CN101287448A - 拓扑异构酶i的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物 - Google Patents

拓扑异构酶i的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101287448A
CN101287448A CNA200680037599XA CN200680037599A CN101287448A CN 101287448 A CN101287448 A CN 101287448A CN A200680037599X A CNA200680037599X A CN A200680037599XA CN 200680037599 A CN200680037599 A CN 200680037599A CN 101287448 A CN101287448 A CN 101287448A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fatty acid
carrier
polyethylene glycol
pharmaceutical composition
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200680037599XA
Other languages
English (en)
Inventor
I·奥汀格尔
O·卡尔布
W·施特布勒
A·塔亚尔达
W·维尔特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37056484&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101287448(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101287448A publication Critical patent/CN101287448A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗和预防包括癌症在内的增生性疾病的微粒药物组合物，其中活性成分为拓扑异构酶I抑制剂，具体而言是7－叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱。

Description

拓扑异构酶I的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物
本发明涉及其中活性成分为拓扑异构酶I抑制剂的微粒组合物和用于治疗和预防包括癌症在内的增生性疾病的包含该微粒组合物的药物组合物。
发明背景
喜树碱衍生物为美国专利号6,242,457中描述的一类化合物。喜树碱衍生物，例如美国专利号6,242,457所公开的那些，在有关常规给药尤其是植物组合物给药方面存在高度特异的困难，包括特别是药物的生物利用度，因为这些衍生物的溶解性很差。
发明简述
根据本发明，现在令人惊奇地发现7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的稳定的微粒药物组合物具有特别令人关注的生物利用度特征。发现这些新组合物适合或基本上降低了先前所述的难点，即晶态喜树碱的干燥制剂的低生物利用度和微乳剂预浓缩液的有限的药物载荷。因此，本发明采用可耐受剂量水平的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱可以达到有效的治疗，并且可以对每个个体采用更加接近标准化和最优化的日剂量。因而消除可能的不希望的副作用，并可以降低整个治疗的成本。
附图详述
图1显示体外溶解速率曲线。
图2显示狗的体内生物利用度。
图3显示狗的体内生物利用度。
图4显示体外溶解速率曲线。
发明详述
本发明涉及包含拓扑异构酶I抑制剂，特别是7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为载体中的活性成分的微粒组合物。本发明还涉及微粒组合物，其包括拓扑异构酶I抑制剂，特别是以7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为载体中的活性成分，和任选地至少一种表面稳定剂。所述载体选自油性载体、亲水的非水载体或自身微乳化的载体。在一个实施例中，所述的自身微乳化载体还包括赋形剂。该微粒组合物可以进一步包括沉淀抑制剂，还可以包括赋形剂。
本发明同样涉及包含本发明的微粒组合物以及药学上可接受的载体和任何所需赋形剂的药物组合物。
本发明的单位剂量形式为，例如胶囊、包衣或未包衣的片剂、安瓿、小瓶或瓶子。例如含有约0.1g至约5mg的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的胶囊剂。
本发明提供了对患有可用7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱治疗的病症的患者进行治疗的方法，包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
此处所述的术语微粒制剂的“有效量”或“药用有效量”是指如下定义的无毒但是足量的微粒制剂以足够有效治疗患者的量产生所希望的反应和相应的治疗效果。正如下面所指出的，个体之间所需要的实际剂量可以根据个体的种属、年龄和身体状况、所治疗病症的严重程度以及给药方式而变化。任何个体的适宜的“有效”量可由本领域普通技术人员使用常规试验确定。
短语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指不产生生物学或其他不期望的反应的物质，即所述物质可以随微粒制剂向个体施用，而不引起任何不期望的生物学效应或以有害的方式与它所在的组合物中的任何成分发生相互作用。
I.活性成分
本文所用的“活性成分”，表示7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱，其具有下述结构，称为化合物A：
Figure A20068003759900061
化合物A
优选的活性成分可以是游离形式或药学上可接受的盐形式，以它们可能的对映异构体、非对映异构体形式和相关的混合物、多晶型物、无定形物、部分无定形的形式、溶剂化物、其活性代谢物和前药的形式。
根据本发明，该活性成分可以占本发明组合物的约0.1-30％的重量百分比。所述活性成分优选约1-10％、最优选约1-5％的组合物重量百分比的量存在。
本文所用的术语“微粒”指直径最多约为15微米的活性成分颗粒，更优选直径约为0.5-5微米，最优选直径为约1-3微米的活性成分颗粒。微粒尺寸可以用本领域公知的技术即激光衍射学和/或扫描电镜术容易的测定。
本文所用的术语“微悬浮液”指包含拓扑异构酶I抑制剂，特别是以7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱作为活性成分，和在载体中任选地至少一种表面稳定剂的微粒组合物。所述微粒组合物可以进一步包括沉淀抑制剂和赋形剂。
II.表面稳定剂
表面稳定剂提高了悬浮液的物理稳定性，改善了与水相如胃肠液接触的悬浮液的分散性。表面稳定剂同样有助于抑制微悬浮液中活性成分的晶体生长。
本发明优选的表面稳定剂包括但不限于，纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物、十二烷基硫酸钠、磺琥辛酯钠、胶体的或沉淀的硅石(例如购自德固萨(Degussa)的
Figure A20068003759900071
或购自邱博(Huber)的
Figure A20068003759900072
)、泊洛沙姆(例如Pluronics
Figure A20068003759900073
和
Figure A20068003759900074
，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或它们的组合。纤维素衍生物的非限制例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素。
其他可用于本发明的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药用赋形剂。所述赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂同样包括非离子型、阳离子型、离子和两性离子表面活性剂。
其他表面稳定剂的例子包括明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇，如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如可商购的吐温如吐温
Figure A20068003759900075
和吐温
Figure A20068003759900076
(ICI Specialty Chemicals))；聚乙烯二醇类(Carbowaxs
Figure A20068003759900077
和
Figure A20068003759900078
(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、非晶体纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic，也叫Poloxamine
Figure A200680037599000710
，它是衍生自环氧乙烷和环氧丙烷连续加成的乙二胺四官能的嵌段共聚物(巴斯夫公司(BASF Wyandotte公司)，Parsippany，新泽西州))；Tetronic
Figure A200680037599000711
(T-1508)(BASF Wyandotte公司)、Tritons X-
Figure A200680037599000712
，其为烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas)；Crodestas F-
Figure A200680037599000713
、为蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称为Olin-10
Figure A20068003759900081
或表面活性剂10-
Figure A20068003759900082
(Olin Chemicals，斯坦福，康涅狄格州)；Crodestas SL-
Figure A20068003759900083
(Croda公司)；和SA9OHCO，即C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(伊斯曼柯达(Eastman Kodak)公司)；癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；n-癸基&bgr；-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基&bgr；-D-吡喃麦芽糖苷；n-十二烷基&bgr；-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基&bgr；-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡萄糖酰胺；n-庚基-&bgr；-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基&bgr；-D-硫糖苷；n-己基&bgr；-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰-N-甲基葡萄糖酰胺；n-酰基&bgr；-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物；PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的随机共聚体等。
阳离子型表面稳定剂的例子描述于Cross和Singer，阳离子型表面活性剂：分析化学和生物学评价(Cationic Surfactants：Analytical andBiological Evaluation)，Marcel Dekker(1994)；Rubingh主编，阳离子型表面活性剂：物理化学(Cationic Surfactants：Physical Chemistry)，MarcelDekker(1991)；和Richmond，阳离子型表面活性剂：有机化学(CationicSurfactants：Organic Chemistry)，Marcel Dekker(1990)。
这些表面稳定剂大多数为已知的药用赋形剂，其在其由美国药学会和大不列颠药学会共同出版[The Pharmaceutical Press(2000)]的药用赋形剂手册中有详细描述，特别地在这里引入作为参考。这些表面稳定剂可以通过商业购买和/或本领域公知的技术制备。
根据本发明，该表面稳定剂占本发明所述组合物的约0.1-30％的重量百分比。所述表面稳定剂优选组合物的约1-15％的重量百分比。
III.载体
本发明所述的载体可以是油性载体；亲水的非水载体；或自身微乳化的载体。
根据本发明，该载体占本发明所述组合物约70-99％的重量百分比。所述载体优选为约80-98％、最优选为约90-98％的组合物的重量百分比。
A.油性载体
本发明所述油性载体包括单独或以组合形式的玉米油、芝麻油、橄榄油、石蜡油、大豆油、棉籽油，长、中、短链的单、二、三甘油酯，以及其他合适的亲脂成分。合适的亲脂成分包括：
1)甘油基单-C6-C14-脂肪酸酯
它们通过甘油与植物油酯化后进行分子蒸馏获得。适用于本发明所述组合物的甘油单酯包括对称的(即β-单甘油酯)和不对称的甘油单酯(即α-单甘油酯)。其同样包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸部分主要由单个脂肪酸组成)和混合的甘油酯(即脂肪酸部分由不同的脂肪酸组成)。脂肪酸部分可以包括链长为例如C8-C14的饱和与不饱和脂肪酸。特别合适的是辛酸和月桂酸甘油酯，其可从商业上购得，例如商品名分别为
Figure A20068003759900091
308或
Figure A20068003759900092
312，来自沙索公司(sasol)。例如，
Figure A20068003759900093
308包含至少80％的甘油单酯，并且具有以下的其他特征数据：游离甘油最大值6％，最大酸值3，皂化值245-265，最大碘值1，最大含水量1％。其通常包含1％的游离甘油、90％的甘油单酯、7％的甘油二酯、1％的甘油三酯(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，798页)。另一个例子是Abitec公司生产的Capmul MCM C8。
2)C6-C18脂肪酸甘油单酯和二酯的混合物
它们同样包括对称的(即β-甘油单酯和α，α1-甘油二酯)和不对称的甘油单酯和二酯(即α-甘油单酯和α，β-甘油二酯)及其乙酰化衍生物。它们同样包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸部分主要由单个脂肪酸组成)和混合的甘油酯(即脂肪酸部分由不同的脂肪酸组成)以及它们的任何乳酸和柠檬酸衍生物。脂肪酸部分可以包括链长为例如C8-C10的饱和与不饱和脂肪酸。特别合适的是混合的辛酸和癸酸甘油单酯和二酯，其可从商业上购得，例如商品名为742或Imwitor 928，来自沙索公司(sasol)。例如，
Figure A20068003759900095
742包括至少45％的甘油单酯，并且具有以下的其他特征数据：游离甘油最大值2％，最大酸值2，皂化值250-280，最大碘值1，最大含水量2％(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，798页)。其他合适的混合物包括在甘油中的辛/癸酸甘油单/二酯，已知并可从商业上获得，例如商品名为MCM，来自Abitec公司。
Figure A20068003759900102
MCM具有以下的其他特征数据：最大酸值2.5，α-单(油酸酯)最低80％，游离甘油最高2.5％，碘值最高1，链长分布：己酸(C6)最高3％，辛酸(C8)最低75％，癸酸(C10)最低10％，月桂酸(C12)最高1.5％，湿度(按照Karl Fisher的方法测定)最高0.5％(来自制造商的资料)。乳酸和柠檬酸加成衍生的单/二甘油酯的合适例子是由sasol生产的商品名为Imwitor 375、377或380的那些产品。此外，脂肪酸部分可以包括链长为例如C16-C18的饱和与不饱和脂肪酸。合适的例子为
Figure A20068003759900103
O(油酸甘油酯)，其具有以下的其他特征数据：甘油单酯含量55-65％，过氧化值最高10，最高含水量1％，最大酸值2，碘值70-76，皂化值158-175，游离甘油最大值2％(来自制造商的资料)。
3)甘油基二-C6-C18-脂肪酸酯
它们包括对称的(即α，α1-甘油二酯)和不对称的甘油二酯(即α，β-甘油二酯)及其乙酰化的衍生物。它们同样包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸部分主要由单个脂肪酸组成)和混合的甘油酯(即脂肪酸部分由不同的脂肪酸组成)及其任何的乙酰化衍生物。脂肪酸部分可以包括链长为例如C6-C18，如C6-C16，如C8-C10，如C8的饱和与不饱和脂肪酸。特别合适的是辛酸的甘油二酯，其可从商业上购得，例如Taiyo Kagaku有限公司(Taiyo KagakuCo.，Ltd)生产的商品名为
Figure A20068003759900104
GDC-S的产品。
Figure A20068003759900105
GDC-S的酸值为约0.3，甘油二酯含量为约78.8％，单酯含量约为8.9。
4)中链脂肪酸甘油三酯
它们包括含有6-12个、例如8-10个碳原子的饱和脂肪酸甘油三酯。合适的中链脂肪酸甘油三酯是已知的和商业上可购得的商品名为
Figure A20068003759900106
M 5 F、
Figure A20068003759900107
810、
Figure A20068003759900108
812、
Figure A20068003759900109
818、
Figure A200680037599001010
860、
Figure A200680037599001011
870的产品；最优选
Figure A200680037599001012
812。
Figure A200680037599001013
812为分馏椰子油，包含辛/癸酸甘油三酯，分子量约为520道尔顿。脂肪酸成分：C6最高约3％，C8约50-65％，C10约30-45％，C12约5％；酸值为约0.1；皂化值约330-345；最大碘值1。从康迪雅公司(Condea)可购得
Figure A200680037599001014
812。
Figure A200680037599001015
M 5 F为从椰子油中分馏得到的辛/癸酸甘油三酯；最大酸值0.2，皂化值约335-360；最大碘值0.5，最高含水量0.15％，D.20 0.930-0.960，nD20 1.448-1.451(来自制造商的资料)。
Figure A20068003759900111
M5F由斯泰潘公司(Stepan Europe)生产，另一个例子是额外含有琥珀酸酯的Miglyol 829。
5)甘油基单-C16-C18-脂肪酸酯
它们通过甘油与植物油酯化后进行分子蒸馏获得。适用于本发明所述组合物的甘油单酯包括对称的(即β-甘油单酯)和不对称的甘油单酯(即α-甘油单酯)。其同样包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸部分主要由单个脂肪酸组成)和混合的甘油酯(即脂肪酸部分由不同的脂肪酸组成)。脂肪酸部分可以包括链长为例如C16-C18的饱和与不饱和脂肪酸。合适的例子包括Eastman生产的GMOrphic，Danisco Ingredients生产的Rylo MG20蒸馏的甘油单酯，或Henkel生产的Monomuls。例如，-80(单油酸甘油酯)具有以下的其他特征数据：甘油单酯最高94％，C18：1的含量最低75％，过氧化值最高2.5，C18：2+C18：3最高15％，C16：0+C18：0+C20：0最高10％，水最高2％，酸值最高3，碘值65-75，皂化值155-165，游离甘油最高1％，羟基数300-330(来自制造商的资料)。
6)混合的单、二、三甘油酯
它们包括混合的单、二、三甘油酯，其可从商业上购得来自Gattefossé公司的商品名为
Figure A20068003759900113
的产品。它们为玉米油和甘油的酯交换产物。这类产品主要包括亚油酸和油酸单、二和三甘油酯与少量的棕榈酸和硬脂酸单、二和三甘油酯(玉米油自身包括约56重量％的亚油酸、30重量％的油酸、10重量％的棕榈酸和3重量％的硬脂酸)。物理特征为：游离甘油最高10％，甘油单酯约为40％，甘油二酯约40％，甘油三酯约10％，游离油酸含量约1％。其他物理特征为：酸值2，碘值85-105，皂化值150-175，无机酸含量＝0。
Figure A20068003759900114
脂肪酸含量通常为：棕榈酸约11％，硬脂酸约2.5％，油酸约29％，亚油酸约56％，其他约1.5％(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，798页；来自制造商的资料).
混合的单、二、三甘油酯，优选包括C8-C10-或C12-C20-脂肪酸的单、二、三甘油酯混合物，尤其是混合的C16-C18-脂肪酸单、二、三甘油酯。混合的单、二、三甘油酯的脂肪酸部分可以包括饱和与不饱和的脂肪酸残基。但优选主要包括不饱和脂肪酸的残基，尤其是C18不饱和脂肪酸的残基。合适的混合单、二、三甘油酯包括至少60％、优选至少75％、更优选至少85％重量百分比的C18不饱和脂肪酸(例如α亚麻酸、亚油酸和油酸)的单、二、三甘油酯。合适的混合单、二、三甘油酯包括低于20％、例如约15％或10％或更低的重量百分比的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)的单、二、三甘油酯。混合的单、二、三甘油酯优选主要包括甘油单酯和甘油二酯；例如甘油单酯和甘油二酯至少为脂相或亲脂成分总重量的50％、更优选70％。更优选甘油单酯和甘油二酯至少为75％(例如约80％或85％重量百分比的亲脂成分)。优选的，甘油单酯为混合的单、二、三甘油酯亲脂成分总重量的约25％-50％，更优选存在约30％-40％(例如35-40％)的甘油单酯。优选的，甘油二酯占混合单、二、三甘油酯亲脂成分总重量的约30％-60％。更优选存在约40％-55％(例如48-50％)的甘油二酯。甘油三酯类适合于为混合单、二、三甘油酯亲脂成分总重量的至少5％、但低于约25％。更优选存在约7.5％-15％(例如9-12％)的甘油三酯。混合单、二、三甘油酯可以通过将单独的单、二或三甘油酯以适宜比例混合进行制备。然而其容易地包含植物油和甘油的酯交换产物，例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃子油、棕榈油或优选玉米油、向日葵油或红花油；最优选玉米油和甘油的酯交换产物。这类酯交换产物通常可以按GB 2 257 359或WO94/09211所述制备。制备软胶囊时，优选首先去除一些甘油，以获得“基本上无甘油的批次”。玉米油和甘油的纯化的酯交换产品提供了特别合适的混合单、二、三甘油酯，以下称为“精炼油”，其根据英国专利说明书GB 2,257,359或国际专利公开物WO 94/09211中描述的工艺进行制备。
7)乙酰化的甘油单酯(C18)
其包括Myvacet 9-45。
8)丙二醇单脂肪酸酯
脂肪酸部分可以包括链长例如为C8-C12的饱和与不饱和脂肪酸。特别合适的是辛酸和月桂酸的丙二醇单酯，例如Nikko Chemicals有限公司或Gattefossé生产的商品名为例如
Figure A20068003759900131
218，
Figure A20068003759900132
90或90的产品，或Abitec公司生产的Capmul PG-8。例如，
Figure A20068003759900134
90具有以下其他特征性数据：酸值最高8，皂化值200-220，最大碘值5，游离丙二醇含量最高5％，单酯含量最低90％；
Figure A20068003759900135
218具有以下其他特征性数据：酸值最高5，羟基值220-280(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，906页，来自制造商的资料)。
9)丙二醇单和二脂肪酸酯
其包括Lauroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯
丙二醇二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(其可从商业上购买，商品名为840，例如由sasol生产；H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1008页)或Abitec公司生产的Captex 200。
11)丙二醇单乙酸酯和丙二醇二乙酸酯
12)酯交换的乙氧化植物油
其包括酯交换的乙氧化植物油，例如将平均分子量为200-800的聚乙二醇在合适的催化剂条件下与不同的天然植物油(例如玉米油，玉蜀黍油，蓖麻油，核油，杏仁油，花生油，橄榄油，大豆油，向日葵油和棕榈油或其混合物)反应获得的。这些方法描述在美国专利号3,288,824中。尤其优选酯交换的乙氧化玉米油。
酯交换的乙氧化植物油是已知的并且可从商业上获得，商品名为
Figure A20068003759900137
(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，880页)。它的实例是M 2125CS(从玉米油中获得，酸值低于约2，皂化值155-175，亲水亲油平衡价3-4，碘值90-110)和
Figure A20068003759900139
M 1944 CS(从核油中获得，酸值约2，皂化值145-175，碘值60-90)。同样也可以使用
Figure A200680037599001310
M 2130 CS(其为C12-C18甘油酯和聚乙二醇的酯交换产物，熔点约为35-40℃，酸值低于约2，皂化值185-200，碘值低于约3)。优选的酯交换的乙氧化植物油为
Figure A200680037599001311
M2125 CS，其可以来自例如Gattefossé，Saint-Priest Cedex，法国。
13)山梨聚糖脂肪酸酯
这类酯包括如山梨聚糖单C12-C18-脂肪酸酯，或山梨聚糖三C12-C18-脂肪酸酯，其可从商业上获得，如Uniqema生产的商品名为
Figure A20068003759900141
的产品。特别优选的该类产品如
Figure A20068003759900142
20(月桂山梨坦)或
Figure A20068003759900143
80(去水山梨糖醇单油酸酯)(Fiedler，loc.cit.，卷2，1430页；药用赋形剂手册，loc.cit.，473页)。
14)脂肪酸和伯醇的酯化产物
其包括8-20个碳原子的脂肪酸和2-3个碳原子的伯醇的酯化产物，例如豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、十四酸乙酯等，特别优选亚油酸和乙醇的酯化产物以及豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
15)甘油三醋酸酯或(1，2，3)-三醋汀
其由甘油和醋酸酐酯化获得。甘油三醋酸酯可从商业上获得，例如Uniqema International生产的
Figure A20068003759900144
1580，或Eastman或CourtauldsChemicals Ltd生产的EastmanTM Triacetin。甘油三醋酸酯具有以下的其他特征数据：分子量218，03，D.20，3 1.159-1.163，nD 20 1.430-1.434，含水量低于0.2％，粘度(25°)17.4mPas，酸值低于0.1，皂化值约766-774，三醋汀含量高于97％(H.Fiedler，loc.cit，卷2，1580页；药用赋形剂手册，loc.cit.，534页，来自制造商的资料)。
16)乙酰基柠檬酸三乙酯
其由柠檬酸和乙醇酯化后用乙酸酐进行乙酰化获得。乙酰基柠檬酸三乙酯可由商业上获得，例如来自Morflex公司的商标名为
Figure A20068003759900145
A-2的产品。
17)柠檬酸三丁酯或乙酰基柠檬酸三丁酯
18)聚甘油脂肪酸酯
其具有例如2-10个，例如6个甘油单位。脂肪酸成分可以包括链长为如C8-C18的饱和与不饱和脂肪酸。特别合适的是Gattefossé出品的PlurolOleique CC497，皂化值为133-155和196-244。更适合的聚甘油脂肪酸酯包括二甘油基单油酸酯(DGMO)和Hexaglyn-5-O，已知并可从如NikkoChemicals有限公司购得。
19)聚乙二醇-脂肪醇醚
其包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)月桂基醚
20)脂肪醇和脂肪酸
脂肪酸可以通过水解各种动物和植物脂肪或油类如橄榄油之后分离液态酸获得。脂肪酸/醇成分可以包括饱和的与单或二-不饱和脂肪酸/醇，其链长为如C6-C20。特别适合的有油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可从商业上获得，商品名HD-V，例如来自Henkel KgaA公司。油醇具有以下的其他特征数据：最大酸值低于0.1，羟基值约210，碘值约95，最大皂化值低于1，D.20约0.849，nD 201.462，分子量268，粘度(20°)约35mPas(来自制造商的资料)。油酸具有以下的其他特征数据：分子量282.47，D.200.895，nD 20 1.45823，酸值195-202，碘值85-95，粘度(25°)26mPa s[H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1112页；药用赋形剂手册，第二版，Wade和Weller主编(1994)，美国药学会联合出版社，华盛顿，美国，以及英国医药出版社(The PharmaceuticalPress)，伦敦，英国，325页]。
21)生育酚及其衍生物如乙酸盐
其包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)药学上可接受的油类
可选的亲脂成分包括如药学上可接受的油类，优选具有不饱和成分的油类如植物油。
23)亚烷基多元醇的醚或酯
其包括C3-C5-亚烷基三元醇特别是甘油的醚类或酯类。合适的C3-C5-亚烷基三元醇的醚或酯包括混合的醚或酯，即包括不同醚或酯成分的组分，如C3-C5-亚烷基三元醇酯与其他单、二或多元醇的酯交换产物。特别合适的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-C5-亚烷基三元醇/聚(C2-C4-亚烷基)二醇脂肪酸酯，特别是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
特别合适的亚烷基多元醇的醚或酯包括甘油酯类如甘油三酯与聚(C2-C4-亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选的甘油的酯交换产物。这种酯交换产物通常通过甘油酯类，例如甘油三酯，在聚(C2-C4-亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选地甘油存在下进行醇解获得(即，从甘油酯到聚-亚烷基二醇/甘油组分的酯交换，即经过聚-亚烷基二醇解/甘油解来实现)。
通常这类反应可以通过将所述成分(甘油酯和聚亚烷基二醇和任选的甘油)在较高温度、惰性气氛下连续搅拌进行。
优选的甘油酯为脂肪酸甘油三酯如(C10-C22-脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氢化的油类，特别是植物油。合适的植物油包括如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦芽油，特别是富含(C12-C18-脂肪酸)酯残基的天然或氢化的油。优选的聚亚烷基二醇为聚乙二醇类，特别是分子量约500-4000、例如1000-2000的聚乙二醇。
合适的亚烷基多元醇醚或酯包括C3-C5-亚烷基三元醇的酯例如不同相对含量的单、二和三酯，和聚(C2-C4-亚烷基)二醇的单和二酯，以及较少量的游离C3-C5-亚烷基三醇和游离的聚(C2-C5-亚烷基)二醇的混合物。如前所述，优选的亚烷基三醇部分为甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，尤其是分子量在约500-4000之间的聚乙二醇；优选的脂肪酸部分为C10-C22-脂肪酸酯残基，尤其是饱和的C10-C22-脂肪酸酯残基。
特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括天然的或氢化的植物油和聚乙二醇和任选地甘油的酯交换产物；或其成分包括甘油基单、二和三-C10-C22-脂肪酸酯和聚乙二醇单和二-C10-C22-脂肪酸酯(任选地含有少量的游离甘油和游离的聚乙二醇)。
按前文所述，优选与上述定义有关的植物油类、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分。
特别适于本发明使用的上述亚烷基多元醇的醚或酯类包括商业上可获得的例如来自Gattefossé的商品名为
Figure A20068003759900161
的产品，尤其是以下产品：a)
Figure A20068003759900162
33/01，熔点为约33-37℃，皂化值约为230-255；b)
Figure A20068003759900163
39/01，熔点约为37.5-41.5℃，皂化值约为225-245；以及c)
Figure A20068003759900164
43/01，熔点约为42-46℃，皂化值约为220-240。上述a)至c)的产品最大酸值均低于3。本发明的组合物可以包括这类醚或酯的混合物。
24)烃类
其包括如鲨烯，可商购的，Nikko Chemicals有限公司生产。
25)乙二醇酯
其包括
Figure A20068003759900171
(乙二醇单硬脂酸酯)，可商购的，Gattefossé公司生产。
26)季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚
其包括如季戊四醇二油酸酯，季戊四醇二硬脂酸酯，季戊四醇单月桂酸酯，季戊四醇聚乙二醇醚和季戊四醇单硬脂酸酯，以及季戊四醇脂肪酸酯(Fiedler，loc.cit.，卷2，1158-1160页，引入本文作为参考)。
其中的一些，如(1-3，5-6，8-9，12-13，19)，具有类似表面活性剂的性质，也可被称为辅表面活性剂。
B.亲水的非水载体
亲水的非水载体包括但不限于单一或组合形式的以下赋形剂：
1)聚乙二醇甘油C6-C10-脂肪酸酯
所述的脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。其任选地包括链长为如C8-C10的饱和与不饱和脂肪酸。所述的聚乙二醇可以含有如5-10个单位，例如7个单位的[CH2-CH2-O]基团。特别合适的脂肪酸酯为聚乙二醇(7)甘油基单椰酸酯，其可从商业上购得，例如来自Henkel KgaA的商品名为
Figure A20068003759900172
HE的产品。
Figure A20068003759900173
HE的D.(20°)为1.05，酸值低于5，皂化值约为95，羟基值为约180，碘值低于5(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，337页)，或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮
特别合适的如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如商业上可获得的商品名为PharmasolveTM的产品，例如来自国际特品公司(ISP)。N-甲基吡咯烷酮具有以下的其他特征性数据：分子量99.1，D.25 1.027-1.028，纯度(GC峰面积％)(包括甲基异构体)99.85％以上(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1004页，来自制造商的资料)。
3)苯甲醇
其可由Merck公司购得，或可以通过苄基氯和碳酸钾或碳酸钠蒸馏获得。苯甲醇具有以下其他特征性数据：分子量108.14，D.1.043-1.049，nD为1.538-1.541(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，238页；药用赋形剂手册，loc.cit.，35页)。
4)柠檬酸三乙酯
其通过柠檬酸和乙醇酯化获得。柠檬酸三乙酯可由商业上获得，如商品名为
Figure A20068003759900181
2的产品，或来自Morflex公司的药品级的名为TEC-PG/N的产品。特别合适的柠檬酸三乙酯分子量为276.3，比重为1.135-1.139，折光率为1.439-1.441，粘度(25°)为35.2mPas，含量测定(无水)99.0-100.5％，含水量低于0.25％(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，371页；药用赋形剂手册，loc.cit.，p.540).
其他合适的亲水化合物包括二甘醇单乙基醚(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)；糖原质(亦称为四氢糠醇聚乙二醇醚)；1，2-丙醇；二甲基异山梨醇酯例如来自Uniqema的Arlasolve；聚乙二醇如200、300、400、600等；三乙二醇；乙酸乙酯；和乳酸乙酯。
C.自身微乳化载体
使用自身微乳化介质代替普通油作为研磨载体结合了自分散系统与微粒的优点。此处所用的“微乳剂预浓缩液”指在水相介质如水中，例如稀释到1∶1至1∶300，优选1∶1至1∶70，但尤其是1∶1至1∶10时或口服后在胃液中自发地形成微乳剂的组合物。
在一些本发明组合物的实施方案中，自身乳化的载体包括一种或多种下述亲脂成分和一种或多种表面活性剂。在其他实施方案中，自身乳化的载体包括一种或多种下述的亲脂成分、一种或多种下述的亲水成分以及一种或多种下述的表面活性剂。
(I)表面活性剂
表面活性剂可以是含有制备过程中的副产物或未反应产物的复杂混合物。例如，经聚氧乙烯化制备的表面活性剂可能含有其他副产物，例如聚乙二醇。每种表面活性剂优选具有8-17，尤其是10-17的亲水亲油平衡价(HLB)。所述的HLB价优选为平均HLB价。
合适的表面活性剂包括：
1)天然或氢化的蓖麻油和环氧乙烷的反应产物
天然或氢化的蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比进行反应，任选地从产物中去除聚乙二醇。这类不同的表面活性剂可从商业上获得。特别合适的表面活性剂包括聚乙二醇氢化的蓖麻油，商品名为
Figure A20068003759900191
RH 40皂化值为约50-60，酸值低于约1，含水量(Fischer法)低于约2％，nD 60约1.453-1.457，HLB为约14-16；
Figure A20068003759900192
RH 60皂化值为约40-50，酸值低于约1，碘值低于约1，含水量(Fischer法)约4.5-5.5％，nD 60约1.453-1.457，HLB为约15-17。
这类产品特别优选RH40。其他这类有效的产品是可获得的，商品名有
Figure A20068003759900194
(如HCO-40和HCO-60)、
Figure A20068003759900196
(如
Figure A20068003759900197
CO-40h)、
Figure A20068003759900198
(如
Figure A20068003759900199
40)、
Figure A200680037599001910
(如聚氧乙烯甘油脂肪酸酯如RH 40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，皂化值为约55-65，最大酸值低于2，碘值为25-35，最大含水量低于8％，HLB约为13，从Seppic公司可购得)。这些表面活性剂进一步描述于H.Fiedler，loc.Cit。
其他这类合适的表面活性剂包括聚乙二醇蓖麻油，如商品名为
Figure A200680037599001912
EL的产品，其分子量(蒸气渗透压测定法)约为1630，皂化值约为65-70，酸值约为2，碘值约为28-32，nD 25约为1.471。
2)聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯
它们包括这类已知的和可商购的商品名为
Figure A200680037599001913
(H.Fiedler，loc.cit.，1615页)的单和三月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油基的酯，Uniqema公司生产，包括以下产品：
·
Figure A20068003759900201
20[聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯]，
·
Figure A20068003759900202
21[聚氧乙烯(4)山梨聚糖单月桂酸酯]，
·
Figure A20068003759900203
40[聚氧乙烯(20)山梨聚糖单棕榈酸酯]，
·60[聚氧乙烯(20)山梨聚糖单硬脂酸酯]，
·
Figure A20068003759900205
65[聚氧乙烯(20)山梨聚糖三硬脂酸酯]，
·80[聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯]，
·
Figure A20068003759900207
81[聚氧乙烯(5)山梨聚糖单油酸酯]，和
·
Figure A20068003759900208
85[聚氧乙烯(20)山梨聚糖三油酸酯]。
特别优选的这类产品为
Figure A20068003759900209
20和
Figure A200680037599002010
80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯
其包括产自Uniqeme公司的已知商品名为
Figure A200680037599002011
的聚氧乙烯硬脂酸酯(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1042页)。特别优选的这类产品为
Figure A200680037599002012
52，其D25约1.1，熔点为约40-44℃，HLB值为约16.9，酸值为约0-1，皂化值为约25-35。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆
其包括这类已知的和可商购的商品名为
Figure A200680037599002013
和
Figure A200680037599002014
(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1203页)的产品。特别优选的该类产品为巴斯夫公司(BASF)的
Figure A200680037599002015
F68(泊洛沙姆188)，熔点为约52℃，分子量约为6,800-8,975。更优选的该类产品为来自Uniqema的
Figure A200680037599002016
PE L44(泊洛沙姆124)。
5)饱和C10-C22的聚氧乙烯单酯
其包括C18-取代的的聚乙二醇酯，例如羟基脂肪酸如12羟基硬脂酸的聚乙二醇(例如约如600-900，例如660道尔顿分子量)的酯，例如巴斯夫公司的
Figure A200680037599002017
HS，Ludwigshafen，德国。根据巴斯夫公司的技术资料MEF151E(1986)，其包含约70重量％的聚乙氧化的12-羟基硬脂酸和约30重量％的未酯化的聚乙二醇成分。Solutol HS 15氢为90-110，皂化值为53-63，最大酸值低于1，最大含水量为0.5重量％。
6)聚氧乙烯烷基醚
其包括C12-C18-醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚乙二醇2-、10-或20-十六烷基醚或聚乙二醇23-月桂基醚，或聚乙二醇20-油醇醚或聚乙二醇2-、10-、20-或100-硬脂基醚，其已知并可从商业上获得，例如来自Uniqema的商品名为
Figure A20068003759900211
的产品。该类特别优选的产品为
Figure A20068003759900212
35(聚乙二醇23月桂基醚)或
Figure A20068003759900213
98(聚乙二醇20油醇醚)(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，259页；药用赋形剂手册，loc.cit.，367页)。类似的合适产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚，例如C12-C18-醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚，如聚氧乙烯20-聚氧丙烯-4-十六烷基乙醚，其商品名为Nikkol
Figure A20068003759900214
34，来自NikkoChemicals有限公司(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1239页)。聚氧丙烯脂肪酸醚如
Figure A20068003759900215
E也同样适合。
7)烷基硫酸钠和烷基磺酸钠，以及烷基芳基硫酸钠
其包括月桂基硫酸钠，亦称作十二烷基硫酸钠，商品名为Texapon
Figure A20068003759900216
，Henkel KGaA公司生产。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)
其包括聚合度约1,000或400的产品，可购自Eastman Fine ChemicalsKingsport，TX，美国。
9)聚甘油脂肪酸酯
其包括10-20个例如10个甘油单位的产品。脂肪酸成分可包括链长为如C8-C18的饱和与不饱和脂肪酸。特别合适的是十甘油基单月桂酯或十甘油基单肉豆蔻酸酯，其为已知的和商品名分别为
Figure A20068003759900217
1-L或
Figure A20068003759900218
1-M或Decaglyn 1-O，产自Nikko Chemicals有限公司的产品(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1228页)。
10)亚烷基多元醇的醚或酯
其包括C3-C5-亚烷基三元醇特别是甘油的醚类或酯类。合适的C3-C5-亚烷基三元醇的醚或酯包括混合的醚或酯，即包括不同醚或酯成分的组分，如C3-C5-亚烷基三元醇酯与其他单、二或多元醇的酯交换产物。特别合适的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-C5-亚烷基三元醇/聚(C2-C4-亚烷基)二醇脂肪酸酯，特别是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
特别合适的亚烷基多元醇的醚或酯包括通过甘油酯类如甘油三酯与聚(C2-C4-亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选地甘油的酯交换所获得的产物。
这类酯交换产物通常通过甘油酯类，例如甘油三酯，在聚(C2-C4-亚烷基)二醇如聚乙二醇和任选地甘油存在下进行醇解获得(即，从甘油酯到聚-亚烷基二醇/甘油组分的酯交换，即经过聚-亚烷基二醇解/甘油解来实现)。通常这类反应可以通过将所述成分(甘油酯和聚亚烷基二醇和任选的甘油)在较高温度、惰性气氛下连续搅拌进行。
优选的甘油酯为脂肪酸甘油三酯，例如C10-C22-脂肪酸甘油三酯，包括天然和氢化的油类，特别是植物油。合适的植物油包括如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦芽油，特别是富含C12-C18-脂肪酸酯残基的天然或氢化的油。
优选的聚亚烷基二醇物质为聚乙二醇类，特别是分子量约500-4000、例如1000-2000的聚乙二醇。
合适的亚烷基多元醇的醚或酯包括C3-C5-亚烷基三元醇的酯例如不同相对含量的单、二和三酯，和聚(C2-C4-亚烷基)二醇的单和二酯，以及较少量的游离C3-C5-亚烷基三元醇和游离的聚(C2-C5-亚烷基)二醇的混合物。如前所述，优选的亚烷基三元醇部分为甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，尤其是分子量约500-4000之间的聚乙二醇；优选的脂肪酸部分为C10-C22-脂肪酸酯残基，尤其是饱和的C10-C22-脂肪酸酯残基。
特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括天然的或氢化的植物油与聚乙二醇和任选的甘油的酯交换产物；或其成分包括甘油基单、二和三-C10-C22-脂肪酸酯和聚乙二醇单和二-C10-C22-脂肪酸酯(任选地含有少量的游离甘油和游离的聚乙二醇)。
按前文所述，优选与上述定义有关的植物油类、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分。
11)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯
该脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。所述的脂肪酸酯成分可以包括链长为如C12-C18的饱和与不饱和脂肪酸。聚乙二醇可以具有10-40个[CH2-CH2-O]单位，如15或30个单位。特别合适的是聚乙二醇(15)甘油基单硬脂酸酯，其可从商业上获得，商品名为
Figure A20068003759900231
-15，NikkoChemicals有限公司生产。其他合适的甘油脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)单油酸甘油酯，其可从商业上获得，商品名为
Figure A20068003759900232
O，来自Goldschmidt公司(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1502-1503页)，和Tagat O2(聚乙二醇(20)甘油单油酸酯，以及Tagat L(聚乙二醇(30)甘油单月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油单月桂酸酯)，它们均来自Goldschmidt公司(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1502-1503页)。另一种合适的聚乙二醇甘油基脂肪酸酯为TagatTO。
12)甾醇类及其衍生物
其包括胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇类，例如产品包括谷甾醇、油菜甾醇或豆甾醇，及其环氧乙烷加合物，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇类如聚乙二醇植物甾醇类或聚乙二醇大豆甾醇类。聚乙二醇可以具有10-40个[CH2-CH2-O]单位，例如25或30个单位。特别合适的是聚乙二醇(30)植物甾醇类，其可从商业上获得，例如来自NikkoChemicals有限公司的商品名为Nikkol
Figure A20068003759900233
-30的产品。更合适的是聚乙二醇(25)大豆甾醇，其可从商业上获得，例如来自Henkel公司的商品名为
Figure A20068003759900234
122 E 25的产品(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，680页)。
13)酯交换的聚氧乙烯化的辛酸-癸酸甘油酯类
其包括商业上可获得的商品名为
Figure A20068003759900235
的产品，例如产自Gattefossé公司。
Figure A20068003759900236
酸值低于1，皂化值90-110，碘值低于1(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，880页)。
14)脂肪酸糖酯
其包括C12-C18-脂肪酸的糖酯，例如蔗糖单月桂酸酯，如RyotoL-
Figure A20068003759900237
，其可购自日本东京的Mitsubishi-Kasei食品公司。
15)聚乙二醇甾醇醚
其包括具有如5-35个，例如20-30个[CH2-CH2-O]单位的产品，例如
Figure A20068003759900238
C24，其可从Amerchol公司购得。
16)丁二酸二辛基磺酸钠
其可由商业上获得，商品名为Aerosol，来自American CyanamidCo.公司(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，118页)，或二-[2-乙基己基]-丁二酸酯(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，487页)。
17)磷脂类
其包括特别是卵磷酯类(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，910、1184页)。合适的卵磷脂包括特别是大豆卵磷脂。
18)脂肪酸盐、脂肪酸硫酸盐和脂肪酸磺酸盐
其包括那些如C6-C18-脂肪酸，-脂肪酸硫酸盐和磺酸盐，其为已知的和从例如Fluka公司购买获得。
19)酰化氨基酸盐
其包括C6-C18-酰化的氨基酸，例如月桂酰肌氨酸钠，从例如Fluka公司可购买获得。
20)中等或长链的烷基如C6-C18-铵盐
其包括C6-C18-酰化的氨基酸，例如十六烷基三甲基铵溴化物，从例如E.Merck AG公司可购买获得。
(II)以上描述的是亲脂成分
(III)亲水成分
本发明的亲水成分的实例包括但不限于：
1)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯
所述的脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。其任选地包括链长为如C8-C10的饱和与不饱和脂肪酸。所述的聚乙二醇可以含有如5-10个单位，例如7个单位的[CH2-CH2-O]基团。特别合适的脂肪酸酯为聚乙二醇(7)甘油基单椰酸酯，其可从商业上购得，例如来自Henkel KgaA的商品名为
Figure A20068003759900242
HE的产品。
Figure A20068003759900243
HE的D.(20°)为1.05，酸值低于5，皂化值约为95，羟基值为约180，碘值低于5(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，337页)，或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮
特别合适的如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如商业上可获得的商品名为PharmasolveTM的产品，例如来自国际特品公司(ISP)。N-甲基吡咯烷酮具有以下的其他特征性数据：分子量99.1，D.25 1.027-1.028，纯度(GC峰面积％)(包括甲基异构体)99.85％以上(H.Fiedler，loc.cit.，卷2，1004页，来自制造商的资料)。
3)苯甲醇
其可由Merck公司购得，或可以通过苄基氯和碳酸钾或碳酸钠蒸馏获得。苯甲醇具有以下其他特征性数据：分子量108.14，D.1.043-1.049，nD为1.538-1.541(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，238页；药用赋形剂手册，loc.cit.，35页)。
4)柠檬酸三乙酯
其通过柠檬酸和乙醇酯化获得。柠檬酸三乙酯可由商业上获得，如商品名为
Figure A20068003759900251
2的产品，或来自Morflex公司的药品级的名为TEC-PG/N的产品。特别合适的柠檬酸三乙酯分子量为276.3，比重为1.135-1.139，折光率为1.439-1.441，粘度(25°)为35.2mPas，含量测定(无水)99.0-100.5％，含水量低于0.25％(H.Fiedler，loc.cit.，卷1，371页；药用赋形剂手册，loc.cit.，p.540).
其他合适的亲水化合物包括二甘醇单乙基醚(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)；糖原质(亦称为四氢糠醇聚乙二醇醚)；1，2-丙二醇，二甲基异山梨醇酯例如来自Uniqema的Arlasolve；聚乙二醇如200、300、400、600等；三乙二醇；乙酸乙酯；和乳酸乙酯。
自身微乳化介质的例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，玉米油，单、二、三甘油酯，丙二醇1，2和乙醇。
自身微乳化介质的一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，玉米油，单、二、三甘油酯和丙二醇1，2。
自身微乳化介质的另一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，玉米油，单、二、三甘油酯，聚乙二醇400和乙醇。
自身微乳化介质的另一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，玉米油，单、二、三甘油酯和聚乙二醇400。
自身微乳化介质的另一个例子包括维他命E TPGS，二甲基异山梨醇酯，柠檬酸三乙酯和乙醇。
自身微乳化介质的另一个例子包括维他命E TPGS，二甲基异山梨醇酯和柠檬酸三乙酯。
自身微乳化介质的另一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，C8/C10-单、二、三甘油酯，柠檬酸三乙酯和乙醇。
自身微乳化介质的另一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，C8/C10-单、二、三甘油酯和柠檬酸三乙酯。
自身微乳化介质的另一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯，丙二醇和乙醇。
自身微乳化介质的另一个例子包括氢化的聚乙二醇蓖麻油，亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯和丙二醇。
IV.沉淀抑制剂
本发明所述的微粒组合物可以进一步包括显著提高粘度的沉淀抑制剂。沉淀抑制剂的例子有油凝胶形成剂，其包括但不限于：沉淀的或胶体的硅石(例如Aerosil
Figure A20068003759900261
或
Figure A20068003759900262
)，Bentonit，硬脂酸锌/铝和某些共聚物，例如乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物(例如
Figure A20068003759900263
MP)、氢化苯乙烯/异戊二烯共聚物和氢化苯乙烯/丁二烯共聚物。
其他沉淀剂的例子有蜡类和固体赋形剂，例如表面活性剂，亲脂或亲水的赋形剂，例如高分子量的聚乙二醇(2,000、4,000，...)或亚烷基多元醇的醚或酯，例如Gelucire 44/14。
沉淀抑制剂可在研磨时或研磨过程后添加。
V.药物组合物和治疗方法
包含本发明所述微粒组合物的本发明的药物组合物可以以装于单剂量或多剂量的容器或填充于硬或软胶囊中的口服混悬剂形式进行给药。本发明所述的微粒也可以吸收到载体上并压制成硬片剂。合适的载体例如沉淀的和胶体的硅石(例如Huber公司的Zeopharm
Figure A20068003759900264
或
Figure A20068003759900265
，德固萨(Degussa)的Aerosil或
Figure A20068003759900272
和Aeroperl
Figure A20068003759900273
)，以及糖球或纤维素衍生物的球(例如Asahi-Kasei的
Figure A20068003759900274
或Syntapharm的
Figure A20068003759900275
)。
本发明的药物组合物某些实施方案包括添加剂，例如抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味料、增甜剂和其他成分，例如H.Fiedler，loc.cit.中所描述的那些成分。
优选的抗氧化剂包括抗坏血酸基棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、二丁羟基甲苯(BHT)、α生育酚。
优选的稳定剂包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸和磷酸。
本发明所述组合物中活性成分的剂量与已知的含有该活性成分的组合物中用量相同，或最多一半。本发明所述的组合物在活性成分的浓度约0.1mg/天至约40mg/天时表现出活性，优选为约0.1mg/天至约20mg/天，最优选为约0.1-5mg/天的浓度。
用于治疗增生性疾病或与持久性血管生成相关或由其触发的疾病的活性成分通常剂量为0.1-5mg/天。
增生性疾病主要由肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)引起。本发明的组合物特别是用于治疗如乳腺癌、肺癌、胃肠癌，包括食管癌、胃癌、小肠癌、大肠癌和结直肠癌的胃肠癌，神经胶质瘤，肉瘤，包括涉及骨、软骨、软组织、肌肉、血液和淋巴管的肉瘤，卵巢癌，骨髓瘤，女性宫颈癌，子宫内膜癌，头颈癌，间皮瘤，肾癌，输尿管、膀胱和尿道癌症，前列腺癌，皮肤癌和黑色素瘤。本发明的组合物特别是用于治疗：
(i)乳腺肿瘤；肺肿瘤，例如非小细胞和小细胞肺癌；胃肠道肿瘤，例如结直肠肿瘤；或泌尿生殖器肿瘤，例如前列腺肿瘤；
(ii)对其他化疗药物的治疗抗拒的增生性疾病；或
(iii)由于多药抗药性而对其他化疗药物治疗抗拒的肿瘤。从本发明的广义上说，增生性疾病还可以是过度增生的病症，例如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
所述的添加剂或组分可以占组合物总重量的约0.05-5％。抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常最多占组合物总重量的约0.05-2％。增甜剂或矫味剂通常占组合物总重量的约0.5％或1％。
本发明所述的微粒组合物可通过研磨技术制备，其包括但不限于湿法研磨，包括湿法球磨研磨；高压均浆；微流化或沉淀技术。
以下是实施本发明的一些特定实施方案的例子。这些例子仅用于诠释本发明，并不以任何方式限定本发明的范围。
尽力确保所使用数据的精确性(例如用量、温度等)，但是应当允许一些实验误差和偏差。
实施例1微粒组合物
在球磨机中使用玻璃珠(直径3mm)进行湿法共研磨。在3,200rpm下研磨七小时。或者，微悬浮液也可通过其他研磨机和/或研磨条件(转速、组分浓度、时间、珠子的材料和尺寸)进行制备。
表1：本发明的微粒组合物的示例
＊成分(w/w，％)：
自身微乳化系统1：36％的玉米油单、二和三甘油酯，45％聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，9％丙二醇，10％乙醇(绝对值)。
自身微乳化系统2：40％的玉米油单、二和三甘油酯，49％聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，10％丙二醇。
采用激光散射或光学显微镜测定7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱研磨后的粒度分布，结果如表2所示。
表2：研磨后粒度分布
＊颗粒大小分布由光学显微镜测定。
＊＊较大的不规则形状的颗粒鉴定为赋形剂颗粒，而较小的颗粒为药物颗粒。
实施例2溶解速率/生物利用度
工厂航行试验和狗的体内研究结果表明：
1)与晶态7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的粉末混合物相比生物利用度增加。
2)与常规剂型的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱相比，到达相同的生物利用度只需更低剂量的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱。
3)口服给药后组合物中的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱微粒具有良好的再分散性。
4)与常规的晶态7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱相比溶解速率增加。
5)口服给药特性改善，例如更高的剂量载荷和更低的制剂体积，即更小的胶囊。
本发明的图1为体外溶解速率曲线(USP2，1,000mL，0.3％SDS，50rpm，37℃)。可以发现所有的微粒制剂与晶态药物相比溶解速率和再悬浮性改善。包含玉米油和Pluronic
Figure A20068003759900311
为表面稳定剂的试验4和5以及以自身微乳化载体作为研磨介质的试验8、9、11中，发现其溶解速率增加特别显著。
通过未研磨的药物干粉制剂(硬胶囊)与本发明所述组合物给药后的测定来进行比较7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的生物利用度。
给药形式：每只犬给予每胶囊0.5mg的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱。
本发明所述组合物对应于实施例1中的试验4和8。
六(6)头犬完成了本研究。每头犬接受所有三种剂型。用于测定血浆中7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的血样在给药前、给药后10分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、6小时、10小时和24小时进行采集。对于每个样本均采用正电喷射离子化液相层析/串联质谱(正ESI-LC/MS-MS)测定肝素化血浆中的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的各个浓度。制备肝素化的血浆样本用于液液萃取和上清液蒸发至干，之后在注射介质中重构。定量检测限为0.1ng/mL。
本发明的图2和3描述了犬的体内生物利用度(0.5mg的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱/犬，比格犬，6头)。与含有晶态化合物A的干燥混合物制剂(图3)相比，观察到两种微粒制剂的生物利用度显著增加(图2)。用于试验的微粒悬浮组合物对应于表1中的试验4和8。
实施例3放大试验
为了证明湿法共研磨工艺的放大能力，采用玻璃珠(直径1mm)对2L的样品在球磨机中进行加工。加工时间为72小时/批，同时悬浮物在球磨腔中以3,200rpm的转速保留7小时。或者，所述的微粒制剂可以采用其他研磨机和/或研磨条件(转速、组分浓度、时间、珠子的材料和尺寸)进行制备。
表3：放大试验中微粒组合物的示例
  试验   药物载荷   载体，％  对应的小规模试验
  15   4％   自身微乳化系统1＊，96％  14
  16   2％   自身微乳化系统1＊，98％  8
  17   2％   自身微乳化系统2＊，98％  13(4％的药物载荷)
＊成分(w/w，％)：
自身微乳化系统1：36％的玉米油单、二和甘油三酯，45％聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，9％丙二醇，10％乙醇(绝对值)。
自身微乳化系统2：40％的玉米油单、二和甘油三酯，49％聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，10％丙二醇。
采用激光散射法测量研磨后化合物的粒度分布。结果见表4。小规模的和2L规模的批次处于相同的范围。
表4：研磨后粒度分布
  试验   ×10(μm)   ×50(μm)   ×90(μm)
  15   0.8   1.9   4.3
  16   0.7   1.9   4.6
  17   0.6   2.3   3.5
本发明的图4描述了大规模试验的批次15与小规模的批次14的体外溶解速率曲线(USP2，1,000mL，0.3％SDS，50rpm，37℃)。两者溶解速率曲线相当。
实施例4最终剂型
使用用于制备研磨产物的自身微乳化系统稀释微粒制剂16和17。某些情况下加入Aerosil 200。所得经稀释的微粒制剂装入软胶囊(18，19)或硬胶囊中(20，21)。表5概述了这些剂型的组成。
表5：示例性的最终剂型成分
Figure A20068003759900331
＊组成(w/w，％)：
自身微乳化系统1：36％的玉米油单、二和甘油三酯，45％聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，9％丙二醇，10％乙醇(绝对值)。
自身微乳化系统2：40％的玉米油单、二和甘油三酯，49％聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)，10％丙二醇。

Claims (17)

1.一种包含在载体中的7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱微粒和任选地至少一种表面稳定剂的药物组合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的载体选自油性载体、亲水的非水载体或自身微乳化的载体。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的微粒尺寸最多约15微米。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的微粒尺寸为约1微米至约5微米。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的至少一种表面稳定剂选自羟甲基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Pluronic
Figure A20068003759900021
、十二烷基硫酸钠或胶体硅石。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中油性载体选自玉米油、芝麻油、橄榄油、石蜡油、大豆油、棉籽油、长链、中链和短链的单、二、三甘油酯中的一种或多种，以及其他合适的亲脂成分。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述亲水的非水载体包括一种或多种下述辅料：聚乙二醇甘油基C6-C10-脂肪酸酯、N-烷基吡咯烷酮、苯甲醇或柠檬酸三乙酯。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的自身微乳化载体包括一种或多种亲脂成分、一种或多种表面活性剂，以及任选地一种或多种亲水成分。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述的自身微乳化载体包括玉米油单、二和三甘油酯，聚乙二醇40氢化蓖麻油，丙二醇以及任选地乙醇。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其还包括沉淀抑制剂。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述的沉淀抑制剂为胶体硅石。
12.7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒。
13.如权利要求12所述的微粒，其直径最多约15微米。
14.如权利要求13所述的微粒，其直径约为1微米至5微米。
15.通过研磨、高压匀浆或沉淀技术制备的如权利要求12所述的微粒。
16.在需要此类治疗的患者中治疗增生性疾病的方法，其包括施用如权利要求1所述的组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述的增生性疾病为乳腺癌、肺癌、胃肠癌、大肠癌和结直肠癌、神经胶质瘤、肉瘤、卵巢癌、骨髓瘤、宫颈癌、子宫内膜癌症、头颈癌、间皮瘤、肾癌、前列腺癌、子宫、膀胱和尿道癌、皮肤癌和黑色素瘤。
CNA200680037599XA 2005-08-10 2006-08-08 拓扑异构酶i的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物 Pending CN101287448A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70713905P 2005-08-10 2005-08-10
US60/707,139 2005-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101287448A true CN101287448A (zh) 2008-10-15

Family

ID=37056484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200680037599XA Pending CN101287448A (zh) 2005-08-10 2006-08-08 拓扑异构酶i的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1915132A1 (zh)
JP (1) JP2009504616A (zh)
KR (1) KR20080034989A (zh)
CN (1) CN101287448A (zh)
AR (1) AR055602A1 (zh)
AU (1) AU2006277879A1 (zh)
BR (1) BRPI0614757A2 (zh)
CA (1) CA2618084A1 (zh)
EC (1) ECSP088166A (zh)
GT (1) GT200600364A (zh)
IL (1) IL189076A0 (zh)
MA (1) MA29735B1 (zh)
MX (1) MX2008001965A (zh)
NO (1) NO20081213L (zh)
PE (1) PE20070232A1 (zh)
RU (1) RU2008108885A (zh)
TN (1) TNSN08062A1 (zh)
TW (1) TW200800195A (zh)
WO (1) WO2007017514A1 (zh)
ZA (1) ZA200800726B (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
IT1306129B1 (it) * 1999-04-13 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina o di alcanoil l-carnitine utilizzabili comelipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008108885A (ru) 2009-09-20
MA29735B1 (fr) 2008-09-01
JP2009504616A (ja) 2009-02-05
CA2618084A1 (en) 2007-02-15
MX2008001965A (es) 2008-03-26
NO20081213L (no) 2008-05-13
ZA200800726B (en) 2009-08-26
WO2007017514A1 (en) 2007-02-15
AR055602A1 (es) 2007-08-29
KR20080034989A (ko) 2008-04-22
PE20070232A1 (es) 2007-04-09
AU2006277879A1 (en) 2007-02-15
EP1915132A1 (en) 2008-04-30
TW200800195A (en) 2008-01-01
ECSP088166A (es) 2008-03-26
BRPI0614757A2 (pt) 2011-04-12
TNSN08062A1 (en) 2009-07-14
GT200600364A (es) 2007-03-19
IL189076A0 (en) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1814520B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a camtothecin derivate
JP2018027949A (ja) 医薬組成物
US20080279940A1 (en) Microemulsions of Cannabinoid Receptor Binding Compounds
CN112618488A (zh) 阿昔替尼的自微乳制剂
CN1929817B (zh) 包含特定的p物质拮抗剂的微乳制剂
CN101287448A (zh) 拓扑异构酶i的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物
CN101563072A (zh) 包含酸的明胶胶囊
KR20070018003A (ko) 특정 물질 ｐ 길항제를 포함하는 마이크로에멀젼 제제

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081015