JP2009504616A - トポイソメラーゼＩ阻害剤、７−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの微粒子組成物 - Google Patents

トポイソメラーゼＩ阻害剤、７−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの微粒子組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、活性剤が、癌を含む増殖性疾患の処置および予防のために有用であるトポイソメラーゼＩ阻害剤、特に、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンである、微粒子医薬組成物に関する。

Description

本発明は、癌を含む増殖性疾患の処置および予防のために有用である、活性剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である微粒子組成物および該微粒子組成物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
カンプトテシン誘導体は、米国特許第６，２４２，４５７に記載されている化合物クラスである。カンプトテシン誘導体、例えば、米国特許第６，２４２，４５７に記載されているものは、全般に投与に関連して、および特にこれらの誘導体が非常に難溶性であるため、薬剤バイオアベイラビリティの問題を含む、ガレヌス組成物に関して高度に特有の困難が存在する。
発明の要旨
本発明によって、今回驚くべきことに、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを有する安定な微粒子医薬組成物が、特に興味深いバイオアベイラビリティ特性を有することを見いだした。これらの新規組成物は以前に遭遇した困難、すなわち、結晶カンポテシン乾燥製剤に対して観察される乏しいバイオアベイラビリティのおよびマイクロエマルジョン前濃縮物製剤で観察される制限される薬剤負荷に対処することまたは実質的に減少することを見いだした。したがって、本発明は耐容性のある用量レベルの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンでの有効な治療を達成し得、そして各個々の対象に関する１日必要用量のより正確な標準化および最適化を可能にし得る。結果として、起こり得る望ましくない副作用の発生を減少させ、そして治療の全コストを減少し得る。
図の詳細な説明
図１はインビトロでの溶解速度プロフィールを説明する。
図２はインビボでのイヌバイオアベイラビリティを説明する。
図３はインビボでのイヌバイオアベイラビリティを説明する。
図４はインビトロでの溶解速度プロフィールを説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、ビヒクル中の活性剤としてトポイソメラーゼＩ阻害剤、特に、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む微粒子組成物に関する。本発明はまた、ビヒクル中の活性剤としてトポイソメラーゼＩ阻害剤、特に、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン、および所望により少なくとも１種の表面安定剤を含む微粒子組成物に関する。ビヒクルは油性ビヒクル、親水性非水性ビヒクルまたは自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルから選択される。１つの態様において、自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルはさらに賦形剤を含む。微粒子組成物はさらに沈殿阻害剤を含み得、またさらに賦形剤も含み得る。
本発明はまた、本発明の微粒子組成物および薬学的に許容される担体、ならびになんらかの所望の賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の単位用量形は、例えば、カプセル、被覆および非被覆錠剤、アンプル剤、バイアルまたはボトルである。例えば、約０．１ｇから約５ｍｇの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含むカプセルである。
本発明は、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンで処置できる疾患を罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本明細書で提供されている微粒子製剤の“有効量”または“薬学的に有効量”なる用語は、非毒性で、下記に定義の対象への十分な処置効果である、所望の反応および対応する治療効果を提供するための微粒子製剤の十分な量を意味する。下記で指摘するとおり、必要な正確な量は種、対象の年齢および全身状態、処置される状態の重症度、投与経路に依存して対象毎で様々である。すべての個々の場合における適当な“有効”量は慣用の実験を使用して当業者により測定され得る。
“薬学的に許容される”または“薬理学的に許容される”なる語は生物学的にまたは他の望ましくない物質を意味し、すなわち、該物質が個体に、なんらかの望ましくない生物学的効果を引き起こすこと、または含まれている組成物の全ての成分と有害な方法で相互作用することなしに微粒子製剤と一緒に投与され得る。
Ｉ．活性剤
本明細書で使用される“活性剤”は、化合物Ａとして既知の下記構造を有する７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを意味する：
Figure 2009504616
好ましい活性剤は遊離または薬学的に許容される塩形、それらの可能であるエナンチオマー、ジアステレオ異性体および関連混合物、多形体、無晶形、部分的に非晶形、溶媒和物、それらの活性な代謝産物およびプロドラッグの形態であり得る。
本発明において、活性剤は本発明の組成物の約０．１％から約３０重量％で存在し得る。活性剤は好ましくは組成物の約１−１０重量％の量で、もっとも好ましくは約１％から約５重量％の量で存在する。
本明細書で使用される“微粒子”なる用語は、直径約１５ミクロンまで、もっとも好ましくは直径約０．５ミクロンから約５ミクロン、もっとも好ましくは直径約１ミクロンから約３ミクロンである活性成分の粒子を意味する。微粒子サイズは容易に当分野で既知の技術、レーザー回折法および／または走査電子顕微鏡法により測定される。
本明細書で使用される“マイクロ懸濁液”は、活性剤として、トポイソメラーゼＩ阻害剤、特に、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン、および所望によりビヒクル中の少なくとも１種の表面安定剤を含む微粒子組成物を意味する。微粒子組成物はさらに沈殿阻害剤を含み得、またさらに賦形剤を含み得る。
ＩＩ．表面安定剤
表面安定剤は懸濁液の物理的安定性を増強し、水性、例えば、消化液と接触で懸濁液の分散性を向上する。表面安定剤はまたマイクロ懸濁液中の活性剤の結晶成長の阻害を助ける。
本発明の好ましい表面安定剤は、限定はしないが、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダム共ポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コロイド状のまたは沈殿したシリカ（例えば、DegussaのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）またはHuberのＺｅｏｐｈａｒｍ（登録商標））ポロキサマー（例えば、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；またはそれらの組合せを含む。非限定のセルロース誘導体は、例えば、限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
本発明で使用され得る他の表面安定剤は、限定はしないが、既知の有機および無機医薬賦形剤を含む。このような賦形剤は様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然生成物および界面活性剤を含む。表面安定剤はまた非イオン、陽イオン、イオンおよび双性イオン界面活性剤を含む。
表面安定剤のさらなる例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、一ステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴルエーテル、例えば、セトマクロゴル １０００）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）（ICI Specialty Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、リン酸類、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）およびトリトンとしても既知）、ポリキサミン（例えば、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよびエチレンオキシドの連続添加に由来する四官能性ブロックコポリマーである、ポリキサミン ９０８（登録商標）としても既知であるＴｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（BASF Wyandotte Corporation）、硫酸アルキルアリールポリエーテルであるＴｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）（Rohm and Haas）；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１００（登録商標）（Croda Inc.）；Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても既知のｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Olin Chemicals, Stamford, CT）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Croda, Inc.）；およびＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Eastman Kodak Co.）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル＆ｂｇｒ；−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル＆ｂｇｒ；−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル＆ｂｇｒ；−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル＆ｂｇｒ；−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−＆ｂｇｒ；−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル＆ｂｇｒ；−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル＆ｂｇｒ；−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイル＆ｂｇｒ；Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。
典型的な陽イオン表面安定剤はCross and Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation, Marcel Dekker (1994); Rubingh, Editor, Cationic Surfactants: Physical Chemistry, Marcel Dekker (1991);およびRichmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, Marcel Dekker (1990)に記載されている。
大部分のこれらの表面安定剤は、既知の医薬賦形剤、および、共同でAmerican Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britain［The Pharmaceutical Press (2000)］により出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipientsで詳細に記載されているものである（明確に出典明示により包含させる）。表面安定剤は一般に市販されている、および／または当分野で既知の技術により製造できる。
本発明において、表面安定剤は本発明の組成物の約０．１％から約３０重量％で存在する。表面安定剤は好ましくは組成物の約１％から約１５重量％で存在する。
ＩＩＩ．ビヒクル
本発明のビヒクルは、油性ビヒクル；親水性、非水性ビヒクル；または自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルであり得る。
本発明において、ビヒクルは本発明の組成物の約７０％から約９９重量％で存在する。ビヒクルは好ましくは本発明の組成物の約８０％から約９８重量％、もっとも好ましくは約９０−９８％で存在する。
Ａ．油性ビヒクル
本発明の油性ビヒクルは、単独またはコーン油、ゴマ油、オリーブ油、パラフィン油、大豆油、綿実油、長鎖、中鎖および短鎖モノ、ジ、トリグリセリドならびに他の適当な親油性成分と組み合わせて含む。適当な親油性成分は下記を含む：
１）モノ−Ｃ６−Ｃ１４−脂肪酸グリセリルエステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、次いで分子蒸留により得る。本発明の組成物を使用するために適当なモノグリセリドは対称モノグリセリド（すなわちβ−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。それらはまた、同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に、例えば、sasolから商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２各々の下に、例えば、販売されているカプリル酸モノグリセリドまたはラウリン酸モノグリセリドが適当である。例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特徴データ：遊離グリセロール最大６％、酸価最大３、鹸化価２４５−２６５、ヨウ素価最大１、含水率最大１％を示す。一般的にそれは１％の遊離グリセロール、９０％のモノグリセリド、７％のジグリセリド、１％のトリグリセリドを含む(H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 798)。さらなる例はAbitec CorporationからのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８である。
２）Ｃ６−Ｃ１８−脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物
これらは対称（すなわちβ−モノグリセリドおよびα，α１−ジグリセリド）ならびに非対称モノ−およびジ−グリセリド（すなわちα−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセリド）の両方とそれらのアセチル化誘導体を含む。それらはまた同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方と乳酸またはクエン酸とのそれらのいずれかの誘導体を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に例えばsasolから商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ ９２８の下に例えば販売されている混合カプリル酸およびカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドが適当である。例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は少なくとも４５％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特徴データ：遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化価２５０−２８０、ヨウ素価最大１、含水率最大２％を示す(H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 798)。他の適当な混合物は例えばAbitec Corporationから例えば商標名Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの下に既知であり例えば販売されているグリセロール中のカプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは下記のさらなる特徴データ：酸価２．５最大、α−モノ（オレイン酸エステルとして）８０％最低、遊離グリセロール２．５％最大、ヨウ素価１最大、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）３％最大、カプリル酸（Ｃ８）７５％最低、カプリン酸（Ｃ１０）１０％最低、ラウリン酸（Ｃ１２）１．５％最大、水分（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒによる）０．５％最大を示す（製造業者情報）。乳酸またはクエン酸とのさらなる誘導体化のモノ−／ジ−グリセリドの適当な例はsasolにより商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ ３７５、３７７または３８０の下に販売されているものである。さらに、脂肪酸の構成成分は例えばＣ１６−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。適当な例はＴｅｇｉｎ（登録商標）Ｏ（オレイン酸グリセリル）であり、下記のさらなる特徴データ：モノグリセリド含有率５５−６５％、過酸化物価最大１０、含水率最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６、鹸化価１５８−１７５、遊離グリセロール最大２％を示す（製造業者情報）。
３）ジ−Ｃ６−Ｃ１８−脂肪酸グリセリルエステル
これらは対称（すなわちα，α１−ジグリセリド）および非対称ジグリセリド（すなわちα，β−ジグリセリド）ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。それらはまた同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）両方とそれらのいずれかのアセチル化誘導体を含む。該脂肪酸の構成成分はＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。例えばTaiyo Kagaku Co., Ltdから商標名Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓの下に例えば販売されているカプリル酸ジグリセリドが特に適当である。Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓは約０．３の酸価、約７８．８％のジグリセリド含有率、および約８．９のモノエステル含有率を有する。
４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは６−１２、例えば８−１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは商標名Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ ５ Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８７０の下に既知であり販売されており；Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２が最も好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５２０ダルトンの分子量を有するヤシ油である。脂肪酸組成物はＣ６最大約３％、Ｃ８約５０−６５％、Ｃ１０約３０−４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０．１；鹸化価約３３０−３４５；ヨウ素価最大１である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はCondeaから入手できる。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ ５ Ｆはココナッツ油から入手できる分別したカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０．２；鹸化価約３３５−３６０；ヨウ素価最大０．５、含水率最大０，１５％、Ｄ．２００，９３０−０，９６０、ｎＤ ２０１，４４８−１，４５１（製造業者情報）。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ ５ ＦはStepan Europeから入手できる。さらなる例はさらにコハク酸とのエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ ８２９である。
５）モノ−Ｃ１６−Ｃ１８−脂肪酸グリセリルエステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、次いで分子蒸留により得る。本発明の組成物を使用するために適するモノグリセリドは対称モノグリセリド（すなわちβ−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。それらはまた、同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ１６−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。適当な例はEastmanによるＧＭＯｒｐｈｉｃ、Danisco Ingredientsによるモノグリセリドを蒸留したＲｙｌｏ ＭＧ２０、またはHenkelによるＭｏｎｏｍｕｌｓ ９０−Ｏ１８を含む。例えばＧＭＯｒｐｈｉｃ（登録商標）−８０（モノオレイン酸グリセリル）は下記のさらなる特徴データ：モノグリセリド含有率最低９４％、Ｃ１８：１含有率最低７５％、過酸化物価最大２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、含水率最大２％、酸価最大３、ヨウ素価６５−７５、鹸化価１５５−１６５、遊離グリセリン最大１％、ヒドロキシル数３００−３３０を示す（製造業者情報）。
６）混合モノ−、ジ−、トリグリセリド
これらはGattefosseから商標名Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）の下に販売されている混合モノ−、ジ−、トリグリセリドを含む。それらはコーン油とグリセロールのトランスエステル化生成物である。このような生成物は主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−、トリグリセリドとわずかにパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−、トリグリセリドを一緒に含む（約５６重量％のリノール酸、３０％のオレイン酸、約１０％のパルミチン酸および約３％のステアリン酸構成成分からなるコーン油そのもの）。物理的特徴は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％および遊離オレイン酸含有率約１％である。さらなる物理的特徴は：酸価最大２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化価１５０−１７５、鉱酸含有率＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）に対する脂肪酸含有率は一般的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％である（H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, page 958；製造業者情報）。
混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは好ましくは、Ｃ８−Ｃ１０またはＣ１２−２０脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、とりわけ混合Ｃ１６−１８脂肪酸モノ−、ジ−、トリグリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和脂肪酸残基両方を含み得る。しかし好ましくはそれらは主に、不飽和脂肪酸残基、特にＣ１８不飽和脂肪酸残基からなる。適当には混合モノ−、ジ−、トリグリセリドはＣ１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ−、ジ−およびトリグリセリドの少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％を含む。適当には該混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−、トリグリセリドの２０重量％未満、例えば約１５重量％もしくは１０重量％またはそれ未満を含む。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは好ましくは主に、モノおよびジグリセリドからなる；例えばモノ−およびジ−グリセリドは親油性相または親油性成分の総重量に基づいて少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を含む。より好ましくは、該モノ−およびジ−グリセリドは少なくとも親油性成分の７５重量％（例えば、約８０重量％または８５重量％）を含む。
好ましくはモノグリセリドは混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて約２５から約５０％を構成する。より好ましくは約３０から約４０％（例えば３５から４０％）のモノグリセリドが存在する。好ましくはジグリセリドは混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて約３０から約６０％を構成する。より好ましくは約４０から約５５％（例えば４８から５０％）のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは適当には混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて少なくとも５％であるが約２５％未満を構成する。より好ましくは約７．５から約１５％（例えば約９から１２％）のトリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは適当な相対比率の個々のモノ、ジまたはトリグリセリドの混合により製造され得る。しかし好都合にはそれらは植物油、例えばアーモンド油、落花生油、オリーブ油、ピーチ油、パーム油または、好ましくは、コーン油、ヒマワリ油またはベニバナ油；および最も好ましくはコーン油とグリセロールとのトランス−エステル化生成物を含む。このようなトランスエステル化生成物は一般的にＧＢ ２ ２５７ ３５９またはＷＯ ９４／０９２１１に記載のとおりに得られる。好ましくは軟ゼラチンカプセルを作製すべきとき、いくらかのグリセロールを最初に除去し、“実質的に無グリセロールのバッチ”を得る。コーン油とグリセロールの精製トランスエステル化生成物は特に“精製油”として以下称されており、英国特許明細書ＧＢ ２，２５７，３５９または国際特許公報ＷＯ ９４／０９２１１に記載の製造法にしたがって製造される適当な混合モノ、ジ、およびトリグリセリドを提供する。
７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ１８）
これらはＭｙｖａｃｅｔ９−４５を含む。
８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１２の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。例えばNikko Chemicals Co., Ltd.またはGattefosseもしくはCapmul PG-8 from Abitec Corporationから商標名Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０の下に例えば販売されているカプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルが特に適当である。例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０は下記のさらなる特徴データ：酸価最大８、鹸化価２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含有率最大５％、モノエステル含有率最低９０％を示す；Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８は下記のさらなる特徴データ：酸価最大５、ヒドロキシ値２２０−２８０を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 906、製造業者情報）。
９）プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これらはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣを含む。
１０）プロピレングリコールジエステル
プロピレングリコールジ−脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプロン酸エステル（例えばsasolから商標名Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の下に例えば販売されている；H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, page 1008）またはAbitec CorporationからのＣａｐｔｅｘ ２００。
１１）プロピレングリコールモノ酢酸エステルおよびプロピレングリコールジ酢酸エステル
１２）トランスエステル化エトキシ化植物油
これらはトランスエステル化エトキシ化植物油、例えば適当な触媒存在下、種々の天然植物油（例えば、コーン油、メイズ油、ヒマシ油、核油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびパーム油、またはそれらの混合物）と平均分子量２００から８００を有するポリエチレングリコールを反応させることにより得られるものを含む。これらの製造法は米国特許第３，２８８，８２４に記載されている。トランスエステル化エトキシ化コーン油が特に好ましい。
トランスエステル化エトキシ化植物油は既知であり商標名Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）の下に販売されている（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 880）。例はＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１２５ ＣＳ（コーン油から得られ、酸価約２未満、鹸化価１５５−１７５、ＨＬＢ値３−４、およびヨウ素価９０−１１０を有する）、およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ １９４４ ＣＳ（核油から得られ、酸価約２、鹸化価１４５−１７５およびヨウ素価６０−９０を有する）である。Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１３０ ＣＳ（Ｃ１２−１８グリセリドおよびポリエチレングリコールのトランスエステル化生成物であり、融点約３５−４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５−２００およびヨウ素価約３未満を有する）も使用し得る。好ましいトランスエステル化エトキシ化植物油は例えばGattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから得ることができるＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１２５ ＣＳである。
１３）ソルビタン脂肪酸エステル
このようなエステルは例えばuniqemaから商標Ｓｐａｎ（登録商標）の下に販売されている例えばソルビタンモノＣ１２−１８脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ１２−１８脂肪酸エステルを含む。このクラスのとりわけ好ましい生成物は例えばＳｐａｎ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウリン酸エステル）またはＳｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレイン酸エステル）である（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 473）。
１４）脂肪酸と第一級アルコールのエステル化化合物
これらは８−２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２−３個の炭素原子を有する第一級アルコールのエステル化化合物、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチルなど、リノール酸とエタノールのエステル化化合物が特に好ましく、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルも含む。
１５）グリセロールトリ酢酸エステルまたは（１，２，３）−トリアセチン
これはグリセリンと無水酢酸のエステル化により得られる。グリセロールトリ酢酸エステルは例えばUnichema InternationalからＰｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）１５８０またはEastmanもしくはCourtaulds Chemicals Ltd.からＥａｓｔｍａｎＴＭトリアセチンとして販売されている。グリセロールトリ酢酸エステルは下記のさらなる特徴データ：分子量２１８，０３、Ｄ．２０．３１，１５９−１，１６３、ｎＤ ２０１，４３０−１，４３４、含水率最大０．２％、粘度（２５°）１７．４ｍＰａ ｓ、酸価最大０．１、鹸化価約７６６−７７４、トリアセチン含有率最低９７％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 534、製造業者情報）。
１６）アセチルクエン酸トリエチル
これはクエン酸およびエタノールのエステル化、次いで無水酢酸でのそれぞれのアセチル化により得られる。アセチルクエン酸トリエチルは例えばMorflex Incから商標名Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）Ａ−２の下に例えば販売されている。
１７）トリブチルクエン酸エステルまたはアセチルトリブチルクエン酸エステル
１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば２−１０、例えば６個のグリセロール単位を有する。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。例えば、鹸化価１３３−１５５および鹸化価１９６−２４４を有するGattefosseからのＰｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７が特に適当である。さらに適当なポリグリセロール脂肪酸エステルは既知であり例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から販売されているジグリセリルモノオレイン酸エステル（ＤＧＭＯ）およびヘキサグリン−５−Ｏを含む。
１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエステル
これはＢｒｉｊ ３０ＴＭポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを含む。
２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は種々の動物のおよび植物の脂または油、例えばオリーブ油を加水分解し、次いで液体酸の分離により得ることができる。脂肪酸／アルコール構成成分は例えばＣ６−Ｃ２０の鎖長を有する飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸／アルコール両方を含むことができる。例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールが特に適当である。オレイルアルコールは例えばHenkel KGaAから商標ＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｖの下に販売されている。オレイルアルコールは下記のさらなる特徴データ：酸価最大０．１、ヒドロキシ価約２１０、ヨウ素価約９５、鹸化価最大１、Ｄ．２０約０，８４９、ｎＤ ２０１，４６２、分子量２６８、粘度（２０°）約３５ｍＰａ ｓを示す（製造業者情報）。オレイン酸は下記のさらなる特徴データ：分子量２８２，４７、Ｄ．２００，８９５、ｎＤ ２０１，４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５°）２６ｍＰａ ｓを示す(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, page 1112; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA およびThe Pharmaceutical Press, London, England, page 325)。
２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えば酢酸エステル）
これらはＣｏｖｉｏｘ Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ １２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ １３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ １１００を含む。
２２）薬学的に許容される油
あるいは親油性成分は好ましくは不飽和成分を有する例えば薬学的に許容される油、例えば植物油を含む。
２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−Ｃ５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ３−Ｃ５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分を含む成分、例えば他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのＣ３−Ｃ５アルキレントリオールエステルのトランスエステル化生成物を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレングリコール脂肪酸エステルである。
とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはポリ−（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールとのグリセリド、例えばトリグリセリドのトランスエステル化により得られる生成物を含む。このようなトランスエステル化生成物は一般的にポリ−（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコール、および所望によりグリセロール存在下、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる（すなわちポリ−アルキレングリコール分解／グリセロール分解を介してすなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのトランスエステル化を達成するため）。
一般に、このような反応は高温で不活性雰囲気下、持続的撹拌で望ましい成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を反応させることにより達成される。
好ましいグリセリドは天然油および水素化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナツ油、ヤシ油、大豆油および小麦胚芽油、ならびに特に（Ｃ１２−Ｃ１８−脂肪酸）エステル残基が豊富である天然油または水素化油を含む。好ましいポリアルキレングリコール物質はポリエチレングリコール、特に分子量約５００−４，０００、例えば約１，０００−２，０００を有するポリエチレングリコールである。
適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、可変相対量のＣ３−Ｃ５アルキレントリオールエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エステル、ならびにポリ（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルとわずかな量の遊離Ｃ３−Ｃ５アルキレントリオールならびに遊離ポリ−（Ｃ２−Ｃ５アルキレン）グリコールと一緒の混合物を含む。上記に説明するとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分は特に分子量約５００−４，０００を有するポリエチレングリコールを含み；そして好ましい脂肪酸部分はＣ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステル残基であり得る。
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステル（所望により例えばわずかな量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒）を含むまたはからなる組成物を含む。
上記定義に関して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は上記に説明するとおりである。
本発明を使用するための上記のとおりの特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えばGattefosseから商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の下に販売されているもの、特に下記生成物を含む：
ａ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、これはｍ．ｐ．＝約３３−３７℃、鹸化価約２３０−２５５を有する；ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、これはｍ．ｐ．＝約３７．５−４１．５℃、鹸化価＝約２２５−２４５を有する；およびｃ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、これはｍ．ｐ．＝約４２−４６℃、鹸化価＝約２２０−２４０を有する；上記生成物（ａ）から（ｃ）すべては酸価最大３を有する。本発明の組成物はこのようなエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。
２４）炭化水素
これらは例えばNikko Chemicals Co., Ltdから販売されている例えばスクアレンを含む。
２５）エチレングリコールエステル
これらは例えばGattefosseから販売されているＭｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）（エチレングリコールモノステアリン酸エステル）を含む。
２６）ペンタエリスリトール脂肪酸およびポリアルキレングリコールエーテル
これらは例えばペンタエリスライト−ジオレイン酸エステル、−ジステアリン酸エステル、−モノラウリン酸エステル、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアリン酸エステルならびにペンタエリスライト−脂肪酸エステルを含む（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1158-1160、出典明示により本明細書に包含させる）。
これらのいくつか、例えば（１−３、５−６、８−９、１２−１３、１９）は界面活性剤様作用を示し、共界面活性剤とも称され得る。
Ｂ．親水性、非水性ビヒクル
親水性、非水性ビヒクルは、限定しないが、下記賦形剤単独または組合せを含む：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ６−Ｃ１０脂肪酸エステル
該脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。所望により例えばＣ８−Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含む。該ポリエチレングリコールは例えば５−１０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば７単位を有し得る。特に適当な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココエートであり、これは例えばHenkel KGaAから商標名Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥの下に例えば販売されている。Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥはＤ．（２０°）１，０５、酸価５未満、鹸化価約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 337）かまたはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ Ｅ−８１０である。
２）Ｎ−アルキルピロリドン
例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、例えばInternational Specialty Products(ISP)から商標名ＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅＴＭの下に例えば販売されているものが特に適当である。Ｎ−メチルピロリドンは下記のさらなる特徴データ：分子量９９，１、Ｄ．２５１，０２７−１，０２８、純度（ＧＣの領域％）（メチル異性体を含む）最低９９．８５％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1004、製造業者情報）。
３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから販売されているものか、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムと塩化ベンジルの蒸留により得ることができる。ベンジルアルコールは下記のさらなる特徴データ：分子量１０８，１４、Ｄ．１，０４３−１，０４９、ｎＤ１，５３８−１，５４１を示す(H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 35)。
４）クエン酸トリエチル
クエン酸とエタノールのエステル化により得られる。クエン酸トリエチルは例えばMorflex Incから商標名Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２または医薬品グレードの名ＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの下に例えば販売されている。クエン酸トリエチルが特に適当であり、これは分子量２７６，３、比重１，１３５−１，１３９、屈折率１，４３９−１，４４１、粘度（２５°）３５，２ｍＰａ ｓ、アッセイ（無水ベース）９９，０−１００，５％、含水率最大０，２５％を有する（Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, page 371; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, loc. cit., page 540）。
他の適当な親水性化合物はトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても既知）；１，２−プロピレングリコール；ジメチルイソソルビド、例えば、UniqemaのＡｒｌａｓｏｌｖｅ；ポリエチレングリコール、例えば、２００、３００、４００、６００など；トリエチレングリコール；酢酸エチル；および乳酸エチルを含む。
Ｃ．自己マイクロエマルジョン化型ビヒクル
製粉ビヒクルとして自己マイクロエマルジョン化型媒体を簡単な油の代わりに使用することにより、自己分散系の利点と微粒子の利点を組み合わせることができる。本明細書で使用される“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、水性媒体、例えば、水中で、例えば、１：１から１：３００、好ましくは１：１から１：７０であるが、とりわけ１：１から１：１０の希釈物、または経口適用後胃液中でマイクロエマルジョンを自然に形成する組成物を意味する。
本発明の組成物のいくつかの態様において、自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルは、１種またはそれ以上の下記親油性成分および１種またはそれ以上の下記界面活性剤を含む。他の態様において、自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルは、１種またはそれ以上の下記親油性成分、１種またはそれ以上の下記親水性成分および１種またはそれ以上の下記界面活性剤を含む。
（Ｉ）界面活性剤
界面活性剤はその製造に関連する副生物または非反応出発物質を含む複合混合物であり得、例えばポリオキシエチル化により製造される界面活性剤は他の副産物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。各界面活性剤は好ましくは親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値８−１７、とりわけ１０−１７を有する。ＨＬＢ値は好ましくは平均ＨＬＢ値である。
適当な界面活性剤は下記を含む：
１）天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物
該天然または該水素化ヒマシ油は約１：３５から約１：６０のモル比のエチレンオキシドと反応でき、所望により生成物からポリエチレン−グリコール成分の除去ができる。種々のこのような界面活性剤は販売されている。特に適当な界面活性剤は商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の下に販売されているポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油を含み；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０は鹸化価約５０−６０、酸価約１未満、含水率（Fischer）約２％未満、ｎＤ ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１４−１６を有し；そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０は鹸化価約４０−５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、含水率（Fischer）約４．５−５．５％、ｎＤ ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１５から１７を有する。
このクラスのとりわけ好ましい生成物はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。このクラスの他の有用な生成物は商標名Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）（例えばＮｉｋｋｏｌ（登録商標）ＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）（例えばＭａｐｅｇ（登録商標）ＣＯ−４０ｈ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）（例えばＩｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）４０）、Ｔａｇａｔ（登録商標）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル例えばＴａｇａｔ（登録商標）ＲＨ ４０）およびＳｉｍｕｌｓｏｌ ＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ ヒマシ油は鹸化価約５５−６５、酸価最大２、ヨウ素価２５−３５、含水率最大８％およびＨＬＢ約１３を有し、Ｓｅｐｐｉｃから入手できる）の下に入手できる。これらの界面活性剤はさらにFiedler loc. citに記載されている。
このクラスの他の適当な界面活性剤は例えば商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの下に入手できるポリエチレングリコールヒマシ油を含み、これは分子量（スチーム浸透圧法による）約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸価約２、ヨウ素価約２８−３２およびｎＤ ２５約１．４７１を有する。
２）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
これらは既知でありUniqemaから下記の生成物を含む商標名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の下に販売されている型のモノ−およびトリラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステルおよびオレイルエステルを含む(Fiedler, loc. cit. p.1615 ff)：
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレイン酸エステル］および
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレイン酸］。
このクラスのとりわけ好ましい生成物はＴｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０である。
３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは既知でありUniqemaから商標名Ｍｙｒｊ（登録商標）の下に販売されている型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含む(Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p. 1042)。このクラスのとりわけ好ましい生成物はＭｙｒｊ（登録商標）５２であり、Ｄ２５約１．１、融点約４０−４４℃、ＨＬＢ値約１６．９、酸価約０−１および鹸化価約２５−３５を有する。
４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー
これらは既知であり商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＥｍｋａｌｙｘ（登録商標）の下に販売されている型を含む(Fiedler, loc. cit., Vol. 2, p. 1203)。このクラスのとりわけ好ましい生成物はBASFからのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）であり、融点約５２℃および分子量約６８００−８９７５を有する。このクラスのさらに好ましい生成物はUniqemaからのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ Ｌ４４（ポロキサマー１２４）である。
５）飽和Ｃ１０からＣ２２のポリオキシエチレンモノエステル
これらは例えばヒドロキシ脂肪酸で置換されたＣ１８を含む、例えば約６００−９００例えば６６０ダルトンＭＷの例えばＰＥＧの例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばBASF, Ludwigshafen, GermanyからのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５を含む。ＢＡＳＦ技術説明書ＭＥＦ １５１Ｅ（１９８６）にしたがって、約７０重量％のポリエトキシ化１２−ヒドロキシステアリン酸エステルおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５は水素化値９０−１１０、鹸化価５３−６３、酸価最大１、および含水率最大０．５重量％を有する。
６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらはＣ１２−Ｃ１８−アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば既知であり例えばUniqemaから商標Ｂｒｉｊ（登録商標）の下に販売されているポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルを含む。このクラスのとりわけ好ましい生成物は例えばＢｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはＢｒｉｊ（登録商標）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）である(Fiedler, loc. cit., 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 367)。同様に適当な生成物はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２−Ｃ１８−アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えば既知であり例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標Ｎｉｋｋｏｌ ＰＢＣ（登録商標）３４の下に販売されているポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルを含む(Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1239)。ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｅも適当である。
７）アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウムならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらはドデシル硫酸ナトリウムとしても既知であり例えばHenkel KGaAから商標名Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（登録商標）の下に販売されているラウリル硫酸ナトリウムを含む。
８）水溶性ポリエチレングリコールコハク酸トコフェロールエステル（ＴＰＧＳ）
これらは例えばEastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手できる重合数約１０００を有するものを含む。
９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば１０から２０、例えば１０グリセロール単位を有するものを含む。該脂肪酸の構成成分はＣ８−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。例えば既知であり例えばNikko Chemicals C., Ltdから商標Ｄｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＬまたはＤｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＭもしくはＤｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ、各々の下に販売されているデカグリセリルモノラウリン酸エステルまたはデカグリセリルモノミリスチン酸エステルが特に適当である(Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1228)。
１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−Ｃ５−アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ３−Ｃ５−アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分を含む成分、例えば他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのＣ３−Ｃ５−アルキレントリオールエステルのトランスエステル化生成物を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ３−Ｃ５−アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−Ｃ４−アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレングリコール脂肪酸エステルである。
とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはポリ−（Ｃ２−Ｃ４−アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールおよび、所望によりグリセロールとグリセリド、例えばトリグリセリドとのトランスエステル化により得られる生成物を含む。
このようなトランスエステル化生成物は一般的にポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、所望によりグリセロールの存在下、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる（すなわちポリ−アルキレングリコール分解／グリセロール分解を介して、すなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのトランスエステル化を達成するため）。一般にこのような反応は高温で不活性雰囲気下、持続的撹拌で望ましい成分を反応することにより達成される（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）。
好ましいグリセリドは天然油および水素化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナツ油、ヤシ油、大豆油および小麦胚芽油、ならびに特に（Ｃ１２−Ｃ１８−脂肪酸）エステル残基が豊富である天然油または水素化油を含む。
好ましいポリアルキレングリコール物質はポリエチレングリコール、特に分子量約５００−約４，０００、例えば約１，０００−約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、可変相対量のＣ３−Ｃ５−アルキレントリオールエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エステル、ならびにポリ（Ｃ２−Ｃ４−アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルとわずかな量の遊離Ｃ３−Ｃ５−アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキレン）グリコールとの一緒の混合物を含む。上記に説明するとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分は特に分子量約５００から約４，０００を有するポリエチレングリコールを含み；そして好ましい脂肪酸部分はＣ１０−２２脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステル残基であり得る。
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油ならびにポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステル（所望により例えばわずかな量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒）を含むまたはからなる組成物を含む。
上記定義に関して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は上記に説明するとおりである。
１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
該脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ１２−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。該ポリエチレングリコールは例えば１０−４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば１５または３０単位を有し得る。ポリエチレングリコール（１５）グリセリルモノステアリン酸エステルが特に適当であり、それは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標名ＴＧＭＳ（登録商標）−１５の下に例えば販売されている。他の適当なグリセリル脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（３０）モノオレイン酸グリセリルを含み、それは例えばGoldschmidtから商標名Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503)、および例えばすべてGoldschmidtから商標名Ｔａｇａｔ Ｏ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノオレイン酸エステル）ならびにＴａｇａｔ Ｌ（ポリエチレングリコール（３０）グリセロールモノラウリン酸エステル）およびＴａｇａｔ Ｌ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノラウリン酸エステル）の下に例えば販売されている(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503)。さらに適当なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルはＴａｇａｔ ＴＯである。
１２）ステロールおよびその誘導体
これらはコレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールを含む生成物、およびそれらのエチレンオキシド付加物、例えば大豆ステロールおよびその誘導体、例えばポリエチレングリコールステロール、例えばポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコール大豆ステロールを含む。該ポリエチレングリコールは例えば１０−４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２５または３０単位を有し得る。ポリエチレングリコール（３０）フィトステロールが特に適当であり、それは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標名Ｎｉｋｋｏｌ ＢＰＳ（登録商標）−３０の下に例えば販売されている。ポリエチレングリコール（２５）大豆ステロールがさらに適当であり、それは例えばHenkelから商標名Ｇｅｎｅｒｏｌ（登録商標）１２２ Ｅ ２５の下に例えば販売されている(H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 680)。
１３）トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル酸−カプリン酸グリセリド
これらは例えばGattefosseから商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の下に販売されているものを含む。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は酸価最大１、鹸化価９０−１１０、およびヨウ素価最大１を有する(H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 880)。
１４）糖脂肪酸エステル
これらはＣ１２−Ｃ１８脂肪酸のもの、例えばモノラウリン酸スクロースエステル、例えばＲｙｏｔｏ Ｌ−１６９５（登録商標）を含み、それは例えば三菱化成フーズ株式会社、東京、日本から販売されている。
１５）ＰＥＧステロールエステル
これらは例えば５−３５［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２０−３０単位を有し得るもの、例えばＳｏｌｕｌａｎ（登録商標）Ｃ２４を含み、それは例えばＡｍｅｒｃｈｏｌから販売されている。
１６）ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
これは例えばAmerican Cyanamid Co.から商標Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）の下に販売されているものか(Fiedler, loc. cit., Vol．1, p. 118)、またはジ−［２−エチルヘキシル］−コハク酸エステルである(Fiedler, loc. cit., volume 1, p. 487)。
１７）リン脂質
これらは特にレシチンを含む(Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 910, 1184)。適当なレシチンは特に大豆レシチンを含む。
１８）脂肪酸塩、脂肪酸硫酸塩および脂肪酸スルホン酸塩
これらは例えばＣ６−Ｃ１８脂肪酸塩、−脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩として既知であり、例えばFlukaから販売されている。
１９）アシル化アミノ酸の塩
これらはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸塩、例えばラウロイルサルコシンナトリウムを含み、それは例えばFlukaから販売されている。
２０）長鎖アルキルの媒体、例えばＣ６−Ｃ１８アンモニウム塩
これらはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸、例えばセチルトリメチル臭化アンモニウムを含み、これは例えばE. Merck AGから販売されている。
（ＩＩ）親油性成分は上記されている
（ＩＩＩ）親水性成分
本発明の親水性成分の例は、限定はしないが下記を含む：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ６−Ｃ１０脂肪酸エステル
脂肪酸エステルにはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルが含まれ得る。それには所望により例えばＣ８−Ｃ１０である鎖長の飽和および不飽和脂肪酸の両方が含まれる。ポリエチレングリコールは例えば５−１０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば７単位を有し得る。特に適当な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココアートであり、これは例えばHenkel KGaAから商標名Cetiol（登録商標）ＨＥの下に例えば販売されている。Cetiol（登録商標）ＨＥはＤ.（２０°）１.０５、酸価５未満、鹸化価約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 337）であるか、またはLipestrolＥ−８１０である。
２）Ｎ−アルキルピロリドン
例えば特に適当であるのは例えばInternational Specialty Products（ISP）から商標名Pharmasolve（商標）の下に例えば販売されているような、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチルピロリドンは以下の特性追加データを示す：分子量９９.１、Ｄ.２５１.０２７−１.０２８、純度（ＧＣによる面積％として）（メチル異性体を含む）最低９９.８５％（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1004、製造者情報）。
３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから販売されているか、または炭酸カリウムまたはナトリウムを用いる塩化ベンジルの蒸留により得ることができる。ベンジルアルコールは以下の特性追加データを示す：分子量１０８.１４、Ｄ.１.０４３−１.０４９、ｎＤ１.５３８−１.５４１（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 238； Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 35）。
４）クエン酸トリエチル
これはクエン酸およびエタノールをエステル化して得られる。クエン酸トリエチルは例えば商標名Citroflex（登録商標）２で、または例えばMorflex Inc.から商標名ＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの下に医薬品等級で販売されている。特に適当であるクエン酸トリエチルは分子量２７６.３、比重１.１３５−１.１３９、屈折率１.４３９−１.４４１、粘度（２５°）３５.２ｍＰａ・ｓ、アッセイ（無水ベース）９９.０−１００.５％、水分最大０.２５％（Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, page 371；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, loc. cit., page 540）である。
その他の適当な親水性化合物にはtranscutol（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても既知である）；１,２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、例えば、UniqemaのＡｒｌａｓｏｌｖｅ；ポリエチレングリコール、例えば、２００、３００、４００、６００など；トリエチレングリコール；酢酸エチル；および乳酸エチルが含まれる。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、コーン油、モノ、ジ、トリグリセリド、プロピレングリコール１，２およびエタノールを含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、コーン油、モノ、ジ、トリグリセリドおよびプロピレングリコール１，２を含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、コーン油モノ−、ジ−およびトリグリセリド、ポリエチレングリコール４００およびエタノールを含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、コーン油モノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびポリエチレングリコール４００を含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、イソソルビドジメチル、クエン酸トリエチルおよびエタノールを含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、イソソルビドジメチルおよびトリエチルクエン酸を含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、Ｃ８／Ｃ１０−モノ−／ジグリセリド、トリエチルクエン酸およびエタノールを含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、Ｃ８／Ｃ１０−モノ−／ジグリセリドおよびトリエチルクエン酸を含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、リネオイルマクロゴール−６グリセリド、プロピレングリコールおよびエタノールを含む。
自己マイクロエマルジョン化型媒体の他の例は、水素化ポリオキシルヒマシ油、リネオイルマクロゴール−６グリセリドおよびプロピレングリコールを含む。
ＩＶ．沈殿阻害剤
本発明の微粒子組成物は、さらに粘度を有意に増強する沈殿阻害剤を含み得る。沈殿阻害剤の例は、限定はしないが、沈殿したコロイドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００（登録商標）または３００（登録商標））、ベントナイト、ステアリン酸亜鉛／アルミニウムおよび或る共ポリマー、例えば、エチレン／プロピレン／スチレンコポリマー、ブチレン／エチレン／スチレンコポリマー（例えば、Ｖｅｒｓａｇｅｌ（登録商標）ＭＰ）、水素化スチレン／イソプレンコポリマーおよび水素化スチレン／ブタジエンコポリマー）を含むオレオゲル型である。
沈殿阻害剤の他の例は、ワックスおよび固体賦形剤、例えば、界面活性剤、親油性または親水性賦形剤、例えば、高分子量の（２，０００、４，０００、…）ポリエチレングリコールまたはアルキレンポリールエーテルもしくはエステル、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４である。
該沈殿阻害剤は製粉製造中または製粉製造後のいずれかに加えられ得る。
Ｖ．医薬組成物および処置法
本発明の微粒子組成物を含む本発明の医薬組成物は、単回用または多回用容器中の経口懸濁液として投与され得るか、または硬または軟ゼラチンカプセルに入れてよい。本発明の微粒子は、また担体上に吸収されて、硬錠剤に圧縮され得る。適当な担体の例は、沈殿したコロイド状シリカ（例えば、Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐ．のＺｅｏｐｈａｒｍ ８０（登録商標）、６００（登録商標）または５１７０（登録商標）、ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ ２００（登録商標）または３００（登録商標）、Ａｅｒｏｐｅｒｌ ３００（登録商標））、ならびに糖球またはセルロース誘導体球（例えば、Ａｓａｈｉ−ＫａｓｅｉのＣｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標）またはＳｙｎｔａｐｈａｒｍのＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標））である。
本発明の医薬組成物の特定の態様は添加剤、例えば抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および他の成分、例えばFiedler, H. P., loc. citに記載のものを含む。
好ましい抗酸化剤はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェノールを含む。
好ましい安定剤は有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸およびリン酸を含む。
本発明の組成物における活性剤の用量は、本活性剤を含む既知の組成物で使用されるのと同程度の量か、または半分までである。本発明の組成物は、約０．１ｍｇから約４０ｍｇ／日の活性剤、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／日、例えば、もっとも好ましくは約０．１から約５ｍｇ／日の活性剤の用量で活性を示す。
活性剤の典型的な用量は、増殖性疾患または持続性血管形成と関連するか、もしくは持続性血管形成により引き起こされる疾患を処置するために、０．１−５ｍｇ／日である。
増殖性疾患は主に腫瘍疾患（または癌）（および／またはすべての転移）により決定される。本発明の組成物は、乳癌、肺癌、消化器癌、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌および結腸直腸癌を含む消化器癌、神経膠腫、肉腫、例えば骨、軟骨、軟組織、筋肉、血管およびリンパ管が関連する肉腫、卵巣癌、骨髄腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、中皮腫、腎臓癌、尿管、膀胱および尿道の癌、前立腺癌、皮膚癌ならびに黒色腫である腫瘍を処置するために特に有用である。特に、本発明の組成物は、下記を処置するために特に有用である：
（ｉ）乳房腫瘍；肺腫瘍、例えば、非小細胞肺腫瘍および小細胞肺癌；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；もしくは尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍；
（ｉｉ）他の化学療法での処置に対して難治性の増殖性疾患；または
（ｉｉｉ）多剤耐性のために他の化学療法での処置に対して難治性の腫瘍。本発明の広い意味において、増殖性疾患はさらに過増殖性状態、例えば白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含み得る。
これらの付加物または成分は組成物の総重量あたり約０．０５−５重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤または防腐剤は一般的に組成物の総重量に基づいて約０．０５−２重量％までで提供される。甘味剤または香味剤は一般的に組成物の総重量に基づいて約０．５重量％または１重量％までで提供される。
本発明の微粒子組成物は、限定はしないが、湿式ボールミル粉砕、高圧均質化、微小流動化または沈殿技術を含む湿式製粉を含む製粉技術により製造され得る。
下記は本発明を行うための具体的な態様の実施例である。実施例は説明の目的のためだけに提供され、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。
使用される数字（例えば、量、温度など）に対して正確を期す努力をしているが、しかし、多少の実験誤差および偏差はもちろん考慮されるべきである。
実施例１ 微粒子組成物
湿式共製粉はガラスビーズ（φ３ｍｍ）を使用するボールミル粉砕で行った。３，２００ｒｐｍで七（７）時間の製粉時間で行った。あるいは、マイクロ懸濁液は他のミルおよび／または製粉条件（回転速度、成分の濃度、時間、ビーズ−物質およびサイズ）を使用して製造され得る。
表１：本発明の微粒子組成物の実施例
Figure 2009504616
 ＊組成物（ｗ／ｗ、％）：
自己マイクロエマルジョン化系１：３６％ コーン油モノ、ジおよびトリグリセリド、４５％ ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、９％ プロピレングリコール、１０％ 無水エタノール。
自己マイクロエマルジョン化系２：４０％ コーン油モノ、ジおよびトリグリセリド、４９％ ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、１０％ プロピレングリコール。
製粉後の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの粒径分布をレーザー光散乱または光学顕微鏡のいずれかを使用して測定した。結果は表２である。
表２：製粉後の粒径分布
Figure 2009504616
 ＊光学顕微鏡検査により測定された粒径分布。
＊＊大きな不規則な粒子は賦形剤粒子として、一方、小さな粒子は薬剤粒子として特定できる。
実施例２ 溶解率／バイオアベイラビリティ
技術試験およびインビボイヌ試験からの結果は下記のことを明白に立証した：
１）結晶７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの粉末混合物と比較して、増加したバイオアベイラビリティ
２）慣用の形態の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと比較して同じバイオアベイラビリティを得るために、必要であるのは少量の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン
３）微粒子の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの良い再分解性が、経口投与後の組成物に存在する
４）慣用の結晶形の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンと比較して、増加した溶解率
５）経口投与に対して向上した能力特性、例えば、高い投与負荷、したがって低用量の製剤、すなわち、少量のカプセル。
本願の図１は、インビトロでの溶解速度プロフィールを示している（ＵＳＰ２、１，０００ｍＬ、０．３％のＳＤＳ、５０ｒｐｍ、３７℃）。全ての微粒子製剤が、結晶薬剤と比較して向上した溶解および再懸濁能作用を示すことが見られる。とりわけ顕著な溶解率の増加が、表面安定剤としてコーン油およびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（登録商標）を含む試験４および５ならびに製粉媒体として自己マイクロエマルジョン化ビヒクルを使用する試験８、９、１１および１３について観察された。
乾燥粉末製剤の未製粉の薬剤（硬カプセル）および本発明の組成物の投与後に測定できるため、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンのバイオアベイラビリティを比較する。
投与形態：カプセルおよびイヌあたり０．５ｍｇの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン
本発明の組成物は、実施例１の試験４および８に対応している。
六（６）匹のイヌが試験を終了した。それぞれのイヌに全３種の製剤を与えた。血漿中の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを測定するために血液サンプルを投与前、ならびに薬剤摂取後１０分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、１０時間および２４時間に得た。ヘパリン化血漿中の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの個々の濃度を正のエレクトロスプレーイオン化モード（正のＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）で液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析によりそれぞれのサンプルに対して測定した。ヘパリン化血漿サンプルを分析のため注入媒体の再構成の前に乾燥するため上清の液体−液体抽出および蒸発により製造した。定量限界は０．１ｎｇ／ｍＬであった。
本願の図２および３は、インビボでのイヌバイオアベイラビリティ（０．５ｍｇの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン／イヌ、ビーグル犬、６匹）を示している。バイオアベイラビリティの有意な増加が、結晶化合物Ａを含む乾燥混合物について観察された１つ（図３）と比較して２種の微粒子製剤について観察された（図２）。試験した微粒子懸濁液組成物は表１の試験４および８に対応する。
実施例３ スケールアップ
湿性共製粉処理のスケールアップ能力を立証するため、２Ｌのバッチをガラスビーズ（φ１ｍｍ）を使用してボールミル中で処理した。連続モードにおいて、処理時間は７２時間／バッチであるが、懸濁液は７時間３，２００ｒｐｍで製粉チャンバー中で維持した。また、微粒子製剤は、他の製粉および／または製粉条件（回転速度、成分の濃度、時間、ビーズ物質およびサイズ）を使用して製造できる。
表３：スケールアップ中の微粒子組成物の実例
Figure 2009504616
 ＊組成物（ｗ／ｗ、％）：
自己マイクロエマルジョン化系１：３６％ コーン油モノ、ジおよびトリグリセリド、４５％ ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、９％ プロピレングリコール、１０％ 無水エタノール。
自己マイクロエマルジョン化系２：４０％ コーン油モノ、ジおよびトリグリセリド、４９％ ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、１０％ プロピレングリコール。
製粉後の化合物の粒径分布を、レーザー光散乱を使用して測定した。結果は表４である。小規模および２Ｉ規模バッチの粒子サイズは同じ範囲であった。
表４：製粉後の粒径分布
Figure 2009504616
本願の図４は、小規模バッチ１４と比較したスケールアップ試験バッチ１５のインビトロでの溶解速度プロフィール（ＵＳＰ２、１，０００ｍＬ、０．３％のＳＤＳ、５０ｒｐｍ、３７℃）を示している。溶解速度プロフィールを比較した。
実施例４ 最終投与形
微粒子製剤１６および１７を、製粉生成物を製造するためにもまた使用される自己マイクロエマルジョン化系で希釈した。いくつかの場合において、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００を加えた。得られる希釈微粒子製剤は軟ゼラチンカプセル（１８、１９）または硬ゼラチンカプセル（２０、２１）に入れた。これらの投与形の組成物は表５に要約されている。
表５：典型的な最終投与形例の組成
Figure 2009504616
＊組成物（ｗ／ｗ、％）：
自己マイクロエマルジョン化系１：３６％ コーン油モノ−、ジ−およびトリグリセリド、４５％ ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、９％ プロピレングリコール、１０％ 無水エタノール。
自己マイクロエマルジョン化系２：４０％ コーン油モノ−、ジ−およびトリグリセリド、４９％ ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、１０％ プロピレングリコール。
図１は、インビトロでの溶解速度プロフィールを示している。 図２は、インビボでのイヌバイオアベイラビリティを示している。 図３は、インビボでのイヌバイオアベイラビリティを示している。 図４は、インビトロでの溶解速度プロフィールを説明する。

Claims (17)

  1. ビヒクル中の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの微粒子および所望により少なくとも１種の表面安定剤を含む医薬組成物。
  2. ビヒクルが油性ビヒクル、親水性非水性ビヒクルまたは自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 微粒子が約１５ミクロンまでである、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 微粒子が約１ミクロンから約５ミクロンである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 少なくとも１種の表面安定剤がヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（登録商標）、ドデシル硫酸ナトリウムまたはコロイド状シリカから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 油性ビヒクルが１種またはそれ以上のコーン油、ゴマ油、オリーブ油、パラフィン油、大豆油、綿実油、長鎖、中鎖および短鎖モノ、ジ、トリグリセリドならびに他の適当な親油性成分から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 親水性非水性ビヒクルが１種またはそれ以上の下記賦形剤、ポリエチレングリコールグリセリルＣ６−Ｃ１０−脂肪酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、ベンジルアルコールまたはクエン酸トリエチルからなる、請求項２に記載の医薬組成物。
  8. 自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルが１種またはそれ以上の親油性成分、１種またはそれ以上の界面活性剤、および所望により１種またはそれ以上の親水性成分からなる、請求項２に記載の医薬組成物。
  9. 自己マイクロエマルジョン化型ビヒクルがコーン油モノ、ジおよびトリグリセリド、ポリエチレングリコールポリオキシル４０水素化ヒマシ油、プロピレングリコールおよび所望によりエタノールを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. さらに沈殿阻害剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 沈殿阻害剤がコロイド状シリカである、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. ７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの微粒子。
  13. 直径が約１５ミクロンまでである、請求項１２に記載の微粒子。
  14. 約１ミクロンから約５ミクロンである、請求項１３に記載の微粒子。
  15. 製粉、高圧均質化または沈殿技術により製造される、請求項１２に記載の微粒子。
  16. 請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者の増殖性疾患を処置する方法。
  17. 増殖性疾患が乳癌、肺癌、消化器癌、大腸および結腸直腸癌、神経膠腫、肉腫、卵巣癌、骨髄腫、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、中皮腫、腎臓癌、前立腺癌、子宮、膀胱および尿道の癌、皮膚癌ならびに黒色腫である、請求項１６に記載の方法。
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