TW202222313A - 阿昔替尼的自微乳組合物 - Google Patents

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周旋
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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體公開了一種阿昔替尼的自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.1~10%阿昔替尼、1~70%的油相、10~90%的表面活性劑和0~60%的助表面活性劑。製備的阿昔替尼製劑的溶出度、混合均一度均滿足要求，在口服後遇胃腸液在胃腸蠕動下自發分散形成O/W型奈米乳，通過將藥物分子包裹在載體內，藥物分子的粒徑相應變大，使得奈米乳與小腸表皮細胞接觸後透膜方式發生變化，由原本的被動擴散轉運變成胞吞轉運，通過主動胞飲或胞吞吸收，減少奈米乳對胃腸道的刺激，從而減少藥物因局部濃度過高及與胃腸壁長時間接觸而引起的刺激，可減少藥物胃腸道副作用。

Description

阿昔替尼的自微乳組合物
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種阿昔替尼的自微乳組合物。
阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司開發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制血管內皮細胞生長因數受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生長因數受體和c-KIT，用於其它系統治療無效的晚期腎癌，2012年1月27日FDA批准上市。目前上市的阿昔替尼產品為片劑。
阿昔替尼為白色粉末，熔點218.4 ℃，略溶於聚乙二醇400，微溶於甲醇或乙醇，極微溶於乙腈，幾乎不溶於水，本身對光、熱、濕都不穩定，容易發生降解。在20 ℃ pH1.2鹽酸溶液中溶解度為0.8 mg/mL，pH6.8磷酸鹽緩衝溶液中溶解度為0.2微克/mL，為典型的pH依賴型藥物。
阿昔替尼片劑規格含量較低，通常有1 mg/片和5 mg/片兩種規格含量，因此，阿昔替尼與輔料混合時容易產生混合不均勻的問題，威脅臨床用藥安全。其次，阿昔替尼溶解度極低，屬於難溶性藥物，容易存在溶出度不合格的問題。阿昔替尼屬於難溶性藥物，其粒徑需要足夠小才能保證溶出度符合要求。但是同時，阿昔替尼的粒徑越小，越不容易混合均勻。第三，臨床資料顯示，在口服阿昔替尼治療過程中，在內分泌（6.5%）、消化（7.2%）、心血管（6.9%）、皮膚（14.4%）等系統中不良反應發生率較高，且可能多系統併發。臨床分析表面阿昔替尼在使用過程中最易發生消化系統不良反應，其腹瀉發生率超過80%，當出現持續性腹瀉，可能引起脫水等其他問題。消化系統不良反應可能為藥物刺激胃腸道而引起腸蠕動改變，從而導致腹瀉。因此，需要通過改變劑型來降低甚至消除藥物的副作用。
自微乳組合物在胃腸道中形成微乳，藥物存在於這些細小的油滴中，快速分佈於整個胃腸道內，藥物在油/水兩項之間分配，依靠細小油滴的巨大表面積大大提高水不溶出性藥物的溶出，提高生物利用度。自微乳組合物已被證明能夠提高藥物在血液迴圈中的穩定性，延長藥物作用時間，另外由於其粒徑和粒徑分佈均一，可以將藥物輸送到特定的細胞和組織。自微乳組合物不僅粒徑小，而且能夠避免微乳聚集成團，更能深入病變部位，改變藥物分佈，提高藥物療效，降低副作用。
申請號為CN201710156853.8的專利提供了一種XLI晶型阿昔替尼的製備方法，將阿昔替尼、質子性溶劑混勻，重結晶，在無水溶劑中進行加晶種重結晶得到XLI晶型阿昔替尼。由於阿西替尼屬於難溶性小劑量藥物，因此在製備製劑時通常將其粉碎，以提高溶出度。但是細微性太細，會導致均勻度超標，進而引起各種不良反應。
因此，需要提供一種簡單、可靠、降低不良反應的阿昔替尼自微乳組合物。
本發明的目的在於提供一種阿昔替尼的自微乳組合物，以緩解阿昔替尼的不良反應。將阿昔替尼製成自微乳組合物可以使藥物平穩緩慢的釋放，避免服藥後血藥濃度過高而引起嚴重的消化系統不良反應，也可避免溶出度不合格帶來的影響，顯著降低不良反應，提高療效。
為了解決上述技術問題，本發明採用如下技術方案：
一方面，本發明提供一種阿昔替尼的自微乳組合物，至少包括1）阿昔替尼；2）油相；3）表面活性劑。
進一步地，所述自微乳組合物還包括4）助表面活性劑。
進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.1~10%阿昔替尼、1~70%的油相、10~90%的表面活性劑和0~60%的助表面活性劑。
進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.1%、0.2%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.82%、0.83%、0.99%、1%、1.23%、1.5%、1.64%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%的阿昔替尼。進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括1%、1.23%、1.5%、1.64%、2%、3%、4%、4.96%、5%、9.91%、10%、14.14%、14.17%、14.88%、15%、16.34%、16.39%、16.42%、16.53%、16.56%、19.75%、19.83%、20%、23.11%、24.69%、25%、26.48%、29.75%、30%、33.06%、35%、39.6%、39.67%、40%、44.63%、45%、49.59%、50%、60%或70%的油相。進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括10%、20%、25%、29.7%、29.75%、30%、39.67%、40%、42.43%、42.5%、44.63%、45%、46.31%、49.38%、49.59%、50%、52.29%、52.43%、52.46%、52.64%、52.86%、55%、59.5%、60%、64.46%、65%、66.94%、69.42%、70%、79.34%、80%、89.52%或90%的表面活性劑。進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0%、5%、9.91%、10%、15%、19.83%、20%、24.69%、25%、26.37%、26.48%、29.42%、29.51%、29.7%、29.75%、30%、33.06%、35%、40%、42.43%、42.5%、45%、50%、54.54%或55%的助表面活性劑。
進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.5~2%的阿昔替尼。進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括1%~65%、5%~50%或10%~40%的油相。進一步地，所述自微乳組合物按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括40%~70%、45~60%或25~90%的表面活性劑。進一步地，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0~45%或20~35%的助表面活性劑。
進一步地，所述自微乳組合物還包括抗氧化劑、防腐劑中的一種或兩種；所述抗氧化劑或防腐劑占所述自微乳組合物的總品質的0.005~0.1%。
進一步地，所述抗氧化劑選自叔丁基對羥基茴香醚BHA、丁羥基甲苯BHT、維生素C、維生素E（dl-α-生育酚）中的一種或兩種。
進一步地，所述油相為藥學上可接受的各種油相，選自天然植物油、經結構改造和水解後的植物油、或鏈長在C8-C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯中的一種或多種。
進一步地，所述油相選自：玉米油、葵花油（如精製葵花油）、芝麻油、花生油、大豆油、紅花油、橄欖油、棕櫚油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氫化蓖麻油、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯（Capmul MCM）、椰子油C8/C10丙二醇雙酯（Captex 200）、椰子油C8/C10甘油三酯（Captex 355）、椰子油氨丙基甜菜堿、純化乙醯化的單甘油酯（Miglyol 812）、純化向日葵油單甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、中鏈甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亞油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亞油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亞油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇（90:10體積比）、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二油醯基卵磷脂、二月桂醯基卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷脂、二硬脂醯基卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂醯甘油、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯膽鹼、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、氫化磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油和磷脂醯肌醇、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、油醯磷脂醯膽鹼、己酸、辛酸、油酸、維生素E、硬脂酸、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、中鏈甘油酸酯、亞油酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇辛酸酯、油酸山梨醇酯、月矽酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯（EO）、亞油酸乙酯中的一種或至少兩種。
進一步地，所述油相選自葵花油、大豆油、油酸、蓖麻油、單亞油酸甘油酯、中鏈甘油三酯（MCT）、辛酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇單月桂酸酯、中鏈甘油酸酯、亞油酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、中鏈甘油三酯、單油酸甘油酯、油酸乙酯、丙二醇辛酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、Capmul MCM、油酸和中鏈甘油三酯的混合油相（二者的品質比為1~9:1~9，進一步地為8:2或6:4）、單油酸甘油酯和辛酸的混合油相（二者的品質比為1~9:1~9，進一步地為4:1）、油酸和單亞油酸甘油酯（二者的品質比為1~9:1~9，進一步地為1:4）、油酸乙酯和單亞油酸甘油酯（二者的品質比為1~9:1~9，進一步地為1:3）、肉豆蔻酸異丙酯和單亞油酸甘油酯（二者的品質比為1~9:1~9，進一步地為1:1）、單油酸甘油酯和油酸乙酯（二者的品質比為1~9:1~9，進一步地為2:3、1:9、2:3、2:8、3:7、4:6或5:5）、丙二醇辛酸酯和油酸聚乙二醇甘油酯的混合油相（二者品質比為2:1）中的一種或至少兩種。
進一步地，所述表面活性劑選自非離子型、 陰離子型、陽離子型和兩性離子表面活性劑。
進一步地，所述表面活性劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二油醯基卵磷脂、二月桂醯基卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷脂、二硬脂醯基卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂醯甘油、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯膽鹼、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、氫化磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油和磷脂醯肌醇、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、油醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯基磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯絲氨酸、乙醯化單甘油酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羥硬脂酸酯、聚乙二醇100維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL 35）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor RH 40）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物（例如泊洛沙姆188和407）、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯鈉、琥珀辛酯鈣、琥珀辛酯鉀、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、二棕櫚醯磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯類、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(Solutol)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂醯聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯（如聚山梨酯20、聚山梨酯80）、水溶性天然維生素E、司盤80、吐溫80、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、辛酸、辛酸鈉、膽汁酸、膽汁酸鹽、熊果去氧膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘膽酸鈉、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨(ammonio)-1-丙烷磺酸鹽、棕櫚醯溶血磷脂醯-L-絲氨酸、溶血磷脂(例如，乙醇胺、膽鹼、絲氨酸或蘇氨酸的1-醯基-SN-甘油-3-磷酸酯)、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸鹽、3-膽醯胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸鹽、十二烷基磷酸膽鹼、肉豆蔻醯溶血磷脂醯膽鹼、雞蛋溶血卵磷脂、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、十六烷基-三甲基銨溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚環氧乙烷/聚環氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics、曲通X-100、十二烷基β-D-吡喃葡糖苷)、牛磺二氫梭鏈孢酸鈉、油酸、醯基肉毒堿、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸中的一種或至少兩種。
進一步地，所述表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL 35，EL35）、聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor RH 40）、吐溫80、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇單辛酸酯、聚甘油脂肪酸酯、月桂醯聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇甘油酯、聚山梨酯（如聚山梨酯20、聚山梨酯80）、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇單月桂酸酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合表面活性劑（二者的品質比為1~9:1，進一步地為2~3:1、1:2、1:1、2:1或3:1）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合表面活性劑（二者品質比為3:1、4:1）、聚山梨酯80和RH40的混合表面活性劑（3:1）中的一種或至少兩種。
進一步地，所述助表面活性劑選自中/短鏈醇、醚中的一種或多種。
進一步地，所述助表面活性劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、正丁醇、聚乙二醇（分子量範圍為100Da-10kDa，300Da-2000Da，或400Da-1000Da）如聚乙二醇200~600（如：PEG400、聚乙二醇600）、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亞丙酯、四氫糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基異山梨酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇單乙基醚（Transcutol或Transcutol P或Transcutol HP或TP）、乙二醇單乙基醚、二十二碳六烯酸、膽固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一種或至少兩種。
進一步地，所述助表面活性劑選自：乙醇、丙二醇、異丙醇、二乙二醇單乙基醚、聚乙二醇400、甘油、聚乙二醇60、聚乙二醇400和二乙二醇單乙基醚的混合助表面活性劑（二者品質比為2:1）0中的一種或至少兩種。
進一步地，所述油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：10~35:45~60:20~35，進一步品質比為10.1:59.9:30、19.62:45.38:35、16.7:53.3:30、29.84:50:20.16或30:45.38:24.62；進一步地，所述油相為油酸乙酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。
進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於500 nm。進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於300 nm。進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於100 nm。進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於50 nm。進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於30 nm。進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於500 nm、450 nm、400 nm、350 nm、300 nm、250 nm、200 nm、150 nm、100 nm、90 nm、80 nm、60 nm、55 nm、53 nm、52 nm、51.5 nm、51 nm、50.5 nm、50 nm、49.5 nm、49 nm、48 nm、47 nm、46 nm、45 nm、43 nm、42 nm、40 nm、35 nm、30 nm、25 nm、20 nm、15 nm、10 nm或甚至更小。進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑為5~500 nm 或5~400 nm或5~300 nm或5~200 nm或5~100 nm 或5~60 nm或5~30 nm。
本發明的製劑通過將各組分物料進行混合溶解製備得到，混合溶解的方式可以有多種，例如：微射流、攪拌、震盪等，目的在於利於提高自微乳組合物的穩定性和降低自微乳在水介質中分散的奈米乳的粒徑。
進一步地，所述阿昔替尼的活性成分可包括阿昔替尼的晶體或無定型、鹽、無水合物或水合物、溶劑化物、前藥、代謝產物等，所有形式都可以用於本發明製劑。
一方面，本發明提供一種前述自微乳組合物在製備預防、治療或防護腫瘤類疾病的藥物中的用途。其中，所述腫瘤類疾病包括癌症和轉移癌，進一步包括但並不限於，癌症如膀胱癌，乳腺癌，結腸癌，腎癌，腎細胞癌，肝癌，肺癌(包括小細胞肺癌)，食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系統造血腫瘤(包括白血病，急性淋巴囊腫性白血病，急性成淋巴細胞性白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛細胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系統造血腫瘤(包括急慢性骨髓性粒細胞性白血病，骨髓增生異常綜合症，和前髓細胞白血病)；間充質細胞起源的腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，和其他肉瘤，如軟組織和軟骨)；中樞末梢神經系統瘤(包括星形細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤，和神經鞘瘤)；和其他腫瘤(包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，著色性乾皮症 (xeroderoma pigmentosum)，角質棘皮瘤(keratoctanthoma)，甲狀腺濾泡瘤和卡波西(氏)肉瘤)。
一方面，本發明提供一種劑型，將所得自微乳組合物灌裝入軟或硬膠囊中，也可以加入吸收劑製成固體自乳化片劑、丸劑、散劑、顆粒劑等。
進一步地，所述自微乳組合物為膠囊劑，所述膠囊劑包括自微乳組合物和膠囊殼，其中，所述自微乳組合物如本發明所述；所述膠囊殼由硬膠囊或軟膠囊材料制得。所述膠囊殼均為本領域熟知的硬膠囊和/或軟膠囊材料，如明膠硬膠囊或明膠軟膠囊，均可以通過商業途徑購得或製備，在此不做特殊限定。
本發明採用自微乳化技術將其製成自微乳化軟膠囊，口服後可迅速形成微乳，大大地提高了藥物的溶出度和胃腸道黏膜的通透性，從而提高藥物的生物利用度，降低不良反應。
一方面，本發明提供一種藥物組合物，包括本發明所述自微乳組合物或本發明所述自微乳組合物膠囊劑中的一種，以及其他抗腫瘤藥物。
進一步地，所述其他抗腫瘤藥物包括，但絕不限於，門冬醯胺酶(Asparaginase)，博來黴素(Bleomycin)，卡鉑，卡莫司汀(Carmustine)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，順鉑，L-天冬醯胺酶(Colaspase)，環磷醯胺，阿糖胞苷(Cytarabine)，達卡巴嗪(Dacarbazine)，放線菌素D(Dactinomycin)，柔紅黴素(Daunorubicin)，阿黴素(多柔比星)，表柔比星(Epirubicin)，依託泊苷(Etoposide)，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羥基脲，異環磷醯胺，伊立替康，亞葉酸，環己亞硝脲，氮芥，6-巰基嘌呤，美司鈉(Mesna)，甲氨蝶呤(Methotrexate)，絲裂黴素C(MitomycinC)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，潑尼松龍(Prednisolone)，潑尼松(Prednisone)，丙卡巴肼(Procarbazine)，雷洛昔芬(Raloxifen)，鏈唑黴素(Streptozocin)，他莫昔芬(Tamoxifen)，硫鳥嘌呤(Thioguanine)，托泊替康，長春堿，長春新堿，長春地辛，氨魯米特(Aminoglutethimide)， L-門冬醯胺酶，硫唑嘌呤，5-氮雜胞苷，克拉屈濱(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2′,2′-二氟去氧胞二磷膽鹼，多西紫杉醇，赤羥基壬烷基腺嘌呤 (Erythrohydroxynonyl adenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶去氧核苷，5-氟去氧尿苷單磷酸，磷酸氟達拉濱(Fludarabine phosphate)，氟甲睾酮 (Fluoxymesterone)，氟他胺(Flutamide)，己酸羥孕酮，伊達比星(Idarubicin)，干擾素，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖(Melphalan)，米托坦(Mitotane)，紫杉醇，噴司他丁(Pentostatin)，N-磷酸乙醯基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡 黴素(Plicamycin)，甲基環己亞硝脲(Semustine)，替尼泊苷(Teniposide)， 丙酸睾丸酮，塞替派(Thiotepa)，三甲基三聚氰胺，尿核苷和長春瑞濱。
一方面，本發明所述藥物組合物在製備預防、治療或防護腫瘤類疾病的藥物中的用途。
油相優化自微乳組合物顆粒之間的內部結構，可以提升體系的穩定性。
本發明表面活性劑的存在使奈米乳具有向水性，粒徑均一有利於攜帶藥物通過靜態水層，與小腸上皮細胞膜親密接觸。本發明製備的自微乳組合物通過解決藥物在體內溶解和跨膜轉運能顯著提高藥物生物利用度，改善原製劑生物利用度低、體內變異大和安全風險大的問題，並降低患者用藥成本。同時，自微乳軟膠囊易於放大生產，自乳化速度快，具有很好的重現性。
自微乳組合物中的乳化劑是雙親性的，本身能溶於油相和水相，可防止O/W奈米乳中的藥物在胃腸道內沉積和延長藥物分子的溶解狀態，有利提高生物利用度同時降低不良反應。
助乳化劑既有親水性又有親油性，有助於活性組分形成均一的奈米乳且保持乳劑在貯存過程中的穩定性。
與現有技術相比，本發明具有如下的有益效果：
本發明針對阿昔替尼本身溶解性差、使用劑量小且易見光分解的特點，提供一種自微乳組合物，通過將油相、表面活性劑、助表面活性劑進行溶解分散後，再加入阿昔替尼，使得製備的阿昔替尼的溶出度、混合均一度均滿足要求。
製備的自微乳組合物經口服進入胃腸道後，遇胃腸液能夠自微乳化成O/W奈米乳，通過將藥物分子包裹在載體內，藥物分子的粒徑相應變大，使得奈米乳與小腸表皮細胞接觸後透膜方式發生變化，由原本的被動擴散轉運變成胞吞轉運，通過主動胞飲或胞吞吸收，減少奈米乳對胃腸道的刺激，從而減少藥物因局部濃度過高及與胃腸壁長時間接觸而引起的刺激，可減少藥物胃腸道副作用。
由於奈米乳中阿昔替尼包裹在乳滴內，保護阿昔替尼避免受胃腸的降解，克服了酶障和膜障，同時奈米乳較低的表面張力可使乳滴較長時間的與胃腸道黏膜接觸，增加了藥物的跨膜轉運。奈米乳以整體形式被小腸細胞胞飲，增加藥物的淋巴吸收，避免了首過效應，進一步提高生物利用度。
所形成的O/W型奈米乳小於500 nm甚至小於100 nm，可使藥物快速分佈於整個胃腸道中，使得藥物更容易和小腸上皮細胞直接接觸，通過胞飲或胞吞等作用能夠促進藥物經小腸黏膜上皮細胞吸收，使得藥物的溶出過程不再成為體內吸收的限速步驟，顯著提高了阿昔替尼在胃腸液中的溶解度和溶出速率，增加藥物口服吸收率和生物利用度，提高了滲透率，降低胃腸道反應，降低不良反應；自微乳組合物經乳化後形成奈米乳，促進藥物的跨膜吸收，同時阿昔替尼被空白微乳載體包裹，實現藥物的緩釋，藥物釋放速度平穩，可防止血藥濃度起伏過大，提高了藥物的療效同時，降低不良反應。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。
試驗一：自乳化製劑的製備過程如下：
按處方量稱取SMEDDS載體（即油相、表面活性劑、助表面活性劑），混合均勻，37 ℃且在避光條件下進行超聲混合，輔以100~400 rpm的速度進行機械攪拌，形成透明均一的自乳化溶液，按處方量加入阿昔替尼，攪拌均勻充分溶解後填充於軟膠囊中。
或，按處方量稱取SMEDDS載體（即油相、表面活性劑、助表面活性劑），依次加入混合均勻，形成透明均一的自乳化溶液，按處方量加入阿昔替尼，充分溶解後填充於軟膠囊中。
試驗二：微乳大小的測定
對實施例所製備的阿昔替尼製劑的粒徑進行測試。
將阿昔替尼製劑用pH6.8的水介質稀釋100倍後，用奈米細微性儀進行測定。每一個樣品進行至少三次測試，以確保結果的準確性。
實施例1
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：16.7:53.3:30；所述油相為油酸乙酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為18.45 nm。
實施例2
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑的品質比為：1:9；所述油相為單亞油酸甘油酯；所述表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化劑，二者品質比為3:1，製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為114.54 nm。
實施例3
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:8:1；所述油相為中鏈甘油三酯；所述表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化劑，二者品質比為3:1；所述助表面活性劑為PEG400。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為170.45 nm。
實施例4
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:7:2；所述油相為中鏈甘油三酯；所述表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化劑，二者品質比為4:1；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為120 nm。
實施例5
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:13:6；所述油相為亞油酸聚乙二醇甘油酯；所述表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為145 nm。
實施例6
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:6:3；所述油相為中鏈甘油三酯；所述表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合乳化劑，二者品質比為4:1；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為200 nm。
實施例7
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：所述油相為油酸乙酯；所述表面活性劑為吐溫80 (Tween 80)，其餘參數如下：
實施例 油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比 助表面活性劑 粒徑（nm）
7-1 3:6:11 PEG600 400
7-2 33.3:66.7 - 500
7-3 30:60:10 PEG600 420
7-4 26.7:53.3:20 PEG600 415
7-5 23.3:46.7:30 PEG600 430
製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。
實施例8
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：4:4:2；所述油相為單油酸甘油酯，所述表面活性劑為丙二醇單辛酸酯；所述助表面活性劑為PEG600。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為150 nm。
實施例9
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為300 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:6:3；所述油相為油酸；所述表面活性劑為聚甘油脂肪酸酯；所述助表面活性劑為Transcutol P。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為145 nm。
實施例10
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為400 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：4.5:4.5:1；所述油相為油酸聚乙二醇-6甘油酯；所述表面活性劑為丙二醇單月桂酸酯；所述助表面活性劑為丙二醇。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為230 nm。
實施例11
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為400 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：5:4:1；所述油相為中鏈甘油酸酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH40）；所述助表面活性劑為聚乙二醇400。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為256 nm。
實施例12
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為500 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：4:3:3；所述油相為油酸乙酯；所述表面活性劑為吐溫80；所述助表面活性劑為乙二醇單乙基醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為320 nm。
實施例13
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為500 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:3:3；所述油相為單油酸甘油酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油（EL35）；所述助表面活性劑為乙二醇單乙基醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為154 nm。
實施例14
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：1:3:2；所述油相為單亞油酸甘油酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油（EL35）；所述助表面活性劑為Transcutol P。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為220 nm。
實施例15
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為300 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：16.7:53.3:30；所述油相為單亞油酸甘油酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油（EL35）；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為172 nm。
實施例16
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為400 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：2.5:5:2.5；所述油相為單油酸甘油酯和油酸乙酯，具體品質比如下：
實施例 單油酸甘油酯和油酸乙酯品質比 乳化時間（min） 粒徑（nm）
16-1 1:9 1 19.58
16-2 2:8 1 18.87
16-3 3:7 1.5 18.92
16-4 4:6 0.8 19.24
16-5 5:5 1 20.91
所述表面活性劑為RH40；所述助表面活性劑為Transcutol HP。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。
實施例17
處方如下：阿昔替尼：10 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：5:16:9；所述油相為單油酸甘油酯和油酸乙酯的混合油相，二者品質比為2:3；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得阿昔替尼製劑的奈米乳的粒徑為21.36 nm。
實施例18
處方如下：阿昔替尼：15 mg；
SMEDDS載體總品質為750 mg：油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比為：5:16:9；所述油相為單油酸甘油酯和油酸乙酯的混合油相，二者品質比為2:3；所述表面活性劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油的混合表面活性劑，具體比值如下。
實施例 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油的品質比 助表面活性劑 粒徑
18-1 1:2 二乙二醇單乙醚 22.59
18-2 1:1 丙二醇 22.79
18-3 2:1 PEG400 54.60
18-4 3:1 PEG600 77.83
製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。
實施例19
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：Capmul MCM:Cremophor RH40:二乙二醇單乙基醚=20:53.3:26.7。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得奈米乳的粒徑為36.02 nm。
實施例20
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為400 mg：((丙二醇辛酸酯:油酸聚乙二醇甘油酯):聚氧乙烯氫化蓖麻油:(聚乙二醇400:二乙二醇單乙基醚)) = (13.3 :6.7) :53.3:(17.8:8.9)，製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。所得奈米乳的粒徑為23.42 nm。
實施例21
處方如下：阿昔替尼：5 mg；
SMEDDS載體總品質為600 mg：所述油相為油酸乙酯；所述表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性劑為二乙二醇單乙醚。製備過程參照試驗一，粒徑測試參照試驗二。
具體比值如下表：
實施例 油相：表面活性劑：助表面活性劑的品質比
21-1 10.1:59.9:30
21-2 30:45.38:24.62
21-3 29.84:50:20.16
21-4 19.62:45.38:35
膠囊劑實施例1
將上述實施例製備的任一自微乳組合物與抗氧化劑混合均一後，裝於軟膠囊或硬膠囊中，得自微乳膠囊。其中抗氧化劑的用量根據阿昔替尼的用量進行合理調整即可。
試驗例1 分散性和溶解性的測定
將本發明實施例所提供的阿昔替尼自微乳組合物和市售參比製劑INLYTA ®分散於250 mL水性介質中測定藥物的分散性和溶解性，並觀察是否有藥物析出。
水性介質包括水和磷酸鹽緩衝液（pH6.8）。
研究方法：美國藥典方法II（漿法）。
溶出儀器：TDT-08L，水性介質：250 mL，轉速50 rpm，溫度37 ℃。
具體方法：將1g阿昔替尼自微乳組合物置於溶出杯中分散，分別於1，5，10，35，60 min取樣2 mL，樣品用0.45微米的聚丙烯篩檢程式過濾並稀釋後進行HPLC分析。結果如下表：
表1在水中阿昔替尼自微乳組合物和參比製劑的溶出度（%）
取樣點/min 參比製劑 實施例1 實施例5 實施例7-3 實施例10 實施例14
1 0 57.4 62.0 56.8 60.2 59.2
5 19.9 87.5 82.4 79.8 84.9 86.0
10 47.2 99.3 99.6 94.6 98.1 100
35 75.2 100 100 100 100 100
60 85.3 100 100 100 100 100
表2在磷酸鹽緩衝液（pH6.8）中阿昔替尼自微乳組合物和參比製劑的溶出度（%）
取樣點/min 參比製劑 實施例1 實施例5 實施例7-3 實施例10 實施例14
1 0 60.8 63.1 64.2 64.1 64.8
5 23.4 95.8 92.7 97.5 97.5 99.1
10 58.5 100 100 100 100 100
35 81.9 100 100 100 100 100
60 90.5 100 100 100 100 100
從表1、表2、圖1中可知，本發明實施例分別分散於水（pH7.0）或磷酸鹽緩衝液（pH6.8）中，在5 min基本溶出完全，而上市的阿昔替尼參比製劑在60 min仍不能完全溶出；本發明的阿昔替尼自微乳組合物的藥物分散性和溶解性良好，37 ℃下在水介質中12 h未見藥物析出，有利於提高阿昔替尼的口服生物利用度，減小個體差異。
試驗例2 穩定性測試
本試驗例提供實施例所提供的阿昔替尼軟膠囊的穩定性測試。
將阿昔替尼軟膠囊裝入聚乙烯塑膠瓶後，分別在冷藏2-8 ℃、常溫25 ℃±2 ℃、避光（25 ℃±2 ℃）、高溫（60 ℃）和光照（4500lX）的條件下放樣5天、10天、30天、2個月，將藥物組合物用pH6.8的水介質稀釋100倍後，取上清液測試阿昔替尼的含量，結果見表3。 [表3] 阿昔替尼軟膠囊的穩定性
穩定性實驗 條件 5天 10天 30天 2個月
實施例1 冷藏 99.9% 99.7% 96.3% 96.3%
常溫 99.9% 99.7% 98.1% 96.2%
避光 99.9% 99.8% 97.4% 97.1%
高溫 99.8% 98.5% 96.3% 93.2%
光照 99.9% 99.8% 96.3% 95.4%
實施例5 冷藏 99.9% 99.9% 98.2% 95.1%
常溫 99.9% 99.9% 99.2% 98.0%
避光 99.9% 99.8% 98.9% 97.9%
高溫 99.9% 98.3% 98.2% 97.2%
光照 99.7% 99.1% 97.6% 94.5%
實施例7-2 冷藏 99.9% 99.8% 98.9% 96.3%
常溫 99.9% 99.7% 98.9% 97.9%
避光 99.9% 99.0% 98.2% 97.0%
高溫 99.6% 99.2% 99.0% 98.6%
光照 99.8% 98.0% 97.4% 97.0%
實施例11 冷藏 99.9% 99.8% 98.9% 98.8%
常溫 99.3% 99.0% 98.9% 97.8%
避光 99.9% 99.7% 99.4% 98.8%
高溫 99.9% 97.3% 97.0% 96.7%
光照 99.9% 98.2% 97.9% 96.5%
實施例13 冷藏 99.9% 99.9% 99.7% 98.8%
常溫 99.9% 99.8% 99.8% 99.6%
避光 99.9% 99.9% 99.6% 99.0%
高溫 99.9% 99.5% 99.0% 98.3%
光照 99.9% 99.0% 98.8% 98.0%
可見，本發明製備的阿昔替尼的軟膠囊穩定性好。
試驗例3
選取無腹瀉和肝腎功能異常等症狀的正常大鼠，將它們隨機分為兩組，實驗組和對照組各20隻，在年齡、性別、體重、體表面積等方面無統計學差異(P＞0.05)。
方法：實驗組採用實施例樣品，對照組採用市售阿昔替尼片劑，均常規治療。按大鼠體重、年齡、活動程度給予自由飲食和飲水支援，活動程度和狀態基本無明顯變化，考察第5天、10天和30天時，發生腹瀉、腹脹和嘔吐症狀的鼠隻。結果見表4。 [表4]各組胃腸不良反應發生情況臨床試驗結果
組別 5天 10天 30天
腹瀉 腹脹 嘔吐 腹瀉 腹脹 嘔吐 腹瀉 腹脹 嘔吐
實施例7-4 0 0 0 1 0 0 1 1 0
實施例16-3 0 0 0 0 1 0 0 2 1
實施例18-2 0 0 0 1 0 1 1 1 1
對照組 1 0 1 2 1 2 3 5 4
表4和圖1結果顯示，與對照組比較，在5天、10天和30天時，服用本發明實施例的大鼠的腹瀉、腹脹和嘔吐等不良反應顯著得到改善。可見，藥物的安全性明顯得到提高，極大提高了服用的依從性和順應性。
試驗例4  阿昔替尼自微乳組合物的組織分佈
1.給藥
選擇健康大鼠隨機分組，每組9隻。具體給藥方式為：
第一組大鼠口服給予阿昔替尼片的混懸液（參比製劑，R），劑量為5 mg/kg；
其他組大鼠分別口服給予阿昔替尼自乳化溶液（受試製劑，T，實施例1、實施例3、實施例7-4、實施例14、實施例18-1、實施例21-1、實施例21-3），劑量為5 mg/kg。
2.樣本採集及處理
阿昔替尼混懸液組在灌胃給藥後0.25 h、0.75 h、4 h每個時間點處死3隻大鼠，而阿昔替尼自乳化溶液組則在灌胃給藥後0.25 h、0.75 h、4 h每個時間點處死3隻大鼠。收集靜脈血0.5 mL，然後迅速解剖，取出心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、腦組織。取出的組織使用生理鹽水洗淨表面血漬，再分別用濾紙吸乾，稱重。同時還需要採集大鼠腸道內的糞樣，稱重，用於測定未被吸收的藥物量。
採集的血液樣本使用肝素鈉抗凝，收集後1 h內，在2-8 ℃條件下3500 rpm離心10 min， 分離血漿置於-80 ℃冰箱中保存待測。下層的紅細胞也需回收至-80 ℃冰箱中保存待測。
取一定量（約0.2g）的各組織樣品，按每1g組織加入3 mL生理鹽水，在冰浴條件下用電動勻漿機充分攪碎，置於-80 ℃冰箱中保存待測。其餘的未進行勻漿的組織需回收並置於-80 ℃冰箱保存。
樣本收集及處理過程全程避光。
3. 樣本檢測
採用LC-MS/MS法分別檢測大鼠血漿樣本、組織樣本和糞便樣本中阿昔替尼藥物濃度。
實驗結果
阿昔替尼受試製劑和參比製劑的組織分佈見下表5。 [表5] 阿昔替尼受試製劑和參比製劑的組織分佈
  時間點/h 參比製劑 實施例1 實施例3 實施例7-4 實施例14 實施例18-1 實施例21-1 實施例21-3
心 0.25 11.59 13.29 23.97 30.39 12.43 10.57 23.51 15.79
0.75 3.34 13.31 13.02 9.9 3.11 0.43 20.82 18.67
4 0.11 0.19 0 0.33 0 0 0 0
肝 0.25 26.08 57.58 17.77 13.79 46.67 65.43 21.73 85.59
0.75 6.96 6.28 7.85 4.01 9.02 4.39 9.1 5.35
4 1 0.24 1.29 0.73 0.99 0.61 0.39 0.08
脾 0.25 10.89 59.76 50.27 21.48 36.19 125.73 27.3 26.25
0.75 6.04 2.01 9.54 5.49 3.09 1.44 1.64 2.94
4 0.34 0.29 0.43 0.3 0.28 0.38 0.31 0.18
肺 0.25 3.39 49.2 31.86 43.21 50.09 47.65 36.91 63.04
0.75 7.98 7.15 16.37 3.04 4.53 3.57 9.37 8.51
4 0.26 1.04 0.25 0.64 0.16 0.58 2.3 0.42
腎 0.25 14.58 43.07 35.45 32.63 25.67 74.47 35.04 19.7
0.75 14.63 3.07 9.1 2.23 32.56 18.39 2.55 3.59
4 0.34 0.26 0.19 0.57 0.25 0.25 0.31 0.23
腦 0.25 22.86 13.96 22.12 47.69 18.78 17.86 11.68 12.35
0.75 16.98 7.58 12.85 22.3 15.79 1 1.21 20.53
4 1.53 1.28 4.6 1.69 0 3.2 0 0.65
腸 0.25 16099.16 3984.02 2358.06 3508.68 8689.63 5904.75 2297.44 3409.87
0.75 12084.32 1702.03 209.29 149.53 1214.13 1196.21 564.66 245.21
4 61.16 42.23 19.8 35.32 19.24 40.79 7.66 78.25
胃 0.25 2655.49 1894.95 1202.47 1557.08 1206.9 877.21 1786.85 1020.84
0.75 1836.18 1043.32 135.58 198.54 296.74 110.31 376.33 79.63
4 55.27 121.72 28.05 16.68 11.09 22.15 67.28 28.36
紅細胞 0.25 0.07 6.90 1.05 4.20 3.15 4.19 5.38 10.43
0.75 0.10 0.33 0.24 0 0.06 0.29 0.13 0.57
4 0 0 0 0 0 0 0 0
糞 0.25 0.53 0.17 0.11 0 0.09 0 0 0.32
0.75 0 0 0 0 0 0 0 0
4 1671.87 818.56 1729.92 1880.04 1405.64 949.84 432.58 1073.25
從表5中結果可以看出，相比阿昔替尼參比製劑，阿昔替尼受試製劑在胃腸道中的藥物濃度低，從表5資料中組織分佈藥物濃度可以看出藥物在胃腸道中停留時間短且濃度低，能有效降低胃腸道的不良反應，從而減少藥物因局部濃度過高及與胃腸壁長時間接觸而引起的刺激，避免服藥後血藥濃度過高而引起的嚴重的消化系統不良反應。
試驗例5 阿昔替尼自微乳組合物在大鼠中的藥代動力學實驗
1. 給藥
健康大鼠隨機分組，每組6隻。具體給藥方式為：
第1組，6隻大鼠口服給予阿昔替尼片的混懸液（參比製劑，R），劑量為1或5 mg/kg；
其他組大鼠分別口服給予阿昔替尼自乳化溶液（受試製劑，實施例1、實施例3、實施例7-4、實施例14、實施例18-1、實施例21-1、實施例21-3），劑量為1或5 mg/kg。
2. 樣本採集及處理
大鼠灌胃給藥後0h、0.25 h、0.5 h、0.75 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h，採集靜脈血0.5 mL。
採集的血液樣本使用肝素鈉抗凝，收集後1 h內，在2-8 ℃條件下3500 rpm離心10 min， 分離血漿置於-80 ℃冰箱中保存待測。
3. 結果
阿昔替尼受試製劑和參比製劑藥動學參數見下表6-1和6-2。 [表6-1] 劑量1mg/kg，阿昔替尼受試製劑和參比製劑藥動學參數
  t 1/2(h) T max(h) C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL)
參比製劑 3.06 0.46 1.26 2.12
實施例1 2.79 0.25 5.16 6.66
實施例3 2.74 0.25 8.66 7.31
實施例7-4 2.32 0.25 4.41 5.41
實施例14 2.25 0.25 2.42 6.48
實施例18-1 2.64 0.25 11.24 8.86
實施例21-1 2.37 0.25 3.31 6.01
實施例21-3 2.56 0.25 6.91 5.88
[表6-2] 劑量5mg/kg，阿昔替尼受試製劑和參比製劑藥動學參數
  t 1/2(h) T max(h) C max(ng/mL) AUC last(h*ng/mL)
參比製劑 3.89 0.42 7.84 13.34
實施例1 3.89 0.29 45.12 31.07
實施例3 4.05 0.35 43.59 30.19
實施例7-4 3.43 0.25 28.58 24.39
實施例14 4.26 0.25 27.53 23.58
實施例18-1 4.88 0.25 40.87 25.39
實施例21-1 2.87 0.25 94.05 45.81
實施例21-3 3.09 0.25 36.13 29.32
從表中結果可以看出，在1 mg/kg和5 mg/kg的劑量下，阿昔替尼自乳化組相對參比製劑的Tmax均降低，Cmax均增大，且增加了5~6倍；受試製劑的AUC為參比製劑的2~3倍。本申請實施例製備的自微乳組合物能夠顯著提高阿昔替尼在大鼠體內的生物利用度。
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明，儘管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對於本領域的技術人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
［圖1］係各組胃腸不良反應總發生情況對比結果。

Claims (10)

  1. 一種阿昔替尼的自微乳組合物，其中，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.1~10%阿昔替尼、1~70%油相、10~90%表面活性劑和0~60%助表面活性劑。
  2. 如請求項1所述的阿昔替尼的自微乳組合物，其中，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.5~5%阿昔替尼、5~50%的油相、25~90%的表面活性劑和0~45%的助表面活性劑。
  3. 如請求項2所述的阿昔替尼的自微乳組合物，其中，所述自微乳組合物，按自微乳組合物的總品質的品質百分比計，包括0.5~2%阿昔替尼、10%~40%的油相、45~60%的表面活性劑和20~35%的助表面活性劑。
  4. 如請求項1所述的阿昔替尼的自微乳組合物，其中，所述油相為藥學上可接受的各種油相，選自天然植物油、經結構改造和水解後的植物油、或鏈長在C8-C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯中的一種或多種。
  5. 如請求項1所述的阿昔替尼的自微乳組合物，其中，所述的表面活性劑選自非離子型、 陰離子型、陽離子型和兩性離子表面活性劑。
  6. 如請求項1所述的阿昔替尼的自微乳組合物，其中，所述的助表面活性劑選自中/短鏈醇、醚中的一種或多種。
  7. 如請求項1所述的阿昔替尼的自微乳組合物，其中， 所述油相為單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯、油酸乙酯、中鏈甘油三酯、中鏈甘油酸酯、亞油酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、丙二醇辛酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、Capmul MCM、油酸中的一種或至少兩種； 所述表面活性劑為吐溫80、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯蓖麻油中的一種或兩種； 所述助表面活性劑為PEG400、PEG600、丙二醇、二乙二醇單乙醚中的一種或兩種。
  8. 一種劑型，其中，將請求項1至7中任一項所述的自微乳組合物灌裝入軟或硬膠囊中，或加入吸收劑製成固體自乳化片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
  9. 一種藥物組合物，包括請求項1至7中任一項所述的自微乳組合物或請求項8所述的劑型中的一種，以及其他抗腫瘤藥物。
  10. 一種如請求項1至7中任一項所述的自微乳組合物或請求項8所述的劑型或請求項9所述的藥物組合物在製備預防、治療或防護腫瘤類疾病的藥物中的用途。
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