KR20080034989A - 토포이소머라제 ｉ 억제제７-ｔｅｒｔ-부톡시이미노메틸캄토테신의 마이크로입자조성물 - Google Patents

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이사벨 오팅거
오스카 칼브
발터 스테블러
아그네스 타일라르다트
볼프강 비르트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 암을 포함한 증식성 질병의 치료 및 예방에 유용한, 활성제가 토포이소머라제 I 억제제, 특히, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신인 마이크로입자 제약 조성물에 관한 것이다.
토포이소머라제 억제제, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신, 마이크로입자 조성물

Description

토포이소머라제 Ｉ 억제제 ７-ＴＥＲＴ-부톡시이미노메틸캄토테신의 마이크로입자 조성물 {MICROPARTICLE COMPOSITIONS OF THE TOPOISOMERASE I INHIBITOR 7-TERT-BUTOXYIMINOMETHYLCAMPTOTHECIN}
본 발명은 활성제가 토포이소머라제 I 억제제인 마이크로입자 조성물, 및 암을 포함하는 증식성 질병의 치료 및 예방에 유용한 마이크로입자 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
캄토테신 유도체는 미국 특허 6,242,457에 기재된 화합물의 종류이다. 미국 특허 6,242,457에 개시된 것과 같은 캄토테신 유도체는 일반적으로 투여 및, 특히 상기 유도체의 매우 불량한 용해도에 기인한 약물의 생체이용률 문제를 포함하는, 생약 조성물과 관련한 매우 특수한 어려움을 나타낸다.
<발명의 개요>
본 발명에 따라, 본 발명자들은 놀랍게도 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 갖는 안정한 마이크로입자 제약 조성물이 특히 흥미로운 생체이용률 특징을 갖는다는 것을 발견하였다. 상기 신규한 조성물은 앞서 겪는 어려움, 즉, 결정질 캄포테신의 건조 제제에 대해 관찰된 불량한 생체이용률 및 마이크로에멀젼 예비농축 제제에서 관찰된 제한된 약물 로드를 해결하거나 실질적으로 감소시키는 것으로 밝혀 졌다. 따라서, 본 발명은 허용가능한 투여 수준의 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 사용하여 효과적인 치료를 달성할 수 있고, 각 개인에 대한 일일 투여 요구량의 보다 정밀한 표준화 및 최적화를 허용할 수 있다. 따라서, 잠재적인 바람직하지 않은 부작용의 발생이 감소되고, 총 치료 비용이 감소될 수 있다.
도 1은 시험관내 용해 속도 프로필을 도시한 것이다.
도 2는 생체내 개 생체이용율을 도시한 것이다.
도 3은 생체내 개 생체이용율을 도시한 것이다.
도 4는 시험관내 용해 속도 프로필을 도시한 것이다.
본 발명은 비히클 중에 활성제로서 토포이소머라제 I 억제제, 특히, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 포함하는 마이크로입자 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비히클 중에 활성제로서 토포이소머라제 I 억제제, 특히, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신, 및 임의로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함하는 마이크로입자 조성물에 관한 것이다. 비히클은 유성 비히클, 친수성 비수성 비히클 또는 자가 미세 유화형 (self micro-emulsifying) 비히클 중에서 선택된다. 하나의 실시태양에서, 자가 미세 유화형 비히클은 부형제를 추가로 포함한다. 마이크로입자 조성물은 침전 억제제를 추가로 포함할 수 있고, 또한 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 마이크로입자 조성물 및 제약학상 허용되는 담체뿐만 아니라 임의의 목적하는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 단위 투여 형태는 예를 들어, 캡슐, 코팅 및 비코팅 정제, 앰퓰, 바이알 또는 보틀 (bottle)이다. 그 예는 약 0.1 g 내지 약 5 mg의 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 포함하는 캡슐이다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 사용하여 치료가능한 질환에 걸린 대상의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 제공되는 용어 마이크로입자 제제의 "유효량" 또는 "제약상 유효량"은 하기에서 규정되는 바와 같이 대상의 치료를 달성하기 위해 충분한 양에서, 비독성이지만 목적하는 반응 및 상응하는 치료 효과를 제공하기 위해 충분한 양의 마이크로입자 제제를 의미한다. 아래에서 언급되는 바와 같이, 정확한 필요량은 종, 대상의 연령 및 일반적인 상태, 치료할 상태의 경중도, 투여 방식에 따라 대상마다 다를 수 있다. 임의의 개인 환자에서 적절한 "유효"량은 당업자가 일상적인 실험을 이용하여 결정할 수 있다.
어구 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학상 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하고, 즉, 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 그가 함유된 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 마이크로입자 제제와 함께 개체에게 투여될 수 있다.
I. 활성제
본원에서 사용되는 "활성제"는 화합물 A로서 공지된 하기 구조를 갖는 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 의미한다:
Figure 112008016761418-PCT00001
바람직한 활성제는 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태, 그의 가능한 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 상대적인 혼합물, 다형체, 무정형, 부분 무정형 형태, 용매화물, 그의 활성 대사물 및 전구약물의 형태일 수 있다.
본 발명에 따라, 활성제는 본 발명의 조성물의 약 0.1 내지 약 30 중량％의 양으로 존재할 수 있다. 활성제는 바람직하게는 조성물의 약 1-10 중량％, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％의 양으로 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "마이크로입자"는 직경이 약 15 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 직경이 약 0.5 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 가장 바람직하게는 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛인 활성 성분의 입자를 의미한다. 마이크로입자 크기는 당업계에 잘 공지된 기술, 레이저 회절분석법 및/또는 주사 전자 현미경에 의해 쉽게 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "마이크로현탁액"은 비히클 중에 활성제로서 토포이소머라제 I 억제제, 특히, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신, 및 임의로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함하는 마이크로입자 조성물을 의미한다. 마이크로입자 조성물은 침전 억제제를 추가로 포함할 수 있고, 또한 부형제를 추가로 포함한다.
II. 표면 안정화제
표면 안정화제는 수성 유체, 예를 들어, 위장관액과 접촉시에 현탁액의 물리적 안정성을 향상시키고 현탁액의 분산성을 개선시킨다. 표면 안정화제는 또한 마이크로현탁액 중에서 활성제의 결정 성장을 억제하는 것을 돕는다.
본 발명의 바람직한 표면 안정화제는 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트, 콜로이드성 또는 침강 실리카 (예를 들어, 데구사 (Degussa)의 에어로실 (Aerosil)(등록상표) 또는 후버 (Huber)의 제오팜 (Zeopharm)(등록상표)), 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 플루로닉 (Pluronic) F68(등록상표) 및 F108(등록상표)); 또는 이들의 조합물을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 셀룰로스 유도체의 비제한적인 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스를 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 표면 안정화제는 공지된 유기 및 무기 제약학상 부형제를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 상기 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제를 포함한다. 또한, 표면 안정화제는 비이온계, 양이온계, 이온계 및 양쪽성 계면활성제를 포함한다.
표면 안정화제의 추가의 예는 젤라틴, 카제인, 레시틴 (포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 마크로골 에테르, 예를 들어 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 트윈 (Tween)(등록상표), 예를 들어, 트윈 20(등록상표) 및 트윈 80(등록상표) (아이시아이 스페셜티 케미칼스 (ICI Specialty Chemicals)); 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 카르보왁스 (Carbowax) 3550(등록상표) 및 934(등록상표) (유니온 카바이드 (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (틸록사폴, 수페리온 및 트리톤으로도 알려짐), 폴록사민 (예를 들어, 에틸렌 디아민에 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 순차적 첨가로부터 유도된 4관능성 블록 공중합체인 테트로닉 (Tetronic) 908(등록상표) (폴록사민 (Poloxamine) 908(등록상표)로도 알려짐) (바스프 와이언도트 코퍼레이션 (BASF Wyandotte Corporation, 미국 뉴저지주 파시파니)); 테트로닉 1508(등록상표) (T-1508) (바스프 와이언도트 코퍼레이션), 트리톤 X-200(등록상표) (알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트 (롬 앤 하스 (Rohm and Haas)); 크로데스타스 (Crodestas) F-100(등록상표) (수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물 (크로다 인크. (Croda Inc.)); p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌) (올린 (Olin)-10G(등록상표) 또는 서팩턴트 (Surfactant) 10-G(등 록상표) (올린 케미칼스 (Olin Chemicals, 미국 코네티컷주 스탬포드))로도 알려짐); 크로데스타스 SL-40(등록상표) (크로다 인크.); 및 SA9OHCO (C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2) (이스트만 코닥 컴퍼니 (Eastman Kodak Co.)); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실-β-D-글루코피라노시드; n-데실-β-D-말토피라노시드; n-도데실-β-D-글루코피라노시드; n-도데실-β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸-β-D-티오글루코시드; n-헥실-β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일-β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸-β-D-티오글루코피라노시드; PEG-인지질, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체 등을 포함한다.
예시적인 양이온계 표면 안정화제는 문헌 ([Cross and Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation, Marcel Dekker (1994)]; [Rubingh, Editor, Cationic Surfactants: Physical Chemistry, Marcel Dekker (1991)]; 및 [Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, Marcel Dekker (1990)])에 기재되어 있다.
대부분의 상기 표면 안정화제는 공지된 제약학상 부형제이고, 특별히 참고로 포함된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain [The Pharmaceutical Press (2000)]에 상세히 기재되어 있다. 표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고/하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 표면 안정화제는 본 발명의 조성물의 약 0.1 내지 약 30 중량％의 양으로 존재한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 조성물의 약 1 내지 약 15 중량％의 양으로 존재한다.
III. 비히클
본 발명의 비히클은 유성 비히클; 친수성 비수성 비히클; 또는 자가 미세 유화형 비히클일 수 있다.
본 발명에 따라, 비히클은 본 발명의 조성물의 약 70 내지 약 99 중량％의 양으로 존재한다. 비히클은 바람직하게는 조성물의 약 80 내지 약 98 중량％, 가장 바람직하게는 약 90-98 중량％의 양으로 존재한다.
A. 유성 비히클
본 발명의 유성 비히클은 옥수수 기름, 참기름, 올리브유, 파라핀유, 대두유, 면실유, 장쇄, 중간쇄 및 단쇄 모노-, 디-, 트리글리세리드 및 다른 적합한 친지성 성분을 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 적합한 친지성 성분은 다음의 것을 포함한다:
1) 글리세릴 모노-C6-C14-지방산 에스테르
이들은 식물성 오일을 사용하여 글리세롤을 에스테르화시킨 후 분자 증류함 으로써 수득한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 모노글리세리드는 대칭적 (즉, β-모노글리세리드) 및 비대칭적 모노글리세리드 (α-모노글리세리드)를 포함한다. 이들은 또한 균일한 글리세리드 (지방산 성분이 주로 단일 지방산으로 이루어짐) 및 혼합된 글리세리드 (즉, 지방산 성분이 다양한 지방산으로 이루어짐)를 모두 포함한다. 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C8-C14인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각 사솔 (sasol)로부터 상표명 임위터 (Imwitor)(등록상표) 308 또는 임위터(등록상표) 312 하에 상업적으로 입수가능한 카프릴산 또는 라우르산 모노글리세리드가 특히 적합하다. 예를 들어, 임위터(등록상표) 308은 적어도 80％ 모노글리세리드를 포함하고, 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 유리 글리세롤 최대 6％, 산가 최대 3, 검화가 245-265, 요오드가 최대 1, 물 함량 최대 1％. 대개, 이는 1％ 유리 글리세롤, 90％ 모노글리세리드, 7％ 디글리세리드, 1％ 트리글리세리드를 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 798). 추가의 예는 아비텍 코퍼레이션 (Abitec Corporation)의 캅물 (Capmul) MCM C8이다.
2) C6-C18-지방산의 모노- 및 디글리세리드의 혼합물
이들은 대칭적 (즉, β-모노글리세리드 및 α,α1-디글리세리드) 및 비대칭적 모노- 및 디글리세리드 (즉, α-모노글리세리드 및 α,β-디글리세리드)와 그의 아세틸화 유도체를 모두 포함한다. 이들은 또한 균일한 글리세리드 (지방산 성분이 주로 단일 지방산으로 이루어짐) 및 혼합된 글리세리드 (즉, 지방산 성분이 다 양한 지방산으로 이루어짐) 및 락트산 또는 시트르산과의 그의 임의의 유도체를 모두 포함한다. 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C8-C10인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 사솔로부터 상표명 임위터(등록상표) 742 또는 임위터 928 하에 상업적으로 입수가능한 혼합된 카프릴산 및 카프르산 모노- 및 디글리세리드가 특히 적합하다. 예를 들어, 임위터(등록상표) 742는 적어도 45％ 모노글리세리드를 포함하고, 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 유리 글리세롤 최대 2％, 산가 최대 2, 검화가 250-280, 요오드가 최대 1, 물 최대 2％ (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 798). 다른 적합한 혼합물은 예를 들어, 아비텍 코퍼레이션으로부터 상표명 캅물(등록상표) MCM 하에 상업적으로 입수가능하고 공지된, 글리세롤 중의 카프릴산/카프르산의 모노/디글리세리드를 포함한다. 캅물(등록상표) MCM은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 산가 2.5 최대, α-모노 (올레에이트로서) 80％ 최소, 유리 글리세롤 2.5％ 최대, 요오드가 1 최대, 사슬 길이 분포: 카프로산 (C6) 3％ 최대, 카프릴산 (C8) 75％ 최소, 카프르산 (C10) 10％ 최소, 라우르산 (C12) 1.5％ 최대, 습기 (칼 피셔 (Karl Fisher)에 의해 측정) 0.5％ 최대 (제조사 정보). 락트산 또는 시트르산을 사용하는 추가의 유도체화를 갖는 모노-/디-글리세리드의 적합한 예는 사솔에서 브랜드명 임위터 375, 377 또는 380 하에 시판되는 것이다. 또한, 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C16-C18인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 적합한 예는 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보이는 테긴 (Tegin)(등록상표) O (글리세릴 올레에 이트)이다: 모노글리세리드 함량 55-65％, 퍼옥시드가 최대 10, 물 함량 최대 1％, 산가 최대 2, 요오드가 70-76, 검화가 158-175, 유리 글리세롤 최대 2％, (제조사 정보).
3) 글리세릴 디-C6-C18-지방산 에스테르
이들은 대칭적 (즉, α,α1-디글리세리드) 및 비대칭적 디글리세리드 (즉, α,β-디글리세리드)와 그의 아세틸화 유도체를 포함한다. 이들은 또한 균일한 글리세리드 (지방산 성분이 주로 단일 지방산으로 이루어짐) 및 혼합된 글리세리드 (즉, 지방산 성분이 다양한 지방산으로 이루어짐) 및 그의 임의의 아세틸화 유도체를 모두 포함한다. 지방산 성분은 사슬 길이가 C6-C18, 예를 들어, C6-C16, 예를 들어, C8-C10, 예를 들어, C8인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 다이요 가가꾸 컴퍼니 (Taiyo Kagaku Co., Ltd.)로부터 상표명 선팻 (Sunfat)(등록상표) GDC-S 하에 상업적으로 입수가능한 카프릴산 디글리세리드가 특히 적합하다. 선팻(등록상표) GDC-S의 산가는 약 0.3, 디글리세리드 함량은 약 78.8％, 모노에스테르 함량은 약 8.9이다.
4) 중간쇄 지방산 트리글리세리드
이들은 탄소원자수 6-12, 예를 들어, 8-10의 포화 지방산의 트리글리세리드를 포함한다. 적합한 중간쇄 지방산 트리글리세리드는 상표명 아코메드 (Acomed)(등록상표), 미리톨 (Myritol)(등록상표), 캅텍스 (Captex)(등록상표), 네오비 (Neobee)(등록상표) M 5 F, 미글리올 (Miglyol)(등록상표) 810, 미글리올(등 록상표) 812, 미글리올(등록상표) 818, 마졸 (Mazol)(등록상표), 세프솔 (Sefsol)(등록상표) 860, 세프솔(등록상표) 870 하에 상업적으로 입수가능하고 공지된 것이고, 미글리올(등록상표) 812가 가장 바람직하다. 미글리올(등록상표) 812는 카프릴산-카프르산 트리글리세리드를 포함하고 분자량이 약 520 달톤인 분별 코코넛 오일이다. 지방산 조성 = C6 최대 약 3％, C8 약 50-65％, C10 약 30-45％, C12 최대 5％; 산가 약 0.1; 검화가 약 330-345; 요오드가 최대 1. 미글리올(등록상표) 812는 콘데아 (Condea)로부터 입수가능하다. 네오비(등록상표) M 5 F는 코코넛 오일로부터 입수가능한 분별 카프릴산-카프르산 트리글리세리드이다; 산가 최대 0.2; 검화가 약 335-360; 요오드가 최대 0.5, 물 함량 최대 0.15％, D.20 0.930-0.960, nD20 1.448-1.451 (제조사 정보). 네오비(등록상표) M 5 F는 스테판 유럽 (Stepan Europe)으로부터 입수가능하다. 추가의 예는 숙신산과의 에스테르를 추가로 포함하는 미글리올 829이다.
5) 글리세릴 모노-C16-C18-지방산 에스테르
이들은 식물성 오일을 사용하여 글리세롤을 에스테르화시킨 후 분자 증류함으로써 수득한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 모노글리세리드는 대칭적 (즉, β-모노글리세리드) 및 비대칭적 모노글리세리드 (α-모노글리세리드)를 모두 포함한다. 또한, 이들은 균일한 글리세리드 (지방산 성분이 주로 단일 지방산으로 이루어짐) 및 혼합된 글리세리드 (즉, 지방산 성분이 다양한 지방산으로 이루어짐)를 모두 포함한다. 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C16-C18인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 적합한 예는 이스트만 (Eastman)의 지엠오르픽 (GMOrphic), 다니스코 인그리디언츠 (Danisco Ingredients)의 라일로 (Rylo) MG20 증류 모노글리세리드, 또는 헨켈 (Henkel)의 모노물스 (Monomuls) 90-O18을 포함한다. 예를 들어, 지엠오르픽(등록상표)-80 (글리세릴 모노올레에이트)은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 모노글리세리드 함량 최소 94％, C18:1 함량 75％ 최소, 퍼옥시드가 최대 2.5, C18:2 + C18:3 최대 15％, C16:0 + C18:0 + C20:O 최대 10％, 물 최대 2％, 산가 최대 3, 요오드가 65-75, 검화가 155-165, 유리 글리세린 최대 1％, 히드록실가 300-330 (제조사 정보).
6) 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드
이들은 가테포세 (Gattefosse)로부터 상표명 메이신 (Maisine)(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드를 포함한다. 이들은 옥수수 기름 및 글리세롤의 에스테르 교환 산물이다. 상기 산물은 소량의 팔미트산 및 스테아르산 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 함께 주로 리놀레산 및 올레산 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 이루어진다 (옥수수 기름 자체는 약 56 중량％ 리놀레산, 30％ 올레산, 약 10％ 팔미트산 및 약 3％ 스테아르산 성분으로 이루어진다). 물리적 특징은 유리 글리세롤 최대 10％, 모노글리세리드 약 40％, 디글리세리드 약 40％, 트리글리세리드 약 10％ 및 유리 올레산 함량 약 1％이다. 추가의 물리적 특징은 산가 최대 2, 요오드가 85-105, 검화가 150-175, 광물산 함량 = 0이다. 메이신(등록상표)에 대한 지방산 함량은 대개 팔미트산 약 11％, 스테아르 산 약 2.5％, 올레산 약 29％, 리놀레산 약 56％ 및 기타 약 1.5％이다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 958; 제조사 정보).
혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드는 바람직하게는 C8-C10- 또는 C12-C20-지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물, 특히 혼합된 C16-C18-지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 혼합된 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 지방산 성분은 포화 및 불포화 지방산 잔기를 모두 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 이들은 주로 불포화 지방산 잔기, 특히, C18 불포화 지방산 잔기로 이루어진다. 적합하게는, 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드는 적어도 60 중량％, 바람직하게는 적어도 75 중량％, 보다 바람직하게는 적어도 85 중량％의 C18 불포화 지방산 (예를 들어, 리놀렌산, 리놀레산 및 올레산) 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 적합하게는, 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드는 20 중량％ 미만, 예를 들어, 약 15 중량％ 또는 10 중량％ 이하의 포화 지방산 (예를 들어, 팔미트산 및 스테아르산) 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드는 바람직하게는 주로 모노- 및 디글리세리드로 이루어지고; 예를 들어, 모노- 및 디글리세리드는 친지성 상 또는 성분의 총 중량을 기준으로 적어도 50％, 보다 바람직하게는 적어도 70％를 차지한다. 보다 바람직하게는, 모노- 및 디글리세리드는 친지성 성분의 적어도 75 중량％ (예를 들어, 약 80 중량％ 또는 85 중량％)를 차지한다. 바람직하게는, 모노글리세리드는 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드의 약 25％ 내지 약 50％ (친지성 성분의 총 중량 기준)를 차지한다. 보다 바람직하게는, 약 30％ 내지 약 40％ (예를 들어, 35-40％)의 모노글리세리드가 존재한다. 바람직하게는, 디글리세리드는 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드의 약 30％ 내지 약 60％ (친지성 성분의 총 중량 기준)를 차지한다. 보다 바람직하게는, 약 40％ 내지 약 55％ (예를 들어, 48-50％) 디글리세리드가 존재한다. 트리글리세리드는 적합하게는 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드의 적어도 5％, 그러나 약 25％ 미만 (친지성 성분의 총 중량 기준)을 차지한다. 보다 바람직하게는, 약 7.5％ 내지 약 15％ (예를 들어, 약 9-12％)의 트리글리세리드가 존재한다. 혼합된 모노-, 디-, 트리글리세리드는 각각의 모노-, 디- 또는 트리글리세리드를 적절한 상대 비율로 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러나, 편리하게는 이들은 식물성 오일, 예를 들어, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 올리브유, 복숭아 오일, 팜유; 또는 바람직하게는 옥수수 기름, 해바라기 오일 또는 홍화씨 오일; 가장 바람직하게는 옥수수 기름의 글리세롤과의 에스테르 교환 산물을 포함한다. 상기 에스테르 교환 산물은 일반적으로 GB 2 257 359 또는 WO 94/09211에 기재된 바와 같이 수득한다. 바람직하게는, 연질 젤라틴 캡슐을 제조해야 할 때 글리세롤의 일부가 먼저 제거되어 "실질적으로 글리세롤 무함유 배치 (batch)"를 제공한다. 옥수수 기름과 글리세롤의 정제된 에스테르 교환 산물은 영국 특허 GB 2,257,359 또는 국제 특허 출원 공개 WO 94/09211에 기재된 절차에 따라 제조된, 특히 적합한 혼합된 모노-, 디- 및 트리글리세리드 (이하 "정제유"로서 칭함)를 제공한다.
7) 아세틸화 모노글리세리드 (C18)
이들은 마이바세트 (Myvacet) 9-45를 포함한다.
8) 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르
지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어, C8-C12인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 니코 케미칼스 컴퍼니 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) 또는 가테포세로부터 상표명 세프솔(등록상표) 218, 카프리올 (Capryol)(등록상표) 90 또는 라우로글리콜 (Lauroglycol)(등록상표) 90 하에, 또는 아비텍 코퍼레이션으로부터 캅물 PG-8 하에 상업적으로 입수가능한 카프릴산 및 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노 에스테르가 특히 적합하다. 예를 들어, 라우로글리콜(등록상표) 90은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 산가 최대 8, 검화가 200-220, 요오드가 최대 5, 유리 프로필렌 글리콜 함량 최대 5％, 모노에스테르 함량 최소 90％. 세프솔(등록상표) 218은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 산가 최대 5, 히드록시가 220-280 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 906, 제조사 정보).
9) 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르
이들은 라우로글리콜 FCC 및 카프리올 PGMC를 포함한다.
10) 프로필렌 글리콜 디-에스테르
프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (예를 들어, 사솔로부터 상표명 미글리올(등록상표) 840 하에 상업적으로 입수가능함; H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1008) 또는 아비텍 코퍼레이션으 로부터 상업적으로 입수가능한 캅텍스 200.
11) 프로필렌 글리콜 모노아세테이트 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트
12) 에스테르 교환된 에톡실화 식물성 오일
이들은 에스테르 교환된 에톡실화 식물성 오일, 예를 들어 다양한 천연 식물성 오일 (예를 들어, 옥수수 기름, 메이즈 (maize) 오일, 피마자유, 핵 (kernel) 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 올리브유, 대두유, 해바라기 오일, 홍화씨 오일 및 팜유 또는 이들의 혼합물)을 적절한 촉매의 존재 하에 평균 분자량 200-800의 폴리에틸렌 글리콜과 반응시켜 얻는 것을 포함한다. 상기 절차는 미국 특허 3,288,824에 기재되어 있다. 에스테르 교환된 에톡실화 옥수수 기름이 특히 바람직하다.
에스테르 교환된 에톡실화 식물성 오일은 공지되어 있고 상표명 라브라필 (Labrafil)(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능하다 [H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 880]. 그 예는 라브라필(등록상표) M 2125 CS (옥수수 기름으로부터 얻어지고, 산가가 약 2 미만이고, 검화가가 155-175이고, HLB 값이 3-4이고, 요오드가가 90-110임) 및 라브라필(등록상표) M 1944 CS (핵 오일로부터 얻어지고, 산가가 약 2이고, 검화가가 145-175이고, 요오드가가 60-90임)이다. 라브라필(등록상표) M 2130 CS (C12-C18 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르 교환 산물이고, 융점 (m.p.)이 약 35-40℃이고, 산가가 약 2 미만이고, 검화가가 185-200이고, 요오드가가 약 3 미만임)도 사용할 수 있다. 바람직한 에스테르 교환된 에톡실화 식물성 오일은 예를 들어 가테포세 (프랑스 생-프리스트 세덱스)로부터 입수가능한 라브라필(등록상표) M 2125 CS이다.
13) 소르비탄 지방산 에스테르
상기 에스테르는 예를 들어 유니케마 (Uniqema)로부터 상표명 스판 (Span)(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 소르비탄 모노-C12-C18-지방산 에스테르, 또는 소르비탄 트리-C12-C18-지방산 에스테르를 포함한다. 상기 종류의 특히 바람직한 제품은 예를 들어 스판(등록상표) 20 (소르비탄 모노라우레이트) 또는 스판(등록상표) 80 (소르비탄 모노올레에이트)이다 ([Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1430]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 473]).
14) 지방산 및 1차 알콜의 에스테르화된 화합물
상기 화합물은 탄소원자수 8-20의 지방산 및 탄소원자수 2-3의 1차 알콜의 에스테르화된 화합물, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸미리스테이트 등을 포함하고, 리놀레산과 에탄올의 에스테르화된 화합물이 특히 바람직하고, 이소프로필미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트도 바람직하다.
15) 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴
이는 글리세린을 아세트산 무수물을 사용하여 에스테르화함으로써 수득한다. 글리세롤 트리아세테이트는 예를 들어, 유니케마 인터내셔날 (Uniqema International)로부터 프리아세틴 (Priacetin)(등록상표) 1580으로서, 또는 이스트만, 또는 코타울즈 케미칼스 엘티디. (Courtaulds Chemicals Ltd.)로부터 이스트만 ™ 트리아세틴으로서 상업적으로 입수가능하다. 글리세롤 트리아세테이트는 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 분자량 218.03, D.20,3 1.159-1.163, nD 20 1.430-1.434, 물 함량 최대 0.2％, 점도 (25°) 17.4 mPas, 산가 최대 0.1, 검화가 약 766-774, 트리아세틴 함량 97％ 최소 ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1580]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 534], 제조사 정보).
16) 아세틸 트리에틸 시트레이트
이는 시트르산과 에탄올을 에스테르화한 후, 각각 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화함으로써 수득한다. 아세틸 트리에틸 시트레이트는 예를 들어 모플렉스 인크. (Morflex Inc.)로부터 상표명 시트로플렉스 (Citroflex)(등록상표) A-2 하에 상업적으로 입수가능하다.
17) 트리부틸시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트
18) 폴리글리세롤 지방산 에스테르
이들은 예를 들어 2-10, 예를 들어 6개의 글리세롤 단위를 갖는다. 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C8-C18인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 가테포세의 플루롤 올레이크 (Plurol Oleique) CC497 (검화가가 133-155이고 검화가가 196-244임)이 특히 적합하다. 추가의 적합한 폴리글리세롤 지방산 에스테르는 예를 들어, 니코 케미칼스 컴퍼니로부터 상업적으로 입수가능하고 공지된 디글리세릴 모노올레에이트 (DGMO) 및 헥사글린 (Hexaglyn)-5-O를 포함 한다.
19) PEG-지방 알콜 에테르
이는 브리이 (Brij) 30™ 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르를 포함한다.
20) 지방 알콜 및 지방산
지방산은 다양한 동물 및 식물 지방 또는 오일, 예를 들어 올리브유를 가수분해한 후, 액체 산을 분리함으로써 수득할 수 있다. 지방산/알콜 성분은 사슬 길이가 예를 들어, C6-C20인 포화 및 모노- 또는 디-불포화 지방산/알콜을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 올레산, 올레일 알콜, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올 또는 데칸올이 특히 적합하다. 올레일 알콜은 예를 들어 헨켈 (Henkel KGaA)로부터 상표명 HD-유탄올 (Eutanol)(등록상표) V 하에 상업적으로 입수가능하다. 올레일 알콜은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 산가 최대 0.1, 히드록시가 약 210, 요오드가 약 95, 검화가 최대 1, D.20 약 0.849, nD 20 1.462, 분자량 268, 점도 (20°) 약 35 mPas (제조사 정보). 올레산은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 분자량 282.47, D.20 0.895, nD 20 1.45823, 산가 195-202, 요오드가 85-95, 점도 (25°) 26 mPas ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1112]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, Wade and Weller, Eds. (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, p. 325]).
21) 토코페롤 및 그의 유도체, 예를 들어, 아세테이트
이들은 코비옥스 (Coviox) T-70, 코페롤 (Copherol) 1250, 코페롤 F-1300, 코비톨 (Covitol) 1360 및 코비톨 1100을 포함한다.
22) 제약상 허용되는 오일
별법으로, 친지성 성분은 예를 들어, 바람직하게는 불포화 성분을 갖는 제약상 허용되는 오일, 예를 들어 식물성 오일을 포함한다.
23) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
이들은 C3-C5-알킬렌 트리올, 특히, 글리세롤, 에테르 또는 에스테르를 포함한다. 적합한 C3-C5-알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르는 혼합된 에테르 또는 에스테르, 즉, 다른 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예를 들어, C3-C5-알킬렌 트리올 에스테르의 다른 모노-, 디- 또는 폴리-올과의 에스테르 교환 산물을 포함한다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합된 C3-C5-알킬렌 트리올/폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합된 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 글리세리드, 예를 들어, 트리글리세리드의 폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜, 예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤과의 에스테르 교환 반응에 의해 수득할 수 있는 산물을 포함한다. 상기 에스테르 교환 산물은 일반적으로 폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤의 존재 하에 글리세리드, 예를 들어, 트리글리세리드의 가알콜분해에 의해 수득한다 (즉, 글리세리드로부터 폴리-알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로 에스테르 교환 반응을 수행하기 위해, 즉, 폴리-알킬렌 해당과정/글리세롤 분해 (glycerolysis)를 통해).
일반적으로, 상기 반응은 연속적으로 교반하면서 불활성 분위기 하에서 승온에서 나타낸 성분 (글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤)을 반응시켜 수행한다.
바람직한 글리세리드는 지방산 트리글리세리드, 예를 들어, (C10-C22-지방산) 트리글리세리드, 예를 들어 천연 및 수소화된 오일, 특히, 식물성 오일이다. 적합한 식물성 오일은 예를 들어, 올리브, 아몬드, 땅콩, 코코넛, 야자, 대두 및 맥아 오일 및 특히 (C12-C18-지방산) 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화된 오일을 포함한다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 분자량이 약 500-4,000, 예를 들어 약 1,000-2,000인 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 가변적인 상대량의 C3-C5-알킬렌 트리올 에스테르, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 소량의 유리 C3-C5-알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C2-C5-알킬렌) 글리콜과 함께 포함한다. 상기한 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 잔기는 글리세릴이고; 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 특히 분자량이 약 500-4,000인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 바람직한 지방산 잔기는 C10-C22-지방산 에스테르 잔기, 특히 포화 C10-C22-지방산 에스테르 잔기일 것이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 천연 또는 수소화된 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤의 에스테르 교환 산물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10-C22-지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10-C22-지방 에스테르를 (임의로 예를 들어, 소량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께) 포함하거나 이로 이루어지는 조성물을 포함한다.
상기 정의와 관련하여 바람직한 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기 및 지방산 잔기는 상기 제시한 바 있다.
본 발명에 사용하기 위해 상기 설명한 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 예를 들어, 가테포세로부터 상표명 겔루시르 (Gelucire)(등록상표)로 상업적으로 입수가능한 것, 특히 제품 a) 겔루시르(등록상표) 33/01 (m.p. = 약 33-37℃, 검화가 약 230-255); b) 겔루시르(등록상표) 39/01 (m.p. = 약 37.5-41.5℃, 검화가 = 약 225-245); 및 c) 겔루시르(등록상표) 43/01 (m.p. = 약 42-46℃, 검화가 = 약 220-240)를 포함한다. 상기 제품 a) 내지 c)의 산가는 모두 최대 3이다. 본 발명의 조성물은 상기 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.
24) 탄화수소
이들은 예를 들어 니코 케미칼스 컴퍼니로부터 입수가능한 스쿠알렌을 포함한다.
25) 에틸렌 글리콜 에스테르
이들은 예를 들어, 가테포세로부터 입수가능한 몬틸 (Monthyle)(등록상표) (에틸렌 글리콜 모노스테아레이트)을 포함한다.
26) 펜타에리트리올 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르
이들은 예를 들어 펜타에리트리트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르, 및 -모노스테아레이트와 펜타에리트리트-지방산 에스테르를 포함한다 (본원에 참고로 포함된 [Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, pp. 1158-1160]).
이들 중 일부, 예를 들어 (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19)는 계면활성제-유사 거동을 보이고, 보조-계면활성제로도 불릴 수 있다.
B. 친수성 비수성 비히클
친수성 비수성 비히클은 다음 부형제를 단독으로 또는 조합하여 포함하고, 이로 제한되지는 않는다:
1) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6-C10-지방산 에스테르
지방산 에스테르는 모노- 및/또는 디- 및/또는 트리-지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 이것은 임의로 사슬 길이가 예를 들어 C8-C10인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어, 5-10개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 7개의 단위를 가질 수 있다. 특히 적합한 지방산 에스테르는 예를 들어, 헨켈로부터 상표명 세티올 (Cetiol)(등록상표) HE 하에 또는 리페스트롤 (Lipestrol) E-810로 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (7) 글리세릴 모노코코에이트이다. 세티올(등록상표) HE는 D.(20°)가 1.05이고, 산가가 5 미만이고, 검화가가 약 95이고, 히드록실가가 약 180이고, 요오드가가 5 미만이다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 337).
2) N-알킬피롤리돈
예를 들어, 인터내셔날 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products, ISP)로부터 상표명 파마솔브 (Pharmasolve)™ 하에 상업적으로 입수가능한 N-메틸-2-피롤리돈이 특히 적합하다. N-메틸피롤리돈은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 분자량 99.1, D.25 1.027-1.028, 순도 (GC에 의한 면적％로서) (메틸 이성질체 포함) 99.85％ 최소 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1004, 제조사 정보).
3) 벤질 알콜
이는 예를 들어 머크 (Merck)로부터 상업적으로 입수가능하거나, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용하는 벤질 클로라이드의 증류에 의해 얻을 수 있다. 벤질 알콜은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 분자량 108.14, D. 1.043-1.049, nD 1.538-1.541. ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 238]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 35]).
4) 트리에틸 시트레이트
이는 시트르산 및 에탄올을 에스테르화함으로써 수득한다. 트리에틸 시트레이트는 예를 들어, 모플렉스 인크.로부터 예를 들어, 상표명 시트로플렉스(등록상표) 2로, 또는 명칭 TEC-PG/N 하에 제약 등급으로 상업적으로 입수가능하다. 분자량 276.3, 비중 1.135-1.139, 굴절률 1.439-1.441, 점도 (25°) 35.2 mPas, 어쎄이 (assay) (무수물 기준) 99.0-100.5％, 물 최대 0.25％인 트리에틸 시트레이트가 특히 적합하다 ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 371]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 540]).
다른 적합한 친수성 화합물은 트랜스큐톨 (C2H5-[O-(CH2)2]2-OH); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로도 알려짐); 1,2-프로필렌 글리콜; 디메틸이소소르비드, 예를 들어, 유니케마의 아르라솔브 (Arlasolve); 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 200, 300, 400, 600 등; 트리에틸렌글리콜; 에틸아세테이트; 및 에틸락테이트를 포함한다.
C. 자가 미세 유화형 비히클
단순 오일 대신에 밀링 비히클로서 자가 미세 유화형 매질을 사용함으로써 자가 분산 시스템의 잇점과 마이크로입자의 잇점을 결합시킨다. 본원에서 사용되는 "마이크로에멀젼 예비농축물"은 수성 매질, 예를 들어, 물 중에서 예를 들어, 1:1 내지 1:300, 바람직하게는 1:1 내지 1:70, 특히 1:1 내지 1:10으로 희석시 또는 경구 투여 후 위액 내에서 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물을 의미한다.
본 발명의 조성물의 일부 실시태양에서, 자가 미세 유화형 비히클은 아래에 설명하는 하나 이상의 하기 친지성 성분 및 하나 이상의 하기 계면활성제를 포함한다. 다른 실시태양에서, 자가 미세 유화형 비히클은 아래에 설명하는 하나 이상의 하기 친지성 성분, 하나 이상의 하기 친수성 성분 및 하나 이상의 하기 계면활성제를 포함한다.
(I) 계면활성제
계면활성제는 그의 제조에 관련된 부산물 또는 미반응 출발 산물을 함유하는 복합 혼합물일 수 있고, 예를 들어, 폴리옥시에틸화에 의해 제조된 계면활성제는 또다른 부산물, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 각각의 계면활성제는 바람직하게는 친수성-친지성 평형 (HLB) 값이 8-17, 특히 10-17이다. HLB 값은 바람직하게는 평균 HLB 값이다.
적합한 계면활성제는 다음을 포함한다:
1) 천연 또는 수소화된 피마자유 및 에틸렌 옥시드의 반응 산물
천연 또는 수소화된 피마자유는 임의로 생성물로부터 폴리에틸렌-글리콜 성분을 제거하면서 에틸렌 옥시드와 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응할 수 있다. 다양한 상기 계면활성제가 상업적으로 입수가능하다. 특히 적합한 계면활성제는 상표명 크레모포르 (Cremophor)(등록상표); 크레모포르(등록상표) RH 40 (검화가 약 50-60, 산가 약 1 미만, 물 함량 (피셔 (Fischer)) 약 2％ 미만, nD 60 약 1.453-1.457 및 HLB 약 14-16); 및 크레모포르(등록상표) RH 60 (검화가 약 40-50, 산가 약 1 미만, 요오드가 약 1 미만, 물 함량 (피셔) 약 4.5-5.5％, nD 6 약 1.453-1.457 및 HLB 약 15-17) 하에 입수가능한 폴리에틸렌글리콜-수소화된 피마자유를 포함한다.
상기 종류의 특히 바람직한 제품은 크레모포르(등록상표) RH40이다. 상기 종류의 다른 유용한 제품은 상표명 니콜 (Nikkol)(등록상표) (예를 들어, 니콜(등록상표) HCO-40 및 HCO-60), 마펙 (Mapeg)(등록상표) (예를 들어, 마펙(등록상표) CO-40h), 인크로카스 (Incrocas)(등록상표) (예를 들어, 인크로카스(등록상표) 40), 타가트 (Tagat)(등록상표) (예를 들어, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예를 들어, 타가트(등록상표) RH 40) 및 시물솔 (Simulsol) OL-50 (PEG-40 피마자유, 검화가 약 55-65, 산가 최대 2, 요오드가 25-35, 물 함량 최대 8％, 및 HLB 약 13, 세픽 (Seppic)으로부터 입수가능) 하에 입수가능하다. 상기 계면활성제는 피들러 (H. Fiedler)의 상기 문헌에 상세히 기재되어 있다.
상기 종류의 다른 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 피마자유, 예를 들어 상표명 크레모포르(등록상표) EL (분자량 (증기 삼투법에 의해) 약 1630, 검화가 약 65-70, 산가 약 2, 요오드가 약 28-32 및 nD 25 약 1.471) 하에 입수가능한 것을 포함한다.
2) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르
이들은 다음 제품을 포함하여, 유니케마로부터 상표명 트윈(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 공지된 종류의 모노- 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르를 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, p. 1615 ff):
- 트윈(등록상표) 20 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
- 트윈(등록상표) 21 [폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
- 트윈(등록상표) 40 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
- 트윈(등록상표) 60 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
- 트윈(등록상표) 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
- 트윈(등록상표) 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트],
- 트윈(등록상표) 81 [폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레에이트], 및
- 트윈(등록상표) 85 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레에이트].
상기 종류의 특히 바람직한 제품은 트윈(등록상표) 20 및 트윈(등록상표) 80이다.
3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르
이들은 유니케마로부터 상표명 미리 (Myrj)(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 공지된 종류의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1042). 상기 종류의 특히 바람직한 제품은 미리(등록상표) 52 (D25 약 1.1, m.p. 약 40-44℃, HLB 값 약 16.9, 산가 약 0-1, 및 검화가 약 25-35)이다.
4) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 또는 폴록사머
이들은 상표명 플루로닉(등록상표) 및 엠칼릭스 (Emkalyx)(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 공지의 종류를 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1203). 상기 종류의 특히 바람직한 제품은 바스프의 플루로닉(등록상표) F68 (폴록사머 188) (m.p. 약 52℃ 및 분자량 약 6,800-8,975)이다. 상기 종류의 추가의 바람직한 제품은 유니케마의 신페로닉 (Synperonic)(등록상표) PE L44 (폴록사머 124)이다.
5) 포화 C10-C22의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르
이들은 C18-치환된, 예를 들어 히드록시 지방산, 예를 들어, 12 히드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예를 들어, 약 600-900, 예를 들어, 660 달톤 MW의 PEG의 에스테르, 예를 들어, 바스프 (독일 루드빅샤펜)의 솔루톨 (Solutol)(등록상표) HS 15를 포함한다. 바스프의 기술 안내서에 따르면, MEF 151 E (1986)는 약 70 중량％의 폴리에톡실화 12-히드록시스테아레이트 및 약 30 중량％의 비에스테르화 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함한다. 솔루톨 HS 15는 수소화가가 90-110이고, 검화가가 53-63이고, 산가가 최대 1이고, 최대 물 함량은 0.5 중량％이다.
6) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르
이들은 C12-C18-알콜의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르, 예를 들어 유니케마로부터 상표명 브리이(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능하고 공지된 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 또는 폴리옥실 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르를 포함한다. 상기 종류의 특히 바람직한 제품은 예를 들어 브리이(등록상표) 35 (폴리옥실 23 라우릴 에테르) 또는 브리이(등록상표) 98 (폴리옥실 20 올레일 에테르)이다 ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 259]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 367]). 유사하게 적합한 제품은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알킬 에테르, 예를 들어 C12-C18-알콜의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-에테르, 예를 들어 니코 케미칼스 컴퍼니로부터 상표명 니콜 PBC(등록상표) 34 하에 상업적으로 입수가능하고 공지된 폴리옥시에틸렌-20-폴리옥시프로필렌-4-세틸 에테르를 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1239). 폴리옥시프로필렌 지방산 에테르, 예를 들어, 아코논 (Acconon)(등록상표) E도 적합하다.
7) 나트륨 알킬 술페이트 및 술포네이트, 및 나트륨 알킬 아릴 술포네이트
이들은 소듐 도데실 술페이트로도 알려지고, 예를 들어 헨켈로부터 상표명 텍사폰 (Texapon) K12(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
8) 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르 (TPGS)
이들은 예를 들어, 이스트만 파인 케미칼스 (Eastman Fine Chemicals, 미국 텍사스주 킹스포트)로부터 입수가능한 중합수가 약 1,000 또는 400인 것을 포함한다.
9) 폴리글리세롤 지방산 에스테르
이들은 예를 들어 10-20개, 예를 들어 10개의 글리세롤 단위를 갖는 것을 포 함한다. 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C8-C18인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 니코 케미칼스 컴퍼니로부터 각각 상표명 데카글린 (Decaglyn)(등록상표) 1-L 또는 데카글린(등록상표) 1-M 또는 데카글린 1-O 하에 상업적으로 입수가능하고 공지된 데카글리세릴모노라우레이트 또는 데카글리세릴모노미리스테이트가 특히 적합하다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1228).
10) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
이들은 C3-C5-알킬렌 트리올, 특히, 글리세롤, 에테르 또는 에스테르를 포함한다. 적합한 C3-C5-알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르는 혼합된 에테르 또는 에스테르, 즉, 다른 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예를 들어, C3-C5-알킬렌 트리올 에스테르의 다른 모노-, 디- 또는 폴리-올과의 에스테르 교환 산물을 포함한다. 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합된 C3-C5-알킬렌 트리올/폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합된 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 글리세리드, 예를 들어 트리글리세리드의 폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜, 예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤과의 에스테르 교환 반응에 의해 수득할 수 있는 산물을 포함한다.
상기 에스테르 교환 산물은 일반적으로 폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤의 존재 하에 글리세리드, 예를 들어, 트리글리세리드의 가알콜분해에 의해 수득한다 (즉, 글리세리드로부터 폴리-알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로 에스테르 교환 반응을 수행하기 위해, 즉, 폴리-알킬렌 해당과정/글리세롤 분해를 통해). 일반적으로, 상기 반응은 연속적으로 교반하면서 불활성 분위기 하에서 승온에서 나타낸 성분 (글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤)을 반응시켜 수행한다.
바람직한 글리세리드는 지방산 트리글리세리드, 예를 들어 C10-C22-지방산 트리글리세리드, 예를 들어 천연 및 수소화된 오일, 특히, 식물성 오일이다. 적합한 식물성 오일은 예를 들어, 올리브, 아몬드, 땅콩, 코코넛, 야자, 대두 및 맥아 오일 및 특히 C12-C18-지방산 에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화된 오일을 포함한다.
바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 분자량이 약 500-4,000, 예를 들어 약 1,000-2,000인 폴리에틸렌 글리콜이다.
적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 가변적인 상대량의 C3-C5-알킬렌 트리올 에스테르, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리-(C2-C4-알킬렌) 글리콜 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 소량의 유리 C3-C5-알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C2-C5-알킬렌) 글리콜과 함께 포함한다. 상기한 바와 같이, 바람직 한 알킬렌 트리올 잔기는 글리세릴이고; 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 특히 분자량이 약 500-4,000인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 바람직한 지방산 잔기는 C10-C22-지방산 에스테르 잔기, 특히 포화 C10-C22-지방산 에스테르 잔기일 것이다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 천연 또는 수소화된 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로, 글리세롤의 에스테르 교환 산물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10-C22-지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10-C22-지방 에스테르를 (임의로 예를 들어, 소량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께) 포함하거나 이로 이루어지는 조성물을 포함한다.
상기 정의와 관련하여 바람직한 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기 및 지방산 잔기는 상기 제시된 바와 같다.
11) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르
지방산 에스테르는 모노- 및/또는 디- 및/또는 트리-지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 지방산 성분은 사슬 길이가 예를 들어 C12-C18인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어 10-40개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 15 또는 30개의 단위를 가질 수 있다. 예를 들어, 니코 케미칼스 컴퍼니로부터 상표명 TGMS(등록상표)-15 하에 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (15) 글리세릴 모노스테아레이트가 특히 적합하다. 다른 적합한 글리세릴 지방산 에스테르는 예를 들어, 모두 골드쉬미트 (Goldschmidt)로부터 상표명 타가 트(등록상표) O 하에, 예를 들어 타가트 O2 (폴리에틸렌 글리콜 (20) 글리세롤 모노올레에이트 및 타가트 L (폴리에틸렌 글리콜 (30) 글리세롤 모노라우레이트) 및 타가트 L2 (폴리에틸렌 글리콜 (20) 글리세롤 모노라우레이트) 하에 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (30) 글리세릴 모노올레에이트를 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, pp. 1502-1503). 추가의 적합한 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르는 타가트 TO이다.
12) 스테롤 및 그의 유도체
이들은 콜레스테롤 및 그의 유도체, 특히 피토스테롤, 예를 들어 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤을 포함하는 산물, 및 그의 에틸렌 옥시드 부가물, 예를 들어, 소야 스테롤 및 그의 유도체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 스테롤, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 피토스테롤 또는 폴리에틸렌 글리콜 소야 스테롤을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어 10-40개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어, 25 또는 30개의 단위를 가질 수 있다. 예를 들어 니코 케미칼스 컴퍼니로부터 상표명 니콜 BPS(등록상표)-30 하에 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (30) 피토스테롤이 특히 적합하다. 예를 들어, 헨켈로부터 상표명 게네롤 (Generol)(등록상표) 122 E 25 하에 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (25) 소야 스테롤이 추가로 적합하다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 680).
13) 에스테르 교환된, 폴리옥시에틸화 카프릴산-카프르산 글리세리드
이들은 예를 들어, 가테포세로부터 상표명 라브라솔 (Labrasol)(등록상표) 하에 상업적으로 입수가능한 것을 포함한다. 라브라솔(등록상표)은 산가가 최대 1이고, 검화가가 90-110이고, 요오드가가 최대 1이다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 880).
14) 당 지방산 에스테르
이들은 C12-C18-지방산의 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노라우레이트, 예를 들어, 미쯔비시-가세이 푸드 코퍼레이션 (Mitsubishi-Kasei Food Corp., 일본 도꾜)으로부터 상업적으로 입수가능한 료토 (Ryoto) L-1695(등록상표)를 포함한다.
15) PEG 스테롤 에테르
이들은 예를 들어 5-35개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 20-30개의 단위를 갖는 것, 예를 들어 아머콜 (Amerchol)로부터 상업적으로 입수가능한 솔루란 (Solulan)(등록상표) C24를 포함한다.
16) 디옥틸나트륨술포숙시네이트
이것은 예를 들어 아메리칸 시아나이드 컴퍼니 (American Cyanamid Co.)로부터 상표명 에어로졸 (Aerosol) OT(등록상표) (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 118), 또는 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 487) 하에 상업적으로 입수가능하다.
17) 인지질
이들은 특히 레시틴을 포함한다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 910, 1184). 적합한 레시틴은 특히 대두 레시틴을 포함한다.
18) 지방산의 염, 지방산 술페이트 및 술포네이트
이들은 예를 들어, 플루카 (Fluka)로부터 상업적으로 입수가능하고 공지된, 예를 들어 C6-C18-지방산의 염, C6-C18-지방산 술페이트 및 술포네이트를 포함한다.
19) 아실화 아미노산의 염
이들은 C6-C18-아실화 아미노산의 염, 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 입수가능한 나트륨 라우로일 사르코시네이트를 포함한다.
20) 중간쇄 또는 장쇄 알킬, 예를 들어, C6-C18-암모늄 염
이들은 C6-C18-아실화 아미노산, 예를 들어 이. 머크 (E. Merck AG)로부터 상업적으로 입수가능한 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함한다.
(II) 친지성 성분은 상기한 바와 같다.
(III) 친수성 성분
본 발명의 친수성 성분의 예는 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
1) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6-C10 지방산 에스테르
지방산 에스테르는 모노- 및/또는 디- 및/또는 트리-지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 이것은 임의로 사슬 길이가 예를 들어, C8-C10인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어, 5-10개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예를 들어 7개의 단위를 가질 수 있다. 특히 적합한 지방산 에스테르는 예를 들어, 헨켈로부터 상표명 세티올(등록상표) HE 또는 리페스트롤 E-810 하에 상업적으 로 입수가능한 폴리에틸렌 글리콜 (7) 글리세릴 모노코코에이트이다. 세티올(등록상표) HE는 D.(20°)가 1.05이고, 산가가 5 미만이고, 검화가가 약 95이고, 히드록실가가 약 180이고, 요오드가가 5 미만이다 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 337).
2) N-알킬피롤리돈
예를 들어, 인터내셔날 스페셜티 프로덕츠 (ISP)로부터 상표명 파마솔브™ 하에 상업적으로 입수가능한 N-메틸-2-피롤리돈이 특히 적합하다. N-메틸피롤리돈은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 분자량 99.1, D.25 1.027-1.028, 순도 (GC에 의한 면적％로서) (메틸 이성질체 포함) 99.85％ 최소 (H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 2, p. 1004, 제조사 정보).
3) 벤질 알콜
이는 예를 들어 머크로부터 상업적으로 입수가능하거나, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용하는 벤질 클로라이드의 증류에 의해 얻을 수 있다. 벤질 알콜은 다음과 같은 추가의 특성화 데이타를 보인다: 분자량 108.14, D. 1.043-1.049, nD 1.538-1.541. ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 238]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 35]).
4) 트리에틸 시트레이트
이는 시트르산 및 에탄올을 에스테르화함으로써 수득한다. 트리에틸 시트레이트는 예를 들어 모플렉스 인크.로부터, 예를 들어 상표명 시트로플렉스(등록상표) 2로, 또는 명칭 TEC-PG/N 하에 제약 등급으로 상업적으로 입수가능하다. 분자 량 276.3, 비중 1.135-1.139, 굴절률 1.439-1.441, 점도 (25°) 35.2 mPas, 어쎄이 (무수물 기준) 99.0-100.5％, 물 최대 0.25％인 트리에틸 시트레이트가 특히 적합하다 ([H. Fiedler, 상기 문헌, Vol. 1, p. 371]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 상기 문헌, p. 540]).
다른 적합한 친수성 화합물은 트랜스큐톨 (C2H5-[O-(CH2)2]2-OH); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로도 알려짐); 1,2-프로필렌 글리콜; 디메틸이소소르비드, 예를 들어, 유니케마의 아르라솔브; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 200, 300, 400, 600 등; 트리에틸렌글리콜; 에틸아세테이트; 및 에틸락테이트를 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, 옥수수 기름, 모노-, 디-, 트리글리세리드, 프로필렌글리콜 1,2 및 에탄올을 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, 옥수수 기름, 모노-, 디-, 트리글리세리드 및 프로필렌글리콜 1,2를 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, 옥수수 기름, 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 에탄올을 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, 옥수수 기름, 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 비타민 E TPGS, 디메틸 이소소르비드, 트리에틸시트레이트 및 에탄올을 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 비타민 E TPGS, 디메틸 이소소르비드 및 트리에틸시트레이트를 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, C8/C10-모노-/디글리세리드, 트리에틸시트레이트 및 에탄올을 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, C8/C10-모노-/디글리세리드 및 트리에틸시트레이트를 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, 리네오일 마크로골-6 글리세리드, 프로필렌글리콜 및 에탄올을 포함한다.
자가 미세 유화형 매질의 다른 예는 수소화된 폴리옥실 피마자유, 리네오일 마크로골-6 글리세리드 및 프로필렌글리콜을 포함한다.
IV. 침전 억제제
본 발명의 마이크로입자 조성물은 점도를 유의하게 향상시키는 침전 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 침전 억제제의 예는 침강 또는 콜로이드성 실리카 (예를 들어, 에어로실 200(등록상표) 또는 300(등록상표)), 벤토나이트, 아연/알루미늄 스테아레이트 및 특정 공중합체, 예를 들어 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체, 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체 (예를 들어, 베르사겔 (Versagel)(등록상표) MP), 수소화된 스티렌/이소프렌 공중합체 및 수소화된 스티렌/부타다엔 공중합체를 포함하고 이로 제한되지 않는 올레오겔 (oleogel) 형성제이다.
침전 억제제의 다른 예는 왁스 및 고형 부형제, 예를 들어 계면활성제, 친지 성 또는 친수성 부형제, 예를 들어, 보다 고분자량 (2,000, 4,000 등)의 폴리에틸렌 글리콜 또는 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예를 들어 겔루시르 44/14이다.
침전 억제제는 밀링 과정 동안 또는 밀링 과정 후에 첨가될 수 있다.
V. 제약 조성물 및 치료 방법
본 발명의 마이크로입자 조성물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 경구 현탁액으로서 다중 투여 또는 단일 투여 용기로 투여되거나 또는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 본 발명의 마이크로입자는 또한 캐리어 상에 흡수되어 경질 정제로 압축될 수 있다. 적합한 캐리어의 예는 침강 및 콜로이드성 실리카 (예를 들어, 후버 코퍼레이션 (Huber Corp.)의 제오팜 80(등록상표), 600(등록상표) 또는 5170(등록상표), 데구사의 에어로실 200(등록상표) 또는 300(등록상표), 에어로펄 (Aeroperl) 300(등록상표)), 및 당 구체 또는 셀룰로스 유도체 구체 (예를 들어, 아사히-가세이 (Asahi-Kasei)의 셀피어 (Celphere)(등록상표) 또는 신타팜 (Syntapharm)의 셀레츠 (Cellets)(등록상표))이다.
본 발명의 제약 조성물의 특정 실시태양은 첨가제, 예를 들어 항산화제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제, 향미료, 감미제 및 다른 성분, 예를 들어 피들러 (H. Fiedler)의 상기 문헌에 기재된 것을 포함한다.
바람직한 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔 (BHA), 부틸 히드록시 톨루엔 (BHT), 알파-토코페롤을 포함한다.
바람직한 안정화제는 유기산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르 타르산, 아스코르브산 및 인산을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 활성제의 투여량은 활성제를 포함하는 공지의 조성물에 사용되는 것과 동일한 규모이거나 또는 1/2 이하이다. 본 발명의 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 40 mg/일의 활성제, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg/일, 예를 들어 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mg/일의 활성제 농도에서 활성을 보인다.
증식성 질병 또는 지속적인 혈관신생과 연관되거나 이에 의해 촉발되는 질병 치료를 위한 활성제의 전형적인 투여량은 0.1-5 mg/일이다.
증식성 질병은 주로 종양(들) 질병 (또는 암) (및/또는 임의의 전이)에 의해 야기된다. 본 발명의 조성물은 유방암, 폐암, 위장관암, 예를 들어 식도암, 위암, 소장암, 대장 및 결장직장암, 신경교종, 육종, 예를 들어 뼈, 연골, 연조직, 근육, 혈액 및 림프관이 관련되는 종양, 난소암, 골수종, 여성 자궁경부암, 자궁내막암, 두경부암, 중피종, 신장암, 요관, 방광 및 요도 암, 전립선암, 피부암 및 흑색종과 같은 종양의 치료에 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 다음 질병의 치료에 특히 유용하다:
(i) 유방 종양; 폐 종양, 예를 들어, 비-소세포 및 소세포 폐암; 위장관 종양, 예를 들어, 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들어, 전립선 종양;
(ii) 다른 화학요법제를 사용하는 치료에 불응성인 증식성 질병; 또는
(iii) 다제약물 내성으로 인해 다른 화학요법제를 사용하는 치료에 불응성인 종양. 본 발명의 넓은 의미에서, 증식성 질병은 추가로 과다증식 질환, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 다발 골수종일 수 있다.
상기 첨가제 또는 성분은 조성물 총 중량의 약 0.05-5 중량％를 구성할 수 있다. 항산화제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제 또는 보존제는 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05-2 중량％ 이하의 양으로 제공된다. 감미제 또는 향미료는 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량％ 또는 1 중량％ 이하의 양으로 제공된다.
본 발명의 마이크로입자 조성물은 습식 볼 밀링, 고압 균질화, 마이크로유동화 또는 침강 기술을 포함하는 습식 밀링을 포함하여 이로 제한되지 않는 밀링 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 특정 실시태양의 실시예를 아래에 제시한다. 실시예는 단지 예시를 위해 제공되는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확하게 표시하고자 하였지만, 물론 일부 실험 오차 및 편차를 감안하여야 한다.
실시예 1 마이크로입자 조성물
유리 비드 (직경 3 mm)를 사용하여 습식 공밀링 (co-milling)을 볼 밀에서 수행하였다. 3,200 rpm에서 7 시간의 밀링 시간을 사용하였다. 별법으로, 마이크로현탁액은 다른 밀 및/또는 밀링 조건 (회전 속도, 성분의 농도, 시간, 비드 - 재료 및 크기)을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 마이크로입자 조성물의 예
시험 약물 로드 비히클, ％ 표면 안정화제, ％
1 2％ 옥수수 기름, 98％
2 2％ 옥수수 기름, 92％ HPMC 3 cps, 6％
3 2％ 옥수수 기름, 96％ 콜로이드성 실리카, 2％
4 2％ 옥수수 기름, 90％ HPMC 3 cps, 6％ 플루로닉 F68(등록상표), 2％
5 2％ 옥수수 기름, 94％ 콜로이드성 실리카, 2％ 플루로닉 F68(등록상표), 2％
6 2％ 옥수수 기름, 92％ 포비돈 (Povidone) K30, 6％
7 2％ 옥수수 기름, 90％ 포비돈 K30, 6％ SDS, 2％
8 2％ 자가 미세 유화형 시스템 1*, 98％
9 2％ 자가 미세 유화형 시스템 1*, 92％ HPMC 3 cps, 6％
10 2％ 옥수수 기름, 87％ + 3％ 에어로실 200 (증점제) HPMC 3 cps, 6％ 플루로닉 F68(등록상표), 2％
11 4％ 자가 미세 유화형 시스템 1*, 93％ + 3％ 에어로실 200 (증점제)
12 4％ 옥수수 기름, 88％ HPMC 3 cps, 6％ 플루로닉 F68(등록상표), 2％
13 4％ 자가 미세 유화형 시스템 2*, 96％
14 4％ 자가 미세 유화형 시스템 1*, 96％
* 조성 (w/w, ％): 자가 미세 유화형 시스템 1: 36％ 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 45％ 폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유 (크레모포르 RH40), 9％ 프로필렌 글리콜, 10％ 에탄올 (무수). 자가 미세 유화형 시스템 2: 40％ 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 49％ 폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유 (크레모포르 RH40), 10％ 프로필렌 글리콜.
밀링 후에 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 입도 분포를 레이저 광 산란 또는 광학 현미경을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 표 2에 제시한다.
밀링 후 입도 분포
시험 x 10 (㎛) x 50 (㎛) x 90 (㎛)
1 0.5 1.2 3.0
2 0.5 1.3 3.2
3 0.4 1.1 2.9
4 2.4 12.2 51.5
5 0.4 1.3 4.4
6 4.1 13.8 25.8
7 3.7 13.5 26.6
8* 매우 미세한 입자, <1 - 약 3 ㎛
9* 매우 미세한 입자, <1 - 약 3 ㎛, 일부의 불규칙적 형태의 입자, 직경 120 ㎛ 이하**
10 4.9 14.3 68.2
11 0.6 1.5 4.4
12 1.8 11.9 85.3
13 0.6 1.4 3.2
14 0.8 2.4 5.0
* 광학 현미경으로 결정한 입도 분포. ** 보다 큰 불규칙적 형태의 입자는 부형제 입자로서 확인할 수 있고, 작은 입자는 약물 물질 입자이다
실시예 2 용해 속도/생체이용율
기술적 시험 및 생체내 개 연구 결과는 다음을 분명하게 보여주었다:
1) 결정질 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 분말 혼합물에 비해 증가된 생체이용율.
2) 통상적인 형태의 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신에 비해 동일한 생체이용율을 얻기 위해 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 보다 적은 투여량이 필요함.
3) 경구 투여 후에 조성물에 존재하는 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 마이크로입자의 우수한 재분산성
4) 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 통상적인 결정질 형태에 비해 증가된 용해 속도
5) 보다 높은 투여량 로딩 및 이에 따른 보다 작은 제제 부피, 즉, 보다 작은 캡슐과 같은, 경구 투여를 위한 개선된 성능 특징
본 발명의 도 1은 시험관내 용해 속도 프로필 (USP2, 1,000 ml, 0.3％ SDS, 50 rpm, 37℃)을 설명한다. 모든 마이크로입자 제제가 결정질 약물 물질에 비해 개선된 용해 및 재현탁 거동을 보임을 알 수 있다. 특히 용해 속도의 유의한 증가는 옥수수 기름 및 표면 안정화제로서 플루로닉 F68(등록상표)을 포함하는 시험 4 및 5 및 자가 미세 유화형 비히클을 밀링 매질로 사용하는 시험 8, 9, 11 및 13에서 관찰되었다.
무수 분말 제제 (경질 캡슐)의 밀링되지 않은 약물 물질의 투여 및 본 발명에 따른 조성물의 투여 후에 측정가능하기 때문에 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 생체이용율을 비교하였다.
투여된 형태: 개 1마리당 캡슐당 0.5 mg 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신.
본 발명에 따른 조성물은 실시예 1의 시험 4 및 8에 대응한다.
6마리의 개에서 연구를 완료하였다. 각각의 개에게 모두 3개의 제제를 투여하였다. 혈장 내 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전, 이어서 약물 투여 10분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 6시간, 10시간 및 24시간 후에 채취하였다. 포지티브 (positive) 전기분무 이온화 방식 (포지티브 ESI-LC/MS-MS)으로 액체 크로마토그래피/직렬 (tandem) 질량 분광분석법에 의해 헤파린 첨가 혈장 내의 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 개별적인 농도를 각각의 샘플에 대해 측정하였다. 헤파린 첨가 혈장 샘플은 주입 매질에 재구성하기 전에 액체-액체 추출 및 건조시까지 상등액의 증발에 의해 분석을 위해 제조하였다. 정량 한계는 0.1 ng/mL이었다.
본 발명의 도 2 및 3은 생체내 개 생체이용율 (0.5 mg 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신/개, 비글 (beagle) 개, 6마리의 개)을 설명한다. 생체이용율의 유의한 증가는 결정질 화합물 A를 포함하는 무수 혼합물 (도 3)에서 관찰되는 것에 비해 두 마이크로입자 제제 (도 2)에서 관찰되었다. 시험된 마이크로입자 현탁액 조성물은 표 1의 시험 4 및 8에 대응한다.
실시예 3 규모 확대 (Scale-Up)
습식 공밀링 과정의 규모 확대 능력을 입증하기 위해, 2 L 배치를 유리 비드 (직경 1 mm)를 사용하여 볼 밀에서 처리하였다. 연속 방식에서, 처리 시간은 72시간/배치이었고, 현탁액은 3,200 rpm에서 밀링 챔버에 7시간 유지되었다. 별법으로, 마이크로입자 제제는 다른 밀 및/또는 밀링 조건 (회전 속도, 성분의 농도, 시간, 비드 - 재료 및 크기)을 사용하여 제조할 수 있다.
규모 확대 동안 마이크로입자 조성물의 예
시험 약물 로드 비히클, ％ 대응하는 소규모 시험
15 4％ 자가 미세 유화형 시스템 1*, 96％ 14
16 2％ 자가 미세 유화형 시스템 1*, 98％ 8
17 2％ 자가 미세 유화형 시스템 2*, 98％ 13 (4％ 약물 로드)
* 조성 (w/w, ％): 자가 미세 유화형 시스템 1: 36％ 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 45％ 폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유 (크레모포르 RH40), 9％ 프로필렌 글리콜, 10％ 에탄올 (무수). 자가 미세 유화형 시스템 2: 40％ 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 49％ 폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유 (크레모포르 RH40), 10％ 프로필렌 글리콜.
밀링 후의 화합물의 입도 분포는 레이저 광 산란을 이용하여 측정하였다. 그 결과를 표 4에 제시한다. 소규모 및 2리터 규모 배치의 입도는 동일한 범위로 존재하였다.
밀링 후의 입도 분포
시험 x 10 (㎛) x 50 (㎛) x 90 (㎛)
15 0.8 1.9 4.3
16 0.7 1.9 4.6
17 0.6 2.3 3.5
본 발명의 도 4는 규모 확대 시험 배치 15의 시험관내 용해 속도 프로필 (USP2, 1,000 ml, 0.3％ SDS, 50 rpm, 37℃)을 소규모 배치 14에 비교하여 설명한다. 용해 속도 프로필은 대등하였다.
실시예 4 최종 투여 형태
마이크로입자 제제 16 및 17을 밀링된 산물의 제조에도 사용된 자가 미세 유화형 시스템으로 희석하였다. 몇몇 경우에, 에어로실 200을 첨가하였다. 생성되는 희석 마이크로입자 제제를 연질 젤라틴 캡슐 (18, 19) 또는 경질 젤라틴 캡슐 (20, 21)에 충전하였다. 상기 투여형의 조성을 표 5에 요약한다.
예시적인 최종 투여 형태의 조성
실시예 제제 18 19 20 21
마이크로현탁액 실시예 제제 16의 1％ 실시예 제제 16의 1％ 실시예 제제 17의 1％ 실시예 제제 17의 1％
자가 미세 유화형 시스템 1* 9％
자가 미세 유화형 시스템 1* + 3％ 에어로실 200 9％
자가 미세 유화형 시스템 2* 9％
자가 미세 유화형 시스템 2* + 3％ 에어로실 200 9％
총 충전 현탁액 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg
경질 젤라틴 캡슐 (사이즈 1) 250 mg의 희석된 마이크로입자 제제/경질 젤라틴 캡슐
연질 젤라틴 캡슐 250 mg의 희석된 마이크로입자 제제/연질 젤라틴 캡슐
* 조성 (w/w, ％): 자가 미세 유화형 시스템 1: 36％ 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 45％ 폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유 (크레모포르 RH40), 9％ 프로필렌 글리콜, 10％ 에탄올 (무수). 자가 미세 유화형 시스템 2: 40％ 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 49％ 폴리에틸렌 글리콜 40 수소화된 피마자유 (크레모포르 RH40), 10％ 프로필렌 글리콜.

Claims (17)

  1. 비히클 중의 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 마이크로입자 및 임의로 적어도 하나의 표면 안정화제를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비히클이 유성 비히클, 친수성 비수성 비히클 또는 자가 미세 유화형 (self micro-emulsifying) 비히클 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 마이크로입자가 약 15 ㎛ 이하인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 마이크로입자가 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 표면 안정화제가 히드록시메틸 프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 플루로닉 (Pluronic) F68(등록상표), 소듐 도데실 술페이트 또는 콜로이드성 실리카 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 유성 비히클이 하나 이상의 옥수수 기름, 참기름, 올리브유, 파라핀유, 대두유, 면실유, 장쇄, 중간쇄 및 단쇄 모노-, 디-, 트리글리세리드 및 다른 적합한 친지성 성분 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 친수성 비수성 비히클이 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6-C10-지방산 에스테르, N-알킬피롤리돈, 벤질 알콜 또는 트리에틸 시트레이트로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 자가 미세 유화형 비히클이 하나 이상의 친지성 성분, 하나 이상의 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 친수성 성분을 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 자가 미세 유화형 비히클이 옥수수 기름 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 폴리옥실 40 수소화된 피마자유, 프로필렌 글리콜 및 임의로 에탄올을 포함하는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 침전 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 침전 억제제가 콜로이드성 실리카인 제약 조성물.
  12. 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신의 마이크로입자.
  13. 제12항에 있어서, 직경이 약 15 ㎛ 이하인 마이크로입자.
  14. 제13항에 있어서, 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛인 마이크로입자.
  15. 제12항에 있어서, 밀링, 고압 균질화 또는 침강 기술에 의해 생산된 마이크로입자.
  16. 제1항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질병의 치료를 요하는 환자에서 증식성 질병을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 증식성 질병이 유방암, 폐암, 위장관암, 대장 및 결장직장 암, 신경교종, 육종, 난소암, 골수종, 자궁경부암, 자궁내막암, 두경부암, 중피종, 신장암, 전립선암, 자궁암, 방광암, 요도암, 피부암 및 흑색종인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
IT1306129B1 (it) * 1999-04-13 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina o di alcanoil l-carnitine utilizzabili comelipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos

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