TWI824830B - 卡博替尼的自微乳組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體公開了一種卡博替尼的自微乳組合物，以質量百分比計，所述自微乳組合物包含0.5-20%卡博替尼脂溶性鹽、5-70%油相、5-80%乳化劑和0-50%助乳化劑。通過將卡博替尼製成溶解度顯著提高的鹽，再以該鹽作為活性組分，選擇使用特定種類和用量比例的油相、乳化劑和助乳化劑等輔料，使得採用本發明的卡博替尼鹽製備得到的卡博替尼的自微乳組合物具有改善的生物利用度和溶出度。

Description

卡博替尼的自微乳組合物
本發明屬於醫藥技術領域，本發明提供了一種卡博替尼的新劑型。具體涉及含有卡博替尼的自微乳組合物及其用途。
卡博替尼(Cabozantinib)，中文化學名稱為N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲醯胺，是一種口服的新型多靶點酪胺酸激酶抑制劑，2012年獲美國食品藥品管理局(FDA)批准上市用於轉移性甲狀腺髓樣癌的治療。目前，卡博替尼已經在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等多種實體瘤中，證實了較好的治療效果，對於骨轉移的控制效果尤其突出。因其對於多種癌症的廣泛有效性，卡博替尼被稱為靶向藥中的「萬金油」。
2012年11月美國FDA批准Exelixis公司開發的蘋果酸卡博替尼膠囊用於治療進展期、轉移的甲狀腺髓樣癌(MTC)患者，商品名為COMETRIQTM。2016年，美國FDA批准了Exelixis公司的蘋果酸卡博替尼片(商品名CABOMETYX，20mg/40mg/60mg三個規格)用於治療曾接受抗血管生成治療的晚期腎細胞癌患者。蘋果酸卡博替尼為白色或類白色固體，幾乎不溶於水，屬於難溶性藥物，製備的片劑容易出現藥物溶出度不合格，生物利用度低的問題。
為保證藥物的生物利用度，CN102388024A公開的蘋果酸卡博替尼片製備方法的第一個步驟為粉碎未研磨的卡博替尼蘋果酸鹽，但粉碎後粒徑變小的蘋果酸卡博替尼原料藥的流動性變得極差，粉末直接壓片易導致含量均勻度不合格的問題；CN107951850A公開一種蘋果酸卡博替尼平的製備方法，通過採用濕法制粒壓片，但是仍舊沒有改變蘋果酸卡博替尼溶出度不合格的問題，生物利用度沒有得到有效提高。
多庫酯鈉是一種臨床上用於治療慢性功能性便秘的藥物，同時在美國和歐洲作為食品添加劑使用。多庫酯鈉化學名為2-磺酸基丁二酸二（2-乙基）己酯鈉鹽，已被收錄於歐洲藥典、美國藥典等各國藥典，是一種陰離子表面活性劑，口服後在腸道內促進水和脂肪類物質浸入糞便，通過物理性潤滑腸道排便。
自微乳化給藥系統（self-microemulsifying drug delivery, SMEDDS）作為一種基於脂質的口服藥物輸送系統，可以顯著提高水溶性差的藥物的口服生物利用度。基於脂質的藥物遞送系統，允許藥物以分子形式呈遞給患者，從而可以避免水溶性差的化合物的緩慢溶解。同樣，給藥後基於脂質的賦形劑的生物轉化可以説明保持化合物的溶解狀態，從而提供最佳的吸收條件。
自微乳組合物在胃腸道中形成微乳，藥物存在於這些細小的油滴中，快速分佈於整個胃腸道內，藥物在油/水兩項之間分配，依靠細小油滴的巨大表面積大大提高水不溶出性藥物的溶出，提高生物利用度。自微乳組合物已被證明能夠提高藥物在血液迴圈中的穩定性，延長藥物作用時間，另外由於其粒徑和粒徑分佈均一，可以將藥物輸送到特定的細胞和組織。自微乳組合物不僅粒徑小，而且能夠避免微乳聚集成團，更能深入病變部位，改變藥物分佈，提高藥物療效，降低副作用。
鑒於卡博替尼已有藥物製劑存在諸多缺陷，本申請人利用自微乳藥物遞送系統技術結合對各種相關輔料的大量篩選，開發得到了一種新型的卡博替尼的自微乳組合物，填補了卡博替尼自微乳製劑領域的技術空白。
為了解決卡博替尼生物利用度低和藥物溶出度低的缺陷，本發明提供了一種卡博替尼的口服藥物組合物，並通過將卡博替尼製成溶解度顯著提高的鹽類，再以該鹽作為API，選擇使用特定種類和用量比例的油相、乳化劑和助乳化劑等輔料，使得採用本發明的卡博替尼鹽製備得到的卡博替尼的口服藥物組合物具有改善的生物利用度和溶出度。
具體地，通過以下幾個方面的技術方案實現了本發明：
在第一個方面中，本發明提供了一種自微乳組合物，所述自微乳組合物包含激酶抑制劑脂溶性鹽和自微乳化給藥系統載體；所述自微乳化給藥系統載體包含：至少一種油相；至少一種乳化劑；以及包含或不包含至少一種助乳化劑。作為優選，所述激酶抑制劑脂溶性鹽為卡博替尼脂溶性鹽。作為優選，所述激酶抑制劑脂溶性鹽為卡博替尼多庫酯鹽。作為優選，卡博替尼多庫酯鹽由卡博替尼與多庫酯鹽反應獲得。進一步優選，所述多庫酯鹽為鹼金屬或鹼土金屬的多庫酯鹽，更優選為多庫酯鈉。
進一步地，所述激酶抑制劑脂溶性鹽是由激酶抑制劑與脂溶性鹽反應所形成的，具有改善激酶抑制劑的脂溶性，提高激酶抑制劑在自微乳化給藥系統載體溶解度的效果。所述脂溶性鹽為鹼金屬或鹼土金屬的多庫酯鹽。所述脂溶性鹽為多庫酯鈉。優選所述激酶抑制劑脂溶性鹽為激酶抑制劑多庫酯鹽。激酶抑制劑脂溶性鹽不會出現激酶抑制劑與脂溶性鹽之間的相互作用導致的不良影響，更不會相互影響化學活性成分的活性和結構。本發明還涵蓋激酶抑制劑脂溶性鹽的晶型、無定型、非晶形固體形式以及它們的製備方法和用途。進一步地，所述激酶抑制劑為卡博替尼。
進一步地，所述自微乳組合物分散到水性介質中形成的微乳的粒徑小於300 nm、小於250 nm、小於200 nm、小於150 nm、小於100 nm、小於90 nm、小於80 nm、小於70 nm、小於60 nm、小於50 nm、小於40 nm、小於30 nm、小於20 nm、小於10 nm或者甚至更小。
按質量百分比計，所述激酶抑制劑脂溶性鹽的質量占所述自微乳組合物的總質量的0.5-20%；優選地，占所述自微乳組合物的總質量的1-20%；更優選地，占所述自微乳組合物的總質量的5-15%。具體地，所述自微乳組合物包含按質量百分比計0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、9.9%、10%、10.1%、10.5%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%的激酶抑制劑脂溶性鹽（優選為卡博替尼多庫酯鹽）。具體地，所述自微乳組合物包含按質量百分比計2.80%、5.40%、6.20%、9.9%或9.96%的激酶抑制劑（優選為卡博替尼多庫酯鹽）。
在優選的實施方式中，所述自微乳化給藥系統載體，按質量百分比計，包含5-70%油相、5-80%乳化劑和0-50%助乳化劑。優選地，所述自微乳化給藥系統載體，按質量百分比計，包含5-60%油相、5-75%乳化劑和0-25%助乳化劑。
進一步地，按質量百分比計，所述自微乳組合物，包含5%、6%、9%、10%、15%、18%、20%、22%、25%、27%、30%、36%、40%、45%、50%、53%、54%、56%、60%、70%或75%的油相。
進一步地，按質量百分比計，所述自微乳組合物，包含5%、9%、10%、15%、20%、25%、26%、27%、28%、30%、34%、35%、36%、38%、40%、41%、45%、47%、50%、54%、55%、60%、61%、65%、66%、70%、75%或80%的乳化劑。
進一步地，按質量百分比計，所述自微乳組合物包含0%、5%、8.90%、9%、10%、11%、13.50%、15%、16%、18%、20%、25%、30%、40%、45%或50%的助乳化劑。
進一步地，所述油相為藥學上可接受的各種油相。作為優選，所述油相選自天然植物油（例如葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、紅花油、橄欖油、棕櫚油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、茴香油、玉米油）、經結構改造和水解後的植物油、或脂肪酸甘油酯（例如鏈長在C8-C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯）、多元醇酯（例如丙二醇脂肪酸酯）、磷脂中的一種或多種。
進一步地，所述油相選自：油醯聚氧乙烯甘油酯（LABRAFIL M 1944CS）、茴香油、玉米油、油酸、多元醇酯（例如：丙二醇單辛酸酯（Capryol 90）、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯、丙二醇月桂酸酯（Capmul PG-12））、辛酸癸酸單雙甘油酯（Capmul MCM）、單亞油酸甘油酯（Maisine CC）、單油酸甘油酯（Peceol）、單辛酸甘油酯（Capmul MCM C8）、葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、紅花油、橄欖油、棕櫚油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氫化蓖麻油、Captex 200、Captex 355、椰子油氨丙基甜菜鹼、Miglyol 812、純化向日葵油單甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亞油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亞油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亞油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二油醯基卵磷脂、二月桂醯基卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷脂、二硬脂醯基卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂醯甘油、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯膽鹼、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、氫化磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油和磷脂醯肌醇、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、油醯磷脂醯膽鹼、己酸、辛酸、維生素E、硬脂酸、月桂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇單月桂酸酯、油酸山梨醇酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或至少兩種。
進一步地，所述乳化劑選自非離子型、陰離子型、陽離子型和兩性離子表面活性劑中的一種或多種。進一步地，所述乳化劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油，如聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH40）、聚氧乙烯蓖麻油，如聚氧乙烯35蓖麻油（EL35）、丙二醇單辛酸酯（Capryol 90）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（labrasol）、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯（HS15）、蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、二油醯基卵磷脂、二月桂醯基卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷脂、二硬脂醯基卵磷脂、腦磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂醯甘油、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯膽鹼、硬脂醯/棕櫚醯/油醯磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、氫化磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油和磷脂醯肌醇、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、油醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯基磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯絲胺酸、乙醯化單甘油酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羥硬脂酸酯、聚乙二醇100維生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（聚山梨酯-80）、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、琥珀辛酯鈉、琥珀辛酯鈣、琥珀辛酯鉀、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、二棕櫚醯磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯類、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂醯聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯、司盤80、吐溫80、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辛酸、辛酸鈉、膽汁酸及其鹽、熊果去氧膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘膽酸鈉、N-十六烷基-N ,N-二甲基-3-氨-1-丙烷磺酸鹽、棕櫚醯溶血磷脂醯-L-絲胺酸、溶血磷脂、N-烷基-N ,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸鹽、3-膽醯胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸鹽、十二烷基磷酸膽鹼、肉豆蔻醯溶血磷脂醯膽鹼、雞蛋溶血卵磷脂、丙二醇單月桂酸酯、十六烷基-三甲基銨溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚環氧乙烷/聚環氧丙烷嵌段共聚物、牛磺二氫梭鏈孢酸鈉、油酸、醯基肉毒鹼、離胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸中的一種或至少兩種。
進一步地，所述助乳化劑選自短鏈醇、中鏈醇、醚中的一種或多種。進一步地，所述助乳化劑選自乙酸乙酯、二乙二醇單乙基醚（TP）、乙醇、丙二醇、異丙醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亞丙酯、四氫糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基異山梨酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇單乙基醚、二十二碳六烯酸、膽固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或至少兩種。
在某些實施方式中，所述油相選自：油醯聚氧乙烯甘油酯、茴香油、玉米油、油酸、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯、丙二醇月桂酸酯、辛酸癸酸單雙甘油酯、單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯、單辛酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。
一些實施方式中，所述油相為多種油相的組合，具體實施方式可以是：茴香油和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，二者質量比為7：15；Peceol和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，二者質量比為1：2；油酸、玉米油和Maisine CC的混合油相，三者質量比為1：8：9；Maisine CC和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，二者質量比為1：2；玉米油和Maisine CC的混合油相，二者質量比為1：1；Capryol 90和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，三者質量比為1：2；油酸、玉米油和Maisine CC的混合油相，三者質量比為1：26：27；油酸、玉米油和Maisine CC的混合油相，三者質量比為3：23：27；丙二醇月桂酸酯和玉米油的混合油相，二者質量比為1~9:1~9，例如丙二醇月桂酸酯和玉米油的混合油相，二者質量比為1:1、1:2、2:1、3:1、1:3等；Peceol、Capmul PG-12和玉米油的混合油相，三者質量比為1~9:1~9:1~9，例如1:1:1、1:1:2等；Peceol、Capryol 90和玉米油的混合油相，三者質量比為1~9:1~9:1~9，例如1:1:1、1:1:2等。
在某些實施方式中，所述乳化劑選自：RH40、EL35、Capryol 90、labrasol、油醯磷脂醯乙醇胺、油醯聚氧乙烯甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯（HS15）、亞油醯聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或多種。多種乳化劑的組合，具體實施方式可以是：EL35和Capryol 90的混合乳化劑，二者的質量比為1:1；EL35和labrasol的混合乳化劑，二者的質量比為3:1、28:9或26.5:8.85；HS15和labrasol的混合乳化劑，二者的質量比為3:1、1:1、7:2或7:1。
在某些實施方式中，所述助乳化劑選自：乙酸乙酯、二乙二醇單乙基醚、丙二醇、乙醇、二乙二醇單乙醚、異丙醇中的一種或多種。
作為優選，所述自微乳組合物包含卡博替尼多庫酯鹽、油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。在某些實施方式中，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-20%卡博替尼多庫酯鹽、0.5-20%油酸、15-40%玉米油、15-40%單亞油酸甘油酯、15-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-15%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
作為優選，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%的激酶抑制劑脂溶性鹽、5-60%油相、5-75%乳化劑和0-25%助乳化劑。另外在某些實施方式中，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、1-8%油酸、18-30%玉米油、20-35%單亞油酸甘油酯、20-35%聚氧乙烯35蓖麻油和5-12%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
在具體的實施方式中，按質量百分比計，卡博替尼多庫酯鹽在自微乳組合物中的含量為5%、5.2%、5.5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、9.9%、10%、10.1%、10.5%、11%、11.5%、12%、13%、14%或15%，油酸在自微乳組合物中的含量為0.5%、1%、2%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4%、5%、6%、7%或8%，玉米油在自微乳組合物中的含量為18%、19%、20%、21%、22%、23%、23.5%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%，單亞油酸甘油酯在自微乳組合物中的含量為20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、26.5%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%，聚氧乙烯35蓖麻油在自微乳組合物中的含量為20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、26.5%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在自微乳組合物中的含量為5%、6%、7%、8%、8.2%、8.5%、8.8%、9%、9.1%、9.4%、9.5%、9.9%、10%、11%或12%。
作為優選，所述自微乳組合物包含卡博替尼多庫酯鹽、天然植物油、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。所述丙二醇脂肪酸酯選自丙二醇單辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯中的一種或多種。另外在具體的實施方式中，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-20%卡博替尼多庫酯鹽、5-40%玉米油、5-40%丙二醇月桂酸酯、5-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-40%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
在某些實施方式中，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-15%卡博替尼多庫酯鹽、5-40%玉米油、5-40%丙二醇月桂酸酯、15-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-40%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
另外在具體的實施方式中，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、15-35%玉米油、10-35%丙二醇月桂酸酯、10-35%聚氧乙烯35蓖麻油和4-20%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。另外在具體的實施方式中，按質量百分比計，卡博替尼多庫酯鹽在自微乳組合物中的含量為1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、5.2%、5.5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、9.9%、10%、10.1%、10.5%、11%、11.5%、12%、13%、14%或15%；玉米油在自微乳組合物中的含量為10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、23.5%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%；丙二醇月桂酸酯在自微乳組合物中的含量為5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%；聚氧乙烯35蓖麻油在自微乳組合物中的含量為5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在自微乳組合物中的含量為1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%。
作為優選，所述自微乳組合物包含卡博替尼多庫酯鹽、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、助乳化劑（乙酸乙酯或二乙二醇單乙基醚）。
在某些實施方式中，本發明所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-20%卡博替尼多庫酯鹽、1-50%油醯聚氧乙烯甘油酯（LABRAFIL M 1944CS）、35-70%聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH40）和5-25%助乳化劑（乙酸乙酯或二乙二醇單乙基醚）。另外在具體的實施方式中，按質量百分比計，卡博替尼多庫酯鹽在自微乳組合物中的含量為5%、5.2%、5.5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、9.9%、10%、10.1%、10.5%、11%、11.5%、12%、13%、14%、15%、16%、18%、20%。LABRAFIL M 1944CS在自微乳組合物中的含量為1%、5%、6%、7%、9%、12%、18%、20%、25%、27%、28%、35%、36%、45%或50%，RH40在自微乳組合物中的含量為35%、40%、47%、45%、50%、54%、55%、60%或70%，助乳化劑（乙酸乙酯或二乙二醇單乙基醚）在自微乳組合物中的含量為5%、6%、8%、10%、13%、15%、18%、20%、22%、24%或25%。
在本發明的實施方式中，作為優選，所述自微乳組合物，包含卡博替尼多庫酯鹽、三辛酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。作為優選，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-20%卡博替尼多庫酯鹽、5-40%三辛酸甘油酯、5-40%丙二醇月桂酸酯、5-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-40%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。另外在具體的實施方式中，按質量百分比計，卡博替尼多庫酯鹽在自微乳組合物中的含量為3%、5%、5.2%、5.5%、6%、7%、8%、9%、9.5%、9.9%、10%、10.1%、10.5%、11%、11.5%、12%、13%、14%、15%、16%、18%、20%。三辛酸甘油酯在自微乳組合物中的含量為5%、6%、7%、9%、12%、18%、20%、25%、27%、28%、35%、36%、45%或50%。丙二醇月桂酸酯在自微乳組合物中的含量為5%、6%、7%、9%、12%、18%、20%、25%、27%、28%、35%、36%、45%或50%。聚氧乙烯35蓖麻油在自微乳組合物中的含量為5%、6%、7%、9%、12%、18%、20%、25%、27%、28%、35%、36%、45%或50%。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在自微乳組合物中的含量為1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%或40%。
在本發明中，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、1-8%油酸、18-30%玉米油、20-35%單亞油酸甘油酯、20-35%聚氧乙烯35蓖麻油和5-12%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。通過油相的組合、乳化劑的組合、油相和乳化劑的搭配，獲得的含卡博替尼的自微乳組合物其穩定性特別突出，而且應用於藥動學試驗，其生物利用度和溶出度都具有極佳的效果。
同樣，在本發明的實施方式中，採用所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、20-35%玉米油、20-35%丙二醇月桂酸酯、20-35%聚氧乙烯35蓖麻油和5-20%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。通過油相的組合、乳化劑的組合、油相和乳化劑的搭配，獲得的含卡博替尼的自微乳組合物其穩定性特別突出，而且應用於藥動學試驗，其生物利用度和溶出度都具有極佳的效果。
進一步優選，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、15-35%玉米油、10-35%丙二醇月桂酸酯、10-35%聚氧乙烯35蓖麻油和4-20%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。更進一步地，採用所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、20-35%玉米油、10-20%丙二醇月桂酸酯、10-20%單油酸甘油酯、20-35%聚氧乙烯35蓖麻油和5-20%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。其生物利用度和溶出度都具有極佳的效果。
在本發明中，通過配方的組合和搭配，獲得的自微乳組合物需要穩定性強（包括光照試驗穩定性、高溫試驗穩定性、高濕度試驗穩定性）。獲得的自微乳組體系的粒徑小，有利於藥物在體內溶解和跨膜轉運，增加腸道上皮細胞的穿透性，其生物利用度越高。
在某些實施方式中，所述自微乳組合物還包含抗氧化劑、防腐劑中的一種或兩種。所述抗氧化劑或防腐劑占所述自微乳組合物總質量的0.005-0.1%。優選地，所述抗氧化劑選自叔丁基對羥基茴香醚、丁基羥基甲苯醚、丁羥基甲苯、維生素C、維生素E中的一種或兩種。
現有卡博替尼游離鹼和蘋果酸卡博替尼在常見的自微乳化給藥系統載體中的溶解度均較低（在大部分輔料中的溶解度小於10mg/g，在個別輔料中的溶解度小於30mg/g，具體如表1-2所示），無法實現提高載藥量。為了增大卡博替尼在自微乳化給藥系統載體中的溶解度，也就是載藥量，本申請將卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼進行處理，生成卡博替尼脂溶性鹽來增加其脂溶性。 [表1]卡博替尼游離鹼的溶解度
輔料 溶解度（mg/g） 輔料 溶解度（mg/g）
1）油酸 ＜10 2）油酸乙酯 ＜10
3）八角茴香油 ＜10 4）Peceol ＜10
5）Maisine CC ＜10 6）LABRAFIL M 1944CS ＜10
7）Capmul MCM ＜10 8）Labrafac lipophile WL1349 ＜10
9）Capmul MCM C8 10＜x＜20 10）Capmul MCM C10 ＜10
11）tween 20 ＜10 12）Capryol 90 ＜10
13）tween 80 ＜10 14）TP 20＜x＜30
15）Labrasol 10＜x＜20 16）RH40 ＜10
17）EL35 ＜10 18）PEG400 ＜10
19）丙二醇 ＜10
[表2]蘋果酸卡博替尼的溶解度
輔料 溶解度（mg/g） 輔料 溶解度（mg/g）
1）油酸 ＜10 2）油酸乙酯 ＜10
3）八角茴香油 ＜10 4）Peceol ＜10
5）Maisine CC ＜10 6）LABRAFIL M 1944CS ＜10
7）Capmul MCM 10＜x＜20 8）Labrafac lipophile WL1349 ＜10
9）Capmul MCM C8 10＜x＜20 10）Capmul MCM C10 ＜10
11）Plurol Oleique CC497 ＜10 12）Capryol 90 ＜10
13）Captex-8000 ＜10 14）Capmul PG-12 ＜10
15）Labrasol 10＜x＜20 16）RH40 20＜x＜30
17）EL35 20＜x＜30 18）TPGS ＜10
19）Lauroglycol FCC ＜10 20）Caprol PGE-860 10＜x＜20
21）丙二醇 20＜x＜30 22）TP 30＜x＜40
23）PEG400 20＜x＜30 /
本發明通過引入脂溶性基團提高藥物的脂溶性，且不會改變激酶抑制劑的化學結構，來製備激酶抑制劑的脂溶性鹽。本發明通過以鹽酸卡博替尼和多庫酯鈉反應形成卡博替尼多庫酯的親脂性鹽。具體合成原理及方法如下式I： 式I
合成過程為：卡博替尼游離鹼分散於油水雙相體系中，滴加HCl反應後，加入多庫酯鈉，室溫攪拌反應過夜；反應結束後，水相經有機溶劑萃取，有機層用水洗滌後，乾燥過濾，晾乾即得卡博替尼多庫酯鹽。
本發明將製備的卡博替尼多庫酯鹽在不同輔料中的溶解度進行考察，考察結論如下表3所示：
輔料 溶 解度（mg/g） 輔料 溶解度（mg/g）
1）油酸 ≥60 2）油酸乙酯 ＜10
3）八角茴香油 ≥60 4）Peceol ≥60
5）Maisine CC ≥60 6）LABRAFIL M 1944CS ≥60
7）Capmul MCM ≥60 8）Labrafac lipophile WL1349 ＜10
9）Capmul MCM C8 ≥60 10）tween 20 ≥60
11）Capryol 90 ≥60 12）tween 80 ≥60
13）TP ≥60 14）Labrasol ≥60
15）RH40 ≥60 16）EL35 ≥60
17）PEG400 ≥60 18）丙二醇 ＜35
19）Capmul PG-12 ≥60 20）Captex-8000 ＜10
21) labrafil M2125CS ≥60 /
注：Capmul MCM C10：單癸酸甘油酯；Plurol Oleique CC497：聚甘油脂肪酸酯；Captex-8000：三辛酸甘油酯；Capmul PG-12：丙二醇月桂酸酯；TPGS：維生素E琥珀酸聚乙二醇酯；Lauroglycol FCC：丙二醇單月桂酸酯；Caprol PGE-860：聚甘油油酸酯；Peceol: 單油酸甘油酯，Maisine CC：單亞油酸甘油酯，LABRAFIL M 1944CS：油醯聚氧乙烯甘油酯，Capmul MCM：辛酸癸酸單雙甘油酯，Labrafac lipophile WL1349：中鏈甘油三酯，Capmul MCM C8：單辛酸甘油酯，Capryol 90：丙二醇單辛酸酯，Labrasol：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，RH40：聚氧乙烯40氫化蓖麻油，EL35：聚氧乙烯35蓖麻油，PEG400：聚乙二醇400， tween 20：聚山梨酯-20，tween 80：聚山梨酯-80，LABRAFIL M2125CS：亞油醯聚氧乙烯甘油酯，TP：二乙二醇單乙醚。
在第二個方面中，本發明提供了一種自微乳組合物製劑，包含本發明第一個方面所述自微乳組合物和/或藥學上可接受的賦形劑，所述製劑為軟膠囊或硬膠囊，或者片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。本發明所述藥學上可接受的賦形劑選自崩解劑、穩定劑、增稠劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑及其組合。
在第三個方面中，本發明提供了一種藥物組合物，包括本發明第一個方面所述自微乳組合物和藥學上可接受的賦形劑，以及其他抗腫瘤藥物，優選地，所述其他抗腫瘤藥物選自以下的一種或多種：門冬醯胺酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、L‑天冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅黴素、阿黴素、表柔比星、依託泊苷、5‑氟脲嘧啶、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、亞葉酸、環己亞硝脲、氮芥、6‑巰基嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈唑黴素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、氨魯米特、硫唑嘌呤、5‑氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2′‑二氟去氧胞二磷膽鹼、多西紫杉醇、赤羥基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5‑氟尿嘧啶去氧核苷、5‑氟去氧尿苷單磷酸、磷酸氟達拉濱、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N‑磷酸乙醯基‑L‑天門冬胺酸、普卡黴素、甲基環己亞硝脲、替尼泊苷、丙酸睾丸酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核苷和長春瑞濱。
在第四個方面中，本發明提供了本發明第一個方面所述自微乳組合物或本發明第二個方面所述自微乳組合物製劑或本發明第三個方面所述藥物組合物在製備預防或治療腫瘤類疾病的藥物中的用途。
其中，所述腫瘤類疾病包括癌症和轉移癌，進一步包括但並不限於，癌症如膀胱癌，乳腺癌，結腸癌，腎癌，腎細胞癌，肝癌，肺癌（包括小細胞肺癌），食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴系統造血腫瘤（包括白血病，急性淋巴囊腫性白血病，急性成淋巴細胞性白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，何傑金(氏)淋巴瘤，非何傑金(氏)淋巴瘤，多毛細胞白血病和伯基特淋巴瘤）；骨髓系統造血腫瘤（包括急慢性骨髓性粒細胞性白血病，骨髓增生異常綜合症，和前髓細胞白血病）；間充質細胞起源的腫瘤（包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，和其他肉瘤，如軟組織和軟骨）；中樞末梢神經系統瘤（包括星形細胞瘤，成神經細胞瘤，神經膠質瘤，和神經鞘瘤）；和其他腫瘤（包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，甲狀腺濾泡瘤和卡波濟(氏)肉瘤）。
本發明相對於現有技術，具有以下有益效果：
（1）本發明針對卡博替尼游離鹼或卡博替尼蘋果酸鹽溶解度較差、臨床使用劑量較大等特點，通過對卡博替尼游離鹼或卡博替尼蘋果酸鹽處理成卡博替尼多庫酯鹽，以及對包括油相、乳化劑和/或助乳化劑在內的各種製劑輔料的種類和用量比例進行篩選，使製備得到的卡博替尼製劑載藥量達到11%以上；
（2）採用本發明提供的自微乳組合物體系，載藥量提高，可大大降低服用劑量及施用頻率，個體間變異程度明顯降低，藥物安全性明顯得到提高；通過本發明提供的自微乳組合物體系，降低了自微乳體系的粒徑，解決藥物在體內溶解和跨膜轉運；在卡博替尼自微乳給藥劑量與原研藥相同時，其生物利用度提高至少3倍。
（3）本發明的卡博替尼自微乳組合物在口服後在胃腸蠕動下能夠自發分散形成O/W型納米乳，能夠減少因局部藥物濃度過高以及與胃腸道壁長時間接觸而引起的胃腸道刺激，從而減少藥物的胃腸道不良反應以及可能由此產生的其他不良反應。
下面參照具體的實施例對本發明做進一步說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用於解釋本發明，並不用於限定本發明的範圍。
實施例中未注明具體技術或條件者，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件，或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可通過正規管道購買得到的常規產品。
下面實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的試驗材料，如無特殊說明，均為市售產品。
製備實施例：
本發明的自微乳組合物可以採用本領域製備自微乳的常規方法製備。例如，本發明自微乳組合物的製備方法，包括如下步驟：
將卡博替尼多庫酯鹽分別溶解於油相、乳化劑和/或助乳化劑中，獲得卡博替尼多庫酯鹽在油相、乳化劑和/或助乳化劑中的溶解度情況；根據溶解度大小順序將油相、乳化劑和/或助乳化劑混合均一後，將卡博替尼多庫酯鹽添加至均一體系中，混合均一獲得卡博替尼自微乳組合物。
卡博替尼自乳化製劑與水、生物學相關介質（例如，SGF等）或胃腸液混合，可自發形成粒徑小於300 nm的澄明度高、粒徑均一、性質穩定的O/W納米乳；
粒徑測定：製備的卡博替尼自乳化製劑考察稀釋100倍後，在pH 1.0、水、pH 6.8中的粒徑。
實施例採用的卡博替尼多庫酯鹽參照（Enhancing the Oral Absorption of Kinase Inhibitors Using Lipophilic Salts and Lipid-Based Formulations, Mol. Pharmaceutics2018, 15, 5678-5696, Hywel D. Williams etc.）記載的製備方法所獲得的。
實施例1
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯100mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油675mg，乙酸乙酯225mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯（LABRAFIL M 1944CS）、聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH40）、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：196.15±4.39nm。
實施例2
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯200mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：168.06±9.68 nm。
實施例3
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯300mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油525mg，乙酸乙酯175mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：212.30±2.88nm。
實施例4
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯 400mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油450mg，乙酸乙酯150mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：199.14±9.57nm。
實施例5
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯500mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油 375mg，乙酸乙酯125mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：50.10±1.56nm。
實施例6
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），丙二醇單辛酸酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
將丙二醇單辛酸酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：215.69±13.09nm。
實施例7
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
將單油酸甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：191.18±2.71nm。
實施例8
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單亞油酸甘油酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
將單亞油酸甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：199.56±5.15nm。
實施例9
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），茴香油66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
將茴香油、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、乙酸乙酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：233.07±7.46nm。
實施例10
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯100mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油675mg，二乙二醇單乙基醚225mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：143.19±6.03nm。
實施例11
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯200mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：120.72±7.93nm。
實施例12
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯300mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油525mg，二乙二醇單乙基醚175mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：56.38±2.84nm。
實施例13
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯 400mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油450mg，二乙二醇單乙基醚150mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：42.78±1.00nm。
實施例14
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯500mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油375mg，二乙二醇單乙基醚125mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：32.13±0.53nm。
實施例15
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），丙二醇單辛酸酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將丙二醇單辛酸酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：108.84±2.85nm。
實施例16
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將單油酸甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：83.40±2.22nm。
實施例17
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單亞油酸甘油酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將單亞油酸甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：81.39±4.24nm。
實施例18
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），茴香油66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將茴香油、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：143.92±2.52nm。
實施例19
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），辛酸癸酸單雙甘油酯66.7mg，油醯聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氫化蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將辛酸癸酸單雙甘油酯、油醯聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：90.56±2.29nm。
實施例20
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油醯聚氧乙烯甘油酯200mg，EL35 600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將油醯聚氧乙烯甘油酯、EL35、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：60.28±3.71nm。
實施例21
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），辛酸癸酸單雙甘油酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油600mg，二乙二醇單乙基醚200mg。
將辛酸癸酸單雙甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：190.45±1.01nm。
實施例22
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單辛酸甘油酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油400mg，丙二醇單辛酸酯400mg。
將單辛酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、丙二醇單辛酸酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：59.55±2.67nm。
實施例23
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，乙醇100mg。
將玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、乙醇混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：42.89±0.75nm。
實施例24
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg。
將玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：55.46±0.76 nm。
實施例25
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，二乙二醇單乙基醚100mg。
將玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：59.47±1.15nm。
實施例26
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油酸15mg，玉米油285mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：66.09±2.45nm。
實施例27
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油酸36mg，玉米油264mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：31.28±0.61nm。
實施例28
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽55.28mg（相當於卡博替尼游離鹼30mg），油酸36mg，玉米油264mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：29.28±0.21nm。
實施例29
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽128.99mg（相當於卡博替尼游離鹼70mg），油酸36mg，玉米油264mg，單亞油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：33.86±0.45nm。
實施例30
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油酸100mg，玉米油300mg，單亞油酸甘油酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油250mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯150mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：44.13±0.89nm。
實施例31
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽  110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），油酸50mg，玉米油300mg，單亞油酸甘油酯250mg，聚氧乙烯35蓖麻油250mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯150mg
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：63.30±6.16nm。
實施例32
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽128.99mg（相當於卡博替尼游離鹼70mg），油酸15mg，玉米油335mg，單亞油酸甘油酯250mg，聚氧乙烯35蓖麻油340mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：38.19±3.93nm。
實施例33
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽128.99mg（相當於卡博替尼游離鹼70mg），油酸15mg，玉米油205mg，單亞油酸甘油酯380mg，聚氧乙烯35蓖麻油340mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60mg。
將油酸、玉米油、單亞油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：49.68±1.21nm。
實施例34
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽  110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），辛酸癸酸單雙甘油酯270mg，聚氧乙烯35蓖麻油90mg，月桂酸聚乙二醇甘油酯45mg。
將辛酸癸酸單雙甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：358.91±26.39nm。
實施例35
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：32.19±1.54nm。
實施例36
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽125mg，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯350mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：14.61±9.25nm。
實施例37
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽100mg，玉米油300mg，丙二醇單辛酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將玉米油、丙二醇單辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：84.89±6.08nm。
實施例38
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽100mg，玉米油200mg，丙二醇月桂酸酯350mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：23.61±4.71nm。
實施例39
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽100mg，玉米油150mg，丙二醇月桂酸酯350mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：39.40±7.75nm。
實施例40
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，二乙二醇單乙基醚100mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇單乙基醚混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：104.12±9.02nm。
實施例41
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽100mg，玉米油200mg，丙二醇月桂酸酯400mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：21.70±15.2nm
實施例42
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽100mg，玉米油400mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油150mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯350mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：45.52±12.36nm。
實施例43
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽100mg，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油100mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯350mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：38.06±6.19nm。
實施例44
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，單油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將玉米油、單油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：75.88±16.3nm。
實施例45
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油200mg，單油酸甘油酯400mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg
將玉米油、單油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：103.67±14.6nm。
實施例46
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，單油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg
將玉米油、單油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：80.31±3.11nm。
實施例47
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油200mg，丙二醇月桂酸酯400mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：34.79±6.12nm。
實施例48
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：18.36±4.82nm。
實施例49
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽  110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯150mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，玉米油300mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：24.78±11.30nm。
實施例50
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯150mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg，玉米油300mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：23.42±3.96nm。
實施例51
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯 200mg，丙二醇月桂酸酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，玉米油200mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：35.39±3.33nm。
實施例52
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯200mg，丙二醇月桂酸酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg，玉米油200mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：31.72±2.34nm。
實施例53
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯150mg，丙二醇單辛酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，玉米油300mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：163.85±24.34nm。
實施例54
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯200mg，玉米油200mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，丙二醇單辛酸酯200mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：167.57±14.6nm。
實施例55
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯200mg，丙二醇單辛酸酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg，玉米油200mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：166.42±12.3nm。
實施例56
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），丙二醇月桂酸酯300mg，玉米油300mg，聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物，檢測得到粒徑大小為：187.71±12.7nm。
實施例57
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），單油酸甘油酯150mg，丙二醇單辛酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，丙二醇月桂酸酯150mg。
將單油酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：216.29±29.7nm。
實施例58
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼多庫酯鹽110.56mg（相當於卡博替尼游離鹼60mg），三辛酸甘油酯300mg、丙二醇單月桂酸酯300mg、聚氧乙烯35蓖麻油300mg、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
將三辛酸甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解即得均一穩定的自微乳組合物。檢測得到粒徑大小為：46.21±7.23nm。
對比例1
卡博替尼混懸液：將游離的卡博替尼加入至濃度為0.5%CMC-Na溶液中，渦旋超聲，得到濃度為3mg/mL的卡博替尼混懸液。
對比例2
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼-多庫酯鹽 110.56mg，油酸 600mg。
將卡博替尼-多庫酯鹽、油酸混合後渦旋、溶解，即得透明的油狀物，該油狀物溶液無法進行乳化。
對比例3
用於製備卡博替尼自微乳組合物的各組分及含量如下：卡博替尼-多庫酯鹽110.56mg，油酸40mg，聚氧乙烯35蓖麻油500mg。
將油酸和聚氧乙烯35蓖麻油混合後渦旋，超聲混勻獲得自微乳化給藥系統載體，將卡博替尼多庫酯鹽加入自微乳化給藥系統載體溶解，超聲混勻；即得自微乳組合物。
效果實施例：
1. 卡博替尼自微乳組合物的穩定性：
自乳化製劑於室溫儲存內容物能夠以穩定的溶液形式存在；即使在影響因素的條件下，考察30天樣品依舊穩定。
（1）光照試驗
取本品，開口置於透明容器中，放在光照箱內，在4500 lx±500 lx、90 µw/cm 2光照度的條件下放置30天，於5、10、30天取樣檢查分析，測試藥物組合物的含量、有關物質，結果與0天供試品比較。
（2）高溫試驗
取本品，開口置於密封潔淨容器中，在40℃和60℃的溫度下放置30天，於5、10、30天取樣檢查分析，測試藥物組合物的含量、有關物質，結果與0天供試品比較。
（3）高濕度試驗
取本品，開口置恒濕密閉器皿中，於25℃下在相對濕度92.5%±5%（飽和KNO 3溶液）條件下各放置30天，於5、10、30、60天取樣檢查分析，測試藥物組合物的含量、有關物質，結果與0天供試品比較。 [表4] 穩定性實驗結果
實施例 光照試驗         高溫試驗        高濕度試驗
5天 10天 30天 60天 5天 10天 30天 60天 5天 10天 30天 60天
1 - - - - - - - - - - - -
6 - - - - - - - - - - - -
7 - - - - - - - - - - - -
8 - - - - - - - - - - - -
9 - - - - - - + + - - - +
12 - - + + - - - - - - + +
15 - - + + - - + + - - - +
16 - - - - - - - - - - - -
17 - - - - - - + - - - - -
18 - - - + - - - - - - - -
19 - - - - - - - - - - - -
20 - - - - - - - - - - - -
21 - - + + - - + + - - + +
22 - - + + - - - - - - + +
23 - - + + - - - - - - - +
24 - - - - - - + + - - - -
25 - - - - - - - - - - + +
29 - - - - - - - - - - - -
31 - - - - - - - - - - - -
34 - + ++ ++ - - - - - + ++ ++
35 - - - - - - - - - - - -
37 - - - - - - - - - - - -
45 - - - - - - - + - - - -
49 - - - - - - - - - - - -
52 - - - - - - - - - - - -
53 - - - + - - - - - - - +
54 - - - - - - + - - - - -
56 - - ++ +++ - - ++ - - - - ++
57 - + ++ +++ - + ++ - - - + ++
58 - - - - - - - - - - - -
對比例2 - + ++ +++ - + ++ +++ - + ++ +++
對比例3 - + ++ +++ - + ++ +++ - + ++ +++
注：-：澄明溶液，藥物無析出，藥物含量無變化；+：澄明溶液，藥物有微量析出，藥物含量變化在5%以內；++：澄明溶液，藥物有少量析出，藥物含量變化超過5%；+++：混濁溶液，液相檢測出大量雜質。
通過長期儲存，本發明自微乳組合物穩定性好，沒有出現藥物析出或含量大幅度降低等情況。
2. 本發明卡博替尼自微乳組合物在比格犬體內的藥動學研究：
2.1 實驗方法
2.1.1 分組給藥設計
採用自身對照實驗設計。五隻比格犬分週期灌胃給予卡博替尼混懸液（參照製劑R，對比例1）和本發明製備的卡博替尼自乳化溶液（受試製劑），劑量均為1.5 mg/kg。具體的分組及給藥設計如下：
相鄰兩週期之間洗脫期為14天。第一週期：五隻比格犬口服灌胃給予參照製劑卡博替尼混懸液；第二~九週期：五隻比格犬口服灌胃給予卡博替尼自乳化溶液。兩週期之間間隔7天。
2.1.2 采血時間點的設置
在實驗開展前的2-3天採集空白血漿20 mL。給藥前禁食一晚，並在服藥後禁食4小時，自由飲水。
比格犬灌胃給藥前15 min及給藥後0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、144 h，從前肢隱靜脈采血約1-2 mL。
2.1.3 樣品處理及保存
採集的血液樣本使用肝素鈉抗凝，收集後1 h內，在2-8℃條件下3500 rpm離心10 min，分離血漿置於-80℃冰箱中保存待測。
2.1.4生物樣本檢測
採用LC-MS/MS法測定血漿中卡博替尼濃度。
2.2. 實驗結果
2.2.1 卡博替尼受試製劑和參照製劑的藥動學參數
卡博替尼受試製劑和參照製劑藥動學參數見表5。從表中結果可以看出，同等劑量下，卡博替尼受試製劑的C max和AUC 0~t與參照製劑相比呈現顯著提高。相較於參照製劑，生物利用度提高了2.5~5.2倍。從藥動學參數對比可知，個體間變異有效減少，藥物的安全性明顯得到提高，降低了不良反應。 [表5]主要藥動學參數比較
C max T max AUC 0~t F AUC
ng/mL h h*ng/mL %
參照製劑R 138.78 1 845.37 -
實施例1 420.8 1 2531.41 299.44
實施例6 392.5 1 2623.19 310.30
實施例7 511.9 1 2702.01 319.62
實施例8 615.4 0.75 3086.93 365.16
實施例18 529.6 0.75 2388.07 282.49
實施例20 431.2 2 2954.14 349.45
實施例26 899.9 1 3302.88 390.70
實施例29 581.75 1.13 3073.11 363.52
實施例31 750.8 1 3480.04 411.66
實施例35 490.02 1 3033.79 358.87
實施例36 719.13 1.2 4409.25 521.58
實施例43 626.24 1.2 3874.24 458.29
實施例47 649.82 1 4025.91 476.23
C max：最大血藥濃度；AUC 0~t：藥物絕對的生物利用度；T max：藥物作用的峰值時間；F AUC：相對生物利用度。
顯然，本領域的技術人員可以對本發明進行各種改動和變型而不脫離本發明的精神和範圍。這樣，倘若本發明的這些修改和變型屬於本發明權利要求及其等同技術的範圍之內，則本發明也意圖包含這些改動和變型在內。

Claims (4)

  1. 一種自微乳組合物，其中，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-20%卡博替尼多庫酯鹽、0.5-20%油酸、15-40%玉米油、15-40%單亞油酸甘油酯、15-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-15%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；或，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-20%卡博替尼多庫酯鹽、5-40%玉米油、5-40%丙二醇月桂酸酯、5-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-40%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；或，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含1-20%卡博替尼多庫酯鹽、5-40%三辛酸甘油酯、5-40%丙二醇月桂酸酯、5-40%聚氧乙烯35蓖麻油和1-40%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；或，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-20%卡博替尼多庫酯鹽、1-50%油醯聚氧乙烯甘油酯、35-70%聚氧乙烯40氫化蓖麻油和5-25%乙酸乙酯或二乙二醇單乙基醚；所述卡博替尼多庫酯鹽由卡博替尼與多庫酯鹽反應獲得；所述多庫酯鹽為多庫酯鈉。
  2. 如請求項1所述自微乳組合物，其中，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、1-8%油酸、18-30%玉米油、20-35%單亞油酸甘油酯、20-35%聚氧乙烯35蓖麻油和5-12%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；或，所述自微乳組合物，按質量百分比計，包含5-15%卡博替尼多庫酯鹽、15-35%玉米油、10-35%丙二醇月桂酸酯、10-35%聚氧乙烯35蓖麻油和4- 20%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
  3. 一種自微乳組合物製劑，其包含如請求項1或2所述自微乳組合物和藥學上可接受的賦形劑。
  4. 一種如請求項1或2所述自微乳組合物或如請求項3所述自微乳組合物製劑在製備預防或治療腫瘤類疾病的藥物中的用途。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020102909A4 (en) * 2020-10-21 2020-12-17 Ruimengde Medical Technology (Beijing) Co., LTD A cabozantinib preparation
CN112618488B (zh) * 2020-12-02 2022-09-23 湖南慧泽生物医药科技有限公司 阿昔替尼的自微乳制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112516315A (zh) * 2020-12-02 2021-03-19 湖南慧泽生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的自微乳组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Williams HD, et.al. Enhancing the Oral Absorption of Kinase Inhibitors Using Lipophilic Salts and Lipid-Based Formulations. Mol Pharm. 3;15(12). Epub 2018/11/13. 5678-5696. *

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