MX2008001965A - Composiciones en microparticulas del inhibidor de topoisomerasa i 7-ter-butoxiiminometilcamptotecina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas en microparticulas, en donde el agente activo es un inhibidor de topoisomerasa l, en particular 7-t-butoxiiminometilcamptotecina, que es util para el tratamiento y la prevencion de enfermedades proliferativas, incluyendo cancer.

Description

COMPOSICIONES EN MICROPARTICULAS DEL INHIBIDOR DE TOPOISOMERASA I 7-TER-BUTOXIIMINOMETI LCAMPTOTECINA La presente invención se refiere a composiciones en micropartículas, en donde el ingrediente activo es un inhibidor de topoisomerasa I , y a composiciones farmacéuticas que comprenden las composiciones en micropartículas que son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de camptotecina son una clase de compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,242,457. Los derivados de camptotecina, tales como los que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,242,457, presentan dificultades altamente específicas en relación con su administración en general, y con las composiciones galénicas en particular, incluyendo en particular los problemas de biodisponibilidad del fármaco, debido a que estos derivados tienen una solubilidad muy pobre.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, ahora se ha encontrado de una manera sorprendente, que las composiciones farmacéuticas en micropartículas estables con 7-terbutoxüminometilcamptotecina, tienen características de biodisponibilidad particularmente interesantes. Se ha encontrado que estas composiciones novedosas resuelven o reducen sustancialmente las dificultades encontradas anteriormente, es decir, la pobre biodisponibilidad observada para las formulaciones secas de las camptotecinas cristalinas, y la carga de fármaco limitada observada con las formulaciones de pre-concentrados en microemulsión. Por consiguiente, la invención puede lograr una terapia efectiva con niveles de dosificación tolerables de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, y puede permitir tener una estandarización y optimización más estrecha de los requerimientos de dosificación diarios para cada individuo. En consecuencia, se disminuye la ocurrencia de efectos secundarios indeseables potenciales, y se puede reducir el costo global de la terapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra los perfiles del índice de disolución in vitro. La Figura 2 ilustra la biodisponibilidad en perros in vivo. La Figura 3 ilustra la biodisponibilidad en perros in vivo. La Figura 4 ilustra los perfiles del índice de disolución in vitro.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones en micropartículas, las cuales comprenden un inhibidor de topoisomerasa I , en particular 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, como el agente activo en un vehículo. La presente invención también se refiere a composiciones en micropartículas, las cuales comprenden un inhibidor de topoisomerasa I , en particular 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, como el agente activo, y opcionalmente cuando menos un estabilizante superficial en un vehículo. El vehículo se selecciona a partir de un vehículo oleoso, un vehículo no acuoso hidrofílico, o un vehículo auto-micro-emulsionante. En una modalidad, el vehículo auto-micro-emulsionante comprende además excipientes. Las composiciones en micropartículas pueden comprender adicionalmente un inhibidor de sedimentación, y también comprenden además excipientes. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden a las composiciones en micropartículas de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualesquiera excipientes deseados. Las formas de dosis unitaria de la presente invención son, por ejemplo, cápsulas, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, o botellas. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 5 miligramos de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina. La presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufra de un trastorno que pueda ser tratado con 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" de una formulación en micropartículas, como se proporcionan en la presente, se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de la formulación en micropartículas para proporcionar la respuesta deseada y el efecto terapéutico correspondiente, en una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento del sujeto, como se define más adelante. Como se señalará más adelante, la cantidad exacta requerida puede variar de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, de la edad, y de la condición general del sujeto, de la severidad de la condición que se esté tratando, y del modo de administración. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto ordinario en la materia, empleando experimentación de rutina. La frase "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" significa un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con la formulación en micropartículas sin provocar ningún efecto biológico indeseable o sin interaccionar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en donde esté contenido. I. Agente Activo. "Agente activo", como se utiliza en la presente, significa la 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, que tiene la siguiente estructura, conocida como el Compuesto A: Compuesto A El agente activo preferido puede estar en una forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la forma de sus posibles enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas relacionadas, polimorfos, amorfos, formas parcialmente amorfas, solvatos, sus metabolitos activos, y pro-fármacos. De acuerdo con la presente invención, el agente activo puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de la composición de la invención. El agente activo de preferencia está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 al 10 por ciento, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso de la composición. El término "micropartícula", como se utiliza en la presente, se refiere a una partícula del ingrediente activo que es de hasta aproximadamente 1 5 mieras de diámetro, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mieras a aproximadamente 5 mieras de diámetro, y de una manera muy preferible de aproximadamente 1 miera a aproximadamente 3 mieras de diámetro. El tamaño de la micropartícula se determina fácilmente mediante técnicas bien conocidas en la materia, por difractometría de láser, y/o microscopía de electrones de exploración. El término "micro-suspensión", como se uti liza en la presente, se refiere a las composiciones en micropartículas que comprenden un inhibidor de topoisomerasa I , en particular 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, como el agente activo, y opcionalmente cuando menos un estabilizante superficial en un vehículo. Las composiciones en micropartículas pueden comprender además un inhibidor de sedimentación, y también comprenden adicionalmente excipientes.

II. Estabilizante Superficial. El estabilizante superficial mejora la estabilidad física de la suspensión, y mejora la dispersabilidad de las suspensiones en contacto con fluidos acuosos, por ejemplo gastrointestinales. El estabilizante superficial también ayuda a inhibir el crecimiento del cristal del agente activo en la micro-suspensión. Los estabilizantes superficiales preferidos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, polivinil-pirrolidona, copolímeros aleatorios de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo, lauril-sulfato de sodio, dioctil-sulfosuccinato de sodio, sílices coloidales o precipitadas (por ejemplo, Aerosil® de Degussa, o Zeopharm® de Huber) , poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno); o una combinación de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los derivados de celulosa incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-propil-metil-celulosa e hidroxi-propil-celulosa. Otros estabilizantes superficiales que se pueden emplear en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Estos excipientes incluyen diferentes polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y surfactantes. Los estabilizantes superficiales también incluyen surfactantes no iónicos, catiónicos, iónicos, y zwiteriónicos. Los ejemplos adicionales de los estabilizantes superficiales incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma de acacia, colesterol , tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, esteres de sorbitán, alquil-éteres de polioxietileno (por ejemplo, esteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno (por ejemplo, los Tweens® comercialmente disponibles, tales como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)) , estearatos de polioxietileno, fosfatos, carboxi-metil-celulosa de calcio, carboxi-metil-celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-etil-celulosa, ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli-alcohol vinílico (PVA), polímero de 4-(1 , 1 ,3, 3-tetrametil-butil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superione, y tritón) , poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado a partir de la adición en secuencia de óxido de propileno y óxido de etileno a la etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N . J .)); Tetronic 1 508® (T-1 508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que es un sulfonato de poliéter de alquil-arilo (Rohm and Haas); Crodestas F-100®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda , I nc.); p-isononil-fenoxi-poli-(glicidol) , también conocido como Olin-10G® ó Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metil-glucamida; n-decil &bgr; -D-glucopiranósido; n-decil &bgr; -D-maltopiranósido; n-dodecil &bgr; -D-glucopiranósido; n-dodecil & bgr; -D-maltósido; heptanoil-N-metil-glucamida; n-heptil-&bgr; -D-glucopiranósido; n-heptil &bgr; -D-tioglucósido; n-hexil & bgr; -D-glucopiranósido; nonanoil-N-metil-glucamida; n-nonil & bgr; -D-glucopiranósido; octanoil-N-metil-glucamida ; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil-ß-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo, y similares.

Los estabilizantes superficiales catiónicos de ejemplo se describen en Cross y Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation, Marcel Dekker (1994); Rubingh, Editor, Cationic Surfactants: Physical Chemistry, Marcel Dekker (1991 ); y Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, Marcel Dekker (1 990) . La mayoría de estos estabilizantes superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos, y se describen con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain [The Pharmaceutical Press (2000)], específicamente incorporado como referencia. Los estabilizantes superficiales están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en este campo. De conformidad con la presente invención, el estabilizante superficial está presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 30 por ciento en peso de la composición de la invención. El estabilizante superficial de preferencia está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 1 5 por ciento en peso de la composición. lll. Vehículo. Los vehículos de la presente invención pueden ser un vehículo oleoso; un vehículo no acuoso hidrofílico; o un vehículo auto-micro-emulsionante. De conformidad con la presente invención, el vehículo está presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 70 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición de la invención. El vehículo está de preferencia presente en una cantidad de aproximadamente el 80 por ciento a aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 90 al 98 por ciento.

A. Vehículos Oleosos Los vehículos oleosos de la presente invención ¡ncluyen, solos o en combinación, aceite de maíz, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de parafina, aceite de semilla de soya, aceite de semilla de algodón, mono-, di-, tri-glicéridos de cadena larga, de cadena mediana, y de cadena corta, y otros componentes lipofílicos adecuados. Los componentes lipofílicos adecuados incluyen: 1 ) Mono-ésteres de ácidos grasos de 6 a 14 átomos de carbono de glicerilo. Éstos se obtienen mediante la esterificación de glicerol con aceite vegetal, seguida por destilación molecular. Los mono-glicéridos adecuados para utilizarse en las composiciones de la invención incluyen los monoglicéridos tanto simétricos (es decir, ß-mono-glicéridos), como asimétricos (a-mono-glicéridos) . También incluyen tanto los glicéridos uniformes (en donde el constituyente de ácido graso está compuesto primordialmente de un solo ácido graso), como glicéridos mixtos (es decir, en donde el constituyente de ácido graso está compuesto de diferentes ácidos grasos). El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 8 a 14 átomos de carbono. Son particularmente adecuados los mono-glicéridos del ácido caprílico o láurico que están comercialmente disponibles, por ejemplo bajo los nombres comerciales I mwitor® 308 ó Imwitor® 312, respectivamente, de, por ejemplo, Sasol . Por ejemplo, Imwitor® 308 comprende cuando menos el 80 por ciento de monoglicéridos, y exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: glicerol libre máximo del 6 por ciento, valor de ácido máximo de 3, valor de saponificación de 245 a 265, valor de yodo máximo de 1 , contenido de agua máximo del 1 por ciento. Típicamente, comprende el 1 por ciento de glicerol libre, el 90 por ciento de mono-glicéridos, el 7 por ciento de diglicéridos, el 1 por ciento de tri-glicéridos (H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 798). Un ejemplo adicional es Capmul MCM C8 de Abitec Corporation. 2) Mezclas de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 18 átomos de carbono. Éstas incluyen tanto los mono- y di-glicéridos simétricos (es decir, ß-mono-glicéridos y a,a1-di-glicéridos), como asimétricos (es decir, a-mono-glicéridos y a, ß-di-glicéridos), y los derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto los glicéridos uniformes (en donde el constituyente de ácido graso está compuesto primordialmente de un solo ácido graso), como los glicéridos mixtos (es decir, en donde el constituyente de ácido graso está compuesto de diferentes ácidos grasos) , y cualesquiera derivados de los mismos con ácido láctico o cítrico. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 8 a 10 átomos de carbono. Son particularmente adecuados los mono- y di-glicéridos de ácido caprílico y cáprico mixtos, como están comercialmente disponibles, por ejemplo bajo el nombre comercial Imwitor® 742 ó I mwitor 928 de, por ejemplo, Sasol. Por ejemplo, Imwitor® 742 comprende cuando menos el 45 por ciento de mono-glicéridos, y exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: glicerol libre máximo del 2 por ciento, valor de ácido máximo de 2, valor de saponificación de 250 a 280, valor de yodo máximo de 1 , agua máximo el 2 por ciento (H. Fiedler, loe. cit. , volumen 1 , página 798) . Otras mezclas adecuadas comprenden mono-/di-glicérídos de ácido caprílico/cáprico en glicerol, como se conocen y están comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Capmul® MCM de, por ejemplo, Abitec Corporation. Capmul® MCM exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: valor de ácido máximo de 2.5, a-mono (como el oleato) mínimo del 80 por ciento, glicerol libre máximo del 2.5 por ciento, valor de yodo máximo de 1 , distribución de longitud de cadena: ácido caproico (C6) máximo 3 por ciento, ácido caprílico (C8) mínimo 75 por ciento, ácido cáprico (C1 0) mínimo 10 por ciento, ácido láurico (C12) máximo 1 .5 por ciento, humedad (mediante Karl Fisher) máximo del 0.5 por ciento (información del fabricante). Los ejemplos adecuados de los mono-/di-glicéridos con derivación adicional con ácido láctico o cítrico, son aquéllos comerciados bajo los nombres de marca Imwitor 375, 377, ó 380 por Sasol . Adicionalmente, el constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 16 a 18 átomos de carbono. Un ejemplo adecuado es Tegin® O (oleato de glicerilo) , que exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: contenido de mono-glicérido del 55 al 65 por ciento, valor de peróxido máximo de 1 0, contenido de agua máximo del 1 por ciento, valor de ácido máximo de 2, valor de yodo de 70-76, valor de saponificación de 1 58-175, glicerol libre máximo del 2 por ciento (información del fabricante) . 3) Di-ésteres de ácidos g rasos de 6 a 18 átomos de carbono de glicerilo. Éstos incluyen los di-glicéridos simétricos (es decir, a,a1-di-glicéridos) y asimétricos (es decir, a, ß-di-glicéridos) , y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto los glicéridos uniformes (en donde el constituyente de ácido graso se compone primordialmente de un solo ácido graso), como los glicéridos mixtos (es decir, en donde el constituyente de ácido graso se compone de diferentes ácidos grasos) , y cualesquiera derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena de 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 8 átomos de carbono. Es particularmente adecuado el di-glicérido caprílico, que está comercialmente disponible, por ejemplo bajo el nombre comercial Sunfat® GDC-S, por ejemplo de Taiyo Kagaku Co. , Ltd.. El Sunfat® GDC-S tiene un valor de ácido de aproximadamente 0.3, un contenido de di-glicérido de aproximadamente el 78.8 por ciento, y un contenido de mono-éster de aproximadamente 8.9. 4) Tri-glicérido de ácido graso de cadena mediana. Éstos incluyen los tri-glicéridos de ácidos graso saturados que tienen de 6 a 1 2, por ejemplo de 8 a 1 0 átomos de carbono. Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana adecuados son aquéllos conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee® M 5 F, Migiyol® 81 0, Migiyol® 812, Migiyol® 818, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870; siendo el más preferido el Migiyol® 812. El Migiyol® 812 es un aceite de coco fraccionado que comprende tri-glicéridos de ácido caprílico-cáprico, y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 Daltones. Composición de ácido graso = C6 máximo aproximadamente el 3 por ciento, C8 de aproximadamente el 50 al 65 por ciento, C10 de aproximadamente el 30 al 45 por ciento, C12 máximo del 5 por ciento; valor de ácido de aproximadamente 0.1 ; valor de saponificación de aproximadamente 330-345; valor de yodo máximo de 1 . El Migiyol® 812 está disponible en Condea. El Neobee® M 5 F es un triglicérido de ácido caprílico-cáprico fraccionado disponible a partir del aceite de coco; valor de ácido máximo de 0.2; valor de saponificación de aproximadamente 335-360; valor de yodo máximo de 0.5, contenido de agua máximo del 0.1 5 por ciento, D.20 de 0.930-0.960, nD20 de 1 ,448-1 ,451 (información del fabricante). El Neobee® M 5 F está disponible en Stepan Europe. Un ejemplo adicional es el Migiyol 829 que contiene adicionalmente esteres con ácido succínico. 5) Mono-ésteres de ácidos grasos de 16 a 18 átomos de carbono de glicerilo. Éstos se obtienen mediante la esterificación de glicerol con aceite vegetal, seguida por destilación molecular. Los mono-glicéridos adecuados para utilizarse en las composiciones de la invención incluyen los monoglicéridos tanto simétricos (es decir, ß-mono-glicéridos) , como asimétricos (a-mono-glicéridos). También incluyen tanto los glicéridos uniformes (en donde el constituyente de ácido graso se compone primordialmente de un solo ácido graso) , como los glicéridos mixtos (es decir, en donde el constituyente de ácido graso se compone de diferentes ácidos grasos). El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 16 a 18 átomos de carbono. Los ejemplos adecuados incluyen GMOrphyc por Eastman, el mono-glicérido destilado Rylo MG20 por Danisco Ingredientes, o Monomuls 90-O1 8 por Henkel. Por ejemplo, el GMOrphic®-80 (monooleato de glicerilo) exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: contenido de mono-glicérido mínimo del 94 por ciento, contenido de C18: 1 mínimo del 75 por ciento, valor de peróxido máximo de 2.5, C18:2 + C18:3 máximo del 1 5 por ciento, C?6:0 + C18:0 + C20:0 máximo del 10 por ciento, contenido de agua máximo del 2 por ciento, valor de ácido máximo de 3, valor de yodo de 65-75, valor de saponificación de 1 55-165°C, glicerina libre máximo del 1 por ciento, número de hidroxilo de 300-330 (información del fabricante). 6) Mono-, di-, tri-glicéridos mixtos. Éstos incluyen los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos que están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Éstos son los productos de la transesterificación del aceite de maíz y el glicerol. Estos productos están comprendidos predominantemente de mono-, di-, y tri-glicéridos de ácido linoleico y oleico, junto con cantidades menores de mono-, di-, y tri-glicéridos de ácido palmítico y esteárico (el aceite de maíz está por sí mismo comprendido de aproximadamente el 56 por ciento en peso de ácido linoleico, el 30 por ciento de ácido oleico, de aproximadamente el 10 por ciento de ácido palmítico, y de aproximadamente el 3 por ciento de ácido esteárico en sus constituyentes). Las características físicas son: glicerol libre máximo del 20 por ciento, mono-glicéridos aproximadamente el 40 por ciento, diglicéridos aproximadamente el 40 por ciento, tri-glicéridos aproximadamente el 1 0 por ciento, y contenido de ácido oleico libre de aproximadamente el 1 por ciento. Las características físicas adicionales son: valor de ácido máximo de 2, valor de yodo de 85-1 05, valor de saponificación de 1 50-175, contenido de ácido mineral = 0. El contenido de ácido graso para el Maisine® es típicamente: ácido palmítico aproximadamente el 1 1 por ciento, ácido esteárico aproximadamente el 2.5 por ciento, ácido oleico aproximadamente el 29 por ciento, ácido linoleico aproximadamente el 56 por ciento, y otros aproximadamente el 1 .5 por ciento (H. Fiedler, loe. cit. Volumen 2, páginas 958; información del fabricante). Los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos de preferencia comprenden mezclas de mono-, di-, y tri-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de carbono ó de 12 a 20 átomos de carbono, en especial los mono-, di-, y tri-glicéridos de ácidos grasos de 16 a 1 8 átomos de carbono mixtos. El componente de ácido graso de los mono-, di-, y tri-glicéridos mixtos puede comprender residuos de ácidos grasos tanto saturados como insaturados. Sin embargo, de preferencia están predominantemente comprendidos de residuos de ácidos grasos insaturados, en particular de residuos de ácidos grasos insaturados de 18 átomos de carbono. De una manera adecuada, los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos comprenden cuando menos el 60 por ciento, de preferencia cuando menos el 75 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 85 por ciento en peso de mono-, di-, y tri-glicéridos de ácidos grasos insaturados de 18 átomos de carbono (por ejemplo, ácido linolénico, linoleico, y oleico). De una manera adecuada, los mono-, di-, triglicéridos mixtos comprenden menos del 20 por ciento, por ejemplo aproximadamente el 1 5 por ciento ó el 1 0 por ciento en peso o menos, de mono-, di-, y tri-glicéridos de ácidos grasos saturados (por ejemplo, ácido palmítico y esteárico). Los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos de preferencia están predominantemente comprendidos de mono- y di-glicéridos; por ejemplo, los mono- y di-glicéridos comprenden cuando menos el 50 por ciento, más preferiblemente cuando menos el 70 por ciento, basándose en el peso total de la fase o del componente lipofílico. De una manera más preferible, los mono- y di-glicéridos comprenden cuando menos el 75 por ciento (por ejemplo, aproximadamente el 80 por ciento ó el 85 por ciento en peso) del componente lipofílico. De preferencia, los mono-glicéridos comprenden de aproximadamente el 25 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento, basándose en el peso total del componente lipofílico, de los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos. De una manera muy preferible, está presente de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento (por ejemplo, del 35 al 40 por ciento) de mono-glicéridos. De una forma preferible, los di-glicéridos comprenden de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento, basándose en el peso total del componente lipofílico, de los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos. De una manera más preferible, está presente de aproximadamente el 40 por ciento a aproximadamente el 55 por ciento (por ejemplo, del 48 al 50 por ciento) de di-glicéridos. Los tri-glicéridos comprenden adecuadamente cuando menos el 5 por ciento, pero menos de aproximadamente el 25 por ciento, basándose en el peso total del componente lipofílico, de los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos. De una manera más preferible, está presente de aproximadamente el 7.5 por ciento a aproximadamente el 1 5 por ciento (por ejemplo, de aproximadamente el 9 al 1 2 por ciento) de tri-glicéridos. Los mono-, di-, tri-glicéridos mixtos se pueden preparar mediante la mezcla de los mono-, di-, ó tri-glicéridos individuales en una proporción relativa apropiada. Sin embargo, de una manera conveniente, comprenden a los productos de transesterificación de los aceites vegetales, por ejemplo aceite de almendra, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de durazno, aceite de palmera; o de preferencia aceite de maíz, aceite de girasol, o aceite de azafrán; y de una manera muy preferible aceite de maíz, con glicerol. Estos productos de transesterificación se obtienen en general como se describe en la Patente Británica Número GB 2,257,359, ó en la Publicación Internacional Número WO 94/0921 1 . De preferencia, primero se remueve algo del glicerol para dar un "lote sustancialmente libre de glicerol" cuando se vayan a hacer cápsulas de gelatina blanda. Los productos de transesterificación purificados del aceite de maíz y glicerol, proporcionan mono-, di-, y tri-glicéridos mixtos particularmente adecuados, referidos posteriormente en la presente como "aceite refinado", y producidos de acuerdo con los procedimientos descritos en la memoria descriptiva de patente del Reino Unido Número GB 2,257,359, o en la Publicación de Patente Internacional Número WO 94/0921 1 . 7) Mono-glicéridos acetilados (C18). Éstos incluyen el Myvacet 9-45. 8) Mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 8 a 1 2 átomos de carbono. Es particularmente adecuado el mono-éster de propilenglicol del ácido caprílico y láurico, como está comercialmente disponible, por ejemplo bajo los nombres comerciales Sefsol® 21 8, Capryol® 90, ó Lauroglycol® 90, en , por ejemplo, N ikko Chemicals Co. , Ltd. ó en Gattefossé o el Capmul PG-8 de Abitec Corporation. Por ejemplo, el Lauroglycol® 90 exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: valor de ácido máximo de 8, valor de saponificación de 200-220, valor de yodo máximo de 5, contenido de propilenglicol libre máximo del 5 por ciento, contenido de mono-éster mínimo del 90 por ciento; el Sefsol® 218 exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: valor de ácido máximo de 5, valor de hidroxilo de 220-280 (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 906, información del fabricante) . 9) Mono- y di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol. Éstos incluyen Lauroglycol FCC y Capryol PGMC. 10) Di-ésteres de propilenglicol. Los di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como el di-caprilato de propilenglicol (que está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Migiyol® 840 de, por ejemplo, Sasol; H. Fiedler, loe. cit., Volumen 2, página 1 008), o el Captex 200 de Abitec Corporation. 1 1 ) Mono-acetato de propilenglicol y di-acetato de propilenglicol. 12) Aceites vegetales etoxilados transesterificados. Éstos incluyen los aceites vegetales etoxilados transesterificados, tales como aquéllos obtenidos mediante la reacción de diferentes aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de palmera, aceite de almendra, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de semilla de soya, aceite de girasol , aceite de azafrán, y aceite de palmera, o mezclas de los mismos) con polietilenglicoles que tengan un peso molecular promedio de 200 a 800, en la presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,288,824. Se prefiere en particular el aceite de maíz etoxilado transesterificado. Los aceites vegetales etoxilados transesterificados son conocidos y están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrafil® (H . Fiedler, loe. cit., Volumen 2, página 880). Los ejemplos son Labrafil® M 2125 CS (obtenido a partir del aceite de maíz, y que tiene un valor de ácido menor a aproximadamente 2, un valor de saponificación de 155-175, un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de 3-4, y un valor de yodo de 90-1 10), y Labrafil® M 1944 CS (obtenido a partir del aceite de semilla de palmera, y que tiene un valor de ácido de aproximadamente 2, un valor de saponificación de 145-1 75, y un valor de yodo de 60-90) . También se puede utilizar el Labrafil® M21 30 CS (que es un producto de la transesterificación de un glicérido de 12 a 18 átomos de carbono y polietilenglicol , y que tiene un punto de fusión (p. f.) de aproximadamente 35°C a 40°C, un valor de ácido menor a aproximadamente 2, un valor de saponificación de 1 85-200, y un valor de yodo menor a aproximadamente 3). El aceite vegetal etoxilado transesterificado preferido es Labrafil® M 2125 CS, el cual se puede obtener, por ejemplo, en Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia. 13) Esteres de ácidos grasos de sorbitán. Éstos esteres incluyen, por ejemplo, los mono-ésteres de ácidos grasos de 12 a 1 8 átomos de carbono de sorbitán, o los tri-ésteres de ácidos grasos de 1 2 a 1 8 átomos de carbono de sorbitán, que están comercialmente disponibles bajo la marca comercial Span® de, por ejemplo, Uniqema. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Span® 20 (monolaurato de sorbitán), o Span® 80 (monooleato de sorbitán) (Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 473). 14) Compuestos esterificados de ácidos grasos y alcoholes primarios. Éstos incluyen los compuestos esterificados de ácido graso que tiene de 8 a 20 átomos de carbono, y alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, oleato de etilo, miristato de etilo, etc. , siendo particularmente preferible un compuesto esterificado de ácido linoleico y etanol, y también miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. 15) Tri-acetato de glicerol o (1 ,2,3)-triacetina. Éste se obtiene mediante la esterificación de glicerina con anhídrido acético. El tri-acetato de glicerol está comercialmente disponible, por ejemplo, como Priacetin® 1 580 de Uniqema I nternational, o como EastmanM R Triacetin de Eastman, o de Courtaulds Chemicals Ltd. El tri-acetato de glicerol exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular de 218.03, D.20, 3 de 1 , 1 59-1 , 163, nD20 de 1 , 430-1 , 434, contenido de agua máximo del 0.2 por ciento, viscosidad (a 25°C) de 17.4 mPa s, valor de ácido máximo de 0.1 , valor de saponificación de aproximadamente 766-774, contenido de triacetina mínimo del 97 por ciento (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1 580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 534, información del fabricante). 16) Trietil-citrato de acetilo. Éste se obtiene mediante la esterificación de ácido cítrico y etanol, seguida por acetilación con anhídrido acético, respectivamente. El trietil- citrato de acetilo está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Citroflex® A-2 de, por ejemplo, Morflex Inc. 17) Tributil-citrato o tributil-citrato de acetilo. 18) Poli-ésteres de ácidos grasos de glicerol. Éstos tienen, por ejemplo, de 2 a 10, por ejemplo 6 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 8 a 1 8 átomos de carbono. Es particularmente adecuado, por ejemplo, el Plurol Oleique CC497 de Gattefossé, que tiene un valor de saponificación de 1 33-1 55, y un valor de saponificación de 196-244. Otros poli-ésteres de ácidos grasos de glicerol incluyen el mono-oleato de diglicerilo (DGMO), y Hexaglyn-5-O, como se conoce y está comercialmente disponible, por ejemplo, en Nikko Chemicals Co. Ltd. 19) PEG-éter de alcohol graso. Esto incluye lauril-éter de polioxietileno(4) Brij 30 R. 20) Alcoholes grasos y ácidos g rasos. Los ácidos grasos se pueden obtener mediante la hidrolización de diferentes grasas o aceites animales y vegetales, tales como aceite de olivo, seguida por separación de los ácidos líquidos. El constituyente de ácido/alcohol graso puede incluir ácidos/alcoholes grasos tanto saturados como mono- ó di-insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono. Son particularmente adecuados, por ejemplo, ácido oleico, alcohol oleílico, ácido linoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido caproico, tetradecanol, dodecanol, o decanol. El alcohol oleílico está comercialmente disponible bajo la marca comercial HD-Eutanol® V en, por ejemplo, Henkel KGaA. El alcohol oleílico exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: valor de ácido máximo de 0.1 , valor de hidroxilo de aproximadamente 21 0, valor de yodo de aproximadamente 95, valor de saponificación máximo de 1 , D.20 de aproximadamente 0.849, nD20 de 1 .462, peso molecular de 268, viscosidad (a 20°C) de aproximadamente 35 mPa s (información del fabricante). El ácido oleico exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular de 282.47, D.20 de 0.895, nD20 de 1 .45823, valor de ácido de 1 95-202, valor de yodo de 85-95, viscosidad (a 25°C) de 26 mPa s [H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1 1 12; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edición, Wade and Weller, Editores (1 994) , publicación conjunta de la American Pharmaceuticals Assoc. Washington , EUA y The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra, página 325] . 21 ) Tocoferol y sus derivados, por ejemplo acetato. Estos incluyen Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300, Covitol 1 360 y Covitol 1 1 00. 22) Aceites farmacéuticamente aceptables. De una manera alternativa, el componente lipofílico comprende, por ejemplo, un aceite farmacéuticamente aceptable, de preferencia con un componente insaturado, tal como un aceite vegetal. 23) Poliol-éteres o -esteres de alquileno. Éstos incluyen los trioles de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en particular glicerol , éteres, o esteres. Los triol-éteres o -esteres de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono incluyen los éteres o esteres mixtos, es decir, los componentes que incluyan otros ingredientes de éter o éster, por ejemplo los productos de la transesterificación de los triol-ésteres de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono con otros mono-, di-, ó poli-oles. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno particularmente adecuados son los esteres de ácidos grasos de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono-triol/poli-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicol mixtos, en especial los esteres de ácidos grasos de glicerol/polietilen- ó polipropilen-glicol mixtos. Los poliol-éteres o esteres de alquileno especialmente adecuados incluyen los productos que se pueden obtener mediante la transesterificación de glicéridos, por ejemplo triglicéridos, con poli-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicoles, por ejemplo polietilenglicoles, y opcionalmente glicerol . Estos productos de transesterificación se obtienen en general mediante la alcohólisis de glicéridos, por ejemplo tri-glicéridos, en la presencia de un poli-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicol , por ejemplo polietilenglicol , y opcionalmente glicerol (es decir, para efectuar la transesterificación a partir del glicérido hasta el componente de poli-alquilenglicol/glicerol, es decir, por medio de poli-alquilen-glicólisis/glicerólisis). En general , esta reacción se efectúa mediante la reacción de los componentes indicados (glicérido, poli-alquilenglicol , y opcionalmente glicerol) a temperatura elevada, bajo una atmósfera inerte, con agitación continua. Los glicéridos preferidos son los tri-glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo los tri-glicéridos de (ácidos grasos de 1 0 a 22 átomos de carbono), incluyendo los aceites naturales e hidrogenados, en particular los aceites vegetales. Los aceites vegetales adecuados incluyen, por ejemplo, aceites de olivo, de almendra, de cacahuate, de coco, de palmera, de semilla de soya, y de germen de trigo, y en particular, los aceites naturales o hidrogenados ricos en residuos de éster de (ácido graso de 1 2 a 18 átomos de carbono). Los materiales de poli-alquilenglicol preferidos son los polietilenglicoles, en particular los poli-etilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a 4,000, por ejemplo de aproximadamente 1 ,000 a 2,000. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno adecuados incluyen las mezclas de triol-ésteres de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono, por ejemplo mono-, di-, y tri-ésteres en una cantidad relativa variable, y mono-y di-ésteres de poli-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicol, junto con cantidades menores de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono-triol libre y poli-(alquileno de 2 a 5 átomos de carbono)-glicol libre. Como se estipula anteriormente en la presente, la fracción de alquileno-triol preferida es glicerilo; las fracciones de poli-alquilenglicol preferidas incluyen polietilenglicol, en particular el que tiene un peso molecular de aproximadamente 500 a 4,000; y de preferencia las fracciones de ácidos grasos serán los residuos de éster de ácido graso de 1 0 a 22 átomos de carbono, en particular los residuos de éster de ácido graso de 10 a 22 átomos de carbono saturados. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno particularmente adecuados incluyen los productos de la transesterificación de un aceite vegetal natural o hidrogenado, y un poli-etilenglicol , y opcionalmente glicerol; o las composiciones que comprendan o que consistan en mono-, di-, y tri- esteres de ácidos grasos de 10 a 22 átomos de carbono de glicerilo y mono- y di-ésteres de ácidos grasos de 1 0 a 22 átomos de carbono de polietilenglicol (opcionalmente junto con, por ejemplo, cantidades menores de glicerol libre y poli-etilenglicol libre). Los aceites vegetales, poli-etilenglicoles, o fracciones de polietilenglicol, y fracciones de ácidos grasos preferidas en relación con las definiciones anteriores, son como se estipulan anteriormente en la presente. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno particularmente adecuados, como se describen anteriormente para utilizarse en la presente invención, incluyen los que están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Gelucire® de, por ejemplo, Gattefossé, en particular los productos: a) Gelucire® 33/01 , que tiene un punto de fusión de aproximadamente 33°C a 37°C, y un valor de saponificación de aproximadamente 230 a 255; b) Gelucire® 39/01 , con un punto de fusión de aproximadamente 37.5°C a 41 .5°C, y un valor de saponificación de aproximadamente 225 a 245; y c) Gelucire® 43/01 , con un punto de fusión de aproximadamente 42°C a 46°C, un valor de saponificación de aproximadamente 220 a 240. Los productos a) a c) anteriores, tienen todos un valor de ácido máximo de 3. Las composiciones de la invención pueden incluir mezclar de estos éteres o esteres. 24) Hidrocarburos. Éstos incluyen, por ejemplo, escualeno, disponible, por ejemplo, en Nikko Chemicals Co. , Ltd. 25) Esteres de etilenglicol. Éstos incluyen Monthyle® (monoestearato de etilenglicol) disponible, por ejemplo, en Gattefossé. 26) Esteres de ácidos grasos de pentaeritritol y éteres de polialquilenglicol. Éstos incluyen, por ejemplo, dioleato, diestearato, monolaurato, poliglicol-éter, y monoestearato de pentaeritritilo, así como los esteres de ácidos grasos de pentaeritritilo (Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, páginas 1 1 58-1 160, incorporado a la presente como referencia). Algunos de éstos, por ejemplo (1 -3, 5-6, 8-9, 12-13, 19), exhiben un comportamiento de tipo surfactante, y también se pueden denominar como co-surfactantes.

B. Vehículo No Acuoso Hidrofílico Los vehículos no acuosos hidrofílicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes excipientes, solos o en combinación: 1 ) Gliceril-ésteres de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono de poli-etilenglicol. El éster de ácido graso puede incluir los mono- y/o di- y/o tri-ésteres de ácidos grasos. Opcionalmente incluye ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena , por ejemplo, de 8 a 10 átomos de carbono. Los poli-etilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 5 a 1 0 unidades [CH2-CH2-O], por ejemplo 7 unidades. Un éster de ácido graso particularmente adecuado es el gliceril-monococoato de polietilenglicol (7), que está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Cetiol® HE, por ejemplo en Henkel KGaA. El Cetiol® HE tiene una D. (20°) de 1 .05, un valor de ácido menor a 5, un valor de saponificación de aproximadamente 95, un valor de hidroxilo de aproximadamente 1 80, y un valor de yodo menor de 5 (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 337), ó Lipestrol E-810. 2) N-alqu il-pirrolidona. Es particularmente adecuada, por ejemplo, la N-metil-2-pirrolidona, por ejemplo como está comercialmente disponible bajo el nombre comercial PharmasolveM R, en, por ejemplo, International Specialty Products (ISP). La N-metil-pirrolidona exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular de 99.1 , D.25 1 .027-1 .028, pureza (como porcentaje de área mediante GC) (incluyendo los isómeros de metilo) mínimo del 99.85 por ciento (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1 004, información del fabricante) . 3) Alcohol bencílico. Éste está comercialmente disponible, por ejemplo, en Merck, o se puede obtener mediante la destilación de cloruro de bencilo con carbonato de potasio o de sodio. El alcohol bencílico exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular de 108.14, D. de 1 .043-1 .049, nD de 1 .538-1 .541 . (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 238; Handbook of Pharmaceutical Excipientes, loe. cit. , página 35) . 4) Trietil-citrato. Éste se obtiene mediante la esterificación de ácido cítrico y etanol.

El trietil-citrato está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Citroflex® 2, o en un grado farmacéutico bajo el nombre TEC-PG/N, por ejemplo, en Morflex I nc. Es particularmente adecuado el trietil-citrato que tiene un peso molecular de 276.3, una gravedad específica de 1 .1 35-1 .1 39, un índice de refracción de 1 .439-1 .441 , una viscosidad (a 25°C) de 35.2 mPa s, ensayo (base anhidra) del 99.0 al 1 00.5 por ciento, un contenido de agua máximo del 0.25 por ciento (H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 371 ; Handbook of Pharmaceutical Excipientes, loe. cit. , página 540). Otros compuestos hidrofílicos adecuados incluyen transcutol (C2H5-[O-(CH2)2]2-OH); glicofurol (también conocido como poli-etilenglicol-éter de alcohol tetrahidrofurfurílico); 1 ,2-propilenglicol; dimetil-isosorburo, por ejemplo Arlasolve de Uniqema; poli-etilenglicol, tal como 200, 300, 400, 600, etc. ; trietilenglicol; acetato de etilo; y lactato de etilo.

C. Vehículos Auto-micro-emulsionantes Mediante la utilización de un medio auto-micro-emulsionante como un vehículo de molienda, en lugar de un simple aceite, se permite combinar la ventaja de un sistema auto-dispersante con el beneficio de las micropartículas. Un "pre-concentrado en microemulsión", como se utiliza en la presente, significa una composición que forma de una manera espontánea una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo en agua, por ejemplo al diluirse de 1 : 1 a 1 :300, de preferencia de 1 : 1 a 1 :70, pero en especial de 1 : 1 a 1 : 1 0, o en los jugos gástricos después de su aplicación oral. En algunas modalidades de las composiciones de la invención , el vehículo auto-micro-emulsionante comprende uno o más de los siguientes componentes lipofílicos, y uno o más de los siguientes surfactantes descritos más adelante. En otras modalidades, el vehículo auto-micro-emulsionante comprende uno o más de los siguientes componentes lipofílicos, uno o más de los siguientes componentes hidrofílicos, y uno o más de los siguientes surfactantes, descritos más adelante.

(I) Surfactantes. Los surfactantes pueden ser mezclas complejas que contengan productos secundarios o productos de partida sin reaccionar involucrados en su preparación, por ejemplo los surfactantes hechos mediante la polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo poli-etilenglicol. Cada surfactante tiene de preferencia un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de 8 a 17, en especial de 10 a 17. El valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de preferencia es el valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico promedio. Los surfactantes adecuados incluyen: 1 ) Los productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno. El aceite de ricino natural o hidrogenado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una proporción molar de aproximadamente 1 :35 a aproximadamente 1 :60, con la remoción opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Varios de estos surfactantes están comercialmente disponibles. Los surfactantes particularmente adecuados incluyen los aceites de ricino hidrogenados con poli-etilenglicol, disponibles bajo el nombre comercial Cremophor®; el Cremophor® RH-40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un valor de ácido menor a aproximadamente 1 , un contenido de agua (Fischer) menor a aproximadamente el 2 por ciento, una nD60 de aproximadamente 1 .453-1 .457, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 14 a 16; y el Cremophor® RH-60, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un valor de ácido menor a aproximadamente 1 , un valor de yodo menor a aproximadamente 1 , un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente el 4.5 al 5.5 por ciento, una nD60 de aproximadamente 1 .453-1 .457, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 1 5 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es el Cremophor® RH-40. Otros productos útiles de esta clase están disponibles bajo los nombres comerciales Nikkol® (por ejemplo, Nikkol® HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo, Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo, Incrocas® 40) , Tagat® (por ejemplo, esteres de ácidos grasos de glicerol de polioxietileno, por ejemplo Tagat® RH-40), y Simulsol OL-50 (aceite de ricino con PEG-40, que tiene un valor de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un valor de ácido máximo de 2, un valor de yodo de 25 a 35, un contenido de agua máximo del 8 por ciento, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 1 3, disponible en Seppic) . Estos surfactantes se describen adicionalmente en H . Fiedler, loe. cit. Otros surfactantes adecuados de esta clase incluyen los aceites de ricino con poli-etilenglicol , tales como el disponible bajo el nombre comercial Cremophor® EL, que tiene un peso molecular (mediante osmometría de vapor) de aproximadamente 1 ,630, un valor de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un valor de ácido de aproximadamente 2, un valor de yodo de aproximadamente 28 a 32, y una nD25 de aproximadamente 1 .471 . 2) Esteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno. Éstos incluyen los mono- y tri-lauril-, palmitil-, estearil-, y oleil-ésteres del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Tween® (H . Fiedler, loe. cit. , páginas 1 61 5 y siguientes) de Uniqema, incluyendo los productos. Tween® 20 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween® 21 [monolaurato de sorbitán de polioxietileno (4)], Tween® 40 [monopalmítato de sorbitán de polioxietileno (20)] , Tween® 60 [monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween® 65 [triestearato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween® 80 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20)], Tween® 81 [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (5)], y Tween® 85 [tri-oleato de sorbitán de polioxietileno (20)]. Los productos especialmente preferidos de esta clase son Tween® 20 y Tween® 80. 3) Esteres de ácidos grasos de polioxietileno. Éstos incluyen los esteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial Myrj® de Uniqema (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1042). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52, que tiene una D25 de aproximadamente 1 .1 , un punto de fusión de aproximadamente 40°C a 44°C, un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 16.9, un valor de ácido de aproximadamente 0 a 1 , y un valor de saponificación de aproximadamente 25 a 35. 4) Co-polímeros de polioxietileno-polioxipropi leno, y copolímeros de bloques o poloxámeros. Éstos incluyen el tipo conocido y comercialmente disponible bajo los nombres comerciales Pluronic® y Emkalyx® (H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1 203) . Un producto especialmente preferido de esta clase es Pluronic® F68 (poloxámero 188) de BASF, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52°C, y un peso molecular de aproximadamente 6,800 a 8,975. Un producto preferido adicional de esta clase es Synperonic® PE L44 (poloxámero 1 24) de Uniqema. 5) Mono-ésteres de polioxietileno de un ácido graso saturado de 10 a 22 átomos de carbono. Éstos incluyen el PEG-éster sustituido por 18 átomos de carbono, por ejemplo de hidroxi-ácido graso, por ejemplo de 12-hidroxi-ácido esteárico, por ejemplo un PEG de un peso molecular de aproximadamente, por ejemplo, 600 a 900, por ejemplo 660 Daltones, por ejemplo Solutol® HS 15 de BASF, Ludwigshafen, Alemania. De acuerdo con el folleto técnico de BASF MEF 151 E (1986) , comprende aproximadamente el 70 por ciento de 12-hidroxi-estearato polietoxilado en peso, y aproximadamente el 30 por ciento en peso del componente de polietilenglicol no esterificado. Solutol HS 1 5 tiene un valor de hidrogenación de 90 a 1 1 0, un valor de saponificación de 53 a 63, un número de ácido máximo de 1 , y un contenido de agua máximo del 0.5 por ciento en peso. 6) Alquil-éteres de polioxietileno. Éstos incluyen los glicol-éteres de polioxietileno de los alcoholes de 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo 2-, 10-, ó 20-cetil-éter de polioxilo, ó 23-lauril-éter de polioxilo, ó 2-oleil-éter de polioxilo, ó 10-, 20-, ó 100-estearil-éter de polioxilo, como se conocen y están comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada Brij® de Uniqema. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Brij® 35 (23-lauril-éter de polioxilo), ó Brij® 98 (20-oleil-éter de polioxilo) (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 367). De una manera similar, los productos adecuados incluyen los alquil-éteres de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo los éteres de polioxietileno-polioxipropileno de los alcoholes de 12 a 1 8 átomos de carbono, por ejemplo 4-cetil-éter de polioxietileno-20-polioxipropileno, que se conoce y está comercialmente disponible bajo la marca comercial registrada Nikkol PBC® 34 de, por ejemplo, Nikko Chemicals Co. Ltd. (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1239) . También son adecuados los éteres de ácidos grasos de polioxipropileno, por ejemplo Acconon® E. 7) Alquil-sulfatos y -sulfonatos de sodio, y alquil-aril-sulfonatos de sodio. Éstos incluyen al lauril-sulfato de sodio, que también se conoce como dodecil-sulfato de sodio, y está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Texapon K12® de Henkel KGaA. 8) Esteres de ácido succínico de tocoferilo-polietilenglicol solubles en agua (TPGS). Éstos incluyen aquéllos con un número de polimerización de aproximadamente 1 ,000 ó 400, por ejemplo disponibles en Eastman Fine Chemical Kingsport, TX, EUA. 9) Esteres de ácidos grasos de poliglicerol. Éstos incluyen aquéllos con, por ejemplo, de 1 0 a 20, por ejemplo 10 unidades de glicerol . El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 8 a 18 átomos de carbono. Es particularmente adecuado, por ejemplo, el monolaurato de decaglicerilo o el monomiristato de decaglicerilo, como se conocen y están comercialmente disponibles bajo la marca comercial registrada Decaglyn® 1 -L ó Decaglyn® 1 -M ó Decaglyn 1 -O, respectivamente, en, por ejemplo, Nikko Chemicals Co. , Ltd. (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1228) . 10) Poliol-éteres o -esteres de alquileno. Éstos incluyen los trioles de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en particular glicerol, éteres o esteres. Los triol-éteres o -esteres de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono adecuados incluyen los éteres o esteres mixtos, es decir, los componentes que incluyen otros ingredientes de éter o éster, por ejemplo los productos de la transesterificación de los triol-ésteres de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono con otros mono-, di-, ó poli-oles. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno particularmente adecuados son los esteres de ácidos grasos de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono-triol/poli-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicol, en especial los esteres de ácidos grasos mixtos de glicerol/polietilen- ó polipropilen-glicol. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno especialmente adecuados incluyen los productos que se pueden obtener mediante la transesterificación de glicéridos, por ejemplo tri-glicéridos, con poli-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicoles, por ejemplo polietilenglicoles, y opcionalmente glicerol. Estos productos de transesterificación se obtienen en general mediante la alcohólisis de los glicérídos, por ejemplo tri-glicéridos, en la presencia de un poli-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicol , por ejemplo poli-etilenglicol , y opcionalmente, glicerol (es decir, para efectuar la transesterificación a partir del glicérido hasta el componente de poli-alquilenglicol/glicerol, es decir, por medio de poli-alquilenglicólisis/-glicerólisis). En general, esta reacción se efectúa, mediante la reacción de los componentes indicados (glicérido, poli-alquilenglicol , y opcionalmente glicerol) a temperatura elevada, bajo una atmósfera inerte, con agitación continua. Los glicéridos preferidos son los tri-glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo los tri-glicéridos de ácidos grasos de 1 0 a 22 átomos de carbono, incluyendo los aceites naturales e hidrogenados, en particular los aceites vegetales. Los aceites vegetales adecuados incluyen, por ejemplo, aceites de olivo, de almendra, de cacahuate, de coco, de palmera, de semilla de soya, y de germen de trigo, y en particular los aceites naturales o hidrogenados ricos en residuos de éster de ácido graso de 1 2 a 18 átomos de carbono. Los materiales de poli-alquilenglicol preferidos son los polietilenglicoles, en particular los poli-etilenglicoles que tienen un peso molecular de aproximadamente 500 a 4, 000, por ejemplo de aproximadamente 1 ,000 a 2,000. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno adecuados incluyen las mezclas de triol-ésteres de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono, por ejemplo mono-, di-, y tri-ésteres en una cantidad relativa variable, y los mono- y di-ésteres de poli-(alquíleno de 2 a 4 átomos de carbono)-glicol, junto con cantidades menores de alquileno de 3 a 5 átomos de carbono-triol libre y poli-(alquileno de 2 a 5 átomos de carbono)-glicol libre. Como se estipula anteriormente en la presente, la fracción de alquileno-triol preferida es glicerilo; las fracciones de poli-alquilenglicol preferidas incluyen poli-etilenglicol, en particular el que tiene un peso molecular de aproximadamente 500 a 4,000; y las fracciones de ácidos grasos preferidas serán los residuos de éster de ácido graso de 1 0 a 22 átomos de carbono, en particular los residuos de éster de ácido graso de 1 0 a 22 átomos de carbono saturados. Los poliol-éteres o -esteres de alquileno particularmente adecuados incluyen los productos de la transesterificación de un aceite vegetal natural o hidrogenado y un poli-etilenglicol, y opcionalmente glicerol; o las composiciones que comprendan o consistan en mono-, di-, y tri-ésteres de ácidos grasos de 1 0 a 22 átomos de carbono de glicerilo, y mono- y diésteres de ácidos grasos de 10 a 22 átomos de carbono de poli-etilenglicol (opcionalmente junto con, por ejemplo, cantidades menores de glicerol libre y poli-etilenglicol libre). Los aceites vegetales, los poli-etilenglicoles, o las fracciones de poli-etilenglicol, y las fracciones de ácidos grasos preferidas en relación con las definiciones anteriores, son como se estipulan anteriormente en la presente. 1 1 ) Esteres de ácidos grasos de poli-etilenglicol-glicerilo. El éster de ácido graso puede incluir mono- y/o di- y/o tri-éster de ácido graso. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 12 a 18 átomos de carbono. Los poli-etilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades de [CH2-CH2-O], por ejemplo 1 5 ó 30 unidades. Es particularmente adecuado el monoestearato de poli-etilenglicol-(1 5)-glicerilo, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial TGMS®-1 5, por ejemplo de Nikko Chemicals Co. , Ltd. Otros esteres de ácidos grasos de glicerilo adecuados incluyen el mono-oleato de poli-et¡lenglicol-(30)-glicerilo, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Tagat® O, por ejemplo de Goldschmidt (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, páginas 1502-1 503), y Tagat 02 (mono-oleato de poli-etilenglicol-(20)-glicerol), así como Tagat L (monolaurato de poli-etilenglicol-(30)-glicerol), y Tagat L2 (monolaurato de poli-etilenglicol-(20)-glicerol), todos, por ejemplo, de Goldschmidt (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, páginas 1 502-1 503). Un éster de ácido graso de poli-etilenglicol-glicerilo adecuado adicional es Tagat TO. 12) Esteróles y sus derivados. Éstos incluyen los colesteroles y sus derivados, en particular fitoesteroles, por ejemplo los productos que comprenden citoesterol, campesterol, o estigmasterol, y sus aductos de óxido de etileno, por ejemplo esteróles de soya y sus derivados, por ejemplo esteróles de poli- etilenglicol, por ejemplo los fitoesteroles de poli-etilenglicol o los esteróles de soya de poli-etilenglicol. Los poli-etilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades de [CH2-CH2-O], por ejemplo 25 ó 30 unidades. Es particularmente adecuado el fitoesterol de poli-etilenglicol (30), el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Nikkol BPS®-30, por ejemplo en Nikko Chemicals Co. , Ltd. Además es adecuado el esterol de soya de poli-etilenglicol (25), el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Generol® 122 E 25, por ejemplo en Henkel (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 680). 13) Glicéridos de ácido caprílico-cáprico polietoxilados, transesterificados. Éstos incluyen aquéllos que están comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Labrasol® en, por ejemplo, Gattefossé. Labrasol® tiene un valor de ácido máximo de 1 , un valor de saponificación de 90 a 1 10, y un valor de yodo máximo de 1 (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 880). 14) Esteres de ácidos grasos de azúcar. Éstos incluyen aquéllos de los ácidos grasos de 1 2 a 1 8 átomos de carbono, por ejemplo monolaurato de sacarosa, por ejemplo Ryoto L-1695®, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, en Mitsubishi-Kasei Food Corp. , Tokio, Japón. 15) Esterol-éteres de PEG. Éstos incluyen aquéllos que tienen, por ejemplo, de 5 a 35 unidades de [CH2-CH2-O], por ejemplo de 20 a 30 unidades, por ejemplo Solulan® C24, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, en Amerchol. 16) Sulfosuccinato de dioctil-sodio. Éste está comercialmente disponible bajo la marca comercial registrada Aerosol OT® en, por ejemplo, American Cyanamid Co. (H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 1 1 8), o el di-[2-etil-hexil]-succinato (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 487). 17) Fosfolípidos. Éstos incluyen en particular las lecitinas (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, páginas 91 0, 1 1 84). Las lecitinas adecuadas incluyen, en particular, las lecitinas de semilla de soya. 18) Sales de ácidos grasos, sulfatos y sulfonatos de ácidos grasos. Éstos incluyen aquéllos, por ejemplo, de los ácidos grasos de 6 a 1 8 átomos de carbono, sulfatos y sulfonatos de ácidos grasos, como se conocen y están comercialmente disponibles, por ejemplo, en Fluka. 19) Sales de aminoácidos acilados. Éstas incluyen aquéllas de los aminoácidos acilados de 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo lauroil-sarcosinato de sodio, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, en Fluka. 20) Alquilo de cadena mediana o larga, por ejemplo sales de amonio de 6 a 18 átomos de carbono. Éstas incluyen los aminoácidos acilados de 6 a 1 8 átomos de carbono, por ejemplo el bromuro de cetil-trimetil-amonio, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, en E. Merck AG.

(II) Los componentes lipofílicos se describen anteriormente.

(III) Componentes hidrofílicos. Los ejemplos de los componentes hidrofílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 1 ) Esteres de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono de poli-eti lenglicol-glicerilo. El éster de ácido graso puede incluir mono- y/o di- y/o tri-ésteres de ácidos grasos. Opcionalmente incluye ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tengan una longitud de cadena, por ejemplo, de 8 a 10 átomos de carbono. Los poli-etilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 5 a 10 unidades de [CH2-CH2-O], por ejemplo 7 unidades. Un éster de ácido graso particularmente adecuado es el mono-cocoato de poli-etilenglicol-(7)-glicerilo, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Cetiol® HE, por ejemplo de Henkel KGaA. Cetiol® HE tiene una D. (20°) de 1 .05, un valor de ácido menor a 5, un valor de saponificación de aproximadamente 95, un valor de hidroxilo de aproximadamente 1 80, y un valor de yodo menor a 5 (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 337), o Lipestrol E-81 0. 2) N-alquil-pirrolidona. Es particularmente adecuada, por ejemplo, la N-metil-2-pirrolidona, por ejemplo como está comercialmente disponible bajo el nombre comercial PharmasolveM R, de, por ejemplo, International Specialty Products (ISP). La N-metil-pirrolidona exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular de 99.1 , D.25 1 .027-1 .028, pureza (como porcentaje de área mediante GC) (incluyendo los isómeros de metilo) mínima del 99.85 por ciento (H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 2, página 1 004, información del fabricante). 3) Alcohol bencílico. Éste está comercialmente disponible, por ejemplo, en Merck, o se puede obtener mediante la destilación de cloruro de bencilo con carbonato de potasio o de sodio. El alcohol bencílico exhibe los siguientes datos de caracterización adicionales: peso molecular de 108.14, D. de 1 .043-1 .049, nD de 1 .538-1 .541 (H . Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 238; Handbook of Pharmaceutical Excipientes, loe. cit. , página 35) . 4) Trietil-citrato. Éste se obtiene mediante la esterificación de ácido cítrico y etanol. El trietil-citrato está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre comercial Citroflex® 2, o en un grado farmacéutico bajo el nombre TEC-PG/N en, por ejemplo, Morflex Inc. Es particularmente adecuado el trietil-citrato que tiene un peso molecular de 276.3, una gravedad específica de 1 .1 35-1 .1 39, un índice de refracción de 1 .439-1 .441 , una viscosidad (a 25°C) de 35.2 mPa s, ensayo (base anhidra) del 99, del 0-1 00 ó del 5 por ciento, contenido de agua máximo del 0.25 por ciento (H. Fiedler, loe. cit. , Volumen 1 , página 371 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loe. cit. , página 540). Otros compuestos hidrofílicos adecuados incluyen transcutol (C2H -[O-(CH2)2]2-OH); glicofurol (también conocido como glicol-éter de polietileno de alcohol tetrahidrofurfurílico); 1 ,2-propilenglicol, dimetil-isosorburo, por ejemplo Arlasolve de Uniqema; poli-etilenglicol, tal como 200, 300, 400, 600, etc. ; trietilenglicol ; acetato de etilo; y lactato de etilo.

Un ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye el aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, el aceite de maíz, mono-, di-, tri-glicéridos, propilenglicol 1 ,2-, y etanol. Un ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, aceite de maíz, mono-, di-, tri-glicéridos, y propilenglicol 1 ,2. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, aceite de maíz, mono-, di-, y tri-glicéridos, poli-etilenglicol 400, y etanol. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, aceite de maíz, mono-, di-, y tri-glicéridos, y poli-etilenglicol 400. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye vitamina E TPGS, dimetil-isosorburo, trietil-citrato, y etanol. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye vitamina E TPGS, dimetil-isosorburo, y trietil-citrato. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, mono-/di-glicéridos de 8 a 10 átomos de carbono, trietil-citrato, y etanol. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, mono-/di-glicéridos de 8 a 10 átomos de carbono, y trietil-citrato. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, glicéridos de lineoil-macrogol-6, propilenglicol, y etanol. Otro ejemplo del medio auto-micro-emulsionante incluye aceite de ricino de polioxilo hidrogenado, glicéridos de lineoil-macrogol-6, y propilenglicol.

IV. Inhibidor de Sedimentación. Las composiciones en micropartículas de la presente invención pueden comprender además un inhibidor de sedimentación, el cual mejora de una manera significativa la viscosidad. Los ejemplos del inhibidor de sedimentación son los formadores de oleogel, los cuales incluyen, pero no se limitan a, sílice precipitada o coloidal (por ejemplo, Aerosil 200® ó 300®), bentonita, estearato de zinc/aluminio, y ciertos copol ímeros, tales como copol ímero de etileno/propileno/estireno, copolímero de butileno/etileno/estireno (por ejemplo, Versagel® MP) , copolímero de estireno/isopreno hidrogenado, y copolímero de estireno/butadieno hidrogenado. Otro ejemplo de los inhibidores de sedimentación son las ceras y los excipientes sólidos, por ejemplo surfactantes, excipientes lipofílicos o hídrofílicos, por ejemplo poli-etilenglicol de peso molecular superior (2,000, 4,000, ...), o poliol-éteres o -esteres de alquileno, por ejemplo Gelucire 44/14. El inhibidor de sedimentación se puede agregar durante la molienda, o bien después del procedimiento de molienda.

V. Composiciones Farmacéuticas y Métodos de Tratamiento.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden a las composiciones en micropartículas de la presente invención, se pueden administrar como suspensiones orales en recipientes de múltiples dosis o de una sola dosis, o se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura o blanda. Las micropartículas de la presente invención también se pueden absorber sobre un veh ículo, y se pueden comprimir en tabletas duras. Los ejemplos de los vehículos adecuados son sílices precipitadas y coloidales (por ejemplo, Zeopharm 80®, 600®, ó 51 70® de Huber Corp. , Aerosil 200® ó 300®, Aeropert 300® de Degussa), así como esferas de azúcar o esferas de derivados de celulosa (por ejemplo, Celphere® de Asahi-Kasei, o Cellets® de Syntapharm). Ciertas modalidades de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aditivos, por ejemplo antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores de enzimas, estabilizantes, conservadores, saborizantes, edulcorantes, y otros componentes, tales como aquéllos descritos en H . Fiedler, loe. cit. Los antioxidantes preferidos incluyen palmitato de ascorbilo, butil-hidroxi-anisol (BHA), butil-hidroxi-tolueno (BHT), alfa-tocoferol. Los estabilizantes preferidos incluyen un ácido orgánico, por ejemplo ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico, y ácido fosfórico. La dosis del agente activo en las composiciones de la invención es del mismo orden que, o hasta la mitad de, la utilizada en las composiciones conocidas que contengan al agente activo. Las composiciones de la invención muestran actividad en concentraciones de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 40 miligramos/día del agente activo, de preferencia de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 20 miligramos/día, por ejemplo, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 miligramos/d ía del agente activo. Una dosis típica para el agente activo es de 0.1 a 5 miligramos/día para el tratamiento de enfermedades proliferativas, o de enfermedades que estén asociadas con , o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente. Una enfermedad proliferativa es principalmente impulsada por una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualesquiera metástasis). Las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor, el cual es un cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, incluyendo cáncer esofágico, gástrico, del intestino delgado, del intestino grueso, y colo-rectal, glioma, sarcoma, tal como aquéllos que involucran hueso, cartílago, tejido blando, músculo, sangre y vasos linfáticos, cáncer de ovario, mieloma, cáncer cervical femenino, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, cáncer renal, cánceres de uréter, vejiga, y uretral, cáncer de próstata, cánceres de piel, y melanoma. En particular, las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de: (i) un tumor de mama; un tumor de pulmón, por ejemplo un cáncer pulmonar de células pequeñas y que no sea de células pequeñas; un tumor gastrointestinal , por ejemplo un tumor colo-rectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo un tumor de próstata; (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos, debido a resistencia a múltiples fármacos. En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa puede ser adicionalmente una condición hiper-proliferativa, tal como una leucemia, linfoma, y mieloma múltiple. Estos aditivos o ingredientes pueden comprender de aproximadamente el 0.05 al 5 por ciento en peso del peso total de la composición. Los antioxidantes, agentes antimicrobianos, inhibidores de enzimas, estabilizantes, o conservadores, normalmente proporcionan hasta de aproximadamente el 0.05 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. Los agentes edulcorantes o saborizantes típicamente proporcionan hasta aproximadamente el 0.5 por ciento o el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. Las composiciones en micropartículas de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas de molienda, incluyendo, pero no limitándose a, molienda húmeda, incluyendo molienda húmeda en molino de bolas, homogeneización a alta presión, o técnicas de microfluidización o precipitación. Más adelante están los ejemplos de las modalidades específicas para llevar a cabo la presente invención . Los ejemplos se ofrecen solamente para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han hecho esfuerzos por asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero por supuesto, se permitirá algún error experimental y desviación.

EJEMPLOS Eiemplo 1 Composiciones en Micropartículas. Se llevó a cabo la co-molienda en húmedo en un molino de bolas utilizando perlas de vidrio (de 3 milímetros de diámetro). Se empleó un tiempo de siete (7) horas de molienda a 3,200 revoluciones por minuto. De una manera alternativa, las micro-suspensiones se pueden preparar utilizando otros molinos y/u otras condiciones de molienda (velocidad de rotación, concentración de ingredientes, tiempo, material y tamaño de las perlas).

Tabla 1 : Ilustración de Composiciones en Micropartículas de la Presente Invención.

*Composición (peso/peso, %): Sistema auto-micro-emulsionante 1 : 36 por ciento de mono-, di-, y triglicéridos de aceite de maíz, 45 por ciento de aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol 40 (Cremophor RH40), 9 por ciento de propilenglicol, 10 por ciento de etanol absoluto. Sistema auto-micro-emulsionante 2: 40 por ciento de mono-, di-, y tri- glicéridos de aceite de maíz, 49 por ciento de aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol 40 (Cremophor RH40) , 1 0 por ciento de propilenglicol.

La distribución de tamaños de partículas de la 7-terbutoxiiminometilcamptotecina después de la molienda, se midió utilizando ya sea dispersión de luz de láser, o bien microscopio de luz. Los resultados se dan en la Tabla 2. istribución de Tamaños de Partículas Después de la *Distribución de tamaños de partículas determinada mediante el microscopio de luz. **Las partículas de forma irregular más grandes se pudieron identificar como partículas de excipiente, mientras que las partículas pequeñas son partículas de sustancia de fármaco.

Eiemplo 2 Velocidad de Disolución/Biodisponibilidad. Los resultados de los ensayos técnicos y del estudio en perro in vivo, demostraron claramente: 1 ) una mayor biodisponibilidad, comparándose con las mezclas en polvo de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina cristalina. 2) Dosis más pequeñas de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina requeridas para obtener la misma biodisponibilidad, comparándose con las formas convencionales de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina. 3) Una buena re-dispersabilidad de las micropartículas de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina presentes en las composiciones en seguida de la administración oral. 4) Una mayor velocidad de disolución , comparándose con las formas cristales convencionales de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina. 5) Mejores características de desempeño para administración oral, tales como una carga más alta de dosis, y por lo tanto, volúmenes de formulación más bajos, es decir, cápsulas más pequeñas.

La Figura 1 de la presente invención describe los perfiles de velocidad de disolución in vitro (USP2, 1 ,000 mililitros, SDS al 0.3 por ciento, 50 revoluciones por minuto, 37°C) . Se puede ver que todas las formulaciones en micropartículas muestran un mejor comportamiento de disolución y re-suspendibilidad, comparándose con la sustancia de fármaco cristalina. Se observó un aumento especialmente significativo en la velocidad de disolución para los Ensayos 4 y 5 que contenían aceite de maíz y Pluronic F68® como estabilizante superficial , y para los Ensayos 8, 9, 1 1 , y 1 3, que utilizaron vehículos auto-micro-emulsionantes como el medio de molienda. Se compara la biodisponibilidad de la 7-terbutoxüminometilcamptotecina como se puede determinar después de la administración de la sustancia de fármaco no molida en una formulación en polvo seco (cápsula dura), y de una composición de conformidad con la presente invención. Forma administrada: 0.5 miligramos de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina por cápsula y perro. La composición de acuerdo con la presente invención corresponde a los Estudios 4 y 8 en el Ejemplo 1 . Seis (6) perros completaron el estudio . Cada uno de los perros recibió las tres formulaciones. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de la 7-terbutoxiiminometilcamptotecina en plasma antes de la dosificación, y luego 10 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 1 .5 horas, 2 horas, 2.5 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 10 horas, y 24 horas después de tomar el fármaco. Se determinaron las concentraciones individuales de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina en plasma heparinizado para cada muestra mediante cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas en fila en el modo de ionización por electropulverización positiva (ESI-LC/MS-MS positiva). Se prepararon muestras de plasma heparinizado para el análisis mediante extracción de líquido-líquido y evaporación del sobrenadante a sequedad, antes de la reconstitución en el medio de inyección. El límite de cuantificación fue de 0.1 nanogramos/mililitro. Las Figuras 2 y 3 de la presente invención describen la biodisponibilidad en el perro in vivo (0.5 miligramos de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina/perro, perros Beagle, 6 perros) . Se observó un aumento significativo en la biodisponibilidad para las dos formulaciones en micropartículas (Figura 2), comparándose con aquélla observada para una mezcla seca que contenía el Compuesto A cristalino (Figura 3). Las composiciones en suspensión de micropartículas probadas corresponden a los Ensayos 4 y 8 de la Tabla 1 .

Eiemplo 3 Escala. Con el fin de demostrar la capacidad para escalar el proceso de co-molienda en húmedo, se procesó un lote de 2 litros en un molino de bolas utilizando perlas de vidrio (de 1 mil ímetro de diámetro) . En el modo continuo, el tiem po de procesamiento fue de 72 horas/lote, mientras que la suspensión permaneció 7 horas en la cámara de molienda a 3,200 revoluciones por minuto. De una manera alternativa, la formulación en micropartículas se puede preparar utilizando otros molinos y/u otras condiciones de molienda (velocidad de rotación, concentración de ingredientes, tiempo, material y tamaño de las perlas).

Tabla 3: Ilustración de Composiciones en Micropartículas Durante la Escala.

*Composición (peso/peso, %): Sistema auto-micro-emulsionante 1 : 36 por ciento de mono-, di-, y triglicéridos de aceite de maíz, 45 por ciento de aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol 40 (Cremophor RH40), 9 por ciento de propilenglicol, 1 0 por ciento de etanol absoluto. Sistema auto-micro-emulsionante 2: 40 por ciento de mono-, di-, y triglicéridos de aceite de maíz, 49 por ciento de aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol 40 (Cremophor RH40) , 1 0 por ciento de propilenglicol.

Se midió la distribución de tamaños de partículas del compuesto después de la molienda utilizando dispersión de luz de láser. Los resultados se dan en la Tabla 4. El tamaño de partículas de los lotes a escala pequeña y a escala de 2 litros, estuvo en el mismo intervalo.

Tabla 4: Distribución de Tamaños de Partículas Después de la Molienda.

La Figura 4 de la presente invención describe los perfiles de la velocidad de disolución in vitro (USP2, 1 ,000 mililitros, SDS al 0.3 por ciento, 50 revoluciones por minuto, 37°C) de los lotes de ensayo escalados hacia arriba 1 5, comparándose con el lote a escala pequeña 14. Los perfiles de la velocidad de disolución fueron comparables.

Eiemplo 4 Forma de Dosificación Final. Se diluyeron las formulaciones en micropartículas 16 y 1 7 con el sistema auto-micro-emulsionante utilizado también para preparar el producto molido. En algunos casos, se agregó Aerosil 200. La formulación en micropartículas diluida resultante se rellenó en cápsulas de gelatina blanda (18, 1 9), o bien en cápsulas de gelatina dura (20, 21 ). La composición de estas formas de dosificación se resume en la Tabla 5.

Tabla 5: Composición de las Formas de Dosificación Final de *Composición (peso/peso, %): Sistema auto-micro-emulsionante 1 : 36 por ciento de mono-, di-, y triglicéridos de aceite de maíz, 45 por ciento de aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol 40 (Cremophor RH40), 9 por ciento de propilenglicol, 1 0 por ciento de etanol absoluto. Sistema auto-micro-emulsionante 2: 40 por ciento de mono-, di-, y triglicéridos de aceite de maíz, 49 por ciento de aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol 40 (Cremophor RH40), 10 por ciento de propilenglicol.

Claims (9)

REIVI NDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica, la cual comprende micropartículas de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina en un vehículo, y opcionalmente cuando menos un estabilizante superficial, en donde las micropartículas son de aproximadamente 1 miera hasta aproximadamente 5 mieras.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el vehículo se selecciona a partir de un veh ículo oleoso, un vehículo no acuoso hidrofílico, o un vehículo auto-micro-emulsionante.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el cuando menos un estabilizante superficial se selecciona a partir de hidroxi-metil-propil-celulosa, polivinil-pirrolidona, Pluronic F68®, dodecil-sulfato de sodio, o sílice coloidal.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el vehículo oleoso se selecciona a partir de uno o más de aceite de maíz, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de parafina, aceite de semilla de soya, aceite de semilla de algodón, mono-, di-, triglicéridos de cadena larga, de cadena mediana, y de cadena corta, y otros componentes lipofílicos adecuados.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el vehículo no acuoso hidrofílico comprende uno o más de los siguientes excipientes: esteres de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono de poli-etilenglicol-glicerilo, N-alquil-pirrolidona, alcohol bencílico, o trietil-citrato.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el veh ículo auto-micro-emulsionante comprende uno o más componentes lipofílicos, uno o más surfactantes, y opcionalmente uno o más componentes hidrofílicos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el vehículo auto-micro-emulsionante comprende mono-, di-, y tri-glicéridos de aceite de maíz, aceite de ricino hidrogenado de poli-etilenglicol-polioxilo, propilenglicol, y opcionalmente etanol.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , la cual comprende además un inhibidor de sedimentación.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de sedimentación es sílice coloidal. 1 0. Una micropartícula de 7-terbutoxiiminometilcamptotecina, en donde la micropartícula es de aproximadamente 1 miera hasta aproximadamente 5 mieras. 1 1 . La micropartícula de acuerdo con la reivindicación 10, producida mediante molienda, homogeneización a alta presión, o técnicas de precipitación. 12. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 . 1 3. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer de intestino grueso y colo-rectal, glioma, sarcoma, cáncer de ovario, mieloma, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer de útero, vejiga y uretral, cáncer de piel, y melanoma.