KR20160116650A - 타크로리무스의 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물 - Google Patents

타크로리무스의 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타크로리무스의 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다.

Description

타크로리무스의 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물{Pharmaceutical compositions of tacrolimus for improved oral absorption}
본 발명은 타크로리무스의 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다.
타크로리무스는 방선균(Streptomyces tsukubaensis)의 발효액에서 발견되었으며 면역 억제 효과를 가지고 있는 마크롤라이드계 항생물질이다. 현재 가장 널리 사용되는 면역억제제인 사이크로스포린 에이(cyclosporin A, CsA)와 구조적으로는 다르지만, 그 작용 기전은 유사한 것으로 알려져 있다. 타크로리무스(FK506)는 세포내 타크로리무스 결합 단백질인FKBP(FK506 binding protein)12와 결합하여 FK506-FKBP 복합체를 형성한다. 이 복합체는 칼시뉴린(calcineurin)과 결합하여 이 효소의 기능을 저해하고, 그 결과 T 세포의 활성화를 억제한다. 타크로리무스는 신장이나 간이식 수술시 나타나는 조직거부 반응에 대한 일차요법 또는 완화요법에 사용하고 있으며, 급성 조직거부 반응을 예방하거나 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 사용량을 줄이기 위한 일차요법에 사용하는 경우 사이크로스포린 에이에 비해 효능이 높은 것으로 평가받고 있다.
그러나, 타크로리무스는 물에 매우 난용성(25℃의 물에서 약 1.58 μM)이고, 용출성이 매우 저조하여 경구 복용시 생체이용률이 극히 낮으며, 이용률의 편차범위 또한 5 내지 65％로 매우 크다.
이에, 타크로리무스 성분의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로, 대한민국 특허 공고 제1995-7210호에서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은 수용성 중합체를 이용하여 고체 분산체로 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 타크로리무스, 수용성 중합체, 락토즈 및 나트륨 크로스카멜로즈를 균질하게 현탁시킨 후에 유기용매를 증발시켜 제거하는 등 제조공정이 복잡하며 낮은 재현성 등의 많은 문제점이 있는 것으로 알려져 있다.
또한, 미국특허 제5,260,301호는 타크로리무스의 용해도 및 안정성을 증가시키기 위해 에탄올을 용매로서 이용한 용액 제제를 개시하고 있으나, 연장캅셀 등으로 제형화시 에탄올이 경시적으로 휘발하거나 제조 후에도 젤라틴 피막을 통해 휘발하여 목적하는 최초의 구성비에서 벗어나게 되고, 그 결과 약물이 침전으로 분리되거나 마이크로에멀젼을 이루는 조성비에서 벗어나게 되는 등의 단점이 있다.
또한, 대한민국특허 출원번호 10-2004-0101673는 타크로리무스의 용해도 및 흡수 개선을 위하여 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 유기산을 포함하는 경구용 마이크로에멀젼 조성을 개시하고 있다. 그러나, 약물중량의 70배에 달하는 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하여 장기간 복용시 위장관 부작용, 예를 들면 오심, 구토, 설사 또는 위장관 출혈 등이 야기될 수 있는 단점이 있다.
대한민국 특허 출원번호 10-2010-0075900 역시 타크로리무스의 용해도 및 흡수 개선을 위하여 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 유기산을 포함하는 경구용 마이크로에멀젼 조성을 개시하고 있으나, 약물 중량의 100배에 달하는 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하여 장기간 복용시 위장관 부작용, 예를 들면 오심, 구토, 설사 또는 위장관 출혈 등이 야기될 수 있는 단점이 있다.
Vivek Borhade 등은 AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 1, 13-21 (2008)을 통해 타크리로무스의 용해도 및 흡수 개선을 위하여 공계면활성제, 계면활성제, 오일을 포함하는 경구용 마이크로에멀젼 조성을 개시하고 있으나, 약물 중량의 60배에 달하는 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하여 장기간 복용시 위장관 부작용 예를 들면 오심, 구토, 설사 또는 위장관 출혈 등이 야기될 수 있는 단점이 있다.
대한민국 특허 공고 제1995-7210호 미국특허 제5,260,301호 대한민국특허 출원번호 10-2004-0101673 대한민국 특허 출원번호 10-2010-0075900
AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 1, 13-21 (2008)
근래까지 타크로리무스를 경구 복용시, 타크로리무스가 생체 내에서 용해도가 극히 낮아서, 이용률이 현저히 낮은 문제가 있다. 또한, 장기간 복용시 위장관 부작용, 예를 들면 오심, 구토, 설사 또는 위장관 출혈 등이 야기될 수 있는 문제점이 있다.
이에, 본 발명의 목적은 과포화 기술을 이용하여 최소한의 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하면서도 약물의 수용해도가 현저히 증가된, 타크로리무스를 함유하는 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 타크로리무스, 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 침전억제제를 포함하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 타크로리무스: 오일: 계면활성제: 공계면활성제: 침전억제제의 중량비는 1: 1 ~ 20: 1 ~ 50: 1 ~ 40: 0.1 ~ 60일 수 있다. 그리고 상기 침전억제제는 친수성 고분자 및 양친매성 고분자 중 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 침전억제제는 친수성 고분자 및 양친매성 고분자 중 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 그리고 상기 양친매성 고분자는 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐카프로락탐-폴리피닐 아세테이트 중합체(Polyethyleneglycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate grafted copolymer)일 수 있고, 상기 친수성 고분자는 셀룰로오즈 에스테르일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 공계면활성제는 트란스큐톨(transcutol, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 프로필렌글리콜 모노아세테이트 중 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 그리고 상기 계면활성제는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 소르비탄 지방산 에스테르; 및 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물;로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 오일은 모노-, 디-글리세라이드류 또는 이들의 혼합물; 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물; 프로필렌글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류; 탄화수소류; 토코페롤류 및 트리-글리세라이드류;로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 난용성인 타크로리무스가 소량의 용매에 완전 용해된 마이크로에멀젼 상태로서, 생체액 중에서 자발적으로 쉽게 유화된 후 과포화 기술을 통해 상당기간 높은 용해도를 유지할 수 있다. 따라서 경구투여시 타크로리무스의 생체 이용률을 크게 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 하기의 구체적 설명은 본 발명의 일 실시예에 대한 설명이므로, 비록 한정적 표현이 있더라도 특허청구범위로부터 정해지는 권리범위를 제한하는 것은 아니다.
근래까지 타크로리무스를 경구 복용시, 타크로리무스가 생체 용해도가 낮아서 이용률이 현저히 낮은 문제가 있다. 또한, 장기간 복용시 위장관 부작용, 예를 들면 오심, 구토, 설사 또는 위장관 출혈 등이 야기될 수 있는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 난용성 타크로리무스(Tacrolimus)의 용해도를 향상시키기 위하여 예의 노력한바, 침전 억제제를 포함하는 과포화 마이크로에멀젼 조성물을 설계하였다. 이를 통해 오일, 계면활성제, 공계면활성제와 같은 위장관 부작용을 야기할 수 있는 용매의 사용량을 줄일 수 있게 하였다. 뿐만 아니라, 타크로리무스가 생체액, 예를 들어 위액 또는 장액 등에서의 수용해도도 획기적으로 향상되는 것을 확인하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명은 종래에 오일, 계면활성제, 공계면활성제만으로는 부족하였던 과포화 양상을, 침전억제제를 포함함으로써 과포화 상태를 보다 오랫동안 유지할 수 있게 하였다.
본 발명은 생체이용률이 증가된, 난용성 타크로리무스(Tacrolimus)의 경구용 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 타크로리무스, 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 침전억제제를 포함하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 제공한다.
본 발명의 마이크로에멀젼 상태인 조성물은 난용성인 타크로리무스 성분이 완전히 용해된 것을 의미한다. 따라서, 장기 보관시에도 결정을 생성하지 않는 등 안정성이 우수하고, 생체액 중에서 자발적으로 쉽게 유화된 후 상당기간 뛰어난 용해도를 유지하므로 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내에 유용하게 흡수시킬 수 있다.
이하 본 발명의 조성물을 함유된 각 성분의 특성 및 종류에 대해 설명한다.
타크로리무스
본 발명의 타크로리무스는 활성성분으로 사용하며, 일반적으로 사용되는 것이면 무방하다.
공계면활성제
본 발명의 공계면활성제는 수난용성의 타크로리무스를 용해시킬 목적으로 사용되는 용해제 겸 제제의 유화에 보조적인 역할을 한다. 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 공계면활성제로는 트란스큐톨(transcutol, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 프로필렌글리콜 모노아세테이트 중 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 사용할 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글리콜은 중량평균분자량이 200 내지 600인 것이 바람직하다.
보다 구체적으로 설명하면, 마우스에 대한 급성 경구 독성 시험결과, 트란스큐톨은 LD50이 7.95 ㎖(비중 0.989)/kg이고, 폴리에틸렌글리콜은 LD50이 28.9 g/kg로 독성이 낮다. 그리고 트리아세틴은 캅셀제와 정제, 과립의 고분자 코팅제로 사용되고 있으며, 식품의 용매로 첨가되기도 한다. 이뿐만 아니라, 비경구용 수액제제에서 체내 대사 후 질소원으로 이용할 수 있거나, 난용성 항암제인 탁솔의 가용화에 이용되기도 하다.
또한, 상기에 제시한 트란스큐톨(transcutol, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물은 젤라틴 피막과의 반응성이 낮아 안정한 연질캅셀 제제를 제조할 수 있으므로 공계면활성제로 바람직하다.
계면활성제
본 발명의 계면활성제로는 오일 성분과 공계면활성제 등의 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시킴으로써 안정한 마이크로에멀젼을 형성시키는 역할을 한다. 상기 계면활성제는 약학적으로 허용되는 계면활성제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 식물성 오일인 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(제품명: 크레모포어(Cremophor, BASF), HCO, Nikkol),
폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 예를 들어 모노, 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(제품명: 트윈(Tween, ICI)),
폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(제품명: 미리즈(Myrj, ICI))
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 예를 들어 제품명으로 폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic) 및 루트롤(Lutrol, BASF),
소르비탄 지방산 에스테르; 예를 들어 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴(제품명:스판(Span)),
천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물; 예를 들어 제품명으로 라브라필 (Labrafil, Gattefosse));
등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들 중 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물인 크레모포어나 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 트윈, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물인 라브라필을 사용할 수 있다.
오일
본 발명에서 오일 성분은 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 안정하게 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 역할을 한다. 상기 오일은 약학적으로 허용되는 오일은 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
모노-, 디-글리세라이드류 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류, 카프레이트 또는 카트릴레이트의 모노-또는 디-글리세라이드류(제품명: Capmul MCM C8, C10), 지방산 트리글리세라이드류; 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드; 예를 들어 분획 코코넛유(fractionated coconut oil)(제품명: 미글리올(Miglyol, Huls) 또는 캅텍스(Captex, Abitec)),
지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물; 특히 탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르 화합물; 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트,
프로필렌글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류; 예를 들어 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 또는 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트,
탄화수소류; 예를 들어 스쿠알렌 또는 스쿠알란,
토코페롤류; 예를 들어 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 숙시네이트 또는 폴리에틸렌글리콜-1000-토코페롤 숙시네이트(TPGS).
트리-글리세라이드류; 바람직하게는 올레산 또는 카프릴산/카프릭 트리글리세라이드와 같은 중급 지방산 트리글리세라이드;
등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들 중 바람직하게는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물인 에틸 리놀리에이트; 지방산 트리글리세라이드인 미글리올, 캅텍스; 모노-, 디- 또는 모노- 및 디 글리세라이드의 혼합물; 트리글리세라이드; 및/또는 토코페롤류를 사용할 수 있다.
침전억제제
본 발명에서 침전억제제 성분은 오일, 계면활성제, 공계면활성제와 함께 수중에서 안정하게 유화되어 타크로리무스의 안정한 마이크로에멀젼을 형성시키는 역할을 한다. 또한, 마이크로에멀젼의 물리적 안정성 개선시키는 역할 또는 마이크로에멀젼으로부터 방출된 타크로리무스와의 상호작용을 통해 약물의 침전을 지연시킬 수 있는 역할을 하는 친수성 또는 양친매성 고분자이다. 즉, 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 침전억제제는 친수성 고분자 및 양친매성 고분자 중 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 대표적인 예는 다음과 같다.
상기 양친매성 고분자;는 예를 들어 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐카프로락탐-폴리피닐 아세테이트 중합체 (Polyethyleneglycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate grafted copolymer, 상품명 Soluplus, BASF),
상기 친수성 고분자는 셀룰로오즈 에스테르; 예를 들어 셀룰로오스 에테르의 구체예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose, HPMC), 히드록시에틸 메틸셀룰로오스(hydroxy ethyl methyl cellulose, HEMC), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose, MC) 또는 히드록시 에틸셀룰로오스(hydroxy ethyl cellulose, HEC),
이외에 친수성 고분자는; 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카보머, 카라기난, 키토산, 구아검, 폴록사머, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체 또는, 유드라짓(Eudragit) E,
등을 사용할 수 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 이들 중 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐카프로락탐-폴리피닐 아세테이트 중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체가 바람직하다.
한편, 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 타크로리무스: 오일: 계면활성제: 공계면활성제: 침전억제제의 중량비는 1: 1 ~ 20: 1 ~ 50: 1 ~ 40: 0.1 ~ 60인, 바람직하게는 1: 1 ~ 20: 2 ~ 40: 1 ~ 20: 0.1 ~ 50, 더욱 바람직하게는 1: 1 ~ 15: 2 ~ 35: 1 ~ 20: 1 ~ 20으로 포함할 수 있다.
만약 상기 범위를 초과하면, 오일, 계면활성제, 공계면활성제를 사용하여 장기간 복용시 위장관 부작용 예를 들면 오심, 구토, 설사 또는 위장관 출혈 등이 야기될 수 있으므로, 상기 범위가 바람직하다.
본 발명의 마이크로에멀젼 조성물은 상기에 언급된 성분들 외에, 일반적으로사용되는 성분, 예를 들어 유기산과 같은 약물 조성물에 포함되는 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 경구용 마이크로에멀젼 조성물은 타크로리무스 성분을 공계면활성제, 오일, 계면활성제에 균질하게 용해시킨 후, 이 용액에 침전억제제를 첨가하여 용해 또는 균일하게 현탁시킴으로써 제조할 수 있으며, 수용액과 접촉시 평균 직경 1 ㎛ 이하의 미세 유화입자를 형성한다. 상기 수용액은 예를 들어, 위장 관액, 즉, 위액과 장액, 또는 약물과 함께 복용하는 물 또는 음료가 포함될 수 있다.
이와 같이 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 경질캅셀 또는 연질캅셀에 충진하여 제제화 할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하지만, 하기에 개시되는 본 발명의 실시 형태는 어디까지 예시로써, 본 발명의 범위는 이들의 실시 형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 범위는 특허청구범위에 표시되었고, 더욱이 특허 청구범위 기록과 균등한 의미 및 범위 내에서의 모든 변경을 함유하고 있다. 또한, 이하의 실시예, 비교예에서 함유량을 나타내는 "%" 및 "부"는 특별히 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
실시예 1-6: 과포화 자가미세유화 마이크로에멀젼 제조
표 1의 조성으로 타크로리무스 성분을 공계면활성제, 오일, 계면활성제에 균질하게 용해시켰다. 그 후, 이 용액에 침전억제제를 첨가하여 용해 또는 균일하게 현탁시킴으로써 마이크로에멀젼 조성물을 얻었다.
구분(중량비) 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tacrolimus 1 1 1 1 1 1 1 1 1.02 1.02
Capmul MCM C8 3 3 3 3 3 3 3 12 - -
Cremophor EL 8 8 8 8 8 8 8 32 - -
Transcutol 4 4 4 4 4 4 4 16 5 20
Cremophor RH40 - - - - - - - - 6.5 27
Glyceryl mono oleate - - - - - - - - 2 7
Labrafil M1944CS - - - - - - - - 1.5 6
Ethyl linoliate - - - - - - - - 2.5 10
Citric acid - - - - - - - - 1 1
Erysorbic acid - - - - - - - - 1 1
HPMC* 10 - - - - - - - 5 5
Soluplus - 5 10 25 50 10 5 5
PVP K12** - - - - - 10 - - - -
Eudragit E - - - - - - 10 - - -
HPMC*(하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈), PVP K12**(폴리비닐 피롤리돈 K12)
비교예 1 및 2
비교예 1은 표 2의 조성으로 타크로리무스를 트란스큐톨에 용해시킨 후, 여기에 나머지 성분을 차례로 가해 녹여 마이크로에멀젼 예비농축액을 얻었다. 이 예비농축액을 대한약전 제제 총칙 중 연질캅셀 항의 제조방법에 따라 연질캅셀에 충진하여 제제화하였다. 또한 비교예 1의 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 약 4분의 1로 줄여 비교예 2를 제조하였다.
구분(중량비) 비교예 1 비교예 2
Tacrolimus 1.02 1.02
Transcutol 20 5
Cremophor RH40 27 6.5
Glyceryl mono oleate 7 2
Labrafil M1944CS 6 1.5
Ethyl linoliate 10 2.5
Citric acid 1 1
Erysorbic acid 1 1
비교예 3 및 4
아래 표 3에 제시된 Vivek Borhade 등이 AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 1, 13-21 (2008)을 통해 발표한 최적화된 조성을 상기 논문의 방법대로 제조하였다. 또한 비교예 3의 오일, 계면활성제, 보조계면활성제의 양을 약 4분의 1로 줄여 비교예 2를 제조하였다.
구분(중량비) 비교예 3 비교예 4
Tacrolimus 1 1
Capmul MCM C8 12 3
Cremophor EL 32 8
Transcutol 16 4
비교예 5 내지 8
침전억제제인Soluplus 5, 10, 25 및 50 mg과 타크로리무스 5mg을 균일하여 혼합하여 제조하였다.
비교예 9
FR-900506 물질(1g, 대한민국 특허 공고 제1995-7210호)을 에탄올(10ml)에 용해시키고, 여기에 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910(상품명: TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd 제품)(1g)을 가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 디클로로메탄(5ml)을 가하여 균질한 용액을 제조하였다. 이 용액에 락토즈(3g)를 균질하게 현탁시킨 후에 유기용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류생성물을 10시간 동안 감압하에서 진공건조기로 건조시키고 2분 동안 커피분쇄기(coffee mill)로 분쇄한 후에 체(32메쉬)에 통과시켜 상기 언급한 FR-900506 물질의 고체분산 조성물(5g)을 수득하였다.
실험예 1
실시예 1 내지 10과 비교예 1 내지 9에 대하여 동적평형 용해도를 측정하였다. 인공위액 (simulated gastric fluid, pH 1.2) 용액 100ml을 유리 비커에 담은 후 타크로리무스 40 mg을 포함하는 실시예 1 내지 10과 비교예 1 내지 9 각각을 위액에 적가하였다. 37도에서 24시간 동안 교반한 후 13,000rpm에서 원심분리하여 상층액을 취하였다. 상층액을 이동상으로 10배 희석한 후 HPLC 분석을 통해 인공위액 중 약물의 용해도를 측정하였다. 시험결과를 표 4에 나타내었다.
평균 용해도 (ug/ml, n=3)
실시예 1 110.4
실시예 2 288.1
실시예 3 299.6
실시예 4 201.1
실시예 5 152.8
실시예 6 102.3
실시예 7 85.2
실시예 8 431.7
실시예 9 315.2
실시예 10 477.8
비교예 1 274.4
비교예 2 63.9
비교예 3 241.6
비교예 4 47.2
비교예 5 10.2
비교예 6 13.1
비교예 7 17.7
비교예 8 33.6
비교예 9 51.2
표 4를 설명하면, 비교예 1 내지 4에서 보는 바와 같이 종래기술과 논문의 조성, 즉 비교예 1과 비교예 3은 240 μg/ml 이상의 높은 용해도를 가진다. 하지만, 조성 중 오일, 계면활성제, 공계면활성제의 양을 1/4로 감소시킨, 비교예 2와 비교예 4의 용해도는 1/4 이하로 급감하는 것을 알 수 있다.
반면, 실시예 1 내지 7과 실시예 9에서 보는 바와 같이 신규의 과포화 마이크로에멀젼 조성물은 비교예 2와 4와 동일한 오일, 계면활성제, 공계면활성제 양을 사용함에도 불구하여 극소량의 침전억제제를 첨가함으로써 비교예 2와 4에 비해 용해도가 유의적으로 개선된 것을 알 수 있다. 특히, 실시예 2와 3에서 보는바와 같이 침전억제제로 soluplus를 5 또는 10 mg을 가해 줄 경우 비교예 3에 비해 오일, 계면활성제, 공계면활성제양이 1/4 임에도 불구하고 놀랍게도 더 큰 용해도를 가짐을 알 수 있다. 이러한 soluplus 첨가를 통한 용해도 개선 효과는 비교예 5-8에서 보는 바와 같이 soluplus 자체의 용해도 개선효과에 기인한 것이 아니라, 오일, 계면활성제, 공계면활성제와의 상승작용을 통한 결과임을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 타크로리무스, 공계면활성제, 계면활성제, 오일 및 침전억제제를 포함하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 타크로리무스: 오일: 계면활성제: 공계면활성제: 침전억제제의 중량비는 1: 1 ~ 20: 1 ~ 50: 1 ~ 40: 0.1 ~ 60인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 침전억제제는 친수성 고분자 및 양친매성 고분자 중 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 양친매성 고분자는 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐카프로락탐-폴리피닐 아세테이트 중합체(Polyethyleneglycol-polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate grafted copolymer)인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 셀룰로오즈 에스테르인 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 공계면활성제는 트란스큐톨(transcutol, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 프로필렌글리콜 모노아세테이트 중 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 계면활성제는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물; 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 소르비탄 지방산 에스테르; 및 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물;로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 오일은 모노-, 디-글리세라이드류 또는 이들의 혼합물; 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물; 프로필렌글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류; 탄화수소류; 토코페롤류; 및 트리-글리세라이드류;로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 타크로리무스 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112168781A (zh) * 2020-11-03 2021-01-05 湖南慧泽生物医药科技有限公司 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
KR950007210A (ko) 1993-08-31 1995-03-21 이헌조 가시광 레이저 다이오드 제조방법
KR20040101673A (ko) 2003-05-26 2004-12-03 주식회사자이츠 신발에 장착되는 휘일 조립체.
KR20100075900A (ko) 2007-09-18 2010-07-05 플랜트 이퀴프먼트 아이엔씨 수신자 그룹으로 통지를 분배하기 위한 시스템 및 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1985298A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
KR950007210A (ko) 1993-08-31 1995-03-21 이헌조 가시광 레이저 다이오드 제조방법
KR20040101673A (ko) 2003-05-26 2004-12-03 주식회사자이츠 신발에 장착되는 휘일 조립체.
KR20100075900A (ko) 2007-09-18 2010-07-05 플랜트 이퀴프먼트 아이엔씨 수신자 그룹으로 통지를 분배하기 위한 시스템 및 방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 1, 13-21 (2008)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112168781A (zh) * 2020-11-03 2021-01-05 湖南慧泽生物医药科技有限公司 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法
CN112168781B (zh) * 2020-11-03 2022-04-15 湖南慧泽生物医药科技有限公司 他克莫司的自微乳组合物及其制备方法

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