ES2895948T3

ES2895948T3 - Composición farmacéutica para administración oral que comprende taxano a alta concentración

Info

Publication number: ES2895948T3
Application number: ES16830669T
Authority: ES
Inventors: In-Hyun Lee; Min-Hee Son; Yeong-Taek Park; Han-Koo Lee
Original assignee: DAE HWA PHARMA CO Ltd
Current assignee: DAE HWA PHARMA CO Ltd
Priority date: 2015-07-30
Filing date: 2016-04-06
Publication date: 2022-02-23
Anticipated expiration: 2036-04-06
Also published as: EP3326652B1; WO2017018635A1; US20200085780A1; EP3326652A4; CN108136030A; CN108136030B; EP3326652A1; US10987335B2

Abstract

Una composición farmacéutica para administración oral, que consiste esencialmente en (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano, (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, (c) del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo, en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica para administración oral que comprende taxano a alta concentración

Campo técnico

La presente invención versa sobre una composición farmacéutica para administración oral que comprende un taxano con una concentración elevada. Más específicamente, la presente invención versa sobre una composición farmacéutica que contiene taxano para administración oral que comprende éster de ácido graso de polioxil glicerilo.

Técnica antecedente

Es sabido que los taxanos, que son un agente anticanceroso que muestran su efecto antiproliferativo actuando sobre la organización de los microtúbulos en el sistema citoesquelético celular (Huizing M. T. et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404) presentan una excelente citotoxicidad contra diversos tipos de cánceres, como el cáncer de ovario, el cáncer de mama, el cáncer de esófago, el melanoma y la leucemia. Hay disponibles comercialmente formas posológicas parenterales de paclitaxel y docetaxel con las marcas Taxol™ y Taxotere™, respectivamente. Dado que es sabido que un taxano tiene una hidrosolubilidad muy baja, la formulación actualmente disponible que contiene paclitaxel — por ejemplo, Taxol™— ha sido formulada en forma de preconcentrado en emulsión, que se diluye antes de usarlo para inyección. Sin embargo, para superar los problemas relativos al seguimiento del tratamiento por parte del paciente debidos al uso de la forma inyectable, a la estabilidad de la formulación y a la seguridad para el cuerpo humano, etc., se están llevando a cabo investigaciones sobre las formulaciones para administración oral.

Por otra parte, se ha documentado que la administración oral de un taxano como el paclitaxel presenta una biodisponibilidad oral muy baja debido a la acción de una bomba de eflujo dirigida al exterior (Walle et al, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)). También se ha documentado que el paclitaxel administrado oralmente se absorbe muy deficientemente (menos de 1 %) (Eiseman et al, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (sept. 1992), Suffness (ed.) et al, Taxol™ Science and Applications, CRC Press (1995)). Como un intento por mejorar tan baja biodisponibilidad oral, la publicación de patente coreana n° 10-2004-0009015 ha dado a conocer una composición solubilizada que contiene taxano para administración oral, que está formulada usando un triglicérido de cadena media, como la triacetina, un monoglicérido, como la monooleína, y un tensioactivo, como Tween. Dicha composición es una composición solubilizada que contiene taxano para administración oral cuya biodisponibilidad aumenta por la propiedad mucoadhesiva elevada en el intestino por el monoglicérido, tal como la monooleína. Y también la publicación de patente coreana n° 10-2007-0058776 ha dado a conocer un proceso mejorado para preparar la composición solubilizada que contiene taxano para administración oral, comprendiendo el proceso la disolución de paclitaxel, junto con un triglicérido de cadena media, un monoglicérido y un tensioactivo, en un disolvente orgánico.

Las formulaciones sólidas como las cápsulas blandas tienen ventajas en términos de la facilidad de uso con respecto a la forma en solución lipídica. Considerando el seguimiento del tratamiento por parte del paciente, es necesario controlar el tamaño de las cápsulas blandas hasta un tamaño apropiado. Por lo tanto, para preparar una cápsula blanda que contenga la cantidad terapéuticamente eficaz de un taxano, se requiere preparar una solución lipídica que contenga el taxano en una concentración elevada. Sin embargo, cuando se contiene un taxano a alta concentración (por ejemplo, el 4 % en peso o más) según métodos de formulación convencionales (por ejemplo, las publicaciones de patentes coreanas nos 10-2004-0009015 y 10-2007-0058776), el taxano se precipita de la solución lipídica y, por tanto, no puede obtenerse la solución lipídica completamente solubilizada, llevando por ello al problema de la menor biodisponibilidad.

El documento WO02/064132 da a conocer composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral que comprenden paclitaxel, un disolvente, un tensioactivo, un polímero celulósico sustituido y, opcional pero preferiblemente, un inhibidor de la glicoproteína P. La composición puede comprender además un diglicérido o una mezcla de diglicérido y monoglicérido. La composición genera una microemulsión supersaturada de paclitaxel al contacto con el agua, dando lugar a una biodisponibilidad oral mejorada del paclitaxel.

El documento US6979456 reivindica un preconcentrado de un taxano estable en almacén, autoemulsionante y no acuoso en una microemulsión que comprende un taxano disuelto en un sistema portador, estando constituido el sistema portador por: del 10 al 80 % p/p de un componente hidrófobo seleccionado entre un triglicérido, un diglicérido, un monoglicérido, un ácido graso libre, un éster de ácido graso, un aceite de pescado, un aceite vegetal y combinaciones de los mismos; del 20 al 80 % p/p de un componente tensioactivo que consta de uno o más tensioactivos no iónicos; hasta el 35 % p/p de monoetiléter de dietilenglicol; y hasta el 40 % p/p de un componente hidrófilo seleccionado entre un hidroxialcano, un dihidroxialcano, un polietilenglicol con un peso molecular medio de 1000 como máximo, y combinaciones de los mismos; en donde el preconcentrado, cuando se mezcla con agua o líquido gástrico simulado, forma un líquido que tiene un tamaño medio de gota de 10 micrómetros como máximo, y una dosis del preconcentrado tiene una biodisponibilidad de taxano del 25 al 60 % del taxano de la dosis tras la administración oral.

El documento KR20070058776 da a conocer un método para preparar una composición de paclitaxel para obtener una composición lipídica de paclitaxel disolviendo paclitaxel en un disolvente orgánico, comprendiendo el método: (a) disolver 0,01-20 partes en peso de paclitaxel y 0,01-90 partes en peso de un compuesto a base de triglicéridos, como la tricaprilina, en un disolvente orgánico seleccionado entre compuestos alquílicos halogenados como el cloruro de metileno y el cloroformo, alcoholes como metanol, etanol y alcohol isopropílico, y cetonas para preparar una solución de mezcla limpia; (b) añadir 4-90 partes en peso de un compuesto a base de monoglicéridos, como la monooleína y 1-50 partes en peso de un tensioactivo, como el polioxietilensorbitano, a la solución de mezcla para preparar una composición lipídica de paclitaxel; y (c) eliminar el disolvente orgánico de la solución de mezcla obtenida de la Etapa (b).

Un artículo de Javed Ahmad et al en BioMed Research International, volumen 2014, ID de artículo 984756, páginas 1 12 (véase también http://dx.doi.org/10.1155/2014/984756), titulado "Solid-Nanoemulsion Preconcentrate for Oral Delivery of Paclitaxel: Formulation Design, Biodistribution, and y Scintigraphy Imaging", da a conocer un estudio para desarrollar un preconcentrado sólido de paclitaxel (PAC) en nanoemulsión usando aceite [monocaprilato de propilenglicol/monooleato de glicerol, 4:1 p/p], tensioactivo [monooleato de polioxietilén 20 sorbitano/hidroxiestearato de polioxil 15, 1:1 p/p], y cotensioactivo [éter monoetílico de dietilenglicol/polietilenglicol 300, 1:1 p/p] para formar un nanoportador estable.

Divulgación

Problema técnico

Los presentes inventores efectuaron diversas investigaciones para desarrollar una composición farmacéutica para administración oral — por ejemplo, en forma de cápsula— que comprende un taxano a concentración elevada. Los presentes inventores han descubierto que, cuando se llevan a cabo procesos de formulación usando éster de ácido graso de polioxil glicerilo en lugar del triglicérido de cadena media que es uno de los elementos esenciales en las composiciones convencionales que contienen paclitaxel (por ejemplo, las composiciones preparadas según las publicaciones de patentes coreanas nos 10-2004-0009015 y 10-2007-0058776), puede obtenerse una solución transparente que contiene un taxano a alta concentración, pudiendo, por tanto, formularse en forma de cápsula, tal como una cápsula blanda, sin la formación de un precipitado.

Una composición convencional para administración oral que contiene paclitaxel solubilizado (por ejemplo, las composiciones preparadas según las publicaciones de patentes coreanas nos 10-2004-0009015 y 10-2007-0058776) se almacena en condiciones refrigeradas en forma semisólida, la cual se convierte a una forma en solución en el momento de uso y luego se administra oralmente a un paciente. Sin embargo, la composición almacenada en condiciones refrigeradas en forma semisólida no se convierte a una solución a temperatura ambiente y, además, sigue existiendo en forma semisólida incluso cuando se la deja reposar mucho tiempo. Por lo tanto, para convertirla en la forma en solución que puede ser administrada a un paciente, hay el problema de que debe realizarse un proceso adicional mediante calentamiento.

Los presentes inventores efectuaron diversas investigaciones para solucionar los problemas. Los presentes inventores han descubierto con sorpresa que, cuando se realizan procesos de formulación usando cierto complejo de oleoil glicerol en lugar del monoglicérido, las formulaciones resultantes están presentes en forma de solución a temperatura ambiente y, por tanto, pueden ser administradas directamente a un paciente sin procesamiento adicional, como calentamiento. Además, los presentes inventores han descubierto que las composiciones formuladas usando el complejo de oleoil glicerol permiten de forma efectiva aumentar la tasa de absorción in vivo con respecto a la composición convencional obtenida usando un monoglicérido como la monooleína. Especialmente, se ha descubierto que las cápsulas formuladas mediante la combinación de éster de ácido graso de polioxil glicerilo y el complejo de oleoil glicerol, en lugar del triglicérido de cadena media, son rápidamente absorbidas desde el inicio y presentan una tasa de absorción in vivo notablemente mayor.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para administración oral que contiene taxano que se formula usando éster de ácido graso de polioxil glicerilo como agente solubilizante.

Y también es otro objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de la composición farmacéutica para administración oral.

Solución técnica

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración oral, que consta esencialmente (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano, (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, (c) del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo, en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

En una realización, el complejo de oleoil glicerol tiene del 32 al 52 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 30 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 5 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol. En otra realización, el complejo de oleoil glicerol tiene del 55 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 35 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 10 % en peso de contenido de trioleoil glicerol. En otra realización adicional, el éster de ácido graso de polioxil glicerilo puede ser uno o más seleccionados entre el grupo constituido por caprilocaproil polioxil glicérido, lauroil polioxil glicérido y estearoil polioxil glicérido.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral que comprende (i) disolver en un disolvente orgánico (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano y (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, (ii) eliminar el disolvente orgánico de la solución obtenida en la Etapa (i), seguido por la mezcla del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo para formar una solución con el mismo, y, (iii) opcionalmente, llenar una cápsula con la solución obtenida en la Etapa (ii), en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

Según otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral que comprende (i') disolver en un disolvente orgánico (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano, (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo, (ii') eliminar el disolvente orgánico de la solución obtenida en la Etapa (i'), y, (iii') opcionalmente, llenar una cápsula con la solución obtenida en la Etapa (ii'), en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

Efectos ventajosos

Se ha descubierto, merced a la presente invención, que, cuando se llevan a cabo procesos de formulación usando éster de ácido graso de polioxil glicerilo en lugar del triglicérido de cadena media en una solución lipídica que comprende un taxano, un triglicérido de cadena media, monooleoil glicerol, y un tensioactivo, puede obtenerse una solución transparente que contiene un taxano a alta concentración, pudiendo, por tanto, formularse en forma de cápsula, tal como una cápsula blanda, sin la formación de un precipitado. Por lo tanto, la composición farmacéutica para administración oral según la presente invención hace posible formular creando formulaciones sólidas, como cápsulas blandas.

Y también se ha descubierto, merced a la presente invención, que una composición solubilizada que contiene taxano para administración oral varía notablemente en la forma y/o el aspecto de la misma según los tipos y/o las propiedades del lípido usado. Especialmente, merced a la presente invención se ha descubierto que, cuando se llevan a cabo procesos de formulación usando cierto complejo de oleoil glicerol, las formulaciones resultantes están presentes en forma de solución a temperatura ambiente y, por tanto, pueden ser administradas directamente a un paciente sin procesamiento adicional, como calentamiento. Además, merced a la presente invención se ha descubierto que las composiciones formuladas usando el complejo de oleoil glicerol permiten de forma efectiva aumentar la tasa de absorción in vivo con respecto a la composición convencional obtenida usando un monoglicérido como la monooleína. Especialmente, merced a la presente invención se ha descubierto que las cápsulas formuladas mediante la combinación de éster de ácido graso de polioxil glicerilo y el complejo de oleoil glicerol, en lugar del triglicérido de cadena media, son rápidamente absorbidas desde el inicio y presentan una tasa de absorción in vivo notablemente mayor. Por lo tanto, la composición farmacéutica para administración oral según la presente invención puede solucionar los problemas de las formulaciones convencionales de que deba realizarse un procesamiento adicional de solubilización en el momento de uso; y aumenta de manera efectiva la tasa de absorción in vivo del taxano.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 representa el aspecto de la solución lipídica que contiene docetaxel preparada en el Ejemplo 1. La Figura 2 representa el aspecto de la solución lipídica que contiene paclitaxel preparada en el Ejemplo 5. La Figura 1 representa el aspecto de la solución lipídica que contiene docetaxel preparada en el Ejemplo 10. La Figura 4 representa el aspecto de la solución lipídica que contiene paclitaxel preparada en el Ejemplo 15. La Figura 5 representa fotografías de las soluciones oleosas que contienen paclitaxel obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1 y en el Ejemplo 5, que fueron tomadas con un microscopio polarizador. A: solución oleosa que contiene paclitaxel obtenida en el Ejemplo Comparativo 1, B: solución oleosa que contiene paclitaxel obtenida en el Ejemplo 5.

La Figura 6 representa fotografías de las soluciones oleosas que contienen paclitaxel obtenidas en el Ejemplo Comparativo 2 y en el Ejemplo 15, que fueron tomadas con un microscopio polarizador. A: solución oleosa que contiene paclitaxel obtenida en el Ejemplo Comparativo 2, B: solución oleosa que contiene paclitaxel obtenida en el Ejemplo 15.

Modo óptimo

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral que consiste esencialmente en (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano, (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, (c) del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo, en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

Merced a la presente invención se ha descubierto que, cuando se llevan a cabo procesos de formulación usando éster de ácido graso de polioxil glicerilo en lugar del triglicérido de cadena media en una solución lipídica que comprende un taxano, un triglicérido de cadena media, monooleoil glicerol, y un tensioactivo, puede obtenerse una solución transparente que contiene un taxano a alta concentración, pudiendo, por tanto, formularse en forma de cápsula, tal como una cápsula blanda, sin la formación de un precipitado.

El éster de ácido graso de polioxil glicerilo puede ser uno o más seleccionados del grupo constituido por caprilocaproil polioxil glicérido, lauroil polioxil glicérido y estearoil polioxil glicérido. Preferiblemente, el éster de ácido graso de polioxil glicerilo puede ser uno o más seleccionados del grupo constituido por glicérido de caprilocaproil polioxil-32 (por ejemplo, LABRASOL™, etc.), glicérido de lauroil polioxil-32 (por ejemplo, Gelucire™ 44/14, etc.) y glicérido de estearoil polioxil-32 (por ejemplo, Gelucire™ 50/13, etc.).

Al monooleoil glicerol también se lo denomina monooleína. También puede usarse un monooleoil glicerol disponible comercialmente (por ejemplo, Rylo MG 19™, Danisco).

Merced a la presente invención se ha descubierto que una composición solubilizada que contiene taxano para administración oral varía notablemente en la forma y/o el aspecto de la misma según los tipos y/o las propiedades del lípido usado. Especialmente, merced a la presente invención se ha descubierto que, cuando se llevan a cabo procesos de formulación usando cierto complejo de oleoil glicerol, las formulaciones resultantes están presentes en forma de solución a temperatura ambiente y, por tanto, pueden ser administradas directamente a un paciente sin procesamiento adicional, como calentamiento. Además, merced a la presente invención se ha descubierto que las composiciones formuladas usando el complejo de oleoil glicerol permiten de forma efectiva aumentar la tasa de absorción in vivo con respecto a la composición convencional obtenida usando un monoglicérido como la monooleína. Especialmente, merced a la presente invención se ha descubierto que las cápsulas formuladas mediante la combinación de éster de ácido graso de polioxil glicerilo y el complejo de oleoil glicerol, en lugar del triglicérido de cadena media, son rápidamente absorbidas desde el inicio y presentan una tasa de absorción in vivo notablemente mayor.

Según se usa en el presente documento, la expresión "complejo de oleoil glicerol" se refiere a una mezcla obtenida por glicerólisis parcial de aceites vegetales que contienen principalmente triacilgliceroles de ácido oleico o por esterificación del glicerol por el ácido oleico. Los respectivos contenidos de monooleoil glicerol, dioleoil glicerol y trioleoil glicerol en los mismos varían según la glicerólisis parcial y/o la esterificación. En la presente invención se usa un complejo de oleoil glicerol que tiene cierta relación de contenido. Es decir, en la presente invención se usa un complejo de oleoil glicerol que tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol. En una realización, el complejo de oleoil glicerol tiene del 32 al 52 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 30 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 5 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol. En otra realización, el complejo de oleoil glicerol tiene del 55 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 35 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 10% en peso de contenido de trioleoil glicerol. Además, también puede usarse un complejo de oleoil glicerol disponible comercialmente que tenga dicha relación de contenido; por ejemplo, PECEOL™ (Gattefossé) o CAPMUL™ (Abitec).

En la composición farmacéutica para administración oral de la presente invención, el taxano incluye uno o más seleccionados del grupo constituido por paclitaxel, docetaxel, 7-epipaclitaxel, t-acetilpaclitaxel, 10-desacetilpaclitaxel, 10-desacetil-7-epipaclitaxel, 7-xilosilpaclitaxel, 10-desacetil-7-glutarilpaclitaxel, 7-N,N-dimetilglicilpaclitaxel, 7-L-alanilpaclitaxel, etcétera. Por ejemplo, el taxano puede ser paclitaxel y/o docetaxel, preferiblemente paclitaxel.

El tensioactivo incluye copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno (por ejemplo, Poloxamer™), éster de sorbitano (por ejemplo, Span™), polioxietilensorbitano (por ejemplo, Tween™), éter de polioxietileno (por ejemplo, Brij™), etcétera.

En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención puede constar esencialmente del 4 al 35 % en peso del taxano, del 15 al 30 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, del 35 al 60 % en peso de monooleoil glicerol o del 35 al 60 % en peso del complejo de oleoil glicerol, y del 10 al 25 % en peso del tensioactivo. La composición farmacéutica para administración oral está preferiblemente en la forma metida en una cápsula, tal como una cápsula blanda.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral, que comprende (i) disolver en un disolvente orgánico (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano y (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo , (ii) eliminar el disolvente orgánico de la solución obtenida en la Etapa (i), seguido por la mezcla del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo para formar una solución con el mismo, y, (iii) opcionalmente, llenar una cápsula con la solución obtenida en la Etapa (ii), en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

Según otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral, que comprende (i') disolver un disolvente orgánico (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano, (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo en, (ii') eliminar el disolvente orgánico de la solución obtenida en la Etapa (i'), y, (iii') opcionalmente, llenar una cápsula con la solución obtenida en la Etapa (ii'), en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

En los procesos de la presente invención, dicho monooleoil glicerol, dicho complejo de oleoil glicerol, dicho taxano, dicho tensioactivo y dicho éster de ácido graso de polioxil glicerilo son como se ha descrito anteriormente.

En los procesos de la presente invención, el disolvente orgánico puede ser uno o más seleccionados del grupo constituido por un compuesto alquílico halogenado, un alcohol y una cetona. El compuesto alquílico halogenado puede ser uno o más seleccionados del grupo constituido por compuestos alquílicos C1 a C5 halogenados, preferiblemente cloruro de metileno o cloroformo, más preferiblemente cloruro de metileno. El alcohol puede ser uno o más seleccionados del grupo constituido por alcoholes inferiores C1 a C5, preferiblemente metanol, etanol o alcohol isopropílico, más preferiblemente etanol. La cetona puede ser acetona.

El disolvente orgánico se puede usar en una cantidad capaz de disolver el taxano y el éster de ácido graso de polioxil glicerilo, preferiblemente en la cantidad de 0,4 veces a 20 veces el volumen del éster de ácido graso de polioxil glicerilo, más preferiblemente en un volumen igual que el volumen del éster de ácido graso de polioxil glicerilo, pero sin limitación. Dichas cantidades del disolvente orgánico, que hacen posible disolver suficientemente el taxano, tal como paclitaxel y docetaxel, pueden reducir el desperdicio originado por el uso de cantidades excesivas del disolvente y el esfuerzo innecesario para eliminar el disolvente orgánico. En los procesos de la presente invención, la etapa de eliminación del disolvente orgánico se puede llevar a cabo según métodos convencionales de secado; por ejemplo, secando a presión reducida a entre 15 y 50 °C, preferiblemente a temperatura ambiente. Realizando las etapas de disolución con un disolvente orgánico y de eliminación del disolvente orgánico como se ha descrito anteriormente, es posible mezclar de manera homogénea los respectivos componentes en la composición resultante

La presente invención será descrita en detalle adicional con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos Experimentales. Estos Ejemplos y Ejemplos Experimentales tienen fines únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1. Cápsulas blandas que contienen docetaxel

Se preparó la composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 1. Se disolvieron por completo docetaxel y LABRASOL™ (Gattefossé) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de LABRASOL™). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante, se añadieron monooleoil glicerol (Rylo MG 19™, Danisco) y Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa transparente. Se llenó una cápsula blanda con la solución oleosa transparente resultante. En la Figura 1 se muestra el aspecto de la solución oleosa.

Ejemplo 2

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando Gelucire™ 44/14 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 3

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando Gelucire™ 50/13 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 4

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, usando etanol anhidro en lugar de cloruro de metileno. Ejemplo 5. Cápsulas blandas que contienen paclitaxel

Se preparó la composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 2. Se disolvieron por completo paclitaxel y LABRASOL™ (Gattefossé) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de LABRASOL™). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante, se añadieron monooleoil glicerol (Rylo MG 19™, Danisco) y Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa transparente. Se llenó una cápsula blanda con la solución oleosa transparente resultante. En la Figura 2 se muestra el aspecto de la solución oleosa.

Ejemplo 6

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, usando etanol anhidro en lugar de cloruro de metileno. Ejemplo 7

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, usando Gelucire™ 44/14 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 8

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, usando Gelucire™ 50/13 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 9. Cápsulas blandas que contienen paclitaxel

Se preparó la composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 3. Se disolvieron por completo paclitaxel y LABRASOL™ (Gattefossé) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de LABRASOL™). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante, se añadieron monooleoil glicerol (Rylo MG 19™, Danisco) y Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa transparente. Se llenó una cápsula blanda con la solución oleosa transparente resultante.

Ejemplo 10. Cápsulas blandas que contienen docetaxel

Se preparó la composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 4. Se disolvieron por completo docetaxel y LABRASOL™ (Gattefossé) en etanol (aproximadamente 14 veces el volumen de LABRASOL™). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el etanol. A la mezcla resultante, se añadieron PECEOL™ (Gattefossé) y Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa transparente. Se llenó una cápsula blanda con la solución oleosa transparente resultante. En la Figura 3 se muestra el aspecto de la solución oleosa.

Ejemplo 11

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 10, usando Gelucire™ 44/14 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 12

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 10, usando Gelucire™ 50/13 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 13

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 10, usando Capmul™ GMO-50 EP/Nf (Abitec) en lugar de PECEOL™.

Ejemplo 14

La composición farmacéutica que contiene docetaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 10, usando cloruro de metileno en lugar de etanol.

Ejemplo 15. Cápsulas blandas que contienen paclitaxel

Se preparó la composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 5. Se disolvieron por completo paclitaxel y LABRASOL™ (Gattefossé) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de LABRASOL™). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante, se añadieron PECEOL™ (Gattefossé) y Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa transparente. Se llenó una cápsula blanda con la solución oleosa transparente resultante. En la Figura 4 se muestra el aspecto de la solución oleosa.

Ejemplo 16

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 15, usando etanol anhidro en lugar de cloruro de metileno.

Ejemplo 17

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 15, usando Gelucire™ 44/14 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 18

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 15, usando Gelucire™ 50/13 (Gattefossé) en lugar de LABRASOL™.

Ejemplo 19

La composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral en forma de cápsula blanda se preparó según los mismos procedimientos que en el Ejemplo 15, usando Capmul™ GMO-50 EP/Nf (Abitec) en lugar de PECEOL™.

Ejemplo 20. Cápsulas blandas que contienen paclitaxel

Se preparó la composición farmacéutica que contiene paclitaxel para administración oral según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 6. Se disolvieron por completo paclitaxel y LABRASOL™ (Gattefossé) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de LABRASOL™). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante, se añadieron PECEOL™ (Gattefossé) y Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa transparente.

Ejemplo Comparativo 1

Se preparó la composición farmacéutica que contiene paclitaxel según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 7. Se disolvieron por completo paclitaxel y monooleoil glicerol (Rylo MG 19™, Danisco) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de monooleoil glicerol). La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante se añadió Tween™ 80.

La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa.

Las fotografías de las soluciones oleosas obtenidas en el anterior y en el Ejemplo 5 se tomaron con un microscopio polarizador (Olympus CX41) a una resolución de 200 aumentos. En la Figura 5 se muestran los resultados de los mismos. A partir de los resultados de la Figura 5, puede verse que la solución oleosa obtenida según la presente invención tiene forma de solución transparente que no tiene precipitado alguno, mientras que la solución oleosa obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 es una forma en solución que tiene precipitados.

Ejemplo Comparativo 2

Se preparó la composición farmacéutica que contiene paclitaxel según los componentes y las cantidades mostrados en la Tabla 8. Se disolvieron por completo paclitaxel y PECEOL™ (Gattefossé) en cloruro de metileno (aproximadamente 14 veces el volumen de PECEOL™).

La solución resultante se secó a presión reducida a 40 °C para eliminar el cloruro de metileno. A la mezcla resultante se añadió Tween™ 80. La mezcla resultante se agitó a 40 °C para obtener la solución oleosa.

Las fotografías de las soluciones oleosas obtenidas en el anterior y en el Ejemplo 15 se tomaron con un microscopio polarizador (Olympus CX41) a una resolución de 200 aumentos. En la Figura 6 se muestran los resultados de los mismos. A partir de los resultados de la Figura 6, puede verse que la solución oleosa obtenida según la presente invención tiene forma de solución transparente que no tiene precipitado alguno, mientras que la solución oleosa obtenida en el Ejemplo Comparativo 2 es una forma en solución que tiene precipitados.

Ejemplo Experimental 1. Evaluación de la estabilidad de las cápsulas de gelatina

Las cápsulas blandas preparadas en los Ejemplos 1, 5, 10 y 15 se colocaron en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés), que luego se almacenó en condiciones de 25 °C y un 60 % de humedad relativa (HR) durante 6 meses para evaluar la estabilidad de las cápsulas de gelatina. La estabilidad de las cápsulas de gelatina se evaluó observando el aspecto de las mismas y fugas de las mismas. En la siguiente Tabla 9 se muestran los resultados.

A partir de los resultados de la Tabla 9, puede verse que las cápsulas blandas preparadas según la presente invención tienen excelente estabilidad.

Ejemplo Experimental 2. Evaluación de la tasa de absorción in vivo

Se administró oralmente la solución oleosa que contiene docetaxel preparada en el Ejemplo 10 en dosis de 240 mg/kg y 400 mg/kg a ratones ICR (de 6 semanas de edad, hembra, Orient Bio, República de Corea), usando una sonda gástrica. Se extrajeron de las venas orbitales de los ratones muestras de sangre en el minuto 0, a los 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la respectiva administración del fármaco, y luego se centrifugaron a 8.000 x g a 4 °C durante 20 minutos para obtener las muestras de plasma, que se almacenaron a -70 °C.

Las muestras de plasma se derritieron a temperatura ambiente y luego se agitaron con un mezclador vorticial durante 1 minuto. Se añadieron la solución estándar interna (paclitaxel 10 jg/ml, en acetonitrilo) (200,0 j l ) y acetonitrilo (400,0 |jl) a las muestras de plasma (200,0 jl), que se agitaron a continuación con un mezclador vorticial a 3.000 rpm durante 5 minutos. Cada una de las muestras se centrifugó a 14.000 x g en la condición de 8 °C durante 20 minutos. Se extrajo de las mismas cada sobrenadante (300 j l ) y luego se filtró a través de un filtro de jeringa (PTFE, chromdisc, 13 mm, tamaño de poro 0,20 mm). Se extrajo de las mismas el filtrado (200,0 j l ) y luego se lo sometió a análisis por HPLC.

Las condiciones para el análisis por HPLC son las siguientes.

HPLC: Shimadzu LC-20AD

Detector: Shimadzu SPD-20A

Columna: Shim-pack GIS, 5 jm ODS, 250 x 4,6 mm di.

Procesador de datos: Labsolutions, Shimadzu

Volumen de inyección: 100,0 j l

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura de columna: 40 °C

Longitud de onda de detección: 227 nm

Fase móvil: A ACN B AD ACN: acetonitrilo AD: a ua destilada)

En la Tabla 10 se muestran los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de las concentraciones de docetaxel en sangre medidas en lo que antecede.

A partir de los resultados de la Tabla 10, puede verse que las composiciones farmacéuticas según la presente invención se absorbieron rápidamente desde el inicio y presentaron una tasa de absorción in vivo notablemente mayor.

Ejemplo Experimental 3. Evaluación de la tasa de absorción in vivo

Se administró oralmente la solución oleosa que contiene paclitaxel preparada en el Ejemplo 15 en dosis de 500 mg/kg, 300 mg/kg y 150 mg/kg a ratones ICR (de 6 semanas de edad, hembra, Orient Bio, República de Corea), usando una sonda gástrica. Se extrajeron de las venas orbitales de los ratones muestras de sangre en el minuto 0, a los 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas 6 horas y 8 horas después de la respectiva administración del fármaco, y luego se centrifugaron a 8.000 * g a 4 °C durante 20 minutos para obtener las muestras de plasma, que se almacenaron a -70 °C.

Las muestras de plasma se derritieron a temperatura ambiente y luego se agitaron con un mezclador vorticial durante 1 minuto. Se añadieron la solución estándar interna (docetaxel 10 jg/ml, en acetonitrilo) (200,0 j l ) y acetonitrilo (400,0 |jl) a las muestras de plasma (200,0 jl), que se agitaron a continuación con un mezclador vorticial a 3.000 rpm durante 5 minutos. Cada una de las muestras se centrifugó a 14.000 * g en la condición de 8 °C durante 20 minutos. Se extrajo de las mismas cada sobrenadante (300 j l) y luego se filtró a través de un filtro de jeringa (PTFE, chromdisc, 13 mm, tamaño de poro 0,20 mm). Se extrajo de las mismas el filtrado (200,0 j l ) y luego se lo sometió a análisis por HPLC, en las mismas condiciones que para el análisis por HPLC del Ejemplo Experimental 1.

En la Tabla 11 se muestran los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de las concentraciones de paclitaxel en sangre medidas en lo que antecede.

A partir de los resultados de la Tabla 11, puede verse que las composiciones farmacéuticas según la presente invención se absorbieron rápidamente desde el inicio y presentaron una tasa de absorción in vivo notablemente mayor.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración oral, que consiste esencialmente en

(a) del 4 al 40 % en peso de un taxano,

(b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo,

(c) del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y

(d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo,

en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 30 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

2. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 1 en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 32 al 52 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 30 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 5 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

3. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 1 en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 55 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 35 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 10 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

4. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 1 en donde el éster de ácido graso de polioxil glicerilo es uno o más seleccionados del grupo constituido por caprilocaproil polioxil glicérido, lauroil polioxil glicérido y estearoil polioxil glicérido.

5. La composición farmacéutica para administración oral según la reivindicación 4 en donde el éster de ácido graso de polioxil glicerilo es uno o más seleccionados del grupo constituido por glicérido de caprilocaproil polioxil-32, glicérido de lauroil polioxil-32 y glicérido de estearoil polioxil-32.

6. La composición farmacéutica para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el taxano es uno o más seleccionados del grupo constituido por paclitaxel, docetaxel, 7-epipaclitaxel, 10-desacetilpaclitaxel, 10-desacetil-7-epipaclitaxel, 7-xilosilpaclitaxel, 10-desacetil-7-glutarilpaclitaxel, 7-N,N-dimetilglicilpaclitaxel y 7-L-alanilpaclitaxel.

7. La composición farmacéutica para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el tensioactivo es uno o más seleccionados del grupo constituido por copolímero en bloque de polioxietilenopolioxipropileno, éster de sorbitano, polioxietilensorbitano y éter de polioxietileno.

8. La composición farmacéutica para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que consiste esencialmente en del 4 al 35 % en peso del taxano, del 15 al 30 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, del 35 al 60 % en peso de monooleoil glicerol o del complejo de oleoil glicerol, y del 10 al 25 % en peso del tensioactivo.

9. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral, que comprende

(i) disolver en un disolvente orgánico (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano y (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo,

(ii) eliminar el disolvente orgánico de la solución obtenida en la Etapa (i), seguido por la mezcla del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo para formar una solución con el mismo, y,

(iii) opcionalmente, llenar una cápsula con la solución obtenida en la Etapa (ii),

10. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para administración oral, que comprende

(i') disolver en un disolvente orgánico (a) del 4 al 40 % en peso de un taxano, (b) del 10 al 40 % en peso de éster de ácido graso de polioxil glicerilo, del 30 al 70 % en peso de (c-1) monooleoil glicerol o (c-2) un complejo de oleoil glicerol, y (d) del 5 al 30 % en peso de un tensioactivo,

(ii') eliminar el disolvente orgánico de la solución obtenida en la Etapa (i'), y

(iii') opcionalmente, llenar una cápsula con la solución obtenida en la Etapa (ii'),

11. El proceso según las reivindicaciones 9 o 10 en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 32 al 52 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 30 al 50 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 5 al 20 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

12. El proceso según las reivindicaciones 9 o 10 en donde el complejo de oleoil glicerol tiene del 55 al 65 % en peso de contenido de monooleoil glicerol; del 15 al 35 % en peso de contenido de dioleoil glicerol; y del 2 al 10 % en peso de contenido de trioleoil glicerol.

13. El proceso según las reivindicaciones 9 o 10 en donde el éster de ácido graso de polioxil glicerilo es uno o más seleccionados del grupo constituido por caprilocaproil polioxil glicérido, lauroil polioxil glicérido y estearoil polioxil glicérido.

14. El proceso según la reivindicación 13 en donde el éster de ácido graso de polioxil glicerilo es uno o más seleccionados del grupo constituido por glicérido de caprilocaproil polioxil-32, glicérido de lauroil polioxil-32 y glicérido de estearoil polioxil-32.

15. El proceso según las reivindicaciones 9 o 10 en donde el disolvente orgánico es uno o más seleccionados del grupo constituido por un compuesto alquílico halogenado, un alcohol y una cetona.

16. El proceso según la reivindicación 15 en donde el disolvente orgánico es uno o más seleccionados del grupo constituido por cloruro de metileno y etanol.