CN108136030B - 含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于口服给药的药物组合物及其制备方法，所述用于口服给药的药物组合物必需由(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯，(c)30～70重量％的单油酸甘油酯或30～70重量％的油酸甘油酯复合物，所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯，以及(d)5～30重量％的表面活性剂组成。

Description

含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有高浓度紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，更详细而言，涉及含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，其包含聚氧脂肪酸甘油酯(polyoxyl glycerylfatty acid ester)。
背景技术
紫杉烷(taxanes)是一种通过在细胞性细胞骨架系统中作用于微管的组织化来显示出防止增殖的效果的抗癌剂(Huizing M.T.et al.,Cancer Inv.,1995,13：381-404)，已知其对卵巢癌、乳腺癌、食道癌、黑素瘤、白血病等各种癌症显示出显著的细胞毒性。紫杉醇和多烯紫杉醇的非口服给药形态在市场上分别以泰素(TaxolTM)和泰索帝(TaxotereTM)的商标名来销售。已知紫杉烷对水的溶解度非常低，因此例如含紫杉醇的制剂TaxolTM目前被制剂化为乳液预浓缩物(emulsion preconcentrate)的形态，并在注射前稀释使用。但是，为了克服使用注射剂形态而引起的患者的依从性(patient compliance)、制剂的稳定性及对人体的安全性等问题，正在对用于口服给药的制剂展开研究。
另外，据报道在口服给药紫杉醇等紫杉烷时，由于指向外部的流出泵的作用而显示出低的口服活体利用率(Walle等，Drug Metabo.Disp.26(4)：343-346(1998))，此外，据报道在口服给药时紫杉醇的吸收非常不完全(1％以下)(Eiseman等，Second NCI Workshopon Taxol and Taxus(sept.1992)，Suffness(ed.)等，TaxolTM Science andApplications，CRC Press(1995))。作为改善这种低口服活体利用率的尝试，韩国公开专利第10-2004-0009015号公开了一种用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物，其通过利用甘油三乙酸酯等中链甘油三酯，甘油单油酸酯(monoolein)等单甘油酯类化合物和吐温等表面活性剂来制剂化。所述组合物是一种用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物，其通过甘油单油酸酯等单甘油酯类化合物在肠道内的高黏膜吸附性来增加活体利用率。此外，韩国公开专利第10-2007-0058776号公开了一种制备上述用于口服的含紫杉烷的可溶解组合物的得到改善的方法，即公开了一种包括利用有机溶剂同时溶解紫杉醇与中链甘油三酯、单甘油酯类化合物及表面活性剂的制备方法。
如软胶囊剂等固体制剂相比于脂质溶液形态具有使用方便等优点。在考虑患者的服药依从性的情况下，需要将胶囊剂的大小调节为适当的大小。因此，为了制备含有治疗学上有效量的紫杉烷的软胶囊剂等胶囊剂，需要制备以高浓度含有紫杉烷的脂质溶液。但是，通过现有的制剂化方法(例如，韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号)来含有高浓度(例如，4重量％以上)的紫杉烷时，由于从脂质溶液中析出紫杉烷，从而无法获得完全可溶解的脂质溶液，由此存在降低活体利用率的问题。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了开发含有高浓度的紫杉烷的用于口服给药的药物组合物，例如为了开发胶囊剂形态的药物组合物而进行了各种研究。本发明人发现使用聚氧脂肪酸甘油酯来代替现有的紫杉醇的用于口服的可溶解组合物(例如，根据韩国公开专利第10-2004-0009015号及10-2007-0058776号制备的组合物)中作为必需成分使用的中链甘油三酯并进行制剂化时，能够制备出含有高浓度的紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。
现有的紫杉醇的用于口服的可溶解组合物(例如，根据韩国公开专利第10-2004-0009015号及第10-2007-0058776号制备的组合物)是以半固体(semi-solid form)形态进行冷藏保存，并在使用时转换为溶液形态对患者进行口服给药。但是，以半固体形态冷藏保存的所述组合物在室温下不能转换为溶液，而且即使长时间放置也仍然以半固体形态存在。因此，为了转换为能够对患者给药的溶液形态，存在需要进行进一步加热处理的问题。
本发明人为了解决这种问题而进行了多种研究，惊奇地发现，在使用特定的油酸甘油酯复合物代替单甘油酯类化合物来进行制剂化时，所获得的制剂在室温下以溶液状态存在，从而在不需要进行加热等进一步处理的情况下也能够以溶液状态对患者进行给药。此外，本发明人发现，使用所述油酸甘油酯复合物制剂化的组合物与现有的使用甘油单油酸酯等单甘油酯类化合物来获得的组合物相比，能够有效地增加活体吸收率。尤其，发现了使用聚氧脂肪酸甘油酯和油酸甘油酯复合物的组合来代替中链甘油三酯来进行制剂化的胶囊剂在初期就能够被迅速吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。
因此，本发明的目的在于，提供使用聚氧脂肪酸甘油酯作为可溶解助剂来进行制剂化的含紫杉烷的用于口服给药的药物组合物。
此外，本发明的目的在于，提供制备所述用于口服给药的药物组合物的方法。
技术方案
根据本发明的一个实施方式，提供用于口服给药的药物组合物，其必需由(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯(polyoxyl glyceryl fattyacid ester)，(c)(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯(monooleoyl glycerol)或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物，所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯，以及(d)5～30重量％的表面活性剂组成。
在一个具体实施方式中，所述油酸甘油酯复合物含有32～52重量％的单油酸甘油酯，30～50重量％的二油酸甘油酯，以及5～20重量％的三油酸甘油酯。在另一个具体实施方式中，所述油酸甘油酯复合物含有55～65重量％的单油酸甘油酯，15～35重量％的二油酸甘油酯，以及2～10重量％的三油酸甘油酯。所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i)将(a)4～40重量％的紫杉烷及(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物及(d)5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液，其中所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯；以及(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i')将(a)4～40重量％的紫杉烷、(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯、(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物及(d)5～30重量％的表面活性剂溶解于有机溶剂中，其中所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯；(ii')去除步骤(i')中获得的溶液中的有机溶剂；以及(iii')将步骤(ii')中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
发明的效果
本发明公开了，就含有紫杉烷、中链甘油三酯、单油酸甘油酯及表面活性剂的脂质溶液而言，使用聚氧脂肪酸甘油酯代替中链甘油三酯来进行制剂化时，能够制备出含有高浓度的紫杉烷的清澈溶液，并且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。因此，本发明的用于口服给药的药物组合物可以制剂化为软胶囊剂等固体制剂。
此外，本发明公开了，根据脂质的种类及/或特性，含紫杉烷的用于口服的可溶解组合物的形态及/或性状会有很大的变化。尤其，使用特定的油酸甘油酯复合物来制剂化时，所获得的制剂在室温下以溶液的状态存在，因此在不需要进行加热等进一步的处理的情况下，也能够直接对患者进行给药。此外，本发明公开了，使用所述油酸甘油酯复合物制剂化的组合物与现有的使用甘油单油酸酯等单甘油酯类化合物获得的组合物相比，能够有效地增加活体吸收率。尤其，本发明公开了，使用聚氧脂肪酸甘油酯和油酸甘油酯复合物的组合来代替中链甘油三酯来进行制剂化的胶囊剂在初期就能够被迅速吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。因此，本发明的用于口服给药的药物组合物能够解决现有制剂中存在的服用时需要进行进一步溶解过程的问题，并且能够有效地提高紫杉烷的活体吸收率。
附图说明
图1示出了实施例1中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液的性状。
图2示出了实施例5中制备的含紫杉醇的油性溶液的性状。
图3示出了实施例10中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液的性状。
图4示出了实施例15中制备的含紫杉醇的油性溶液的性状。
图5为用偏光显微镜测量的比较例1及实施例5中获得的含紫杉醇的油性溶液的照片。A：比较例1中制备的含紫杉醇的油性溶液，B：实施例5中制备的含紫杉醇的油性溶液。
图6为用偏光显微镜测量的比较例2及实施例15中获得的含紫杉醇的油性溶液的照片。A：比较例2中制备的含紫杉醇的油性溶液，B：实施例15中制备的含紫杉醇的油性溶液。
具体实施方式
本发明提供用于口服给药的药物组合物，其必需由(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯，(c)(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物，所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯，以及(d)5～30重量％的表面活性剂组成。
本发明公开了，就含有紫杉烷、中链甘油三酯、单油酸甘油酯及表面活性剂的脂质溶液而言，使用聚氧脂肪酸甘油酯代替中链甘油三酯来进行制剂化时，能够制备出含有高浓度紫杉烷的清澈溶液，而且能够制剂化为软胶囊剂等胶囊剂形态，而不会形成沉淀物。
所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上。优选地，所述聚氧脂肪酸甘油酯可以选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯(caprylocaproyl polyoxyl-32 glyceride)[例如，LABRASOLTM等]、月桂酰聚氧-32甘油酯(lauroyl polyoxyl-32 glyceride)[GelucireTM44/14等]，以及硬脂酰聚氧-32甘油酯(stearoyl polyoxyl-32 glyceride)[例如，GelucireTM50/13等]中的一种以上。
所述单油酸甘油酯(monooleoyl glycerol)也被称为甘油单油酸酯(monoolein)，可以使用在商业上可购买的Rylo MG19TM(丹尼斯克公司，Danisco)。
本发明公开了，根据脂质的种类及/或特性，含紫杉烷的用于口服的可溶解组合物的形态及/或性状会有很大的变化。尤其，使用特定的油酸甘油酯复合物来制剂化时，所获得的制剂在室温下以溶液的状态存在，因此在不需要进行加热等进一步的处理的情况下，也能够直接对患者进行给药。此外，本发明公开了，使用所述油酸甘油酯复合物制剂化的组合物与现有的使用甘油单油酸酯等单甘油酯类化合物获得的组合物相比，能够有效地增加活体吸收率。尤其，本发明公开了，使用聚氧脂肪酸甘油酯和油酸甘油酯复合物的组合来代替中链甘油三酯进行制剂化的胶囊剂在初期就能够被迅速吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。
所述“油酸甘油酯复合物(oleoyl glycerol complex)”是指通过主要含有油酸(oleic acid)的三甘油(triglycerol)的植物油的部分甘油分解(partial glycerolysis)来获得，或者是通过甘油和油酸的酯化来获得的复合物。单油酸甘油酯(monooleoylglycerol)、二油酸甘油酯及三油酸甘油酯的含量会根据部分甘油分解及/或酯化而不同。本发明中使用具有特定含量比的油酸甘油酯复合物，即，使用含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯的油酸甘油酯复合物。在一个具体实施方式中，所述油酸甘油酯复合物含有32～52重量％的单油酸甘油酯、30～50重量％的二油酸甘油酯及5～20重量％的三油酸甘油酯。在另一个具体实施方式中，所述油酸甘油酯复合物含有55～65重量％的单油酸甘油酯、15～35重量％的二油酸甘油酯及2～10重量％的三油酸甘油酯。此外，可以使用在商业上可购买的具有所述含量比的油酸甘油酯复合物，例如，可以使用PECEOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))或CAPMULTM(Abitec公司)。
本发明的用于口服给药的药物组合物中，所述紫杉烷(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙酰基紫杉醇(t-acetylpaclitaxel)、10-去乙酰基紫杉醇(10-desacetylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-表紫杉醇(10-desacetyl-7-epipaclitaxel)、7-木糖紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-戊二酰紫杉醇(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel)、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel)及7-L-丙氨酰紫杉醇(7-L-alanylpaclitaxel)等。例如，所述紫杉烷可以为紫杉醇及/或多烯紫杉醇，优选为紫杉醇。
所述表面活性剂包括聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物[例如，泊洛沙姆TM(PoloxamerTM)]、失水山梨糖醇酯[例如，司盘TM(SpanTM)]、聚氧乙烯山梨醇酐[例如，吐温TM(TweenTM)]、聚氧乙烯醚[例如，布里杰TM(BrijTM)]等。
在一个具体实施方式中，本发明的用于口服给药的药物组合物可以必需由4～35重量％的紫杉烷、15～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯、35～60重量％的单油酸甘油酯或35～60重量％的油酸甘油酯复合物及10～25重量％的表面活性剂组成。所述用于口服给药的药物组合物优选可以为填充至软胶囊等胶囊中的形态。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i)将(a)4～40重量％的紫杉烷及(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物及(d)5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液，其中所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯；以及(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
根据本发明的另一个实施方式，提供制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i')将(a)4～40重量％的紫杉烷、(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯、(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物及(d)5～30重量％的表面活性剂溶解于有机溶剂中，其中所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯；(ii')去除步骤(i')中获得的溶液的有机溶剂；以及(iii')将步骤(ii')中获得的溶液选择性地填充到胶囊中。
本发明的制备方法中，所述单油酸甘油酯、油酸甘油酯复合物、紫杉烷、表面活性剂及聚氧脂肪酸甘油酯如同上述说明。
本发明的制备方法中，所述有机溶剂可以选自卤代烷基化合物、醇及酮中的一种以上。所述卤代烷基化合物可以选自C1～C5的卤代烷基化合物中的一种以上，优选可以为二氯甲烷或三氯甲烷，更优选可以为二氯甲烷。所述醇可以选自C1～C5的低级醇中的一种以上，优选可以为甲醇、乙醇或异丙醇，更优选可以为乙醇。所述酮可以为丙酮。
所述有机溶剂可以以能够溶解紫杉烷和聚氧脂肪酸甘油酯的量来使用，优选地，以体积为基准，可以以聚氧脂肪酸甘油酯的0.4倍至20倍的量来使用，更有选地，以体积为基准，可以以与聚氧脂肪酸甘油酯相同体积的量来使用，但并不限定于此。所述有机溶剂的使用量范围能够充分溶解紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉烷的同时，还能够减少因使用过多的溶剂而引起的浪费和去除有机溶剂时不必要的努力。在本发明的制备方法中，去除有机溶剂的工序可以根据通常的干燥方法来实施，例如，可以在15～50℃下，优选可以在室温下进行减压干燥来实施。如上所述，通过实施使用有机溶剂的溶解及去除工序，能够使获得的组合物中的各成分均匀地混合。
下面，通过实施例及试验例详细说明本发明。但是，这些实施例和试验例仅用于例示本发明，本发明并不受限于这些实施例及试验例。
实施例1.含多烯紫杉醇的软胶囊剂
按照下述表1的成分及含量来制备含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将多烯紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(LABRASOLTM使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)])及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。所述油性溶液的性状如图1所示。
[表1]
Figure BDA0001560587410000091
实施例2
使用GelucireTM44/14(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例3
使用GelucireTM50/13(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例4
使用无水乙醇代替二氯甲烷，并按照与实施例1相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例5含紫杉醇的软胶囊剂
按照下述表2的成分及含量来制备含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(LABRASOLTM使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。所述油性溶液的性状如图2所示。
[表2]
Figure BDA0001560587410000101
实施例6
使用无水乙醇代替二氯甲烷，并按照与实施例5相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例7
使用GelucireTM44/14(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例5相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例8
使用GelucireTM50/13(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例5相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例9.含紫杉醇的软胶囊剂
按照下述表3的成分及含量来制备含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(LABRASOLTM使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。
[表3]
Figure BDA0001560587410000111
实施例10.含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物
按照下述表4的成分及含量来制备含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将多烯紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于乙醇(LABRASOLTM使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除乙醇。在获得的混合物中加入PECEOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。所述油性溶液的性状如图3所示。
[表4]
Figure BDA0001560587410000112
实施例11
使用GelucireTM44/14(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例10相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例12
使用GelucireTM50/13(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例10相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例13
使用CapmulTM GMO-50EP/NF(Abitec公司)代替PECEOLTM，并按照与实施例10相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例14
使用二氯甲烷代替乙醇，并按照与实施例10相同的方法制备软胶囊剂形态的含多烯紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例15.含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物
按照下述表5的成分及含量来制备含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(LABRASOLTM使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入PECEOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。将获得的清澈的油性溶液填充到软胶囊中。所述油性溶液的性状如图4所示。
[表5]
Figure BDA0001560587410000121
实施例16
使用乙醇代替二氯甲烷，并按照与实施例15相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例17
使用GelucireTM44/14(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例15相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例18
使用GelucireTM50/13(Gettefosse公司)代替LABRASOLTM，并按照与实施例15相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例19
使用CapmulTM GMO-50EP/NF(Abitec公司)代替PECEOLTM，并按照与实施例15相同的方法制备软胶囊剂形态的含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。
实施例20.含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物
按照下述表6的成分及含量来制备含紫杉醇的用于口服给药的药物组合物。将紫杉醇和LABRASOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(LABRASOLTM使用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入PECEOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))及吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得清澈的油性溶液(clear oily solution)。
[表6]
Figure BDA0001560587410000131
比较例1
按照下述表7的成分及含量来制备含紫杉醇的组合物。将紫杉醇和单油酸甘油酯[Rylo MG19TM，丹尼斯克公司(Danisco)]完全溶解于二氯甲烷(单油酸甘油酯用量的约14倍体积)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得油性溶液。
[表7]
Figure BDA0001560587410000141
利用偏光显微镜(奥林巴斯CX41(Olympus CX41))以200倍的清晰度对上述获得的油性溶液及实施例5中获得的油性溶液进行拍摄的照片如图5所示。从图5的结果可知，本发明中获得的油性溶液为无沉淀物的清澈的溶液形态，但是比较例1中获得的油性溶液为具有沉淀物的溶液形态。
比较例2
按照下述表8的成分及含量来制备含紫杉醇的组合物。将紫杉醇和PECEOLTM(嘉法狮公司(Gattefosse))完全溶解于二氯甲烷(PECEOLTM使用量的约14倍重量)中，然后在40℃下进行减压干燥，从而去除二氯甲烷。在获得的混合物中加入吐温80(TweenTM80)，然后在40℃下进行搅拌，从而获得油性溶液。
[表8]
Figure BDA0001560587410000142
利用偏光显微镜(奥林巴斯CX41(Olympus CX41))以200倍的清晰度对上述获得的油性溶液及实施例15中获得的油性溶液进行拍摄的照片如图6所示。从图6的结果可知，本发明中获得的油性溶液为无沉淀物的清澈的溶液形态，但是比较例2中获得的油性溶液为具有沉淀物的溶液形态。
试验例1.明胶胶囊的稳定性评价
将实施例1、实施例5、实施例10及实施例15中获得的软胶囊剂放入高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并在25℃及60％(相对湿度(RH))的条件下保存6个月，并评价了明胶胶囊的稳定性。明胶胶囊的稳定性是通过观察明胶胶囊的性状及漏液(leak)来评价。其结果如下述表9所示。
[表9]
Figure BDA0001560587410000151
从上述表9的结果可知，本发明中制备的软胶囊剂具有优异的稳定性。
试验例2.活体吸收率的评价
使用灌胃针(gastric sonde)将实施例10中制备的含多烯紫杉醇的油性溶液以240mg/kg和400mg/kg的剂量分别对ICR小鼠(6周龄，雌性，ORIENT BIO公司，韩国)进行口服给药。在给药后的0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时及4小时时，从小鼠的眼窝静脉采集血液，并在8,000×g、4℃下离心分离20分钟，从而获得血浆样品，并将其保存于-70℃。
在室温下使血浆样品融化后，用涡旋混合器(vortex mixer)搅拌1分钟。将200.0μL的内标溶液(10μg/mL的紫杉醇，在乙腈中)和400.0μL的乙腈加入到200.0μL的血浆样品中，然后利用涡旋混合器以3,000rpm搅拌5分钟。将每个样品在14,000×g、8℃条件下离心分离20分钟。取300μL的上清液，利用针筒式过滤器(syringe filter)(聚四氟乙烯(PTFE)，chromdisc，13mm，孔径(pore size)为0.20mm)进行过滤。取200.0μL的滤液，并用高效液相色谱法(HPLC)进行分析。
HPLC分析条件为如下。
HPLC：岛津LC-20AD(Shimadzu LC-20AD)
检测器：岛津SPD-20A(Shimadzu SPD-20A)
色谱柱：Shim-pack GIS，5μm的ODS，250×4.6mm内径(id.)
数据处理装置：Labsolutions，岛津制作所(Shimadzu)
注入量：100.0μL
流速：1.0mL/分钟
柱温：40℃
检测波长：227nm
流动相：(A)ACN,(B)DW(ACN：乙腈，DW：蒸馏水)
时间(分钟) 流动相(A) 流动相(B)
0 30 70
30 60 40
35 100 0
40 0 100
45 30 70
从上述测定的多烯紫杉醇的血中浓度计算得到的药物动力学参数如下表10所示。
[表10]
240mg/kg 400mg/kg
Cmax(μg/mL) 4.1797 5.4843
Tmax(小时) 0.25 0.5
AUC<sub>0-4小时</sub>(μg·小时/mL) 3.7314 6.2478
AUC<sub>0-∞</sub>(μg·小时/mL) 4.0814 6.457
从上述表10的结果可知，本发明的药物组合物从初期就被迅速吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。
试验例3.活体吸收率的评价
使用灌胃针(gastric sonde)将实施例15中制备的含紫杉醇的油性溶液以500mg/kg、300mg/kg及150mg/kg的剂量分别对ICR小鼠(6周龄，雌性，ORIENT BIO公司，韩国)进行口服给药。在给药后的0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时及8小时时，从小鼠的眼窝静脉采集血液，并在8,000×g、4℃下离心分离20分钟，从而获得血浆样品，并将其保存于-70℃。
在室温下使血浆样品融化后，用涡旋混合器(vortex mixer)搅拌1分钟。将200.0μL的内标溶液(10μg/mL的多烯紫杉醇，在乙腈中)和400.0μL的乙腈加入到200.0μL的血浆样品中，然后利用涡旋混合器以3,000rpm搅拌5分钟。将每个样品在14,000×g、8℃条件下离心分离20分钟。取300μL的上清液，利用针筒式过滤器(syringe filter)(PTFE，chromdisc，13mm，孔径为0.20mm)进行过滤。取200.0μL的滤液，与试验例1相同的HPLC条件下，进行HPLC分析。
从上述测量的紫杉醇的血中浓度计算得到的药物动力学参数如下表11所示。
[表11]
500mg/kg 300mg/kg 150mg/kg
Cmax(μg/mL) 0.7296 0.4460 0.3191
Tmax(小时) 0.25 0.25 0.25
AUC<sub>0-8小时</sub>(μg·小时/mL) 1.7176 0.3717 0.2318
从上述表11的结果可知，本发明的药物组合物从初期就被迅速吸收，并显示出显著增加的活体吸收率。

Claims (10)

1.用于口服给药的药物组合物，其必需由(a)4～40重量％的紫杉烷，(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯，(c)(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物，所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯，以及(d)5～30重量％的表面活性剂组成；
其中所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上；
其中所述紫杉烷选自紫杉醇和多烯紫杉醇中的一种以上；
其中所述表面活性剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述油酸甘油酯复合物含有32～52重量％的单油酸甘油酯，30～50重量％的二油酸甘油酯，以及5～20重量％的三油酸甘油酯。
3.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述油酸甘油酯复合物含有55～65重量％的单油酸甘油酯，15～35重量％的二油酸甘油酯，以及2～10重量％的三油酸甘油酯。
4.根据权利要求1所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及硬脂酰聚氧-32甘油酯中的一种以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的用于口服给药的药物组合物，其特征在于，其必需由4～35重量％的紫杉烷，15～30重量％的聚氧脂肪酸甘油酯，35～60重量％的单油酸甘油酯或油酸甘油酯复合物，以及10～25重量％的表面活性剂组成。
6.制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将(a)4～40重量％的紫杉烷及(b)10～40重量％的聚氧脂肪酸甘油酯溶解于有机溶剂中；
(ii)去除步骤(i)中获得的溶液中的有机溶剂，然后混合(c-1)30～70重量％的单油酸甘油酯或(c-2)30～70重量％的油酸甘油酯复合物及(d)5～30重量％的表面活性剂，从而形成溶液，其中所述油酸甘油酯复合物含有30～65重量％的单油酸甘油酯、15～50重量％的二油酸甘油酯及2～20重量％的三油酸甘油酯；以及
(iii)将步骤(ii)中获得的溶液选择性地填充到胶囊中；
其中所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯及硬脂酰聚氧甘油酯中的一种以上；
其中所述紫杉烷选自紫杉醇和多烯紫杉醇中的一种以上；
其中所述表面活性剂为聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；
其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种以上。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述油酸甘油酯复合物含有32～52重量％的单油酸甘油酯、30～50重量％的二油酸甘油酯及5～20重量％的三油酸甘油酯。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述油酸甘油酯复合物含有55～65重量％的单油酸甘油酯、15～35重量％的二油酸甘油酯及2～10重量％的三油酸甘油酯。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚氧脂肪酸甘油酯选自辛酰己酰聚氧-32甘油酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及硬脂酰聚氧-32甘油酯中的一种以上。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷及乙醇中的一种以上。
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