевпбї 11111111001089025 49007 в23
РО ЕоосоротанмоноолевтТмееив) 000000000908000500000М20000209 70 Приклад З
РОЕ Алкілові Етери як Носії
Таблиця 4 стосується композицій транспортних речовин, що містять РОЕ алкілові етери як носії. Дані, наведені нижче, стосуються даних, описаних в попередньому прикладі для Таблиці 3. й годімл - я я
РО олеіловийстеріпатавоме (ЗВ 9625 5.3 589209.
Приклад 4
РОЕ Стеарати як Носії с
Таблиця 5 стосується композицій транспортних речовин, що містять РОЕ стеарати як носії. Дані, наведені ге) нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3.
Ф з їй
Ф м з х
Приклад 5
Етоксильовані Модифіковані Тригліцериди як Носії «
Таблиця 6 стосується композицій транспортних речовин, що містять етоксильовані модифіковані тригліцериди як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. - -
І» о РЕСФ-2ОГліцериди кукурудзи Стомої М.О)! 96 20 101 746 53 і Приклад 6
Ге») РОЕ 660 Гідроксистеарати як Носії
Таблиця 7 стосується композицій транспортних речовин, що містять РОЕ 660 гідроксистеарати як носії. Дані, шк наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. 4) зв о ко
Приклад 7 во Насичені Полігліколізовані Гліцериди як Носії
Таблиця 8 стосується композицій транспортних речовин, що містять насичені поліглікозильовані гліцериди як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3.
Мй
Композиції Дози (мг/кг||Конц. (мг/кг АС мкг х екв. х год/мл 95 АВЗ
Земотеаана» Стеторютсві(61) 7711111111986126 116 о Сецолаиа Оливкюваслях теетвот) 01095209 399
Семст 4 оливювасля Роз. 00000010095 20983332 есте ла Оливкова ля ок Оле 21 9520907 306. нини
І абгаво!: Насичені поліглікозильовані Св-С1о гліцериди (НІ 8-14)
Муаїіоїв: Нейтральні олії (насичені жирні кислоти кокосу та пальмових горіхів) головним чином Св-С:о жирні кислоти
Стеторгог Е!: Поліоксильована 35 касторова олія (НІ В 12-14)
Стеторпог КН 40: Поліоксильована гідрогенована касторова олія (НІ В 14-16) Ге
Приклад 8
Вітамін Е ТРОБ5 Системи як Носії о
Таблиця 9 стосується композицій транспортних речовин, що містять Вітамін Е ТРО5 системи як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. (Се) зо
З
Ф йе зв м
РОЗ». Рпатавоме»РЕЄ2О0М) 90 25 | вм 299 « тро патеваетРаФтІ 000880002560000000вої00298 о т; с ї» лРовиРЕЄЛЮ( 771896 15732 | ме гліцериди -І
Приклад 9 7 РОЕ і Гідрогеновані Похідні Касторової Олії як Носії
Ге) Таблиця 10 стосується композицій транспортних речовин, що містять РОВ і похідні гідрогенованої касторової ї» 50 олії як носії. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. с ов Веиршнвовеннийтают 0000000000000000000006000000 пиво о ю
Стетортотті «Рратевонейт) 000000000000085620 6213, во сторі той) 000000000000000090000 936.
Сеторттті сомотвлалійя 000000000090 25650003
Сетовюєтноо тло 0000000903 427 65
Приклад 10
Носії на основі Полісорбату 80
Таблиця 11 стосується композицій транспортних речовин, що містять полісорбат 80 як принаймні один з носіїв. Дані, наведені нижче, відповідають даним, описаним у Прикладі 2 для Таблиці 3. о Поліорватихо 0000000000000000000090161000п40000009,
Полісорватяо х Етнол Вода 200000008012100795112,
Полюорсатво таті) 000000000100918000в97 363, ів олісорбат во Оливковаслія(3И) 11111160 20111133 ЯЗ
Полісорбатво бемогелая Оливювасля0 т) 96209399 »
АТЕС - Ацетилтриети л цитрат (цитратний естер)
Таким чином було показано, що запропоновано композиції та способи, які допомагають одержати різні об'єкти винаходу і які добре пристосовані до умов практичного використання. сч
Оскільки даний винахід може мати різні втілення, а також можливі різні модифікації цих втілень, зрозуміло, що всі приклади, описані в цьому винаході, мають розглядатися як ілюстративні, а не обмежуючі. (Фо)
Те нове, що патентується та має підлягати захисту прав на інтелектуальну власність, наведено нижче в наступній формулі. (Се)

Claims (82)

Формула винаходу «
1. Фармацевтична композиція для перорального введення суб'єкту-ссавцю, що включає: і таксан або похідну таксану як активний інгредієнт і ї- носій, що містить: ї) вітамін Е ТПГС у кількості принаймні 3095 мас. носія та ге її) співрозчинник, вибраний з групи, яка включає: а) етанол; Б) пропіленгліколь; « дю с) низькомолекулярний ПЕГ, вибраний з групи, яка включає ПЕГ 200 та ПЕГ 400; 7 а) М-метил-2-піролідон; с е) поліетиленгліколеві естери каприлової та капринової кислот; 1» Ї) насичені жирні кислоти кокосу та пальмових горіхів.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол і пропіленгліколь.
З. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від 50 - 395 до 7095 мас. носія.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вона представлена у рідкій пероральній лікарській формі. -і
5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол і низькомолекулярний ПЕГ.
б
6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 200 або ПЕГ 400.
7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 400. г» 50
8. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що носій містить близько 10-5095 мас. зазначеного Ф співрозчинника.
9. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вона представлена у пероральній лікарській формі твердої або м'якої желатинової капсули.
10. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол у кількості від 10 до 5090 59 мас. носія. гФ)
11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вона представлена у лікарській формі м'якої або твердої 7 желатинової капсули.
12. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить пропіленгліколь.
13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що пропіленгліколь присутній у кількості приблизно від 0 до бо 7096 мас. носія.
14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що пропіленгліколь присутній у кількості близько 10-5090 мас. носія.
15. Композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що співрозчинник додатково містить етанол.
16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від 50 бо до 7095 мас. носія.
17. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що вона представлена у вигляді розчину або суспензії.
18. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що вона представлена у пероральній лікарській формі рідини.
19. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить с) у кількості від 10 до 5095 мас. носія.
20. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що вона представлена у вигляді розчину або суспензії.
21. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що співрозчинник додатково містить етанол.
22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 400.
23. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що вона представлена у пероральній лікарській формі м'якої або твердої желатинової капсули. 70
24. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що співрозчинник містить с, е, або ї.
25. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від 10 до 5095 мас. носія.
26. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що носій містить приблизно 30-9095 мас. вітаміну Е ТПГС.
27. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що таксан розчинений або диспергований у носії.
28. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що таксан присутній у носії у концентрації приблизно 2-500 мг/мл або мг/г.
29. Композиція за п. 28, яка відрізняється тим, що концентрація таксану у носії становить приблизно 2-50 мг/мл або мг/г.
30. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить фармацевтичний наповнювач, розріджувач, підсолоджувач, ароматизатор або барвник.
31. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить підсолоджувач, ароматизатор або барвник.
32. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що представлена у пероральній лікарській формі, що містить приблизно 20-1000 мг/м? таксану, виходячи з площі поверхні тіла пацієнта-ссавця. Га
33. Композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що пероральна лікарська форма містить приблизно 50-200 о Мг/м2 таксану, виходячи з площі поверхні тіла пацієнта-ссавця.
34. Композиція за будь-яким з пп. 1-31, яка відрізняється тим, що вона представлена у пероральній лікарській формі, що містить приблизно 0,5-30 мг/кг таксану, виходячи з маси пацієнта-ссавця.
35. Композиція за п. 34, яка відрізняється тим, що пероральна лікарська форма містить приблизно 2-6 мг/кг «о таксану, виходячи з маси пацієнта-ссавця. «
36. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що таксан являє собою паклітаксел.
37. Композиція за будь-яким з пп. 1-35, яка відрізняється тим, що таксан являє собою доцетаксел. (се)
38. Застосування композиції для приготування перорального лікарського засобу при лікуванні ссавця, що має м таксанчутливе захворювання, де композиція включає: таксан або похідну таксану як активний інгредієнт та - носій, що містить: ї) вітамін Е ТПГС у кількості принаймні 3095 мас. носія та її) співрозчинник, вибраний з групи, яка включає: « а) етанол; Б) пропіленгліколь; - с с) низькомолекулярний ПЕГ, вибраний з групи, яка включає ПЕГ 200 та ПЕГ 400; у» а) М-метил-2-піролідон; е) поліетиленгліколеві естери каприлової та капринової кислот; Ї) насичені жирні кислоти кокосу та пальмових горіхів.
39. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол і пропіленгліколь. -і
40. Застосування за п. 39, яке відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від -1 50 до 70905 мас. носія.
41. Застосування за п. 40, яке відрізняється тим, що лікарський засіб знаходиться у рідкій пероральній (22) лікарській формі. їх 50
42. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що співрозчинник містить етанол і низькомолекулярний ПЕГ.
43. Застосування за п. 42, яке відрізняється тим, що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 200 або ПЕГ 42) 400.
44. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 400.
45. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, що носій містить приблизно 10-5095 мас. зазначеного співрозчинника. о
46. Застосування за п. 43, яке відрізняється тим, що композиція представлена у пероральній лікарській формі твердої або м'якої желатинової капсули. їмо)
47. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що співрозчинник містить а) у кількості від 10 до 50905 мас. носія 60
48. Застосування за п. 47, яке відрізняється тим, що лікарський засіб знаходиться у пероральній лікарській формі твердої або м'якої желатинової капсули.
49. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що співрозчинник містить пропіленгліколь.
50. Застосування за п. 49, яке відрізняється тим, що пропіленгліколь присутній у кількості приблизно від 0 до 7095 мас. носія. 65
51. Застосування за п. 50, яке відрізняється тим, що пропіленгліколь присутній у кількості приблизно 10-5090 мас. носія.
52. Застосування за п. 51, яке відрізняється тим, що співрозчинник додатково містить етанол.
53. Застосування за п. 52, яке відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від 50 до 70905 мас. носія.
54. Застосування за п. 52, яке відрізняється тим, що лікарський засіб являє собою розчин або суспензію.
55. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, що лікарський засіб являє собою пероральну лікарську форму рідини.
56. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що співрозчинник містить с) у кількості, що становить від до 5095 мас. носія. 70
57. Застосування за п. 56, яке відрізняється тим, що композиція представлена у вигляді розчину або суспензії.
58. Застосування за п. 56, яке відрізняється тим, що співрозчинник додатково містить етанол.
59. Застосування за п. 58, яке відрізняється тим, що низькомолекулярний ПЕГ являє собою ПЕГ 400.
60. Застосування за п. 56, яке відрізняється тим, що лікарський засіб являє собою пероральну лікарську форму м'якої або твердої желатинової капсули.
61. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що співрозчинник містить 4, е або ї.
62. Застосування за п. 61, яке відрізняється тим, що співрозчинник присутній у кількості, що становить від 10 до 5095 мас. носія.
63. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що носій містить приблизно 30-9095 мас. вітаміну Е ТПГС.
64. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що таксан розчинений або диспергований у носії.
65. Застосування за будь-яким з пп. 38-64, яке відрізняється тим, що таксан присутній у носії у концентрації приблизно 2-500 мг/мл або мг/г.
66. Застосування за п. 65, яке відрізняється тим, що концентрація таксану у носії становить приблизно 2-50 мг/мл або мг/г.
67. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що композиція додатково містить фармацевтичний сч наповнювач, розріджувач, підсолоджувач, ароматизатор або барвник.
68. Застосування за п. 38, яке відрізняється тим, що композиція додатково містить підсолоджувач, іо) ароматизатор або барвник.
69. Застосування за будь-яким з пп. 38-68, яке відрізняється тим, що композиція представлена у пероральній лікарській формі, що містить приблизно 20-1000 мг/м? таксану, виходячи з площі поверхні тіла пацієнта-ссавця. (Те)
70. Застосування за п. 69, яке відрізняється тим, що пероральна лікарська форма містить приблизно 50-200 мг/м? таксану, виходячи з площі поверхні тіла пацієнта-ссавця. З
71. Застосування за будь-яким з пп. 38-68, яке відрізняється тим, що композиція представлена у пероральній «ОО лікарській формі, що містить приблизно 0,5-ЗОмг/кг таксану, виходячи з маси пацієнта-ссавця.
72. Застосування за п. 71, яке відрізняється тим, що пероральна лікарська форма містить приблизно 2-6 мг/кг - таксану, виходячи з маси пацієнта-ссавця. -
73. Застосування за будь-яким з пп. 38-72, яке відрізняється тим, що таксан являє собою паклітаксел.
74. Застосування за будь-яким з пп. 38-72, яке відрізняється тим, що таксан являє собою доцетаксел.
75. Застосування за будь-яким з пп. 38-74, яке відрізняється тим, що лікарський засіб додатково містить « ефективну щодо підсилення біодоступності кількість перорального агента, що підсилює біодоступність для перорального співведення з композицією. - с 76.
Застосування за п. 75, яке відрізняється тим, що ефективна кількість підсилюючого агента становить приблизно 0,1-20 мг/кг, виходячи з маси ссавця. )» 71.
Застосування за п. 75, яке відрізняється тим, що зазначеним підсилюючим агентом є циклоспорин.
78. Застосування за п. 77, яке відрізняється тим, що зазначеним циклоспорином є циклоспорин А.
79. Застосування за п.77, яке відрізняється тим, що циклоспорин вибраний з групи, що складається з -і циклоспоринів А-27, (Ме-11е-4)-циклоспорину, дигідроциклоспорину А, дигідроциклоспорину Со та -1 ацетилциклоспорину А.
80. Застосування за п. 77, яке відрізняється тим, що циклоспорин вибраний з групи, що складається з (о) циклоспорину А, циклоспорину С, циклоспорину 0, циклоспорину Е, дигідроциклоспорину А, дигідроциклоспорину 1» 50 С та ацетилциклоспорину А.
81. Застосування за будь-яким з пп. 38-80, яке відрізняється тим, що захворювання вибране з групи, яка 4) включає ракові захворювання, пухлини, злоякісні пухлини, неконтрольовану тканинну або клітинну проліферацію після пошкодження тканини, полікістоз нирок і малярію.
82. Застосування за п. 81, яке відрізняється тим, що захворюванням є рак, вибраний з групи, яка включає злоякісну гепатому, метастази печінки, ракові захворювання шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, простати і легень, а також саркому Капоші. о 83. Застосування за п. 75, яке відрізняється тим, що композицію і підсилюючий агент вводять перорально у іме) окремих пероральних лікарських формах. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA2001128795A 1995-10-26 1999-06-18 Taxane-containing pharmaceutical compositions for oral administration and method of treatment employing novel composition UA77646C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US707195P 1995-10-26 1995-10-26
US08/608,776 US5968972A (en) 1995-10-26 1996-02-29 Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents
US08/733,142 US6245805B1 (en) 1995-10-26 1996-10-16 Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US86351397A 1997-05-27 1997-05-27
PCT/US1999/013821 WO2000078247A1 (en) 1995-10-26 1999-06-18 Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77646C2 true UA77646C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=47631112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001128795A UA77646C2 (en) 1995-10-26 1999-06-18 Taxane-containing pharmaceutical compositions for oral administration and method of treatment employing novel composition

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6964946B1 (uk)
EP (1) EP1221908A4 (uk)
JP (1) JP2003502349A (uk)
CN (1) CN1361677A (uk)
AU (1) AU774060B2 (uk)
BR (1) BR9917403A (uk)
CA (1) CA2371924A1 (uk)
CZ (1) CZ20014589A3 (uk)
HU (1) HUP0300836A3 (uk)
MX (1) MXPA01013116A (uk)
NO (1) NO20016198L (uk)
NZ (1) NZ516279A (uk)
PL (1) PL196267B1 (uk)
SK (1) SK18782001A3 (uk)
UA (1) UA77646C2 (uk)
WO (1) WO2000078247A1 (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828346B2 (en) * 1999-10-25 2004-12-07 Supergen, Inc. Methods for administration of paclitaxel
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
IL149360A0 (en) * 1999-10-27 2002-11-10 Baker Norton Pharma Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
JP2004520398A (ja) * 2001-01-18 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 経口生物学的利用能が改善されたパクリタキセルの化学療法マイクロエマルジョン組成物
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
WO2003045357A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
CN1273130C (zh) * 2001-12-20 2006-09-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的药物组合物
EP1498143A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
CN1853728A (zh) * 2005-04-19 2006-11-01 上海天博生物科技有限公司 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用
AR054215A1 (es) * 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
CZ300677B6 (cs) * 2006-05-03 2009-07-15 I.Q.A., A. S. Farmaceutický prostredek s obsahem docetaxelu, urcený pro prípravu infúzního roztoku, zpusob jeho výroby a použití
WO2008058366A1 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Université de Montréal Oil-in-water emulsions, methods of use thereof, methods of preparation thereof and kits thereof
KR20100023862A (ko) * 2007-06-22 2010-03-04 싸이도우스 엘엘씨. 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
KR101502533B1 (ko) * 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
ES2344674B1 (es) 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TW201113266A (en) * 2009-09-02 2011-04-16 Ziopharm Oncology Inc Pharmaceutical formulations for indibulin
US8476310B2 (en) 2009-10-19 2013-07-02 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
MX2012007325A (es) * 2009-12-22 2012-07-20 Abbott Lab Capsula de abt-263.
KR101752944B1 (ko) 2010-05-03 2017-07-03 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
TWI752750B (zh) 2015-09-30 2022-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
FR3042498A1 (fr) * 2015-10-14 2017-04-21 Naturex Nouveau solvant d'extraction et/ou de solubilisation organique, procede d'extraction mettant en oeuvre ledit solvant, et extraits issus dudit procede
CN113559277B (zh) * 2018-01-11 2023-11-17 比卡生物科技（广州）有限公司 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
CA2149150C (en) 1992-11-27 2000-08-01 David R. Carver Injectable taxol composition with improved stability
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5610173A (en) 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5565478A (en) 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5616330A (en) 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
US5681846A (en) 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US5665386A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
GB9514878D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
CN1209059A (zh) 1995-12-21 1999-02-24 基因实验室技术有限公司 紫杉烷类组合物及方法
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
HUP0003546A3 (en) * 1997-05-27 2002-12-28 Baker Norton Pharma Compositions for administering taxanes orally to human patients
BE1011216A3 (fr) 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
CA2294031E (en) 1997-07-29 2012-04-03 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
GB9718903D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
IL131217A0 (en) 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
CN100341485C (zh) 1998-04-01 2007-10-10 斯凯伊药品加拿大公司 抗癌组合物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300836A3 (en) 2005-11-28
PL359924A1 (en) 2004-09-06
US20050267201A1 (en) 2005-12-01
EP1221908A4 (en) 2002-10-09
AU4695599A (en) 2001-01-09
CN1361677A (zh) 2002-07-31
US6964946B1 (en) 2005-11-15
SK18782001A3 (sk) 2002-09-10
NO20016198L (no) 2002-02-05
WO2000078247A1 (en) 2000-12-28
PL196267B1 (pl) 2007-12-31
EP1221908A1 (en) 2002-07-17
NO20016198D0 (no) 2001-12-18
BR9917403A (pt) 2002-07-09
MXPA01013116A (es) 2002-06-04
CA2371924A1 (en) 2000-12-28
AU774060B2 (en) 2004-06-17
HUP0300836A2 (hu) 2003-08-28
JP2003502349A (ja) 2003-01-21
CZ20014589A3 (cs) 2002-07-17
NZ516279A (en) 2004-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77646C2 (en) Taxane-containing pharmaceutical compositions for oral administration and method of treatment employing novel composition
US6730698B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
ES2309560T3 (es) Formulacion oleaginosa auto-nanoemulsionante para la administracion de farmacos poco hidrosolubles.
KR20050095826A (ko) 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
JP2005523295A (ja) 難溶性薬剤の自己乳化型薬物送達システム
RU2205005C2 (ru) Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам
JP2005525310A (ja) タキサンを主剤とした組成物およびその使用法
KR20030019296A (ko) 인체 환자에게 탁산을 경구 투여하는 방법 및 조성물
RU2236226C2 (ru) Пероральные фармацевтические композиции, содержащие таксаны, и способы лечения с их применением
EP1479382A1 (en) Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same
KR20020027356A (ko) 탁산을 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물 및 이를이용한 치료방법
JP2001508810A (ja) 静脈内エストラムスチンリン酸の有効性を高める方法
KR20040008816A (ko) 파클리탁셀 또는 그의 유도체와 ｐ-당단백질 저해제를함유하는 혈관재협착 방지를 위한 경구투여용 약학 조성물
AU784159B2 (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
MXPA99010850A (en) Method and compositions for administering taxanes orally to human patients