CN112618488A - 阿昔替尼的自微乳制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种阿昔替尼的自微乳制剂，所制备的制剂为自微乳组合物，按质量百分比计，包括0.1～10％阿昔替尼、5～70％的油相、10～90％的表面活性剂和0～50％的助表面活性剂。制备的阿昔替尼制剂的溶出度、混合均一度均满足要求，在口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳，通过将药物分子包裹在载体内，药物分子的粒径相应变大，使得纳米乳与小肠表皮细胞接触后透膜方式发生变化，由原本的被动扩散转运变成胞吞转运，通过主动胞饮或胞吞吸收，减少纳米乳对胃肠道的刺激，从而减少药物因局部浓度过高及与胃肠壁长时间接触而引起的刺激，可减少药物胃肠道副作用。

Description

阿昔替尼的自微乳制剂
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种阿昔替尼的自微乳制剂。
背景技术
阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌， 2012年1月27日FDA批准上市。目前上市的阿昔替尼产品为片剂。
阿昔替尼为白色粉末，熔点218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水，本身对光、热、湿都不稳定，容易发生降解。在20℃pH1.2盐酸溶液中溶解度为0.8mg/ml， pH6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解度为0.2微克/ml，为典型的pH依赖型药物。
阿昔替尼片剂规格含量较低，通常有1mg/片和5mg/片两种规格含量，因此，阿昔替尼与辅料混合时容易产生混合不均匀的问题，威胁临床用药安全。其次，阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，容易存在溶出度不合格的问题。阿昔替尼属于难溶性药物，其粒径需要足够小才能保证溶出度符合要求。但是同时，阿昔替尼的粒径越小，越不容易混合均匀。第三，临床资料显示，在口服阿昔替尼治疗过程中，在内分泌(6.5％)、消化(7.2％)、心血管(6.9％)、皮肤(14.4％)等系统中不良反应发生率较高，且可能多系统并发。临床分析表面阿昔替尼在使用过程中最易发生消化系统不良反应，其腹泻发生率超过80％，当出现持续性腹泻，可能引起脱水等其他问题。消化系统不良反应可能为药物刺激胃肠道而引起肠蠕动改变，从而导致腹泻。因此，需要通过改变剂型来降低甚至消除药物的副作用。
自微乳制剂在胃肠道中形成微乳，药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道内，药物在油/水两项之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积大大提高水不溶出性药物的溶出，提高生物利用度。自微乳制剂已被证明能够提高药物在血液循环中的稳定性，延长药物作用时间，另外由于其粒径和粒径分布均一，可以将药物输送到特定的细胞和组织。自微乳制剂不仅粒径小，而且能够避免微乳聚集成团，更能深入病变部位，改变药物分布，提高药物疗效，降低副作用。
申请号为CN201710156853.8的专利提供了一种XLI晶型阿昔替尼的制备方法，将阿昔替尼、质子性溶剂混匀，重结晶，在无水溶剂中进行加晶种重结晶得到XLI晶型阿昔替尼。由于阿西替尼属于难溶性小剂量药物，因此在制备制剂时通常将其粉碎，以提高溶出度。但是粒度太细，会导致均匀度超标，进而引起各种不良反应。
因此，需要提供一种简单、可靠、降低不良反应的阿昔替尼制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿昔替尼的自微乳制剂，以缓解阿昔替尼的不良反应。将阿昔替尼制成自微乳制剂可以使药物平稳缓慢的释放，避免服药后血药浓度过高而引起严重的消化系统不良反应，也可避免溶出度不合格带来的影响，显著降低不良反应，提高疗效。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供一种阿昔替尼的自微乳制剂，所述制剂为自微乳组合物，至少包括1)阿昔替尼；2)油相；3)表面活性剂。
进一步地，所述自微乳组合物还包括4)助表面活性剂。
进一步地，所述自微乳组合物，按质量份数计，包括0.1～10％阿昔替尼、5～70％的油相、10～90％的表面活性剂和0～50％的助表面活性剂。进一步地，所述自微乳组合物，包括0.1％、0.2％、0.4％、0.6％、 0.8％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的阿昔替尼。进一步地，所述自微乳组合物，包括5％、10％、16.56％、、20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％或70％的油相。进一步地，所述自微乳组合物，包括10％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％或90％的表面活性剂。进一步地，所述自微乳组合物包括0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％或50％的助表面活性剂。进一步地，所述自微乳组合物，包括20％～65％或5～40％的油相。进一步地，所述自微乳组合物包括20％～50％或30～70％的表面活性剂。进一步地，所述自微乳组合物，包括0～30％或10～30％的助表面活性剂。
进一步地，所述自微乳组合物还包括抗氧化剂、防腐剂中的一种或两种；所述抗氧化剂或防腐剂占所述自微乳组合物的总质量的0.005～0.1％。
进一步地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁羟基甲苯BHT、维生素C、维生素E(dl-α- 生育酚)中的一种或两种。
进一步地，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
进一步地，所述油相选自：玉米油、葵花油(如精制葵花油)、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(Capmul MCM)、椰子油C8/C10丙二醇双酯(Captex 200)、椰子油C8/C10甘油三酯(Captex 355)、椰子油氨丙基甜菜碱、纯化乙酰化的单甘油酯(Miglyol 812)、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6 甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90:10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、中链甘油酸酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月硅酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯(部分实施例缩写为EO)、亚油酸乙酯中的一种或至少两种。
进一步地，所述油相选自葵花油(如精制葵花油)、大豆油、油酸、蓖麻油、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯(MCT)、辛酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、中链甘油酸酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、中链甘油三酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯中的一种或至少两种。其中进一步地，所述油相选自单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、中链甘油酸酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸、油酸和中链甘油三酯的混合油相(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为8:2或6:4)、单油酸甘油酯和辛酸的混合油相(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为4:1)、油酸和单亚油酸甘油酯(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为1:4)、油酸乙酯和单亚油酸甘油酯(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为1:3)、肉豆蔻酸异丙酯和单亚油酸甘油酯(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为1:1)、单油酸甘油酯和油酸乙酯(二者的质量比为 1～9:1～9，进一步地为2:3)中的一种或至少两种。
进一步地，所述的表面活性剂选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。
进一步地，所述表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10 聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL 35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆188和407)、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、水溶性天然维生素E、司盘80、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、辛酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨(ammonio)-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-SN-甘油-3-磷酸酯)、 N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics、曲通 X-100、十二烷基β-D-吡喃葡糖苷)、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。
进一步地，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL 35，EL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、吐温80、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油脂肪酸酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯、聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、丙二醇单月桂酸酯中的一种或至少两种。进一步地，所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL35，EL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、吐温80、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合表面活性剂(二者的质量比为1～9:1，进一步地为2～3:1、3:1)、聚山梨酯80和RH40 的混合表面活性剂(3:1)中的一种或至少两种。
进一步地，所述的助表面活性剂选自中/短链醇、醚中的一种或多种。进一步地，所述助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇(分子量范围为100Da-10kDa，300Da-2000Da，或 400Da-1000Da)如聚乙二醇200～600(如：PEG400、聚乙二醇600)、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚(Transcutol或Transcutol P或Transcutol HP或TP)、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一种或至少两种。
进一步地，所述的助表面活性剂选自：乙醇、丙二醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400、甘油、聚乙二醇600中的一种或至少两种。进一步地，所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油、聚乙醇400、二乙二醇单乙基醚中的一种或至少两种。
进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于500nm。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于300nm。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于100nm。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于50nm。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于30nm。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于500nm、450nm、400nm、350nm、300nm、250nm、200nm、150nm、100nm、90nm、80nm、60nm、55nm、53nm、52nm、51.5nm、51nm、50.5nm、50nm、 49.5nm、49nm、48nm、47nm、46nm、45nm、43nm、42nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、 10nm或甚至更小。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径为5～500nm或5～400 nm或5～300nm或5～200nm或5～100nm或5～60nm或5～30nm。
本发明的制剂通过将各组分物料进行混合溶解制备得到，混合溶解的方式可以有多种，例如：微射流、搅拌、震荡等，目的在于利于提高自微乳组合物的稳定性和降低自微乳在水介质中分散的纳米乳的粒径。
进一步地，所述阿昔替尼的活性成分可包括阿昔替尼的晶体或无定型、盐、无水合物或水合物、溶剂化物、前药、代谢产物等，所有形式都可以用于本发明制剂。
一方面，本发明提供一种前述自微乳组合物在制备预防、治疗或防护肿瘤类疾病的药物中的用途。其中，所述肿瘤类疾病包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肾细胞癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderoma pigmentosum，keratoctanthoma，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。
一方面，本发明提供一种剂型，将所得自微乳组合物灌装入软或硬胶囊中，也可以加入吸收剂制成固体自乳化片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。
进一步地，所述自微乳组合物为胶囊剂，包括自微乳组合物和胶囊壳，其中，所述自微乳组合物如本发明所述；所述胶囊壳由硬胶囊或软胶囊材料制得。所述胶囊壳均为本领熟知的硬胶囊和/或软胶囊材料，如明胶硬胶囊或明胶软胶囊，均可以通过商业途径购得或制备，在此不做特殊限定。
本发明采用自微乳化技术将其制成自微乳化软胶囊，口服后可迅速形成微乳，大大地提高了药物的溶出度和胃肠道粘膜的通透性，从而提高药物的生物利用度，降低不良反应。
一方面，本发明提供一种药物组合物，包括本发明所述自微乳组合物或本发明所述自微乳组合物胶囊剂中的一种，以及其他抗肿瘤药物。
进一步地，所述其他抗肿瘤药物包括，但绝不限于，门冬酰胺酶(Asparaginase)，博来霉素(Bleomycin)，卡铂，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，顺铂，L-天冬酰胺酶(Colaspase)，环磷酰胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依托泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，伊立替康，亚叶酸，环己亚硝脲，氮芥，6-巯基嘌呤，美司钠(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，丝裂霉素C(MitomycinC)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，泼尼松龙(Prednisolone)，泼尼松(Prednisone)，丙卡巴肼 (Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，链唑霉素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鸟嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，长春碱，长春新碱，长春地辛，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，L-门冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5- 氮杂胞苷，克拉屈滨(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2′，2′-二氟去氧胞二磷胆碱，多西紫杉醇，赤羟基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyl adenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脱氧核苷，5-氟脱氧尿苷单磷酸，磷酸氟达拉滨(Fludarabinephosphate)，氟甲睾酮(Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羟孕酮，伊达比星(Idarubicin)，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，美法仑(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，喷司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素(Plicamycin)，甲基环己亚硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)，丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和长春瑞滨。
一方面，本发明所述药物组合物在制备预防、治疗或防护肿瘤类疾病的药物中的用途。
油相优化自微乳组合物颗粒之间的内部结构，可以提升体系的稳定性。
本发明表面活性剂的存在使纳米乳具有向水性，粒径均一有利于携带药物通过静态水层，与小肠上皮细胞膜亲密接触。本发明制备的自微乳组合物通过解决药物在体内溶解和跨膜转运能显著提高药物生物利用度，改善原制剂生物利用度低、体内变异大和安全风险大的问题，并降低患者用药成本。同时，自微乳软胶囊易于放大生产，自乳化速度快，具有很好的重现性。
自微乳制剂中的乳化剂是双亲性的，本身能溶于油相和水相，可防止O/W纳米乳中的药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，有利提高生物利用度同时降低不良反应。
助乳化剂既有亲水性又有亲油性，有助于活性组分形成均一的纳米乳且保持乳剂在贮存过程中的稳定性。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明针对阿昔替尼本身溶解性差、使用剂量小且易见光分解的特点，提供一种自微乳制剂，通过将油相、表面活性剂、助表面活性剂进行溶解分散后，再加入阿昔替尼，使得制备的阿昔替尼的溶出度、混合均一度均满足要求。
制备的自微乳组合物经口服进入胃肠道后，遇胃肠液能够自微乳化成O/W纳米乳，通过将药物分子包裹在载体内，药物分子的粒径相应变大，使得纳米乳与小肠表皮细胞接触后透膜方式发生变化，由原本的被动扩散转运变成胞吞转运，通过主动胞饮或胞吞吸收，减少纳米乳对胃肠道的刺激，从而减少药物因局部浓度过高及与胃肠壁长时间接触而引起的刺激，可减少药物胃肠道副作用。
由于纳米乳中阿昔替尼包裹在乳滴内，保护阿昔替尼避免受胃肠的降解，克服了酶障和膜障，同时纳米乳较低的表面张力可使乳滴较长时间的与胃肠道粘膜接触，增加了药物的跨膜转运。纳米乳以整体形式被小肠细胞胞饮，增加药物的淋巴吸收，避免了首过效应，进一步提高生物利用度。
所形成的O/W型纳米乳小于500nm甚至小于100nm，可使药物快速分布于整个胃肠道中，使得药物更容易和小肠上皮细胞直接接触，通过胞饮或胞吞等作用能够促进药物经小肠粘膜上皮细胞吸收，使得药物的溶出过程不再成为体内吸收的限速步骤，显著提高了阿昔替尼在胃肠液中的溶解度和溶出速率，增加药物口服吸收率和生物利用度，提高了渗透率，降低胃肠道反应，降低不良反应；自微乳组合物经乳化后形成纳米乳，促进药物的跨膜吸收，同时阿昔替尼被空白微乳载体包裹，实现药物的缓释，药物释放速度平稳，可防止血药浓度起伏过大，提高了药物的疗效同时，降低不良反应。
附图说明
图1各组胃肠不良反应总发生情况对比结果
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
试验一：自乳化制剂的制备过程如下：
按处方量称取SMEDDS载体(即油相、表面活性剂、助表面活性剂)，混合均匀，37℃且在避光条件下进行超声混合，辅以100～400rpm的速度进行机械搅拌，形成透明均一的自乳化溶液，按处方量加入阿昔替尼，搅拌均匀充分溶解后填充于软胶囊中。
试验二：微乳大小的测定
对实施例所制备的阿昔替尼制剂的粒径进行测试。
将阿昔替尼制剂用pH6.8的水介质稀释100倍后，用纳米粒度仪进行测定。每一个样品进行至少三次测试，以确保结果的准确性。
实施例1
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：16.7:53.3:30；所述油相为油酸乙酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为18.45nm。
实施例2
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂的质量比为：1:9；所述油相为单亚油酸甘油酯；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化剂，二者质量比为3:1，制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为114.54nm。
实施例3
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:8:1；所述油相为中链甘油三酯；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化剂，二者质量比为3:1；所述助表面活性剂为PEG400。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为170.45nm。
实施例4
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:7:2；所述油相为中链甘油三酯；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化剂，二者质量比为4:1；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为120nm。
实施例5
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:13:6；所述油相为亚油酸聚乙二醇甘油酯；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为145nm。
实施例6
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:6:3；所述油相为中链甘油三酯；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化剂，二者质量比为4:1；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为200nm。
实施例7
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：所述油相为油酸乙酯；所述表面活性剂为吐温80，其余参数如下：
Figure BDA0002812977280000081
Figure BDA0002812977280000091
制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。
实施例8
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：4:4:2；所述油相为单油酸甘油酯，所述表面活性剂为丙二醇单辛酸酯；所述助表面活性剂为PEG600。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为150nm。
实施例9
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为300mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:6:3；所述油相为油酸；所述表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯；所述助表面活性剂为Transcutol P。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为145nm。
实施例10
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为400mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：4.5:4.5:1；所述油相为油酸聚乙二醇-6甘油酯；所述表面活性剂为丙二醇单月桂酸酯；所述助表面活性剂为丙二醇。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为230nm。
实施例11
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为400mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：5:4:1；所述油相为中链甘油酸酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)；所述助表面活性剂为聚乙二醇400。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为256nm。
实施例12
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：4:3:3；所述油相为油酸乙酯；所述表面活性剂为吐温80；所述助表面活性剂为乙二醇单乙基醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为320nm。
实施例13
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:3:3；所述油相为单油酸甘油酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油(EL35)；所述助表面活性剂为乙二醇单乙基醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为154nm。
实施例14
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：1:3:2；所述油相为单亚油酸甘油酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油(EL35)；所述助表面活性剂为Transcutol P。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为220nm。
实施例15
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为300mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：16.7:53.3:30；所述油相为单亚油酸甘油酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油(EL35)；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为172nm。
实施例16
处方如下：阿昔替尼：5mg；
SMEDDS载体总质量为400mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：2.5:5:2.5；所述油相为单油酸甘油酯和油酸乙酯，具体质量比如下：
Figure BDA0002812977280000101
所述表面活性剂为RH40；所述助表面活性剂为Transcutol HP。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。
实施例17
处方如下：阿昔替尼：10mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：5:16:9；所述油相为单油酸甘油酯和油酸乙酯的混合油相，二者质量比为2:3；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性剂为二乙二醇单乙醚。制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。所得阿昔替尼制剂的纳米乳的粒径为21.36nm。
实施例18
处方如下：阿昔替尼：15mg；
SMEDDS载体总质量为750mg：油相：表面活性剂：助表面活性剂的质量比为：5:16:9；所述油相为单油酸甘油酯和油酸乙酯的混合油相，二者质量比为2:3；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合表面活性剂，具体比值如下。
Figure BDA0002812977280000111
制备过程参照试验一，粒径测试参照试验二。
胶囊剂实施例1
将上述实施例制备的任一自微乳组合物与抗氧化剂混合均一后，装于软胶囊或硬胶囊中，得自微乳胶囊。其中抗氧化剂的用量根据阿昔替尼的用量进行合理调整即可。
试验例1分散性和溶解性的测定
将本发明实施例所提供的阿昔替尼自微乳组合物和市售参比制剂
Figure BDA0002812977280000113
分散于250mL水性介质中测定药物的分散性和溶解性，并观察是否有药物析出。
水性介质包括水和磷酸盐缓冲液(pH6.8)。
研究方法：美国药典方法II(浆法)。
溶出仪器：TDT-08L，水性介质：250mL，转速50rpm，温度37℃。
具体方法：将1g阿昔替尼自微乳组合物置于溶出杯中分散，分别于1，5，10，35，60min取样2mL，样品用0.45微米的聚丙烯过滤器过滤并稀释后进行HPLC分析。结果如下表：
表1 在水中阿昔替尼自微乳组合物和参比制剂的溶出度(％)
取样点/min 参比制剂 实施例1 实施例5 实施例7-3 实施例10 实施例14
1 0 57.4 62.0 56.8 60.2 59.2
5 19.9 87.5 82.4 79.8 84.9 86.0
10 47.2 99.3 99.6 94.6 98.1 100
35 75.2 100 100 100 100 100
60 85.3 100 100 100 100 100
表2 在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中阿昔替尼自微乳组合物和参比制剂的溶出度(％)
Figure BDA0002812977280000112
Figure BDA0002812977280000121
从表1、表2、图1中可知，本发明实施例分别分散于水(pH7.0)或磷酸盐缓冲液(pH6.8) 中，在5min基本溶出完全，而上市的阿昔替尼参比制剂在60min仍不能完全溶出；本发明的阿昔替尼自微乳组合物的药物分散性和溶解性良好，37℃下在水介质中12h未见药物析出，有利于提高阿昔替尼的口服生物利用度，减小个体差异。
试验例2稳定性测试
本试验例提供实施例所提供的阿昔替尼软胶囊的稳定性测试。
将阿昔替尼软胶囊装入聚乙烯塑料瓶后，分别在冷藏2-8℃、常温25℃±2℃、避光(25℃±2℃)、高温(60℃)和光照(4500lX)的条件下放样5天、10天、30天、2个月，将药物组合物用pH6.8的水介质稀释100倍后，取上清液测试阿昔替尼的含量，结果见表3。
Figure BDA0002812977280000122
Figure BDA0002812977280000131
可见，本发明制备的阿昔替尼的软胶囊稳定性好。
试验例3
选取无腹泻和肝肾功能异常等症状的正常大鼠，将它们随机分为两组，实验组和对照组各20只，在年龄、性别、体重、体表面积等方面无统计学差异(P＞0.05)。
方法：实验组采用实施例样品，对照组采用市售阿昔替尼片剂，均常规治疗。按大鼠体重、年龄、活动程度给予自由饮食和饮水支持，活动程度和状态基本无明显变化，考察第5天、10天和30天时，发生腹泻、腹胀和呕吐症状的鼠只。结果见表4。
表4 各组胃肠不良反应发生情况临床试验结果
Figure BDA0002812977280000132
表4和图1结果显示，与对照组比较，在5天、10天和30天时，服用本发明实施例的大鼠的腹泻、腹胀和呕吐等不良反应显著得到改善。可见，药物的安全性明显得到提高，极大提高了服用的依从性和顺应性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿昔替尼的自微乳制剂，其特征在于，所述制剂为自微乳组合物，包括1)阿昔替尼；2)油相；3)表面活性剂；
进一步地，包括或不包括4)助表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的阿昔替尼的自微乳制剂，其特征在于，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包括0.1～10％阿昔替尼、5～70％的油相、10～90％的表面活性剂和0～50％的助表面活性剂。
3.根据权利要求1所述的阿昔替尼的自微乳制剂，其特征在于，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯中的一种或多种；
进一步地，所述油相选自：玉米油、葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油氨丙基甜菜碱、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90:10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、油酸聚乙二醇-6甘油酯、中链甘油酸酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月硅酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或至少两种。
4.根据权利要求1所述的阿昔替尼的自微乳制剂，其特征在于，所述的表面活性剂选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂；
进一步地，所述表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯、水溶性天然维生素E、司盘80、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辛酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇单辛酸酯、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。
5.根据权利要求1所述的阿昔替尼的自微乳制剂，其特征在于，所述的助表面活性剂选自中/短链醇、醚中的一种或多种；进一步地，所述助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一种或至少两种。
6.根据权利要求1所述的阿昔替尼的自微乳制剂，其特征在于，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于500nm。
7.一种剂型，其特征在于，将权利要求1～6任一项所述的制剂灌装入软或硬胶囊中，或加入吸收剂制成固体自乳化片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
8.一种药物组合物，包括权利要求1～6任一项所述的制剂或权利要求7所述剂型中的一种，以及其他抗肿瘤药物。
9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述其他抗肿瘤药物包括门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟脲嘧啶、六甲基三聚氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、环己亚硝脲、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链唑霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′、2′-二氟去氧胞二磷胆碱、多西紫杉醇、赤羟基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟尿嘧啶脱氧核苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸、普卡霉素、甲基环己亚硝脲、替尼泊苷、丙酸睾丸酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核苷和长春瑞滨。
10.一种权利要求1～6任一项所述的制剂或权利要求7所述剂型或权利要求8～9任一项所述药物组合物在制备预防、治疗或防护肿瘤类疾病的药物中的用途。
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