ES2283756T3 - Sistemas autoemulsionantes de administracion de farmaco para taxoides. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en una forma de un sistema auto-microemulsionante de administración de fármaco, que comprende: - uno o más taxoides, - vitamina E, - un cosolvente seleccionado de entre propilenglicol y etanol, - una o más sales biliares, - TPGS, y - tiloxapol.
Description
Sistemas autoemulsionantes de administración de
fármaco para taxoides.
La presente invención se refiere a una
formulación de excipiente farmacéutico, más particularmente a un
excipiente farmacéutico preemulsión que incrementa la absorción de
los taxoides.
La utilización clínica de algunos fármacos
resulta posible únicamente si se desarrolla un sistema de
administración de fármaco para transportarlos a su diana
terapéutica en el cuerpo humano. Este problema resulta
particularmente crítico para los compuestos insolubles en agua o
poco solubles en agua, para los que las inyecciones directas pueden
no resultar posibles.
Unos cuantos ejemplos de sustancias terapéuticas
que son poco hidrosolubles son: palmitoil rizoxina, penclomedina,
vitamina A y sus derivados (ácido retinoico, isotretinoína, etc.),
tamoxifeno, etopósido, campotecina, navelbina, ácido valproico,
tacrolimus, sirolimus (rapamicina), ciclosporina A, claritromicina,
testosterona, estradiol, progesterona, ciprofloxacina, fenofibrato,
benzafibrato, azitromicina, itraconazol, miconazol, propofol,
brimonidina, latanoprost y paclitaxel.
El paclitaxel, uno de los taxoides mejor
conocidos, altera la dinámica de la tubulina. Presenta una actividad
clínica significativa frente a un amplio abanico de tipos
tumorales, incluyendo el carcinoma de mama, pulmón, cabeza y
cuello, vejiga y ovárico refractario al platino (E.K. Rowinsky. The
development and clinical utility of the taxoid class of
antimicrotubule chemotherapy agents. Annu. Rev. Med.
48:353-74, 1997). Sin embargo, el paclitaxel
presenta un índice terapéutico reducido. Es un producto diterpenoide
complejo, que presenta un sistema de anillos fusionados extendido y
voluminoso, así como varios sustituyentes hidrofóbicos, que conducen
a su baja solubilidad en agua (1 \mug/ml), resultando en
problemas graves de formulación (R.T. Liggins, W.L. Hunter, H.M.
Burt. Solid-state characterization of paclitaxel.
J. Pharm. Sci. 86:1458-63, (1997). Es
altamente lipofóbico y la solubilidad del paclitaxel en solventes
lipofílicos, tales como el aceite de soja, es bastante reducida e
impide su utilización en emulsiones de aceite en agua simples para
formulación. El producto disponible comercialmente Taxol® en la
actualidad se formula para la administración sistémica en una
mezcla de etanol y aceite de ricino polioxietilado; este último
aparentemente es el responsable principal de las reacciones de
hipersensibilidad relacionadas con fármacos, y no el fármaco mismo
(R.E. Gregory, A.F. De Lisa. Paclitaxel: a new antineoplastic agent
for refractory ovarian cancer. Clin. Pharm.
12:401-15, (1993). Además, el aceite de
ricino polioxietilado también causa el comportamiento
farmacocinético no lineal del paclitaxel (A. Sparreboom, O. van
Tellingen, W.J. Nooijen, J.H. Beijnen. Nonlinear pharmacokinetics of
paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle
Cremophor EL. Cancer Res. 56:2112-5, (1996); O. van
Tellingen, M.T. Huizing, V.R. Panday, J.H. Schellens, W.J. Nooijen,
J.H. Becjnen. Cremophor EL causes (pseudo-)
non-linear pharmacokinetics of paclitaxel in
patients. Br. J. Cancer 81:330-5,
(1999)).
Los enfoques actuales para reducir los efectos
secundarios del producto comercial real se centran principalmente
en desarrollar formulaciones que carezcan de aceite de ricino
polioxietilado. Se han realizado varios intentos para administrar
paclitaxel utilizando sistemas alternativos, tales como
nanopartículas (R. Cavalli, O. Caputo, M.R. Gasco. Preparation and
characterization of solid lipid nanospheres containing paclitaxel.
Eur. J. Pharm. Sci. 10:305-9,
(2000)); S.S. Feng, G.F. Huang, L. Mu. Nanospheres of biodegradable
polymers: a system for clinical administration of an anticancer
drug paclitaxel (Taxol).[citación en proceso] Ann. Acad. Med.
Singapore 29:633-9, (2000)), liposomas
(P. Crosasso, M. Ceruti, P. Brusa, S. Arpicco, F. Dosio, L. Cattel.
Preparation, characterization and properties of sterically
stabilized paclitaxel-containing liposomes. J.
Controlled Release 63:19-30, (2000); A.
Sharma, R.M. Straubinger. Novel taxol formulations: preparation and
characterization of taxol-containing liposomes.
Pharm. Res. 11:889-96, (1994)),
profármacos solubles en agua (J.M. Terwogt, B. Nuijen, W.W.T.B.
Huinink, J.H. Beijnen. Alternative formulations of paclitaxel.
Cancer Treat Rev. 23:87-95, (1997));
A. Pendri, C.D. Conover, R.B. Greenwald. Antitumor activity of
paclitaxel-2'-glycinate conjugated
to poly(ethylene glycol): a water-soluble
prodrug. Anticancer Drug Des.
13:387-95, (1998)), emulsiones (P.P.
Constantinides, K.J. Lambert, A.K: Tustian, B. Schneider, S. Lalji,
W. Ma, B. Wentzel, D. Kessler, D. Worah y S.C. Quay. Formulation
development and antitumor activity of a
filter-sterilizable emulsion of paclitaxel.
Pharm. Res. 17:175-82, (2000); B.B.
Lundberg. A submicron lipid emulsion coated with amphipathic
polyethylene glycol for parenteral administration of paclitaxel
(Taxol). J. Pharm. Pharmacol.
49:16-21, 1997; P. Kan, Z.B. Chen, C.J. Lee,
I.M. Chu. Development of nonionic surfactant/phospholipid o/w
emulsion as a paclitaxel delivery system. J. Controlled
Release 58:271-8, (1999); P. Simamora,
R.M. Dannenfelser, S.E. Tabibi, S.H. Yalkowsky. Emulsion
formulations for intravenous administration of paclitaxel. PDA J.
Pharm. Sci. Technol. 52:170-2, 1998), y
microesferas (R.T. Liggins, S. D'Amours, J.S. Demetrick, L.S.
Machan, H.M. Burt. Paclitaxel loaded
poly(L-lactic acid) microspheres for the
prevention of intraperitoneal carcinomatosis after a surgical repair
and tumor cell spill [citación en proceso]. Biomaterials
21:1959-69, (2000); Y.M. Wang, H. Sato, I.
Adachi, I. Horikoshi. Preparation and characterization of
poly(lactic-co-glycolic acid)
microspheres for targeted delivery of a novel anticancer agent,
taxol. Chem. Pharm. Bull (Tokyo)
44:1935-40, (1996)). Sin embargo, el éxito
todavía es limitado. Ninguna de estas alternativas ha alcanzado el
estadio de sustituir el vehículo basado en aceite de ricino
polioxietilado en la aplicación clínica.
Otro enfoque para superar las reacciones de
hipersensibilidad resultantes del aceite de ricino polioxietilado
podría ser el diseño de formulaciones orales de paclitaxel, incluso
en presencia de aceite de ricino polioxietilado, debido a que no se
absorbe oralmente (J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen,
W.W.B. Huinink, H. Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart
y J.H.M. Schellens. Coadministration of oral cyclosporin A enables
oral therapy with paclitaxel. Clin. Cancer Res.
5:3379-84, (1999)). La administración oral
del paclitaxel evitaría, de esta manera, los efectos negativos
causados por la sustancia de vehículo aceite de ricino
polioxietilado y ofrece ventajas adicionales sobre la
administración i.v., incluyendo la eliminación de la necesidad de
visitas frecuentes a la clínica ambulatoria y la administración
crónica más sencilla (R.T. Dorr. Pharmacology and toxicology of
Cremophor EL diluent. Ann. Pharmacother.
28:S11-4, (1994)). Sin embargo, algunos
estudios preclínicos han sugerido que el paclitaxel no se absorbe
significativamente tras la administración oral; la biodisponibilidad
sistémica en el ser humano tras la administración oral del
paclitaxel es inferior al 6% (J.M.M. Terwot, M.M. Malingre, J.H.
Beijnen, W.W.B. Huinink, H. Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen,
M. Swart y J.H.M. Schellens. Coadministration of oral cyclosporin A
enables oral therapy with paclitaxel. Clin. Cancer Res.
5:3379-84, (1999)). Las explicaciones
propuestas para explicar la reducida biodisponibilidad oral del
paclitaxel son multifactoriales. Las explicaciones más probables
son su afinidad para la P-glucoproteína de bomba de
eflujo de fármaco unida a membrana (P-gp), la
metabolización por el citocromo P450 y la solubilidad reducida en
agua (R.T. Liggins, W.L. Hunter, H.M. Burt.
Solid-state characterization of paclitaxel. J.
Pharm. Sci. 86:1458-63, (1997); J. van
Asperen, O. van Tellingen, A. Sparreboom, A.H. Schinkel, P. Borst,
W.J. Nooijen y J.H. Beijnen. Enhanced oral bioavailability of
paclitaxel in mice treated with the P-glycoprotein
blocker SDZ PSC 833. Br. J. Cancer
76:1181-3, (1997); C.D. Britten, S.D. Baker, L.J.
Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn y E.K.
Rowinsky. Oral paclitaxel and concurrent cyclosporin A: targeting
clinically relevant systemic exposure to paclitaxel. Clin.
Cancer Res. 6:3459-68, (2000). Se han llevado
varios estudios para verificar tanto en animales como en pacientes
si la biodisponibilidad oral del paclitaxel puede mejorarse en gran
medida cuando el fármaco se administra conjuntamente con
inhibidores de P-gp (R.T. Dorr. Pharmacology and
toxicology of Cremophor EL diluent. Ann. Pharmacother.
28:S11-4, 1994; J. van Asperen, O. van Tellingen, A.
Sparreboom, A.H. Schinkel, P. Borst, W.J. Nooijen y J.H. Beijnen.
Enhanced oral bioavailability of paclitaxel in mice treated with
the P-glycoprotein blocker SDZ PSC 833. Br. J.
Cancer 76:1181-3, (1997); C.D. Britten, S.D.
Baker, L.J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J.
Kuhn y E.K. Rowinsky. Oral paclitaxel and concurrent cyclosporin A:
targeting clinically relevant systemic exposure to paclitaxel.
Clin. Cancer Res. 6:3459-68, (2000). Se
demostró que la ciclosporina A (CsA), un agente inmunosupresor bien
conocido, es uno de los inhibidores de P-gp más
prometedores para la mejora de la absorción oral del paclitaxel
(J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen, W.W.B. Huinink, H.
Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart y J.H.M. Schellens.
Coadministration of oral cyclosporin A enables oral therapy with
paclitaxel. Clin. Cancer Res. 5:3379-84,
(1999); C.D. Britten, S.D. Baker, L.J. Denis, T. Johnson, R.
Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn y E.K. Rowinsky. Oral
paclitaxel and concurrent cyclosporin A: targeting clinically
relevant systemic exposure to paclitaxel. Clin. Cancer Res.
6:3459-68, (2000). CsA es un fármaco registrado y de
esta manera se encuentra más fácilmente disponible para los
estudios clínicos. Sin embargo, la utilización de CsA para la
dosificación oral de largo plazo podría resultar perjudicada por su
efecto secundario inmunosupresor, que provoca que este compuesto
resulte menos adecuado para su utilización crónica en pacientes de
cáncer la mayoría de los cuales ya son inmunodeficientes debido a
la quimioterapia.
Recientemente se ha informado de que los
sistemas de administración de fármaco autoemulsionantes (SEDDS)
consistentes en mezclas isotrópicas de aceite y surfactantes podría
mejorar significativamente la disponibilidad oral de fármacos
hidrofóbicos y/o lipofílicos pobremente absorbidos (T. Gershanik, S.
Benita. Self-dispersing lipid formulations for
improving oral absorption of lipophilic drugs. Eur. J. Pharm.
Biopharm. 50:179-88, (2000). Los SEDDS
están compuestos de aceites naturales o sintéticos, surfactantes y
uno o más solventes y cosolventes hidrofílicos. La característica
principal de los SEDDS es su capacidad de formar emulsiones finas de
aceite en agua o microemulsiones al agitar suavemente tras la
dilución en fases acuosas. Estas formulaciones pueden dispersarse
en el lumen gastrointestinal formando microemulsiones o emulsiones
finas, tras la dilución con los líquidos gastrointestinales. En
estudios de absorción in vivo en perros sin ayuno previo, los
SEDDS indujeron una C_{max} y una AUC por lo menos tres veces
mayor de un derivado naftaleno lipofílico que la del fármaco en
cualquier otra forma de dosificación (N.H. Shah, M.T. Carvajal, C.I.
Patel, M.H. Infeld, A.W. Malick. Self-emulsifying
drug delivery systems (SEDDS) with polyglycolyzed glycerides for
improving in vitro dissolution and oral absorption of
lipophilic drugs. Int. J. Pharm.
106:15-23, (1994). Se incrementó
significativamente la absorción del ontazolast en ratas por todas
las formulaciones basadas en lípidos (D.J. Hauss, S.E. Fogal, J.V.
Ficorilli, C.A. Price, T. Roy, A.A. Jayaraj y J.J. Kierns.
Lipid-based delivery systems for improving the
bioavailability and lymphatic transport of a poorly
water-soluble LTB4 inhibitor. J. Pharm. Sci.
87:164-9, (1998)). Se han utilizado con
éxito microemulsiones para mejorar la solubilización/disolución de
fármacos y/o la absorción intestinal de fármacos pobremente
absorbidos, incluyendo la CsA (P.P. Constantinides. Lipid
microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption:
physical and biopharmaceutical aspects. Pharm. Res.
12:1561-72, (1995); S. Tenjarla.
Microemulsions: an overview and pharmaceutical applications.
Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.
16:461-521, (1999)). La patente WO nº 9906024
da a conocer una formulación autoemulsionante que comprende
paclitaxel, etanol, PEG400, Cremophor EL, dioleína y monooleína.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica en la forma de un sistema
de administración de fármaco auto-microemulsionante
que comprende sales biliares, por ejemplo desoxicolato sódico.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende:
- uno o más taxoides,
- vitamina E,
- un cosolvente seleccionado de entre
propilenglicol y etanol,
- una o más sales biliares, por ejemplo
desoxicolato sódico,
- TPGS, y
- tiloxapol.
En una forma de realización ventajosa, la sal
biliar es el desoxicolato sódico.
En otra forma de realización ventajosa, una o
más sales biliares representan 1% a 40% (p/p) de la composición
final. Por ejemplo, el desoxicolato sódico representa entre 1% y 40%
(p/p) de la composición final.
En otra forma de realización ventajosa, la
vitamina E constituye entre 2% y 6% (p/p) de la composición
final.
El paclitaxel y el docetaxel resultan
preferidos.
Las composiciones preferidas según la invención
contienen una proporción relativa de paclitaxel comprendida entre
0,5% y 4% (p/p), preferentemente igual a 3% (p/p).
Otra composición farmacéutica preferente según
la invención contiene una proporción relativa de vitamina E, TPGS,
desoxicolato sódico y tiloxapol de 2% a 6%, 5% a 60%, 1% a 40% y 5%
a 70% (p/p) de la fase aceitosa total.
Más preferentemente, las proporciones relativas
de vitamina E, TPGS, desoxicolato sódico y tiloxapol son
respectivamente de 3% a 5%, de 20% a 35%, de 2% a 20% y de 20% a
40% (p/p) de la fase aceitosa total.
Respecto al cosolvente, las proporciones
relativas de propilenglicol se encuentran comprendidas en el
intervalo de entre 0% y 50% (p/p) de la formulación final,
preferentemente igual a 20% (p/p) y las proporciones relativas de
etanol se encuentran comprendidas en el intervalo de entre 5% y 50%
(p/p) de la formulación final, preferentemente igual a 30%
(p/p).
La composición según la invención puede
asociarse con cualquier excipiente farmacéutica para formar una
forma de dosificación, que puede administrarse a animales o a seres
humanos por vías intravascular, oral, intramuscular, cutánea y
subcutánea. Específicamente pueden administrarse emulsiones según la
invención mediante cualquiera de las vías siguientes, entre otras:
intraabdominal, intraarterial, intraarticular, intracapsular,
intracervical, intracraneal, intraductal, intradural,
intralesional, intraocular, intralocular, intralumbar, intramural,
intraoperatoria, intraparietal, intraperitoneal, intraplural,
intrapulmonar, intraespinal, intratorácica, intratraqueal,
intratimpánica, intrauterina, intraventricular o transdérmica o
pueden nebulizarse utilizando propelentes aerosólicos
adecuados.
Las composiciones microemulsionantes según la
invención pueden utilizarse para el tratamiento de diferentes
enfermedades, tales como cánceres, tumores, sarcoma de Kaposi,
malignidades, proliferación incontrolada de tejidos o celular
secundaria a la lesión de tejidos, y cualquier otra condición de
enfermedad que responda a los taxoides, tales como el paclitaxel y
el docetaxel, y/o profármacos y derivados de los anteriormente
indicados. Entre los tipos de carcinoma que pueden tratarse con
particular efectividad oralmente se encuentran el carcinoma
hepatocelular y las metástasis de hígado, cánceres del tracto
gastrointestinal, del páncreas, de próstata y de pulmón, y sarcoma
de Kaposi. Son ejemplos de estados de enfermedad no cancerosa que
pueden tratarse eficazmente utilizando estos agentes activos
administrados oralmente de acuerdo con la presente invención son la
proliferación celular o tisular incontrolada secundaria a daño
tisular, enfermedad renal poliquística, enfermedades inflamatorias
(por ejemplo artritis) y malaria.
Las nuevas composiciones pueden administrarse en
cualquier forma de dosificación farmacéutica oral conocida. Por
ejemplo, las formulaciones pueden encapsularse en una cápsula de
gelatina blanda o dura o pueden administrarse en la forma de una
preparación aceitosa líquida. Cada forma de dosificación puede
incluir, aparte de los componentes esenciales de la composición,
excipientes farmacéuticos convencionales, diluyentes, edulcorantes,
agentes saborizantes, agentes colorantes y cualquier otro
ingrediente inerte incluido regularmente en formas de dosificación
destinadas a la administración oral (ver, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17^{a} edición, 1985).
Las cantidades precisas de cada uno de los
fármacos diana incluidos en las formas de dosificación oral varía
dependiendo de la edad, peso, enfermedad y condición del
paciente.
Aunque algunas de las formulaciones orales de la
invención puede proporcionar niveles sanguíneos terapéuticos del
ingrediente activo taxoide cuando se administra solo, un
procedimiento ventajoso de la invención para tratar pacientes
mamíferos (particularmente pacientes humanos) que sufren condiciones
de enfermedad que responden a los taxoides es administrar las
formulaciones orales que contienen el agente diana taxoide
concomitantemente con la administración de por lo menos una dosis
de un agente potenciador de la biodisponibilidad oral. Otro
procedimiento ventajoso de la invención para tratar pacientes
mamíferos es administrar las formulaciones orales que contienen el
agente diana taxoide concomitantemente o separadamente con otro
agente antitumoral, tal como carboplatino o similar.
La forma de realización preferida del
procedimiento de la invención para la administración oral en el ser
humano de paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos, y otros
taxoides comprende la administración oral de un agente potenciador
de la absorción o biodisponibilidad oral a un paciente humano
simultáneamente o previamente, o ambos simultáneamente antes de la
administración oral con el fin de incrementar la magnitud de la
absorción del agente diana intacto en el flujo sanguíneo.
Se apreciarán con facilidad diferentes ventajas
de la presente invención a partir de las tablas, dibujos y ejemplos
siguientes.
La figura 1a ilustra el diagrama
pseudo-ternario del SEDSS que contiene 1,25% de
paclitaxel, 10% de DOC-Na y 20% de propilenglicol
tras la dilución 1:10 con agua.
A: microemulsiones y/o soluciones micelares
estables durante por lo menos 6 horas sin precipitación de
paclitaxel.
B: microemulsiones y/o soluciones micelares
aunque con precipitación del paclitaxel dentro de las 6 horas.
C: emulsiones o dispersiones opacas con tamaño
de gota superior a 100 mm, mientras que no se apreció precipitación
del paclitaxel dentro de las 6 horas.
La figura 1b ilustra el diagrama
pseudo-ternario del SEDDS que contiene 5% de
vitamina E, 30% de etanol y 3% de paclitaxel tras la dilución 1:10
con agua.
A: microemulsiones y/o soluciones micelares
estables durante por lo menos 2 horas sin precipitación de
paclitaxel, con tamaño de gota comprendido en el intervalo de entre
1 y 10 nm.
B: emulsiones submicrométricas estables durante
por lo menos 2 horas sin precipitación de paclitaxel, con tamaño de
gota comprendido en el intervalo de entre 40 y 400 nm.
La figura 2 ilustra los perfiles logarítmicos de
concentración de fármaco-tiempo tras la
administración intravenosa de Taxol® y SEDDS de paclitaxel: (a) 2,
(b) 5 y (c) 10 mg/kg de paclitaxel. Los datos son de medias \pm
S.D. (n=3).
La figura 3 ilustra los perfiles plasmáticos de
concentración de paclitaxel-tiempo tras la
administración oral en dosis de (A) 2, (B) 5 y (C) 10 mg/kg de
paclitaxel, y (D) 2 mg/kg de paclitaxel de SEDDS con 40 mg/kg de
CsA. Los datos son de medias \pm S.D. (n=3).
La figura 4 ilustra la relación entre AUC
ajustada para la dosis y dosis administrada para la administración:
(A) intravenosa y (B) oral.
La figura 5 ilustra los perfiles plasmáticos de
concentración de paclitaxel-tiempo tras la
administración oral a una concentración constante de fármaco en el
SEDDS administrada a dosis diferentes.
Ejemplo
1
Se adquirió paclitaxel (PM: 853) con una pureza
del 99,34% (p/p) (HPLC) de Farmachem (Lugano, Suiza). Se adquirieron
vitamina E, sal sódica de ácido desoxicólico
(DOC-Na) y tiloxapol de Sigma (St. Louis, MO, USA).
El succinato de
D-\alpha-tocoferil-polietileno
1000 (TPGS) fue cedido por Eastman Chemical (Kingsport, TN, USA). El
etanol se adquirió de SDS (Peypin, Francia). Todos los solventes
eran de grado HPLC.
La formulación blanco (sin principio activo)
consistía de vitamina E, TPGS, aceite de ricino
polioxil-hidrogenado, DOC-Na y
propilenglicol. Se pesó y añadió paclitaxel a la formulación blanco
y se mezcló uniformemente para formar una mezcla homogénea
transparente. Pueden formarse emulsiones de paclitaxel tras la
dilución 1:10 de SEDDS con agua destilada. Se llevó a cabo un
estudio de diagrama de fases ternario (S. Watnasirichaikule, N.M.
Davies, T. Rades, I.G. Tucker. Preparation of biodegradable insulin
nanocapsules from biocompatible microemulsions. Pharm. Res.
17:684-9, (2000); M. Trotta, E. Ugazio, M.R.
Gasco. Pseudo-ternary phase diagrams of
lecithin-based microemulsions: influence of
monoalkylphosphates. J. Pharm. Pharmacol.
47:451-4, (1995)) para identificar el SEDDS
óptimo que contenía paclitaxel a diferentes concentraciones,
comprendidas entre 0,5% y 2,5% (p/p). En el estudio de diagrama de
fases triangular, se variaron las concentraciones de vitamina E,
TPGS y aceite de ricino polioxil-hidrogenado
mientras que las concentraciones de DOC-Na y de
propilenglicol permanecieron constantes a 10% y 20% (p/p)
respectivamente en todas las composiciones. Los valores mostrados en
el diagrama para cada excipiente en todo momento se calcularon en
porcentaje respecto a la combinación total que, de hecho,
representaba únicamente el 70% de la composición final.
Se mezclan vitamina E y TPGS y se añade
DOC-Na por una parte. Por otra parte, se mezclan
tiloxapol y etanol y se disuelve paclitaxel en dicha mezcla. La
mezcla de fármaco que contiene tiloxapol y etanol se añade a la
mezcla de vitamina
E-TPGS-DOC-Na para
formar una mezcla aceitosa homogénea transparente. Puede formarse
una emulsión de paclitaxel mediante dilución del SEDDS con agua
destilada.
Se llevó a cabo un estudio de diagrama ternario
de fases tal como se ha dado a conocer anteriormente. En el estudio
de diagrama pseudoternario de fases, se variaron las concentraciones
de DOC-Na, TPGS y tiloxapol, mientras que las
concentraciones de etanol, vitamina E y paclitaxel permanecieron
constantes en todas las composiciones. Los valores mostrados en el
diagrama para cada excipiente siempre se calcularon en porcentaje
respecto a la combinación de los tres excipientes. Esta combinación
representa el 62% de la composición final, mientras que el etanol,
vitamina E y paclitaxel representaban el 38%.
Se formaron emulsiones tras la dilución 1:10 del
SEDDS de paclitaxel con agua destilada. Se determinó el tamaño de
las gotas de las emulsiones resultantes mediante el procedimiento
PCS utilizando un contador Coulter® modelo N_{4}SD (FL, USA).
Se midió el potencial zeta de las emulsiones
resultantes tras la dilución 1:10 del SEDDS con agua utilizando un
Zetasizer 3000 de Malvern (Malvern, UK).
Se prepararon formulaciones óptimas de SEDDS
obtenidas en 1.2.1., que contenían 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 y 3%
(p/p) de paclitaxel. Se formaron microemulsiones tras la dilución
1:10 con agua destilada precalentada (37ºC) y después se
almacenaron a 37ºC para realizar un seguimiento de la posible
precipitación del paclitaxel. Se realizó un seguimiento de la
estabilidad química del paclitaxel en SEDDS que contenía 0,5% a 3%
p/p de paclitaxel a 4ºC y a 25ºC utilizando un procedimiento de
HPLC analítica (M. Andreeva, P.D. Iedmann, L. Binder, V.W.
Armstrong, H. Meden, M. Binder, M. Oellerich. A simple and reliable
reversed-phase high-performance
liquid chromatographic procedure for determination of paclitaxel
(taxol) in human serum. Ther. Drug Monitor.
19:327-32, (1997); A. Sharma, W.D. Conway,
R.M. Straubinger. Reversed-phase
high-performance liquid chromatographic
determination of taxol in mouse plasma. J. Chromatogr. B Biomed
Appl. 655:315-9, 1994).
La fig. 1a muestra que las formulaciones que
contienen 1,25% de paclitaxel, 10% de DOC-Na y 20%
de propilenglicol en el área sombread A del diagrama ternario
pueden formar microemulsiones y/o soluciones micelares tras la
dilución 1:10 con agua. Las microemulsiones o soluciones micelares
resultantes pueden seguir siendo físicamente estables durante por
lo menos 6 horas sin precipitación de paclitaxel. La combinación de
vitamina E (28,5% p/p), TPGS (43,0% p/p) y aceite de ricino
polioxil-hidrogenado (28,5% p/p), situada en el
centro del área A, se seleccionó como la formulación óptima. Por lo
tanto, la formulación blanco óptima correspondiente consistía de
(%, p/p) vitamina E (20), TPGS (30), aceite de ricino
polioxil-hidrogenado (20), DOC-Na
(10) y propilenglicol (20).
Las formulaciones situadas en el área B tras la
dilución acuosa (1:10) sí forman microemulsiones o soluciones
micelares, aunque la precipitación del paclitaxel apareció dentro de
las 6 horas.
Las formulaciones situadas en el área C puede
formar emulsiones o dispersiones opacas con tamaño de gota principal
superior a 100 nm, mientras que no se observó precipitación de
paclitaxel dentro de las 6 horas.
La vitamina E utilizada en el SEDDS de
paclitaxel forma la fase aceitosa en las microemulsiones resultantes
tras la dilución del SEDDS con una fase acuosa. La vitamina E no
sólo puede mejorar la incorporación del paclitaxel en el SEDDS para
formar microemulsiones estables, sino que también puede producir
efectos protectores beneficiosos al neutralizar radicales libres
(K. Kline, W. Yu, B.G. Sanders. Vitamin E: mechanisms of action as
tumor cell growth inhibitors. J. Nutr.
131:161S-163S, (2001)). Además, TPGS, un
surfactante soluble en agua, inhibe el sistema de eflujo
P-gp y, de esta manera, presenta un efecto
beneficioso al mejorar la absorción oral del paclitaxel (R.J. Sokol
et al. Improvement of cyclosporin absorption in children
after liver transplantation by means of
water-soluble vitamin E. Lancet
338:212-4, (1991), y J.M. Dintaman, J.A.
Silverman. Inhibition of P-glycoprotein by
D-alpha-tocopheryl
polyethyleneglycol 1000 succinate (TPGS). Pharm. Res.
16:1550-6, (1999)).
La fig. 1b muestra que las formulaciones que
contienen 3% de paclitaxel, 5% de vitamina E y 30% de etanol en el
área gris A del diagrama ternario pueden formar microemulsiones y/o
soluciones micelares tras la dilución 1:10 con agua. Las
microemulsiones o soluciones micelares resultantes, con un tamaño de
gota comprendido en el intervalo de entre 1 y 10 nm, pueden seguir
siendo físicamente estables durante por lo menos 2 horas sin
precipitación del paclitaxel. Las combinaciones de TPGS (20% a 35%
p/p), desoxicolato sódico (2% a 20% p/p) y tiloxapol (20% a 40%
p/p), situadas próximas al centro del área A, se seleccionaron como
las formulaciones óptimas.
Las formulaciones situadas en el área gris
oscuro B del diagrama ternario tras la dilución acuosa (1:10) sí
forman emulsiones submicrométricas con tamaño de gota comprendido en
el intervalo de entre 40 y 400 nm, sin precipitación de paclitaxel
durante por lo menos 2 horas.
Tras la dilución 1:10 del SEDDS de paclitaxel
(1,25% p/p) en agua destilada, el tamaño de gota de las
microemulsiones resultantes era de 31,5 \pm 4,0 nm para los
resultados unimodales y 1,0 \pm 0,4 nm para los resultados de peso
con SDP. Las microemulsiones resultantes se encontraban cargadas
negativamente, y el valor de potencial zeta era
de -45,5 \pm 0,5 mV.
de -45,5 \pm 0,5 mV.
Tras la dilución 1:10 del SEDDS de paclitaxel en
agua destilada (3% p/p), el tamaño de gota de las microemulsiones
resultantes era de 0,95 \pm 0,09 mm.
Tras la dilución 1:10 de los SEDDS óptimos que
contenían diversas concentraciones de paclitaxel, la precipitación
del fármaco de las microemulsiones resultantes dependía de la
concentración inicial de paclitaxel en el SEDDS. La estabilidad
física del paclitaxel en las microemulsiones se redujo con el
incremento de concentración de paclitaxel en las formulaciones de
SEDDS. Cuando las concentraciones de paclitaxel eran inferiores al
1,25% p/p, el tiempo de precipitación era superior a 6 horas. No se
observó precipitado con una concentración de 0,5% p/p a lo largo de
6 meses. Cuando la concentración de paclitaxel era superior a 1,5%
p/p, el fármaco precipitaba con facilidad de las microemulsiones
resultantes. El tiempo de precipitación era de aproximadamente 2
horas al elevar la concentración hasta 2,5% p/p.
Los estudios preliminares de estabilidad química
indicaron que el paclitaxel en el SEDDS cargado negativamente era
estable a 4ºC y a 25ºC. El contenido de fármaco del SEDDS a 4ºC y a
25ºC no cambió a lo largo de tres meses.
Ejemplo
2
Se llevaron a cabo experimentos en ratas
Sprague-Dawley (S.D.) que pesaban 200 a 250 g, que
ayunaron durante la noche durante 12 a 14 horas con acceso libre a
agua. Los procedimientos experimentales habían sido autorizados por
el Committee on Use and Care of Animals de la Hebrew University of
Jerusalem. Tras la dilución 1:10 de SEDDS que contenía 0,5%, 1,25%
o 2,5% de paclitaxel con agua (oral) o solución salina
(intravenosa), las microemulsiones se administraron oral o
intravenosamente a dosis de 2,0, 5,0 ó 10,0 mg/kg de paclitaxel,
respectivamente. En los estudios en los que estaba indicado, se
administró oralmente CsA (40 mg/kg, Neoral®; Novartis, Basel,
Suiza) 10 minutos antes de la administración oral de SEDDS de
paclitaxel. Se recogieron muestras de sangre en tubos heparinizados
en los puntos temporales 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas tras la
dosificación oral. Se recogieron muestras adicionales 1, 5 y 15
minutos, y 1,5 y 3 horas después de la dosificación intravenosa. En
cada punto temporal se sacrificaron tres ratas para extraer sangre.
Todas las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo
tras la recolección y se centrifugaron a 4.000 rpm durante 15
minutos para obtener el plasma. Se almacenaron alícuotas a -20ºC
hasta el análisis.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Previamente a la extracción, 0,05 a 2,0 ml de
plasma de rata diluidos hasta un total de 2,0 ml con agua doblemente
destilada para la administración intravenosa, o 2,0 ml de plasma
para la administración oral se mezclaron con 0,3 \mug de
Taxotere®, disueltos en 50 \mul de metanol, utilizado como
estándar interno. La extracción del paclitaxel se llevó a cabo
mediante la adición de 4,0 ml de terc-butil metil éter y se
mezcla con vórtex la muestra durante 1,0 minutos. A continuación,
la mezcla se centrifugó durante 10 minutos a 4.000 rpm,
transfiriendo seguidamente 3,0 ml de la capa orgánica a un tubo
limpio y evaporando a sequedad bajo vacío con un evaporador
Labconco Vortex (Lumitron Electronic Instrument Ltd., MO, USA) a
20ºC. Se utilizaron 200 \mul de fase móvil para reconstituir el
residuo y se inyectaron 80 \mul de alícuota en la HPLC dotada de
una columna analítica Hypersil® BDS C_{18} (5 \mum, 250 x 4,6
mm; Alltech, Deerfield, IL, USA) y de una precolumna Betasil
C_{18} (5 \mum, 10 x 4,6 mm; Alltech, Deerfield, IL, USA). La
longitud de onda de detección del paclitaxel era de 227 nm (M.
Andreeva, P.D. Iedmann, L. Binder, V.W. Armstrong, H. Meden, M.
Binder, M. Oellerich. A simple and reliable
reverse-phase high-performance
liquid chromatographic procedure for determination of paclitaxel
(taxol) in human serum. Ther. Drug Monit.
19:327-32, (1997); A. Sharma, W.D. Conway, R.M.
Straubinger. Reversed-phase
high-performance liquid chromatographic
determination of taxol in mouse plasma. J. Chromatogr. B Biomed.
Appl. 655:315-9, (1994)). La fase móvil
era acetonitrilo-agua (48:52) y se bombeó a un
caudal de 1,5 ml/min. El análisis se llevó a cabo a temperatura
ambiente. El tiempo de retención del paclitaxel y el docetaxel era
de 12,4 y 11,0 minutos, respectivamente. El límite inferior de
cuantificación para el paclitaxel era de 10 ng/ml, y el intervalo
de respuesta lineal era de 50 a 800 ng/ml (r^{2}>0,9990). La
recuperación de paclitaxel
observada fue de 96,8% a 101,6%, y las variabilidades de ensayo intradía e interdía fueron inferiores al 5,6%.
observada fue de 96,8% a 101,6%, y las variabilidades de ensayo intradía e interdía fueron inferiores al 5,6%.
Se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos en
plasma a partir de los datos agrupados de
concentración-tiempo de cada experimento con el
algoritmo de momento estadístico del paquete informático WinNonlin.
La AUC_{0-24} entre el tiempo 0 y el tiempo 24
horas (T_{24}) se calculó utilizando el procedimiento trapezoidal
lineal, y la AUC_{0-\infty} se calculó dividiendo la
concentración del dato de 24 horas (C_{24}) por la constante de
tasa de eliminación (k) de la manera siguiente: AUC_{0-\infty} =
AUC_{0-24} + C_{24}/k.
El área bajo la curva de primer momento (AUMC)
se calculó de la siguiente manera:
- AUCM_{0-}_{\infty} = AUMC_{0-24} + (T_{24}\cdotC_{24})/k + C_{24}/k
La biodisponibilidad relativa (Fr) y la
biodisponibilidad sistémica (absoluta) (Fa) se calcularon de la
manera siguiente:
- Fr = [(AUC_{SEDDS})_{oral}/(AUC_{Taxol})_{oral}]_{0-\infty}
- Fa = [(AUC_{test})_{oral}/(AUC_{Taxol})_{i.v.}]_{0-\infty}
De esta manera, fr y fa, las biodisponibilidades
relativa y absoluta a las 24 horas, respectivamente, se calcularon
de la manera siguiente:
- fr = [(AUC_{SEDDS})_{oral}/(AUC_{Taxol})_{oral}]_{0-24}
- fa = [(AUC_{test})_{oral}/(AUC_{Taxol})_{i.v.}]_{0-24}
El tiempo medio de residencia (MRT) se determinó
dividiendo AUMC_{0-\infty} por AUC_{0-\infty}.
Se analizaron los datos de concentración
plasmática de paclitaxel obtenidos tras la administración i.v.,
utilizando los modelos sin compartimiento y de dos compartimientos.
Las figuras 2(A), (B) y (C) muestran los perfiles
logarítmicos de concentración-tiempo de fármaco tras
la administración i.v. de Taxol® y SEDDS de paclitaxel a las dosis
de 2, 5 y 10 mg/kg, respectivamente.
La depuración (Cl) del paclitaxel en el Taxol®
fue de 513,6, 433,8 y 118,3 (ml/h\cdotkg) a las dosis de 2, 5 y
10 mg/kg, respectivamente. La depuración del paclitaxel en el SEDDS
fue de 455,4, 493,6 y 137,3 (ml/h\cdotkg)a las dosis de 2,
5 y 10 mg/kg, respectivamente. La AUC_{0-\infty} del paclitaxel en
el Taxol® fue de 3.894,4 (ng\cdoth/ml) a la dosis de 2 mg/kg, y
se incrementó hasta 11.525,5 (ng\cdoth/ml) a la dosis de 5 mg/kg y
hasta 84.517,5 (ng\cdoth/ml) a la dosis de 10 mg/kg. La AUC_{0}
de paclitaxel en el SEDDS fue de 4.392,1 (ng\cdoth/ml) a la dosis
de 2 mg/kg y escaló hasta 10.129,9 (ng\cdoth/ml) a la dosis de 5
mg/kg y hasta 72.846,3 (ng\cdoth/ml) a la dosis de 10 mg/kg. La
concentración máxima (C_{max}) y la AUC_{0-\infty} del
paclitaxel se incrementó desproporcionadamente a dosis mayores, y
la depuración del paclitaxel se redujo con el incremento de la
dosis, indicando un comportamiento farmacocinético no lineal o
saturable para el Taxol® y el SEDDS. El MRT y el volumen de
distribución de estado estable (V_{SS}) se redujo al incrementarse
la dosis, aunque el MRT y el V_{SS} del SEDDS de paclitaxel
fueron menores que en el Taxol®.
La biodisponibilidad absoluta del SEDDS de
paclitaxel era de 112,1% a la dosis de 2 mg/kg y se redujo al 87,9%
a la dosis de 5 mg/kg y a 86,2% a la dosis de 10 mg/kg.
El Taxol® mostró problemas de toxicidad serios
en el presente estudio, y aproximadamente el 30% de las ratas
murieron a la dosis de 10 mg/kg. Por el contrario, no se observaron
efectos secundarios del SEDDS de paclitaxel a la misma dosis.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las figs. 3(A), (B) y (C) muestran los
perfiles plasmáticos de concentración de
paclitaxel-tiempo tras la administración oral a las
dosis de 2, 5 y 10 mg/kg de paclitaxel, respectivamente.
Se muestran los perfiles de concentración
plasmática de paclitaxel-tiempo tras la
administración oral de 2 mg/kg de SEDDS de paclitaxel con 40 mg/kg
de CsA en la fig. 3(D).
Tras la dilución 1:10 de SEDDS de paclitaxel con
agua destilada, las microemulsiones resultantes se administraron
oralmente a ratas inmediatamente. Los valores de C_{max} se
encontraban comprendidos entre 40 y 60 ng/ml, excepto para el SEDDS
de paclitaxel coadministrado con CsA (160 ng/ml).
En comparación con el Taxol®, la
AUC_{0-24} del SEDDS de paclitaxel se incrementó
ligeramente a todas las dosis indicadas. La fr del SEDDS de
paclitaxel entre las 0 y 24 horas se incrementó entre 1,5% y 10%, y
este incremento fue inversamente proporcional al incremento de la
dosis. La fa del SEDDS de paclitaxel entre las 0 y 24 horas fue de
hasta 28,1% a la dosis de 2 mg/kg, después se redujo hasta 8,3% al
dosis de 5 mg/kg y a 1,1% a la dosis de 10 mg/kg. Sin embargo,
considerando el Taxol® la formulación estándar para la evaluación
de la biodisponibliidad del SEDDS de paclitaxel, la
biodisponibilidad relativa (Fr) del SEDDS de paclitaxel se
incrementó en 1,5% a la dosis de 2 mg/kg, pero se incrementó en
43,8% y en 14,4% a las dosis de 5 y 10 mg/kg, respectivamente. La
biodisponiblidad absoluta (Fa) fue de 42,7, 22,2 y 1,0% a las dosis
de 2, 5 y 10 mg/kg de paclitaxel, respectivamente.
En comparación con las ratas sin ayuno previo,
la AUC del SEDDS de paclitaxel en ratas sin ayuno previo a la dosis
de 5 mg/kg mostró una ligera reducción, aunque fue más elevada que
la del Taxol®. Este resultado indica que existía una ligera
influencia de la ingesta de los alimentos sobre la absorción del
paclitaxel. Para la misma dosis (10 mg/kg de paclitaxel) aunque a
diferentes concentraciones (0,5% y 2,5% p/p) de paclitaxel en el
SEDDS, la AUC del SEDDS con 0,5% p/p de paclitaxel fue más elevada
que la del SEDDS con 2,5% p/p de paclitaxel (fig. 3C). Esto
indicaba que la concentración de excipiente podía mejorar
ligeramente la absorción del paclitaxel el SEDDS. Al
coadministrarlo con CsA (40 mg/kg), la AUC_{0-24}
del SEDDS de paclitaxel se incrementó en 1,73 veces en comparación
con la del Taxol® y 1,59 veces en comparación con la del SEDDS sin
CsA a la dosis de 2 mg/kg de paclitaxel. Además, la C_{max} se
incrementó significativamente y alcanzó el nivel terapéutico (0,1
\mumoles, equivalente a 85 ng/ml. La duración de la concentración
plasmática superior a 0,1 \mumoles fue de prácticamente 4,0 horas
tras la administración oral del SEDDS de paclitaxel a la dosis de 2
mg/kg coadministrado con 40 mg/kg de CsA, pero no se alcanzó este
umbral tras la administración oral de Taxol® o de SEDDS solo tras
la administración de una sola dosis. La biodisponibilidad relativa
(Fa) del SEDDS de paclitaxel con CsA fue de 133,9 y la
biodisponibilidad absoluta fue de 56,4% a la dosis de 2 mg/kg. Esto
indica que CsA puede incrementar en gran medida la biodisponiblidad
del paclitaxel, confirmando resultados informados anteriormente
(J.M.M. Terwogt, M.M. Malingre, J.H. Beijnen, W.W.B. Huinink, H.
Rosing, F.J. Koopman, O. van Tellingen, M. Swart y J.H.M.
Schellens. Coadministration of oral cyclosporin A enables oral
therapy with paclitaxel. Clin. Cancer Res.
5:3379-84, (1999); C.D. Britten, S.D. Baker,
L.J. Denis, T. Johnson, R. Drengler, L.L. Siu, K. Duchin, J. Kuhn y
E.K. Rowinsky. Oral paclitaxel and concurrent cyclosporin A:
targeting clinically relevant systemic exposure to paclitaxel.
Clin. Cancer Res. 6:3459-68,
(2000).
El MRT_{0-24} del SEDDS de
paclitaxel fue similar al del Taxol® a todas las dosis indicadas,
excepto el del SEDDS de paclitaxel coadministrado con CsA. El
MRT_{0-\infty} del SEDDS de paclitaxel se incrementó a dosis
elevadas en comparación con el del Taxol®. El
MRT_{0-24} y el MRT_{0-\infty} del SEDDS de
paclitaxel coadministrado con CsA fueron los más cortos de entre
todas las formulaciones orales a diversas dosis.
En comparación con el Taxol®, la
biodisponibilidad relativa del SEDDS de paclitaxel se incrementó en
43,8% a la dosis de 5 mg/kg y en 14,1% y 25,1% a la dosis de 10
mg/kg para la formulación de SEDDS que contenía 2,5% y 0,5% p/p de
paclitaxel, respectivamente. Para la misma concentración de
excipientes en la formulación, la dosis de 5 mg/kg de paclitaxel
alcanzó la biodisponibilidad más elevada, indicando que 1,25% p/p de
paclitaxel en el SEDDS era la concentración óptima. La reducción
desproporcionada de los valores de C_{max} y de AUC_{0-\infty}
(figura 4B) con el incremento de dosis sugería que ocurre un proceso
saturable en la absorción oral del paclitaxel.
El presente estudio muestra que las
microemulsiones de paclitaxel pueden formarse tras la dilución 1:10
de SEDDS con una fase acuosa. Las microemulsiones resultantes
portan una carga negativa o positiva. La biodisponiblidad oral del
paclitaxel pudo mejorarse significativamente al formularse el
paclitaxel en el SEDDS.
Una ventaja adicional del SEDDS es la
conveniencia y el cumplimiento del paciente. Con el fin de
administrar una dosis oral de 90 mg/m^{2} de paclitaxel dos veces
al día, resultarían necesarios 30 ml del Taxol® disponible
comercialmente. Esto podría comportar la posibilidad de
precipitación del fármaco y dificultar la viabilidad comercial del
producto. Sin embargo, este problema no aparecería con el SEDDS
utilizado en el presente estudio debido a que la dosis administrada
de aproximadamente 180 mg, requerida para una dosis de 90
mg/m^{2}, serían sólo 6 a 12 ml disueltos en un vaso de agua, si
la concentración del fármaco utilizada es de 2,5%-1,25% p/p,
respectivamente. Finalmente, los valores mejorados de Fr y Fa
indican que el SEDDS es un sistema prometedor para mejorar la
biodisponibilidad oral del paclitaxel.
Claims (19)
1. Composición farmacéutica en una forma de un
sistema auto-microemulsionante de administración de
fármaco, que comprende:
- uno o más taxoides,
- vitamina E,
- un cosolvente seleccionado de entre
propilenglicol y etanol,
- una o más sales biliares,
- TPGS, y
- tiloxapol.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la sal biliar es desoxicolato
sódico.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que el desoxicolato sódico representa de 1
a 40% (p/p) de la composición final.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que la vitamina E es de 2% a 6%
(p/p) de la composición final.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el taxoide se selecciona de
entre paclitaxel y docetaxel.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que el taxoide es paclitaxel.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que la proporción relativa de paclitaxel se
encuentra comprendida entre 0,5% y 4% (p/p).
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la proporción relativa de paclitaxel es
del 3% (p/p).
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la que las proporciones relativas de
vitamina E, TPGS, desoxicolato sódico y tiloxapol son,
respectivamente, de 2 a 6%, de 5 a 60%, de 1 a 40% y de 5 a 70%
(p/p) de la fase aceite total.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que las proporciones relativas de vitamina
E, TPGS, desoxicolato sódico y tiloxapol son, respectivamente, de 3
a 5%, de 20 a 35%, de 2 a 20% y de 20 a 40% (p/p) de la fase aceite
total.
11. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 10, en la que las proporciones relativas de
propilenglicol se encuentran comprendidas entre 0% y 50% (p/p) de
la formulación final, y las proporciones relativas de etanol se
encuentran comprendidas entre 5% y 50% (p/p) de la formulación
final.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que la proporción relativa de
propilenglicol es del 20% (p/p) de la formulación final.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que la proporción relativa de etanol es del
30% (p/p) de la formulación final.
14. Forma de dosificación farmacéutica que
comprende una composición autoemulsionante según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 y excipientes farmacéuticos.
15. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 14, que resulta adecuada para la administración
oral.
16. Forma de dosificación farmacéutica oral
según la reivindicación 15, en la que la composición se encapsula
en una cápsula de gelatina blanda o dura.
17. Forma de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que la composición es una preparación
aceitosa líquida.
\newpage
18. Utilización de una composición
auto-microemulsionante según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, destinada a la preparación de una
medicamento útil en el tratamiento de las enfermedades que responden
a los taxoides.
19. Utilización según la reivindicación 18
destinada a la administración a pacientes que reciben
simultáneamente, o previamente, un agente potenciador de la
biodisponibilidad y/o otro agente antitumoral.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36109002P | 2002-03-01 | 2002-03-01 | |
| EP02290513 | 2002-03-01 | ||
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| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
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|---|---|---|---|---|
| DE69328368T2 (de) * | 1992-08-28 | 2000-08-10 | Pharmos Corp., New York | Emulsionen im submikron-bereich als vehikel zur arzneistoffverabreichung am auge |
| US5543405A (en) * | 1993-10-22 | 1996-08-06 | Keown; Wendy J. | Composition and method for weight reduction and long term management of obesity |
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| US5612039A (en) * | 1994-03-14 | 1997-03-18 | Nini E. Policappelli | Dietary supplement |
| US5567424A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-22 | Reliv International, Inc. | Fiber, antioxidant, herbal and enzyme supplemented beverage composition for human consumption |
| US5536516A (en) * | 1994-08-24 | 1996-07-16 | Renaissance Herbs, Inc. | Hydroxycitric acid concentrate and food products prepared therefrom |
| AU5736096A (en) * | 1995-05-15 | 1996-11-29 | Sabinsa Corporation | A new process for the production of potassium hydroxy citric acid, and compositions containing the potassium hydroxy cit ric acid |
| US5626849A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-06 | Reliv International, Inc. | Weight loss composition for burning and reducing synthesis of fats |
| IT1276253B1 (it) * | 1995-12-15 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o alcanoil l-carnitine per la prevenzione ed il trattamento di stati morbosi |
| US5716976A (en) * | 1996-03-13 | 1998-02-10 | Bernstein; Richard K. | Method of treatment for carbohydrate addiction |
| US6071904A (en) * | 1996-12-11 | 2000-06-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| GB9715759D0 (en) * | 1997-07-26 | 1997-10-01 | Danbiosyst Uk | New emulsion formulations |
| BR9811058A (pt) * | 1997-07-29 | 2000-09-05 | Upjohn Co | Formulação auto-emulsificante para compostos lipofìlicos |
| US6160172A (en) * | 1997-08-27 | 2000-12-12 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | Soluble double metal salt of group IA and IIA of (-) hydroxycitric acid, process of preparing the same and its use in beverages and other food products without effecting their flavor and properties |
| IL131217A0 (en) * | 1998-03-10 | 2001-01-28 | Napro Biotherapeutics Inc | Novel methods and compositions for delivery of taxanes |
| AU5802499A (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-21 | Amway Corporation | Diet composition and method of weight management |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6207714B1 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-27 | Dallas L. Clouatre | Methods and pharmaceutical preparations for improving glucose metabolism with (−)-hydroxycitric acid |
| US6447807B1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-09-10 | Dallas L. Clouatre | Potassium (-)-hydroxycitric acid methods for pharmaceutical preparations for stable and controlled delivery |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| US6399089B1 (en) * | 2000-05-15 | 2002-06-04 | A. Glenn Braswell | Compositions and methods for regulating metabolism and balancing body weight |
| US6383482B1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-05-07 | Vitacost.Com, Inc. | Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus |
| US6579866B2 (en) * | 2000-12-28 | 2003-06-17 | Mccleary Larry | Composition and method for modulating nutrient partitioning |
| US20040157929A1 (en) * | 2002-04-01 | 2004-08-12 | Ohia Sunny E. | Method for increasing serotonin levels in a person by administration of a composition incorporating(-)hydroxycitric acid, and related compositions thereof |
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