ES2309560T3 - Formulacion oleaginosa auto-nanoemulsionante para la administracion de farmacos poco hidrosolubles. - Google Patents
Formulacion oleaginosa auto-nanoemulsionante para la administracion de farmacos poco hidrosolubles. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica en forma de una formulación oleaginosa auto-nanoemulsionante anhidra que comprende: - uno o más agentes terapéuticos que tienen una baja solubilidad en agua o son insolubles en agua, - vitamina E, - un codisolvente seleccionado entre propilenglicol y etanol y una mezcla de los mismos, - un tensioactivo seleccionado de tiloxapol y una mezcla de tiloxapol y TPGS, y opcionalmente - un biopotenciador. con la condición de que cuando esté presente el biopotenciador en la composición y dicho codisolvente sea propilenglicol o etanol, entonces la composición no comprenda sales biliares.
Description
Formulación oleaginosa
auto-nanoemulsionante para la administración de
fármacos poco hidrosolubles.
La presente invención se refiere a una
formulación de excipiente farmacéutico, más concretamente a una
composición de excipiente farmacéutico que consiste en una
formulación oleaginosa auto-nanoemulsionante (FOANE)
que aumenta la absorción de fármacos poco hidrosolubles,
particularmente, la absorción oral de taxoides y agentes
citotóxicos, en base a la mejor disolución y absorción del fármaco;
y que proporciona una farmacocinética lineal
dosis-ABC del fármaco.
El uso clínico de algunos fármacos sólo es
posible si se desarrolla un sistema de administración específico de
los fármacos para transportarlos a su diana terapéutica del cuerpo
humano. Este problema es particularmente grave en el caso de los
compuestos insolubles en agua o poco hidrosolubles, para los que las
inyecciones directas pueden ser imposibles o problemáticas.
Unos cuantos ejemplos de sustancias terapéuticas
que son poco hidrosolubles son los siguientes: palmitoil rizoxina,
penclomedina, vitamina A y sus derivados (ácido retinoico,
isotretinoina, etc.), tamoxifén, etopósido, campotecina, navelbina,
ácido valproico , tacrolimus, sirolimus (rapamicina), ciclosporina
A, claritromicina, testosterona, estradiol, progesterona,
ciprofloxacina, fenofibrato, benzafibrato, azitromicina,
itraconazol, miconazol, propofol, brimonidina, latanoprost y
paclitaxel.
El paclitaxel, uno de los taxoides más
conocidos, afecta a la dinámica de la tubulina. Tiene una actividad
clínica significativa frente a una amplia gama de tipos de tumores
incluyendo el carcinoma de mama, de pulmón, de cabeza y cuello, de
vejiga y de ovario refractario al platino (E. K. Rowinsky, "The
development and clinical utility of the taxoid class of
antimicrotubule chemotherapy agents", Annu Rev. Med. 48:
353-74 (1997)). Sin embargo, el paclitaxel tiene un
bajo índice terapéutico. Se trata de un complejo producto
diterpenoide, con un voluminoso sistema de anillos condensados
extenso, así como un número de sustituyentes hidrófobos, que
conducen a una poca solubilidad en agua (1 \mug/ml) que resulta en
graves problemas de formulación (R. T. Liggins, W. L. Hunter, H. M.
Burt, "Solid-state characterization of
paclitaxel", J. Pharm Sci. 86: 1458-63
(1997)). Es muy lipófobo, y la solubilidad del paclitaxel en
disolventes lipófilos, tales como el aceite de semilla de soja, es
bastante baja y descarta el uso de emulsiones de aceite en agua
simples para las consideraciones de formulación. El producto
comercialmente disponible, Taxol®, se formula actualmente para su
administración sistémica en una mezcla de etanol y aceite de ricino
polioxietilado (Cremofor EL); el último parece ser principalmente
responsable de las reacciones de hipersensibilidad relacionadas con
fármacos, más que del fármaco en sí (R. E. Gregory, A. F. De Lisa.
"Paclitaxel: a new antineoplastic agent for refractory ovarian
cancer". Clin Pharm. 12: 401-15 (1993)).
Además, el aceite de ricino polioxietilado siempre provoca el
comportamiento farmacocinético no lineal del paclitaxel (A.
Sparreboom, O. van Tellingen, W. J. Nooijen, J. H. Beijnen,
"Nonlinear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from
the pharmaceutical vehicle Cremophor EL". Cancer Res. 56:
2112-5 (1996); O. van Tellingen, M. T. Huizing, V.
R. Panday, J. H. Schellens, W. J. Nooijen, J. H. Beijnen,
"Cremophor EL causes (pseudo-) non-linear
pharmacokinetics of paclitaxel in patients", Br J Cancer
81: 330-5 (1999)).
Los enfoques actuales para reducir los efectos
secundarios del mismo producto comercial se dirigen principalmente
al desarrollo de formulaciones que carecen de aceite de ricino
polioxietilado. Varios han sido los intentos por administrar
paclitaxel usando sistemas alternativos, tales como nanopartículas
(R. Cavalli, O. Caputo, M. R. Gasco, "Preparation and
characterization of solid lipid nanospheres containing
paclitaxel", Eur J Pharm Sci. 10: 305-9
(2000); S. S. Feng, G.F. Huang, L. Mu, "Nanospheres of
biodegradable polymers: a system for clinical administration of an
anticancer drug paclitaxel (Taxol)". [Cita en procesamiento].
Ann Acad Med Singapore. 29: 633-9 (2000)),
liposomas (P. Crosasso, M. Ceruti, P. Brusa, S. Arpicco, F. Dosio,
L. Cattel, "Preparation, characterization and properties of
sterically stabilized paclitaxel-containing
liposomes", J. Controlled Release. 63:
19-30 (2000); A. Sharma, R. M. Straubinger, "Novel
taxol formulations: preparation and characterization of
taxol-containing liposomes", Pharm Res.
11: 889-96 (1994)), profármacos hidrosolubles (J.
M. Terwogt, B. Nuijen, W. W. T. B. Huinink, J. H. Beijnen,
"Alternative formulations of paclitaxel". Cancer Treat
Rev. 23: 87-95 (1997); A. Pendri, C. D. Conover,
R. B. Greenwald, "Antitumor activity of
paclitaxel-2'-glycinate conjugated
to poly(ethylene glycol): a water-soluble
prodrug", Anticancer Drug Des. 13:
387-95 (1998)), emulsiones (P.P. Constantinides, K.
J. Lambert, A. K. Tustian, B. Schneider, S. Lalji, W. Ma, B.
Wentzel, D. Kessler, D. Worah, y S. C. Quay, "Formulation
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(1999), P. Simamora, R. M. Dannenfelser, S. E. Tabibi, S. H.
Yalkowsky, "Emulsion formulations for intravenous administration
of paclitaxel", PDA J Pharm Sci Technol. 52:
170-2 (1998)) y microesferas (R. T. Liggins, S.
D'Amours, J. S. Demetrick, L. S. Machan, H. M. Burt., "Paclitaxel
loaded poly(L-lactic acid) microspheres for
the prevention of intraperitoneal carcinomatosis after a surgical
repair and tumor cell spill" [Cita en proceso].
Biomaterials. 21: 1959-69 (2000); Y. M.
Wang, H. Sato, I. Adachi, I. Horikoshi, "Preparation and
characterization of
poly(lactic-co-glycolic
acid) microspheres for targeted delivery of a novel anticancer
agent, taxol", Chem Pharm Bull (Tokyo). 44:
1935-40 (1996)). Sin embargo, por el momento, el
éxito todavía es limitado. Ninguna de estas alternativas ha
alcanzado la etapa de poder reemplazar el vehículo basado en aceite
de ricino polioxietilado en la aplicación clínica.
Otro enfoque para superar las reacciones de
hipersensibilidad resultantes del aceite de ricino polioxietilado
puede ser el diseño de formulaciones orales de paclitaxel (J. M. M.
Terwogt, M. M. Malingre, J. H. Beijnen, W. W. B. Huinink, H.
Rosing, F. J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart y J. H. M.
Schellens. "Coadministration of oral cyclosporin A enables oral
therapy with paclitaxel", Clin Cancer Res. 5:
3379-84 (1999)). La administración oral de
paclitaxel prevendría así los efectos adversos causados por el
aceite de ricino polioxietilado de la sustancia vehículo y
ofrecería más ventajas frente a la administración intravenosa,
incluyendo la eliminación de la necesidad de visitas frecuentes a
la consulta y una administración crónica más fácil (R. T. Dorr.
"Pharmacology and toxicology of Cremophor EL diluent". Ann.
Pharmacother. 28: S11-4 (1994); A. J. ten Tije,
J. Verweij, W. J. Loos, y A. Sparreboom. "Pharmacological effects
of formulation vehicles: implications for cancer chemotherapy".
Clin. Pharmacokinet 42: 665-85 (2003)). Sin
embargo, estudios preclínicos han sugerido que el paclitaxel no se
absorbe significativamente tras una administración oral; la
biodisponibilidad sistémica en seres humanos tras la administración
oral del paclitaxel es menor del 6% (J. M. M. Terwogt, M. M.
Malingre, J. H. Beijnen, W. W. B. Huinink, H. Rosing, F. J.
Koopman, O. van Tellingen, M. Swart y J. H. M. Schellens.
"Coadministration of oral cyclosporin A enables oral therapy with
paclitaxel". Clin Cancer Res. 5: 3379-84
(1999)). Las explicaciones propuestas sobre la poca
biodisponibilidad oral del paclitaxel son multifactoriales. Las
explicaciones más probables son su afinidad por la
P-glicoproteína (P-gp) de bombas de
eflujo de fármacos unidos a membranas, la metabolización por los
citocromos P450 (2C8 y 3A4) y la poca hidrosolubilidad (R. T.
Liggins, W. L. Hunter, H. M. Burt. "Solid-state
characterization of paclitaxel". J Pharm Sci. 86:
1458-63 (1997); J.van Asperen, O. van Tellingen, A.
Sparreboom, A. H. Schinkel, P. Borst, W. J. Nooijen y J. H. Beijnen.
"Enhanced oral bioavailability of paclitaxel in mice treated with
the P-glycoprotein blocker SDZ PSC 833". Br J
Cancer. 76: 1181-3 (1997); C. D. Britten, S. D.
Baker, L. J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L. L. Siu, K. Duchin,
J. Kuhn y E. K. Rowinsky. "Oral paclitaxel and concurrent
cyclosporin A: targeting clinically relevant systemic exposure to
paclitaxel". Clin Cancer Res. 6: 3459-68
(2000)). Además, se demostró que el aceite de ricino
polietoxietilado (Cremofor EL) era en parte responsable de la baja
biodisponibilidad y la poca linealidad farmacocinética del Taxol®
administrado oralmente (H. A. Bardelmeijer, M. Ouwehand, M. M.
Malingre, J. H. Schellens, J. H. Beijnen y O. van Tellingen.
"Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel
from the gut". Cancer Chemother Pharmacol 49:
119-125 (2002); M. M. Malingre, J. H. Schellens, O.
Van Tellingen, M. Ouwehand, H. A. Bardelmeijer, H. Rosing, F. J.
Koopman, M. E. Schot, W. W. Ten Bokkel Inc. y J. H. Beijnen. "The
co-solvent Cremophor EL limits absorption of orally
administered paclitaxel in cancer patients". Br J Cancer
85: 1472-1477 (2001)).
Se ha llevado a cabo un cierto número de
estudios para verificar tanto en animales como en pacientes si se
podría mejorar la biodisponibilidad oral del paclitaxel al
administrar el fármaco con inhibidores de la P-gp o
del citocromo P450 (R. T. Dorr. "Pharmacology and toxicology of
Cremophor EL diluent". Ann Pharmacother. 28:
S11-4 (1994); J. van Asperen, O. van Tellingen, A.
Sparreboom, A. H. Schinkel, P. Borst, W. J. Nooijen y J. H.
Beijnen. "Enhanced oral bioavailability of paclitaxel in mice
treated with the P-glycoprotein blocker SDZ PSC
833". Br J Cancer. 76: 1181-3 (1997); C.
D. Britten, S. D. Baker, L. J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.
L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn y E. K. Rowinsky. "Oral paclitaxel and
concurrent cyclosporin A: targeting clinically relevant systemic
exposure to paclitaxel". Clin Cancer Res. 6:
3459-68 (2000)). Se demostró que la ciclosporina A
(CsA), un conocido agente inmunosupresor, era uno de los inhibidores
de P-gp más prometedores para aumentar la absorción
oral del paclitaxel (J. M. M. Terwogt, M. M. Malingre, J. H.
Beijnen, W. W. B. Huinink, H. Rosing, F. J. Koopman, O. van
Tellingen, M. Swart y J. H. M. Schellens. "Coadministration of
oral cyclosporin A enables oral therapy with paclitaxel".
Clin Cancer Res. 5: 3379-84 (1999); C. D.
Britten, S. D. Baker, L. J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L. L.
Siu, K. Duchin, J. Kuhn y E. K. Rowinsky. "Oral paclitaxel and
concurrent cyclosporin A: targeting clinically relevant systemic
exposure to paclitaxel". Clin Cancer Res. 6:
3459-68 (2000)). La CsA es un fármaco registrado y,
por tanto, tiene una mayor disponibilidad para estudios clínicos.
El uso concomitante de la ciclosporina A para la administración oral
del Taxol condujo a un mayor ABC del paclitaxel (biodisponibilidad
del 20%). No obstante, este aumento del ABC sólo se alcanzó para
dosis bajas. Por el contrario, la administración de dosis más
elevadas mostró una farmacocinética no lineal tanto en roedores
como en seres humanos. Un aumento cinco veces mayor (de 60 a 300
mg/m^{2}) de la dosis en seres humanos sólo condujo a un aumento
del doble del ABC plasmática (M. M. Malingre, J.M. Terwogt, J. H.
Beijnen, H. Rosing, F. J. Koopman, O. van Tellingen, K. Duchin, W.
W. Huinink, M. Swart, J. Lieverst y J. H. Schellens. "Phase I and
pharmacokinetic study of oral paclitaxel". J Clin Oncol
18: 2468-2475. (2000)). Esta relación no lineal
entre dosis-ABC es un obstáculo significativo contra
el uso del Taxol® oral. Es más, el Taxol® oral presentó una
tolerabilidad pobre en pacientes y ocasionó trastornos
gastrointestinales agudos tales como nauseas y vómitos. La
formulación contiene una alta cantidad de etanol (50%) y las
elevadas dosis clínicas necesarias conducen a una cantidad
significativa de ingestión de etanol. Además, la formulación es muy
amarga debido a la presencia de Cremofor EL. En conclusión, la
administración oral de Taxol® está enormemente limitada por su mala
tolerabilidad tras la ingestión. La farmacocinética no lineal
condujo al profesional a investigar dosis elevadas de Taxol® (>
300 mg/m^{2} de paclitaxel) (M. M. Malingre, J. M. Terwogt, J. H.
Beijnen, H. Rosing, F. J. Koopman, O. van Tellingen, K. Duchin, W.
W. Huinink, M. Swart, J. Lieverst y J. H. Schellens. "Phase I and
pharmacokinetic study of oral paclitaxel". J Clin Oncol
18: 2468-2475. (2000)). En una prueba en fase II
del placlitaxel oral más ciclosporina semanalmente en pacientes con
un cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, se calculó la
variabilidad inter-paciente en un 40 al 45% y la
variabilidad intraindividual en un 15% (C. M. Kruijtzer, J. H.
Schellens, J. Mezger, M. E. Scheulen, U. Keilholz, J. H. Beijnen,
H. Rosing, R. A. Mathot, S. Marcus, H. van Tinturen y P. Baas.
"Phase II and pharmacologic study of weekly oral paclitaxel plus
cyclosporine in patients with advanced
non-small-cell lung cancer". J
Clin Oncol 20: 4508-16 (2002)). Esos puntos
también representan limitaciones importantes para el Taxol® en el
tratamiento con paclitaxel oral.
Recientemente, se informó que la formulación
oleaginosa auto-emulsionante (FOAE) constituida por
mezclas isótropas de aceite y tensioactivos podría mejorar
significativamente la disponibilidad oral de los fármacos poco
absorbidos, hidrófobos y/o lipófilos (T. Gershanik, S. Benita.
"Self-dispersing lipid formulations for improving
oral absorption of lipophilic drugs". Eur. J. Pharm.
Biopharm. 50: 179-88 (2000)). Las FOAE están
compuestas por aceites naturales o sintéticos, tensioactivos y uno
o más disolventes o codisolventes hidrófilos. La característica
principal de las FOAE es su capacidad para formar finas emulsiones o
microemulsiones de aceite en agua tras una agitación suave y una
dilución en fases acuosas. Estas formulaciones se pueden dispersar
en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones o
emulsiones finas tras la dilución con los fluidos
gastrointestinales. En estudios de absorción in vivo en
perros sin ayunas, las FOAE provocaron una C_{max} y un ABC de un
derivado de naftaleno lipófilo al menos tres veces mayores que las
del fármaco en cualquier otra forma de dosificación (N. H. Shah, M.
T. Carvajal, C. I. Patel, M. H. Infeld, A. W. Malick.
"Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)
with polyglycolyzed glycerides for improving in vitro
dissolution and oral absorption of lipophilic drugs". Int. J.
Pharm. 106: 15-23 (1994)). La absorción de
ontazolast en ratas fue significativamente aumentada por todas las
formulaciones basadas en lípidos (D.J. Hauss, S. E. Fogal, J. V.
Ficorilli, C. A. Price, T. Roy, A. A. Jayaraj y J. J. Kierns.
"Lipid-based delivery systems for improving the
bioavailability and lymphatic transport of a poorly
water-soluble LTB4 inhibitor". J. Pharm
Sci. 87: 164-9 (1998)). Las microemulsiones se
han usado satisfactoriamente para mejorar la solubilidad/disolución
de fármacos y/o la absorción intestinal de fármacos pobremente
absorbidos incluyendo la CsA (P. P. Constantinides. "Lipid
microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption:
physical and biopharmaceutical aspects". Pharm Res. 12:
1561-72 (1995); S. Tenjarla. "Microemulsions: an
overview and pharmaceutical applications". Crit Rev Ther Drug
Carrier Syst. 16: 461-521 (1999)).
Los tensioactivos tradicionales son conocidos
por atrapar los fármacos lipófobos. Por ejemplo, la adición de
Cremofor EL a la formulación de las preparaciones orales de fármaco
resultó en una absorción del fármaco significativamente menor y en
menores concentraciones en circulación. Las desventajas presentadas
por la presencia de Cremofor EL o Tween 80 en las formulaciones
farmacológicas han promovido una amplia investigación para
desarrollar formas de administración alternativas. Actualmente, hay
varias estrategias en progreso para desarrollar formulaciones
libres de Tween 80 y Cremofor EL de docetaxel y paclitaxel, que
están basadas en estrategias farmacéuticas, químicas o biológicas
(A. J. ten Tije, J. Verweij, W. J. Loos y A. Sparreboom.
"Pharmacological effects of formulation vehicles: implications
for cancer chemotherapy". Clin Pharmacokinet 42:
665-85 (2003); H. A. Bardelmeijer, M. Ouwehand, M.
M. Malingre, J. H. Schellens, J. H. Beijnen y O. van Tellingen.
"Entrapment by Cremophor EL decreases the absorption of paclitaxel
from the gut". Cancer Chemother Pharmacol 49:
119-125 (2002)).
Las razones de una formulación oleaginosa
auto-emulsionante para la administración de
paclitaxel oral se apoyan en una mejor solubilización y absorción
del paclitaxel y una reducción de la variabilidad de la
biodisponibilidad concomitante.
Hay una necesidad continua por composiciones y
formulaciones de taxano que proporcionen un medio más eficaz para
administrar taxanos sin causar los efectos secundarios indeseados, y
que tengan una mejor estabilidad y una estabilidad de
almacenamiento más larga.
Un objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica en forma de una formulación oleaginosa
auto-nanoemulsionante anhidra que comprende:
- -
- uno o más agentes terapéuticos que tienen una baja solubilidad en agua o son insolubles en agua,
- -
- vitamina E,
- -
- un codisolvente seleccionado entre propilenglicol y etanol, y una mezcla de los mismos,
- -
- un tensioactivo seleccionado entre tiloxapol, y una mezcla de tiloxapol y TPGS opcionalmente
- -
- un biopotenciador.
En un aspecto específico de la presente
invención, se puede reducir el pH de la composición para mejorar más
la estabilidad del agente terapéutico. En algunas realizaciones,
esto se lleva a cabo mediante la adición de un ajustador del pH
ácido que se selecciona del grupo que comprende ácido ascórbico,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido
fórmico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido maleico,
ácido glutámico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido diatrizoico
y ácido acético. El agente acidificante también puede ser un ácido
inorgánico, incluyendo, pero no limitándose a, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Se puede usar
preferiblemente en la composición un ácido orgánico anhidro como el
ácido cítrico anhidro.
En otra realización específica de la composición
farmacéutica, la vitamina E es del 2 al 6% (p/p) de la composición
final.
Según la invención, el uno o más agentes
terapéuticos se seleccionan del grupo que comprende fármacos
fungicidas, fármacos antivirales, fármacos antibióticos, fármacos
antiinflamatorios, fármacos anticancerígenos, analgésicos,
antidepresivos, antipsicóticos, hormonas, antiácidos,
vasodilatadores coronarios, vasodilatadores cerebrales,
psicotrópicos, antineoplásicos, estimulantes, antihistamínicos,
vasodilatadores, antiarrítmicos, fármacos antihipertensivos,
vasoconstrictores, fármacos contra las migrañas, fármacos
anticoagulantes y antitrombóticos, antipiréticos, hipnóticos,
sedantes, anticonvulsivos, antiepilépticos, fármacos
neuromusculares, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso
central, agentes hiper e hipoglucémicos, diuréticos, fármacos
antiobesidad, fármacos anabólicos, fármacos antiuricémicos y
combinaciones de los mismos.
En una realización específica, el fármaco
anticancerígeno es un taxoide, preferiblemente seleccionado entre
paclitaxel, docetaxel, sus derivados, análogos y profármacos.
Cuando el taxoide es paclitaxel, está presente
en una proporción relativa de entre 0,5 y 4% (p/p) de la composición
final, preferiblemente, de entre 1,5 y 3% (p/p).
Según una realización específica de la
invención, la composición farmacéutica preferida para un uso oral
comprende una emulsión que incluye vitamina E, succinato de
D-\alpha-tocoferil-polietilenglicol
1000 (TPGS), tiloxapol y al menos un agente terapéutico.
Las proporciones relativas de vitamina E, TPGS y
tiloxapol pueden ser respectivamente 2-6,
0-60 y 5-70 (p/p) de la composición
final, preferiblemente, respectivamente 2-6,
5-60 y 5-70 (p/p) de la composición
final, más preferiblemente, respectivamente 3-5,
20-40 y 20-40%.
Cuando la composición se usa para la vía
intravenosa no contiene TPGS.
Según otra realización específica de la
invención, la proporción relativa de propilenglicol está en el
intervalo del 0-50% (p/p) de la composición final,
preferiblemente, igual al 20% (p/p) y la proporción relativa de
etanol está en el intervalo del 5-50% (p/p) de la
composición final, preferiblemente, igual al 30% (p/p).
Según la presente invención, el potenciador es
uno conocido por el experto en la técnica. Se selecciona
ventajosamente del grupo que comprende inhibidores del citocromo
P450 2C8, inhibidores del citocromo P450 3A4, inhibidores de la
multiresistencia, inhibidores de Pgp o inhibidores
inespecíficos.
En una realización específica, el potenciador se
selecciona entre ciclosporina A, sus análogos y derivados.
Las composiciones según la invención se pueden
asociar con cualquier excipiente farmacéutico para formar una forma
de dosificación que se pueda administrar a animales o seres humanos
por vía intravascular, oral, intramuscular, cutánea y subcutánea.
Se pueden administrar emulsiones específicas según la invención por
cualquiera de las siguientes vías entre otras: intraabdominal,
intraarterial, intraarticular, intracapsular, intracervical,
intracraneal, intraductal, intradural, intralesional, intraocular,
intralocular, intralumbar, intramural, intraoperativa,
intraparietal, intraperitoneal, intraplural, intrapulmonar,
intraespinal, intratorácica, intratraqueal, intratimpánica,
intrauterina, intraventricular, intravenosa o transdérmica, o se
pueden nebulizar usando propulsores de aerosoles adecuados.
Los sistemas auto-emulsionantes
proporcionan emulsiones tras su dilución en medios acuosos. La
presencia de un núcleo oleaginoso en las gotas de emulsión (no
existente en micelas) permite la disolución de cantidades mayores
de fármacos y proporciona un efecto de encapsulación de la
estabilización. La presencia de un núcleo oleaginoso (gotas en
lugar de micelas) permite cargar mayores cantidades de fármacos
(p.ej., paclitaxel) en la FOANE que los sistemas de formación de
micelas tradicionales tales como el Taxol®. Además, a una
concentración de fármaco equivalente, la emulsión proporciona una
mejor estabilidad del paclitaxel (degradación y/o precipitación)
que los micelas. Las formulaciones oleaginosas
auto-nanoemulsionantes proporcionan nanoemulsiones
con tamaño de gota menor de o igual a 10 nanómetros. La
incorporación de fármacos tales como el paclitaxel o la ciclosporina
A en las FOANE no altera significativamente el tamaño de la
emulsión ni el procedimiento de
auto-nanoemulsificación. La superficie ofrecida
para liberar y absorber fármaco es enorme y representa más de 600
m^{2} por 1 ml de FOANE.
Las composiciones según la invención han sido
diseñadas específicamente para garantizar la
auto-nanoemulsificación (viscosidad, HLB) y
proporcionar mejores propiedades de solubilización de los fármacos.
Además, la elección del tensioactivo estaba condicionada por la
capacidad de liberar el fármaco para garantizar una farmacocinética
lineal incluso tras la administración oral.
En el sentido de la presente invención, cuando
la farmacocinética es lineal, la dosis del agente terapéutico es
proporcional al nivel en plasma sanguíneo del agente terapéutico
deseado.
De este modo, se usaron concomitantemente dos
nuevos tensioactivos poliméricos con un vehículo oleaginoso: el
tiloxapol (polímero de formaldehído terc-octilfenólico
oxietilado) y succinato de
alfa-tocoferil-polietilenglicol
1000 (TPGS). Su combinación única en la FOANE garantiza una
liberación lineal de los fármacos lipófobos y una farmacocinética
lineal incluso a dosis elevadas.
Otro objeto de la invención es el uso de TPGS y
tiloxapol para preparar una composición farmacéutica en forma de
formulación oleaginosa auto-nanoemulsionante anhidra
que tenga una farmacocinética lineal incluso a dosis elevadas tras
una administración oral.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para el tratamiento de enfermedades sensibles a toxoides en el que
se administra una cantidad eficaz de una composición según la
invención a un paciente en necesidad de la misma.
Las ventajas de la FOANE con paclitaxel según la
presente invención frente al Taxol® administrado oralmente son:
- -
- ausencia de Cremofor EL,
- -
- mejor sabor, menos amargor,
- -
- de 2,5 a 5 veces más de contenido de paclitaxel,
- -
- de 4 a 8 veces menos de etanol a una dosis equivalente y
- -
- de 1,25 a 2,5 veces menos de volumen ingerido.
Incluso las dosis bajas de paclitaxel de 60 ó 90
mg/m^{2} de paclitaxel con Taxol oral conducen a una mala
tolerabilidad del paciente (náuseas, vómitos) (C. M. Kruijtzer, H.
Boot, J.H.Beijnen, H. L. Lochs, F. X. Parnis, A. S. Planting, J. M.
Pelgrims, R. Williams, R.A. Mathot, H. Rosing, M. E. Schot, H. Van
Tinturen y J. H. Schellens. "Weekly oral paclitaxel as
first-line treatment in patients with advanced
gastric cancer". Ann Oncol. 14: 197-204
(2003)). Se supone que una mejor tolerabilidad tras la ingestión se
basa en una reducción significativa del contenido de etanol y de la
reducción de amargor. Además, los excipientes seleccionados (TPGS,
tiloxapol) tienen un menor nivel de dosificación DL50 en roedores
que el Cremofor EL. La reducción del volumen y de la toxicidad
global podría permitir administrar de forma segura a los pacientes
mayores dosis de paclitaxel que la formulación de Taxol® oral; para
la que la dosis tolerada máxima (DTM) fue estimada en 360
mg/m^{2} (M. M. Malingre, J. M. Terwogt, J. H. Beijnen, H. Rosing,
F. J. Koopman, O. van Tellingen, K. Duchin, W. W. Huinink, M.
Swart, J. Lieverst y J. H. Schellens. "Phase I and pharmacokinetic
study of oral paclitaxel". J. Clin. Oncol. 18:
2468-2475 (2000)). Además, la falta de linealidad
dosis-ABC y las variabilidades farmacocinéticas del
Taxol® administrado oralmente constituyen las principales
limitaciones al uso y a la seguridad en la práctica clínica oral
(M. M. Malingre, J. H. Beijnen, H. Rosing, F. J. Koopman, O. van
Tellingen, K. Duchin, W. W. Ten Bokkel Huinink, M. Swart, J.
Lieverst y J. H. Schellens, "A phase I and pharmacokinetic study
of bi-daily dosing of oral paclitaxel in combination
with cyclosporin A". Cancer Chemother. Pharmacol. 47:
347-54 (2001)).
Las composiciones
auto-nanoemulsionantes según la presente invención
se pueden usar para el tratamiento de diferentes enfermedades como
cánceres, tumores, sarcoma de Kaposi, tumores malignos,
proliferación tisular o celular incontrolada secundaria a una
lesión tisular, y cualquier otra condición patológica como respuesta
a taxoides tales como paclitaxel y docetaxel, y/o profármacos y
derivados de los anteriores. Entre los tipos de carcinoma que se
pueden tratar con una particular eficacia con paclitaxel oral,
docetaxel, otros taxoides y sus profármacos y derivados, están el
carcinoma hepatocelular y la metástasis de hígado, los cánceres del
tracto gastrointestinal, de páncreas, de próstata y pulmón, y el
sarcoma de Kaposi. Los ejemplos de condiciones patológicas no
cancerosas que se pueden tratar eficazmente con estos agentes
activos administrados oralmente según la presente invención son la
proliferación celular o tisular incontrolada secundaria a una lesión
tisular, la enfermedad de riñón poliquístico, enfermedades
inflamatorias (p.ej., la artritis) y la malaria.
Las composiciones nuevas se pueden administrar
en cualquier forma farmacéutica oral conocida. Por ejemplo, las
formulaciones pueden estar encapsuladas en una cápsula de gelatina
blanda o dura, o se pueden administrar en la forma de una
preparación oleaginosa líquida. Cada forma farmacéutica puede
incluir, aparte de los componentes esenciales de los excipientes
farmacéuticos convencionales de las composiciones, diluyentes,
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y cualquier
otro ingrediente inerte farmacéutico convencional que se incluya
regularmente en formas de dosificación destinadas a una
administración oral (véase, p.ej., "Remington's Pharmaceutical
Sciences", XVII Ed., 1985).
Las cantidades precisas de cada fármaco diana
incluido en las formas de dosificación oral variarán en función de
la edad, del peso, de la enfermedad y de la condición del
paciente.
Aunque algunas de las formulaciones orales de la
invención pueden proporcionar niveles terapéuticos en sangre del
ingrediente activo taxoide cuando se administran solas, un
procedimiento ventajoso de la invención para tratar pacientes
mamíferos (particularmente, pacientes humanos) que padezcan
condiciones patológicas como respuesta a taxoides consiste en
administrar las formulaciones orales que contienen el agente diana
taxoide de manera concomitante con la administración de al menos
una dosis de un agente de aumento de la biodisponibilidad oral.
Este biopotenciador puede ser formulado concomitantemente en la
FOANE o puede ser administrado por separado. Otro procedimiento
ventajoso de la invención para tratar pacientes mamíferos consiste
en administrar las formulaciones orales que contienen el agente
diana taxoide concomitantemente o por separado con otro agente
antitumoral como el carboplatino y similares.
La realización preferida del procedimiento de la
invención para la administración oral a seres humanos del
paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos, y otros taxoides,
comprende la administración oral de un agente potenciador de la
biodisponibilidad o la absorción oral a un paciente humano
simultáneamente con, o antes de, o tanto simultáneamente con como
antes de la administración oral para aumentar la cantidad de
absorción del agente diana intacto en el torrente sanguíneo.
A partir de las siguientes figuras, tablas y
ejemplos, se entenderán fácilmente las diferentes ventajas de la
presente invención.
La figura 1 ilustra los perfiles
farmacocinéticos de 10 mg/kg de paclitaxel administrado
intravenosamente con o sin un pretratamiento oral de 10 mg/kg de
ciclosporina A.
La figura 2 ilustra los perfiles
farmacocinéticos de formulaciones de 10 mg/kg de paclitaxel según la
invención con o sin un pretratamiento oral de 10 mg/kg de
ciclosporina A y en comparación con el paclitaxel solo.
La figura 3 ilustra los perfiles
farmacocinéticos de formulaciones de 10, 30 y 60 mg/kg de paclitaxel
según la invención sin un pretratamiento oral de 10 mg/kg de
ciclosporina A en ratones noqueados con P-gp.
La figura 4 ilustra los perfiles
farmacocinéticos de formulaciones de 10, 30 y 60 mg/kg de paclitaxel
según la invención con un pretratamiento oral de 10 mg/kg de
ciclosporina A en ratones de tipo natural.
1.1. Materiales
El paclitaxel (PM: 853) con una pureza del
99,34% (p/p) (CLAR) fue adquirido en Farmachem (Lugano, Suiza). La
vitamina E y el tiloxapol fueron adquiridos en Sigma (St. Louis, MO,
EE.UU.). El succinato de
D-\alpha-tocoferil-polietilenglicol
1000 (TPGS) fue un obsequio de Eastman Chemical (Kingsport, TN,
EE.UU.). El etanol fue adquirido en SDS (Peypin, Francia). Todos
los disolventes eran de calidad CLAR.
1.2. Procedimientos
Las FOANE se prepararon primeramente mediante la
adición sucesiva y el mezclado de cada excipiente. Cuando el
vehículo oleaginoso es claro y homogéneo, se añade el paclitaxel y
se disuelve rápidamente con una agitación suave. Para formulaciones
combinadas, la Ciclosporina A se añade al final y se disuelve
rápidamente con una agitación suave en la FOANE. De la misma
manera, se obtienen formulaciones con un pH descendido mediante la
adición de ácido cítrico anhidro al 0,01 o al 0,02% a la FOANE que
contiene paclitaxel previamente preparada. Su disolución es lenta y
necesita una agitación.
La emulsión de paclitaxel se puede formar
mediante la dilución de las FOANE con agua destilada.
Las siguientes composiciones se han preparado
según el procedimiento anteriormente revelado.
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Las siguientes composiciones se han preparado
según el procedimiento anteriormente revelado.
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Las siguientes composiciones se han preparado
según el procedimiento anteriormente revelado.
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Se formaron emulsiones tras la dilución 1:10 de
la FOANE con placlitaxel con agua destilada. Se determinó el tamaño
de gota de las emulsiones resultantes mediante un procedimiento PCS
usando un Nanosizer (Malvern,
GB).
GB).
Se prepararon formulaciones FOANE que contenían
paclitaxel al 1,5 y 3% (p/p). También se preparó una forma
combinada de paclitaxel al 1,5% más ciclosporina A al 1,5%. Se
controló la estabilidad química del paclitaxel en las FOANE usando
un procedimiento analítico de CLAR (M. Andreeva, P. D. ledmann, L.
Binder, V. W. Armstrong, H. Meden, M. Binder, M. Oellerich. "A
simple and reliable reversed-phase
high-performance liquid chromatographic procedure
for determination of paclitaxel (taxol) in human serum". Ther
Drug Monit. 19: 327-32 (1997); A. Sharma, W. D.
Conway, R. M. Straubinger. "Reversed-phase
high-performance liquid chromatographic
determination of taxol in mouse plasma". J Chromatogr. B.
Biomed. Appl. 655: 315-9 (1994)).
2.1. Caracterización fisicoquímica
Tras la dilución 1:10 de formulaciones FOANE con
paclitaxel (1,5% y 3% p/p) en agua destilada, el tamaño de gota de
las nanoemulsiones resultantes fue en promedio igual a 10 \pm 4,0
nm con un índice de polidispersión bajo (<0,15).
2.2. Estudio de la estabilidad
Los estudios preliminares sobre la estabilidad
química indicaron que el paclitaxel de las FOANE era estable a 4,
25 y 40ºC. El contenido de fármaco de las FOANE a 4, 25 y 40ºC no
varió durante tres meses.
\vskip1.000000\baselineskip
1.1. Materiales
Cepas: Ratones de tipo natural FVB
Fuente: Ganado de explotación de las
instalaciones de animales del Instituto del Cáncer de Los Países
Bajos
(NKI)
(NKI)
Edad: 8-14 semanas
Peso corporal: 18-30 gramos
Sexo: Hembra
Lugar: Departamento para animales del NKI
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Formulación oral: Ciclospirina A
(Sandimmun®)
Fuente: Novartis
Vehículo: Cremophor EL:Etanol (65:35, v/v)
Concentración: 50 mg/ml
Vía: Oral (p. o.)
Dosis: 10 mg/kg
\vskip1.000000\baselineskip
Taxol oral: Paclitaxel (Taxol®)
Fuente: Bristol-Myers Squibb
Vehículo: Cremophor EL:Etanol (1:1; v/v)
Concentración: 6 mg/ml y 2 mg/ml tras la
dilución 1:3 en agua para inyección (API) Vía: Oral (p. o.)
Dosis: 10 mg/kg
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación oral 1: FOANE con
paclitaxel
Fuente: Novagali SAS
Vehículo: Tiloxapol/TPGS/Etanol/Vitamina E
Concentración: 15 mg/ml para la SEOF y 1,5 mg/ml
tras la dilución 1:10 en API
Vía: Oral (p. o.)
Dosis: 10 mg/kg
\vskip1.000000\baselineskip
Composición de la formulación oral 1 según la
invención
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Formulación oral 2 según la invención:
FOANE con paclitaxel/ciclosporina A
Fuente: Novagali SAS
Vehículo: Tiloxapol/TPGS/Etanol/Vitamina E
Concentración: Paclitaxel: 15 mg/ml para la SEOF
y 1,5 mg/ml tras la dilución 1:10 en API; Ciclosporina A: 15 mg/ml
para la SEOF y 1,5 mg/ml tras la dilución 1:10
Vía: Oral (p. o)
Dosis: 10 mg/kg de paclitaxel y 10 mg/kg de
ciclosporina A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición de la formulación oral 2:
Formulación i.v.: Paclitaxel
Fuente: Paclitaxel (compuesto puro) suministrado
por Novagali
Vehículo: Polisorbato 80:Etanol (1:1; v/v)
Concentración: 6 mg/ml 1,5 mg/ml tras la
dilución 1:4 en solución salina
Vía: intravenosa (i.v.)
Dosis: 10 mg/kg
Se diluyó ciclosporina A (Sandimmun®) 1:25 en
agua para inyección hasta proporcionar una concentración final de 2
mg/ml. Se administró un volumen de 5 \mul por gramo de peso
corporal a los animales resultando en una dosis de 10 mg/kg de
ciclosporina A.
Se diluyeron 1:10 en API las formulaciones
oleaginosas auto-nanoemulsionantes (FOANE) con
paclitaxel n.º: 1 y 2 para proporcionar una microemulsión. Se
administró un volumen de 6,67 \mul por gramo de peso corporal a
los animales resultando en una dosis de 10 mg/kg de paclitaxel.
Se diluyó paclitaxel en Cremophor EL:etanol
(Taxol®) con agua para inyección hasta una concentración final de
1,5 mg/ml (dilución 1:4). Se administró un volumen de 6,67 \mul
por gramo (peso corporal) resultando en un nivel de dosis de 10
mg/kg de paclitaxel.
Se diluyó 1:4 la solución madre de paclitaxel
en Polisorbato 80:etanol (1:1, v/v) con solución salina hasta
alcanzar una concentración final de 1,5 mg/ml. Se administró un
volumen de 6,67 \mul por gramo (peso corporal) a los animales
resultando en un nivel de dosis de 10 mg/kg de paclitaxel.
\newpage
1.2. Organización del estudio
Cada cohorte de 1 a 3 estaba constituida por 20
ratones de tipo natural y cohortes. La cohorte 1 recibió paclitaxel
en la formulación convencional de Cremophor EL y etanol a una dosis
de 10 mg/kg.
La cohorte 2 recibió una formulación de
microemulsión de paclitaxel según la invención a una dosis de 10
mg/kg de paclitaxel.
Las cohortes 1 y 2 recibieron un pretratamiento
de 10 mg/kg de ciclosporina A, 30 minutos antes de la administración
de paclitaxel.
La cohorte 3 recibió tanto ciclosporina como
paclitaxel en una formulación de microemulsión según la presente
invención a niveles de dosis de 10 mg/kg de paclitaxel y 10 mg/kg de
ciclosporina A.
Las cohortes 4 y 5 son grupos de referencia para
el cálculo de la biodisponibilidad y estaban constituidas por 24
animales por cohorte. Recibieron paclitaxel a una dosis de 10 mg/kg
mediante inyección intravenosa en la vena de la cola, tras
ciclosporina A oral o vehículo de ciclosporina A.
Las administraciones orales de fármaco fueron
realizadas por alimentación con sonda gástrica de acero inoxidable
usando una jeringa de vidrio (250 \mul: luer tip de Hamilton) o
una jeringa desechable de polipropileno (1 ml). Se insertó la sonda
gástrica por el esófago hasta el estómago. Se administró
ciclosporina A oralmente 18 \pm 2 min antes del paclitaxel oral.
A las 1, 2, 4 y 8 h de la administración oral del paclitaxel, se
anestesiaron los animales (n = 5 por punto temporal por grupo) con
metofane y se tomaron muestras de sangre mediante una punción
cardiaca.
Las administraciones intravenosas de fármaco se
realizaron mediante inyección en la vena de la cola usando una
jeringa desechable de polipropileno (300 \mul) dotada de una aguja
fija de 29 g. Se administró ciclosporina A 30 \pm 5 min antes del
paclitaxel intravenoso. A los 5, 30 min, 1, 2, 4 y 8 h de la
administración intravenosa del paclitaxel, se anestesiaron los
animales (n = 4 por punto temporal por grupo) con metofane y se
tomaron muestras de sangre mediante una punción cardiaca.
Los animales fueron anestesiados usando metofane
en los puntos temporales especificados. Tras realizar la fijación
en la espalda, con el pecho en posición vertical, se recogió sangre
mediante una punción cardiaca usando una jeringa con 1 ml de
polipropileno dotada de una aguja de 25 g. Se transfirió la sangre
inmediatamente a tubos que contenían EDTA de potasio como
anticoagulante y se mezclaron por inversión. Se centrifugaron las
muestras de sangre en viales durante 5 min a 4.000 g. Se transfirió
la fracción plasmática de sobrenadante a un tubo limpio con la
etiqueta apropiada y se almacenó a -20ºC hasta su análisis.
En base a la experiencia previa, 5 animales por
punto temporal son suficientes para determinar de manera exacta el
ABC de las curvas de concentración en plasma-tiempo
tras la dosificación oral, mientras que 4 animales por punto
temporal son suficientes para los grupos de dosificación
intravenosa.
Se obtuvieron muestras de plasma de todos los
animales.
Los análisis de los niveles de paclitaxel en las
muestras de plasma usaron una metodología de CLAR-UV
(Sparreboom, A., van Tellingen, O., Nooijen, W. J. y Beijnen, J.
H. "Determination of paclitaxel and metabolites in mouse plasma,
tissues, urine and faeces by semi-automated
reversed-phase high-performance
liquid chromatography". J. Chromatogr. B. Biomed. Appl.,
664: 383-391,1995).
Las muestras analíticas se analizaron en cuanto
al paclitaxel en singular dentro de un lote analítico constituido
por un conjunto de patrones de calibración y de muestras QC. Por
cada serie de 40 muestras analíticas, se analizaron por duplicado
al menos 3 muestras QC que contenían paclitaxel a concentraciones
por encima del intervalo esperado. Los resultados del lote
analizado se aceptaban si:
- el coeficiente de correlación (r) de la curva
de calibración era mayor de 0,98.
- al menos 4 de las 6 muestras QC estaban en el
\pm20% de sus respectivos valores nominales; 2 de las 6 muestras
QC (no ambas a la misma concentración) pueden estar fuera del
\pm20% de sus respectivos valores nominales.
La recogida y el procesamiento de los datos
cromatográficos se realizaron usando una estación de datos
cromatográficos Chromeleon (v. 6). Las líneas de calibración se
ajustaron mediante un análisis de regresión por mínimos cuadrados
ponderados usando el recíproco de la concentración al cuadrado como
el factor de ponderación.
Se presentaron los datos de concentración en
plasma. Las curvas de concentraciones en plasma frente al tiempo
fueron ajustadas usando el paquete informático MEDI\WARE (versión
3.0) y se calcularon los parámetros farmacocinéticos: área bajo la
curva (ABC) de concentración plasmática-tiempo,
nivel máximo en plasma (C_{max}), vida media de eliminación
(t1/2) y disponibilidad biológica (F).
Se encuentran ilustrados en las figuras 1 y 2, y
en la siguiente tabla.
Biodisponibilidad del paclitaxel de
formulaciones orales con 10 mg/kg de paclitaxel con o sin
pre-medicación oral de 10 mg/kg de ciclosporina
A.
La ciclosporina A es conocida por ser un
biopotenciador oral de los taxanos. El pretratamiento oral con
ciclosporina A conduce a un aumento significativo del ABC del
paclitaxel administrado intravenosamente de 5961\pm374 a
14006\pm725 (2,35 veces). El pretratamiento oral con ciclosporina
A también conduce a un aumento significativo del ABC del paclitaxel
administrado oralmente (datos no mostrados).
A la dosis de 10 mg/kg del paclitaxel más 10
mg/kg de ciclosporina A administradas oralmente a ratones de tipo
natural, tanto la FOANE como la formulación de Taxol® presentaron
una biodisponibilidad equivalente del aproximadamente 20%.
La FOANE que contenía paclitaxel y ciclosporina
A también condujo a una biodisponibilidad del 20% del paclitaxel.
Esta formulación ilustra la posibilidad de usar una forma de
dosificación oral combinada (FOANE) del fármaco y un
biopotenciador.
1.1. Materiales
Cepas: Ratones Mdr1 a/b KO y ratones de tipo
natural FVB
Fuente: Ganado de explotación de las
instalaciones de animales del NKI
Edad: 8-14 semanas
Peso corporal: 18-30 gramos
Sexo: Hembra
Lugar: Departamento para animales del NKI
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación oral: FOANE con paclitaxel
Fuente: Novagali Pharma SA
Vehículo: Tiloxapol/TPGS/Etanol/Vitamina E
Concentración: 15 mg/ml de paclitaxel
Vía: Oral (p. o.)
Dosis: 10, 30 y 60 mg/kg
Composición de FOANE con paclitaxel
Fuente: Paclitaxel (compuesto puro) suministrado
por Novagali
Vehículo: Polisorbato 80:Etanol (1:1; v/v)
Concentración: 6 mg/ml 1,5 mg/ml tras la
dilución 1:4 en API
Vía: intravenosa (i.v.)
Dosis: 10 mg/kg
Se diluyeron las formulaciones oleaginosas
auto-nanoemulsionantes (FOANE) con paclitaxel 1:10
en API para proporcionar una microemulsión que contenía 1,5 mg/ml
de paclitaxel. Se administró oralmente un volumen de 6,67 \mul
por gramo (peso corporal) a los animales, resultando en una dosis de
10 mg/kg de paclitaxel.
Se diluyeron las formulaciones oleaginosas
auto-nanoemulsionantes (FOANE) con paclitaxel 1:10
en API para proporcionar una microemulsión que contenía 1,5 mg/ml
de paclitaxel. Se administró oralmente un volumen de 20 \mul por
gramo (peso corporal) a los animales resultando en una dosis de 30
mg/kg de paclitaxel.
Se diluyeron las formulaciones oleaginosas
auto-nanoemulsionantes (FOANE) con paclitaxel 1:10
en API para proporcionar una microemulsión que contenía 1,5 mg/ml
de paclitaxel. Se administró oralmente un volumen de 40 \mul por
gramo (peso corporal) a los animales resultando en una dosis de 30
mg/kg de paclitaxel.
Se diluyó la solución madre de paclitaxel en
Polisorbato 80:etanol (1:1, v/v) 1:4 con solución salina hasta
alcanzar una concentración final de 1,5 mg/ml. Se administró
intravenosamente un volumen de 6,67 \mul por gramo (peso
corporal) a los animales resultando en un nivel de dosis de 10 mg/kg
de paclitaxel.
\vskip1.000000\baselineskip
1.2. Organización del estudio
Las cohortes 12, 13 y 14 recibieron paclitaxel
en la formulación FOANE a niveles de dosificación de 10, 30 y 60
mg/kg, respectivamente, para investigar la linealidad de las
relaciones de la dosis frente al ABC plasmática del paclitaxel
cuando se administra este fármaco como agente único a ratones
noqueados con glicoproteína P, mientras que las cohortes 15, 16 y
17 recibieron paclitacel en una formulación FOANE a niveles de
dosificación de 10, 30 y 60 mg/kg, respectivamente, para investigar
la linealidad de las relaciones de la dosis frente al ABC
plasmática de paclitaxel cuando se administra este fármaco tras un
pretratamiento de ciclosporina A a ratones de tipo natural. Cada
cohorte estaba constituida 20 ratones.
Los animales fueron anestesiados usando metofane
en los puntos temporales especificados. Tras realizar la fijación
en la espalda, con el pecho en posición vertical, se recogió sangre
mediante punción cardiaca usando una jeringa con 1 ml de
polipropileno dotada de una aguja de 25 g. Se transfirió la sangre
inmediatamente a tubos que contenían EDTA de potasio como
anticoagulante y se mezclaron por inversión. Se centrifugaron las
muestras de sangre en viales durante 5 min a 4.000 g. Se transfirió
la fracción plasmática de sobrenadante a un tubo limpio con la
etiqueta apropiada y se almacenó a -20ºC hasta su análisis.
Se usaron 5 animales por punto temporal para
determinar el ABC de las curvas de concentración en
plasma-tiempo tras la dosificación oral, mientras
que se usaron 4 animales por punto temporal para los grupos de
dosificación intravenosa. Se obtuvieron muestras de plasma de todos
los animales para su posterior análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
1.3. Procedimiento analítico
Los análisis de los niveles de paclitaxel en las
muestras de plasma usaron una metodología de CLAR-UV
(Sparreboom, A., van Tellingen, O., Nooijen, W. J. y Beijnen, J. H.
"Determination of paclitaxel and metabolites in mouse plasma,
tissues, urine and faeces by semi-automated
reversed-phase high-performance
liquid chromatography". J. Chromatogr. B .Biomed .Appl., 664:
383-391,1995).
Las muestras analíticas se analizaron en cuanto
al paclitaxel en singular dentro de un lote analítico constituido
por un conjunto de patrones de calibración y de muestras QC. Por
cada serie de 60 muestras analíticas, se analizaron por duplicado
al menos 3 muestras QC que contenían paclitaxel a concentraciones
por encima del intervalo esperado. Los resultados del lote
analizado se aceptaban si:
- el coeficiente de correlación (r) de la curva
de calibración era mayor de 0,98.
- al menos 4 de las 6 muestras QC estaban en el
\pm20% de sus respectivos valores nominales; 2 de las 6 muestras
QC (no ambas a la misma concentración) pueden estar fuera del
\pm20% de sus respectivos valores nominales.
La recogida y el procesamiento de los datos
cromatográficos se realizaron usando una estación de datos
cromatográficos Chromeleon (v. 6). Las líneas de calibración se
ajustaron mediante un análisis de regresión por mínimos cuadrados
ponderados.
Se presentaron los datos de concentración en
plasma. Las curvas de concentraciones en plasma frente al tiempo
fueron ajustadas usando el paquete informático MEDI\WARE (versión
3.0) y se calcularon los parámetros farmacocinéticos: área bajo la
curva (ABC) de concentración en plasma-tiempo, nivel
máximo en plasma (C_{max}), vida media de eliminación (t1/2) y
disponibilidad biológica (F).
Los resultados se ofrecen en la siguiente tabla
y en las figuras 3 y 4.
ABC y biodisponibilidad del paclitaxel de las
formulaciones orales sin pretratamiento con ciclosporina A en
ratones noqueados con P-gp y tras un pretratamiento
con ciclosporina en ratones de tipo natural.
Como se puede observar a partir de la tabla, la
biodisponibilidad oral media del paclitaxel en la FOANE en ratones
noqueados con glicoproteína P varía del 30,4 al 38,6%, y la
biodisponibilidad oral parece ser lineal por encima del intervalo
de dosis analizado, pues las diferencias en la biodisponibilidad
oral media son estadísticamente diferentes.
El ABC tras los 10 mg/kg de paclitaxel en
ratones de tipo natural con ciclosporina A fue similar en los
ratones noqueados que recibían la misma dosis. Como la
administración concomitante de la ciclosporina A también aumentó el
ABC del paclitaxel administrado i.v. (p.ej., por inhibición de la
eliminación (metabólica)), la biodisponibilidad oral de los ratones
de tipo natural fue menor. Además, la biodisponibilidad oral de los
ratones de tipo natural no era lineal, sino que disminuía
significativamente con la dosis. En este estudio, se mantuvo
constante el nivel de dosis de ciclosporina A en 10 mg/kg, y es
posible que la concentración de este inhibidor de
P-gp competitivo sea insuficiente cuando se usen
niveles de dosificación de paclitaxel.más elevados.
El momento en el que se alcanza el nivel máximo
en plasma (Tmax) aumenta a niveles de dosis más elevados, lo que
sugiere que puede haber un efecto sobre el vaciado del estómago y/o
la velocidad de tránsito intestinal en ratones.
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica en forma de una
formulación oleaginosa auto-nanoemulsionante anhidra
que comprende:
- -
- uno o más agentes terapéuticos que tienen una baja solubilidad en agua o son insolubles en agua,
- -
- vitamina E,
- -
- un codisolvente seleccionado entre propilenglicol y etanol y una mezcla de los mismos,
- -
- un tensioactivo seleccionado de tiloxapol y una mezcla de tiloxapol y TPGS, y opcionalmente
- -
- un biopotenciador.
con la condición de que cuando esté
presente el biopotenciador en la composición y dicho codisolvente
sea propilenglicol o etanol, entonces la composición no comprenda
sales
biliares.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 que comprende además un ajustador ácido del pH.
3. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la vitamina E es
del 2 al 6% (p/p) de la composición final.
4. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el uno o más
agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que comprende
fármacos fungicidas, fármacos antivirales, fármacos antibióticos,
fármacos antiinflamatorios, fármacos anticancerígenos, analgésicos,
antidepresivos, antipsicóticos, hormonas, antiácidos,
vasodilatadores coronarios, vasodilatadores cerebrales,
psicotrópicos, antineoplásicos, estimulantes, antihistamínicos,
vasodilatadores, antiarrítmicos, fármacos antihipertensivos,
vasoconstrictores, fármacos contra las migrañas, anticoagulantes y
fármacos antitrombóticos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes,
anticonvulsivos, antiepilépticos, fármacos neuromusculares,
fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, agentes
hiper e hipoglucémicos, diuréticos, fármacos antiobesidad, fármacos
anabólicos, fármacos antiuricémicos, fármacos inmunosupresores y
combinaciones de los mismos.
5. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el uno o más
agentes terapéuticos se seleccionan del grupo comprendido por
fármacos anticancerígenos, fármacos antineoplásicos y combinaciones
de los mismos.
6. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el fármaco
anticancerígeno es un taxoide, preferiblemente, seleccionado entre
paclitaxel, docetaxel, sus derivados, análogos y profármacos.
7. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el taxoide es
paclitaxel en una proporción relativa de entre 0,5 y 4% (p/p) de la
composición final, preferiblemente, de entre 1,5 y 3% (p/p).
8. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que las proporciones
relativas de vitamina E, TPGS y tiloxapol son respectivamente
2-6, 0-60 y 5-70
(p/p) de la composición final, preferiblemente, respectivamente
2-6, 5-60 y 5-70
(p/p) de la composición final, más preferiblemente, respectivamente
3-5, 20-40 y
20-40%.
9. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la proporción
relativa de propilenglicol está en el intervalo de
0-50% (p/p) de la composición final,
preferiblemente, igual al 20% (p/p), y la proporción relativa de
etanol está en el intervalo del 5-50% (p/p) de la
composición final, preferiblemente, igual al 30% (p/p).
10. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el potenciador
se selecciona del grupo que comprende inhibidores del citocromo P450
2C8, inhibidores del citocromo P450 3A4, inhibidores de la
multiresistencia, inhibidores de Pgp o inhibidores
inespecíficos.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el potenciador es ciclosporina A, sus
análogos y derivados.
12. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en la que el ajustador
ácido del pH es ácido cítrico anhidro.
13. Una forma farmacéutica que comprende una
composición de formulación oleaginosa
auto-nanoemulsionante anhidra según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 asociada con excipientes
farmacéuticos adecuados.
14. Una forma farmacéutica según la
reivindicación 13, que es adecuada para la vía oral.
15. Una forma farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que la composición está encapsulada en una
cápsula de gelatina blanda o dura, o es una preparación oleaginosa
líquida.
16. Una forma farmacéutica según la
reivindicación 13, que es adecuada para la vía intravenosa.
17. Uso de una formulación oleaginosa
auto-nanoemulsionante anhidra según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un
medicamento útil en el tratamiento de enfermedades sensibles a
taxoides.
18. Uso según la reivindicación 17 para la
administración a pacientes que reciben simultáneamente,
concomitantemente o antes agente potenciador de la
biodisponibilidad y/u otro agente antitumoral.
19. Uso de una formulación oleaginosa
auto-nanoemulsionante anhidra según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un
medicamento en el que la dosis del agente terapéutico administrado
es linealmente proporcional al nivel en plasma sanguíneo del agente
terapéutico deseado.
20. Uso de tiloxapol, y de mezcla de tiloxapol y
TPGS, para preparar composición farmacéutica en forma de formulación
oleaginosa auto-nanoemulsionante anhidra adecuada
para preparar un medicamento en el que la dosis del agente
terapéutico administrado es linealmente proporcional al nivel en
plasma sanguíneo del agente terapéutico deseado.
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