CN116139082A - 一种自微乳组合物和制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种自微乳组合物，以质量百分比计，所述自微乳组合物包含0.5‑20％激酶抑制剂脂溶性盐、5‑70％油相、5‑80％乳化剂和0‑50％助乳化剂。通过将卡博替尼制成溶解度显著提高的盐，再以该盐作为活性组分，选择使用特定种类和用量比例的油相、乳化剂和助乳化剂等辅料，使得采用本发明的卡博替尼盐制备得到的卡博替尼的自微乳组合物具有改善的生物利用度和溶出度。

Description

一种自微乳组合物和制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种卡博替尼的新剂型。具体涉及含有卡博替尼的自微乳组合物及其用途。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)，中文化学名称为N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，是一种口服的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2012年获美国食品药品管理局(FDA)批准上市用于转移性甲状腺髓样癌的治疗。目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。
2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的苹果酸卡博替尼胶囊用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者，商品名为COMETRIQTM。2016年，美国FDA批准了Exelixis公司的苹果酸卡博替尼片(商品名CABOMETYX，20mg/40mg/60mg三个规格)用于治疗曾接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。苹果酸卡博替尼为白色或类白色固体，几乎不溶于水，属于难溶性药物，制备的片剂容易出现药物溶出度不合格，生物利用度低的问题。
为保证药物的生物利用度，CN102388024A公开的苹果酸卡博替尼片制备方法的第一个步骤为粉碎未研磨的卡博替尼苹果酸盐，但粉碎后粒径变小的苹果酸卡博替尼原料药的流动性变得极差，粉末直接压片易导致含量均匀度不合格的问题；CN107951850A公开一种苹果酸卡博替尼平的制备方法，通过采用湿法制粒压片，但是仍旧没有改变苹果酸卡博替尼溶出度不合格的问题，生物利用度没有得到有效提高。
多库酯钠是一种临床上用于治疗慢性功能性便秘的药物，同时在美国和欧洲作为食品添加剂使用。多库酯钠化学名为2-磺酸基丁二酸二(2-乙基)己酯钠盐，已被收录于欧洲药典、美国药典等各国药典，是一种阴离子表面活性剂，口服后在肠道内促进水和脂肪类物质浸入粪便，通过物理性润滑肠道排便。
自微乳化给药系统(self-microemulsifying drug delivery,SMEDDS)作为一种基于脂质的口服药物输送系统，可以显着提高水溶性差的药物的口服生物利用度。基于脂质的药物递送系统，允许药物以分子形式呈递给患者，从而可以避免水溶性差的化合物的缓慢溶解。同样，给药后基于脂质的赋形剂的生物转化可以帮助保持化合物的溶解状态，从而提供最佳的吸收条件。
自微乳组合物在胃肠道中形成微乳，药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道内，药物在油/水两项之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积大大提高水不溶出性药物的溶出，提高生物利用度。自微乳组合物已被证明能够提高药物在血液循环中的稳定性，延长药物作用时间，另外由于其粒径和粒径分布均一，可以将药物输送到特定的细胞和组织。自微乳组合物不仅粒径小，而且能够避免微乳聚集成团，更能深入病变部位，改变药物分布，提高药物疗效，降低副作用。
鉴于卡博替尼已有药物制剂存在诸多缺陷，本申请人利用自微乳药物递送系统技术结合对各种相关辅料的大量筛选，开发得到了一种新型的卡博替尼的自微乳组合物，填补了卡博替尼自微乳制剂领域的技术空白。
发明内容
为了解决卡博替尼生物利用度低和药物溶出度低的缺陷，本发明提供了一种卡博替尼的口服药物组合物，并通过将卡博替尼制成溶解度显著提高的盐类，再以该盐作为API，选择使用特定种类和用量比例的油相、乳化剂和助乳化剂等辅料，使得采用本发明的卡博替尼盐制备得到的卡博替尼的口服药物组合物具有改善的生物利用度和溶出度。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种自微乳组合物，所述自微乳组合物包含激酶抑制剂脂溶性盐和自微乳化给药系统载体；
所述自微乳化给药系统载体包含：
至少一种油相；
至少一种乳化剂；
以及包含或不包含至少一种助乳化剂。
作为优选，所述激酶抑制剂脂溶性盐为卡博替尼脂溶性盐。
作为优选，所述激酶抑制剂脂溶性盐为卡博替尼多库酯盐。
作为优选，卡博替尼多库酯盐由卡博替尼与多库酯盐反应获得。
进一步优选，所述多库酯盐为碱金属或碱土金属的多库酯盐，更优选为多库酯钠。
进一步地，所述激酶抑制剂脂溶性盐是由激酶抑制剂与脂溶性盐反应所形成的，具有改善激酶抑制剂的脂溶性，提高激酶抑制剂在自微乳化给药系统载体溶解度的效果。所述脂溶性盐为碱金属或碱土金属的多库酯盐。所述脂溶性盐为多库酯钠。优选所述激酶抑制剂脂溶性盐为激酶抑制剂多库酯盐。激酶抑制剂脂溶性盐不会出现激酶抑制剂与脂溶性盐之间的相互作用导致的不良影响，更不会相互影响化学活性成分的活性和结构。本发明还涵盖激酶抑制剂脂溶性盐的晶型、无定型、非晶形固体形式以及它们的制备方法和用途。
进一步地，所述激酶抑制剂为卡博替尼。
进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于300nm、小于250nm、小于200nm、小于150nm、小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、小于50nm、小于40nm、小于30nm、小于20nm、小于10nm或者甚至更小。
按质量百分比计，所述激酶抑制剂脂溶性盐的质量占所述自微乳组合物的总质量的0.5-20％；优选地，占所述自微乳组合物的总质量的1-20％；更优选地，占所述自微乳组合物的总质量的5-15％。
具体地，所述自微乳组合物包含按质量百分比计0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％的激酶抑制剂脂溶性盐(优选为卡博替尼多库酯盐)。具体地，所述自微乳组合物包含按质量百分比计2.80％、5.40％、6.20％、9.9％或9.96％的激酶抑制剂(优选为卡博替尼多库酯盐)。
在优选的实施方式中，所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含5-70％油相、5-80％乳化剂和0-50％助乳化剂。
优选地，所述自微乳化给药系统载体，按质量百分比计，包含5-60％油相、5-75％乳化剂和0-25％助乳化剂。
进一步地，按质量百分比计，所述自微乳组合物，包含5％、6％、9％、10％、15％、18％、20％、22％、25％、27％、30％、36％、40％、45％、50％、53％、54％、56％、60％、70％或75％的油相。
进一步地，按质量百分比计，所述自微乳组合物，包含5％、9％、10％、15％、20％、25％、26％、27％、28％、30％、34％、35％、36％、38％、40％、41％、45％、47％、50％、54％、55％、60％、61％、65％、66％、70％、75％或80％的乳化剂。
进一步地，按质量百分比计，所述自微乳组合物包含0％、5％、8.90％、9％、10％、11％、13.50％、15％、16％、18％、20％、25％、30％、40％、45％或50％的助乳化剂。
进一步地，所述油相为药学上可接受的各种油相。
作为优选，所述油相选自天然植物油(例如葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、茴香油、玉米油)、经结构改造和水解后的植物油、或脂肪酸甘油酯(例如链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯)、多元醇酯(例如丙二醇脂肪酸酯)、磷脂中的一种或多种。
进一步地，所述乳化剂选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂中的一种或多种。
进一步地，所述助乳化剂选自短链醇、中链醇、醚中的一种或多种。
进一步地，所述油相选自：油酰聚氧乙烯甘油酯(LABRAFIL M 1944CS)、茴香油、玉米油、油酸、多元醇酯(例如：丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇月桂酸酯(Capmul PG-12))、辛酸癸酸单双甘油酯(CapmulMCM)、单亚油酸甘油酯(Maisine CC)、单油酸甘油酯(Peceol)、单辛酸甘油酯(Capmul MCMC8)、葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、Captex 200、Captex 355、椰子油氨丙基甜菜碱、Miglyol 812、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、油酸山梨醇酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或至少两种。
进一步地，所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油，如聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、聚氧乙烯蓖麻油，如聚氧乙烯35蓖麻油(EL35)、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(HS15)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯-80)、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯、司盘80、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辛酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。
进一步地，所述助乳化剂选自乙酸乙酯、二乙二醇单乙基醚(TP)、乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或至少两种。
在某些实施方式中，所述油相选自：油酰聚氧乙烯甘油酯、茴香油、玉米油、油酸、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇月桂酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯、中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯中的一种或多种。
一些实施方式中，所述油相为多种油相的组合，具体实施方式可以是：茴香油和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，二者质量比为7：15；Peceol和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，二者质量比为1：2；油酸、玉米油和Maisine CC的混合油相，三者质量比为1：8：9；Maisine CC和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，二者质量比为1：2；玉米油和Maisine CC的混合油相，二者质量比为1：1；Capryol 90和LABRAFIL M 1944CS的混合油相，三者质量比为1：2；油酸、玉米油和Maisine CC的混合油相，三者质量比为1：26：27；油酸、玉米油和Maisine CC的混合油相，三者质量比为3：23：27；丙二醇月桂酸酯和玉米油的混合油相，二者质量比为1～9:1～9，例如丙二醇月桂酸酯和玉米油的混合油相，二者质量比为1:1、1:2、2:1、3:1、1:3等；Peceol、Capmul PG-12和玉米油的混合油相，三者质量比为1～9:1～9:1～9，例如1:1:1、1:1:2等；Peceol、Capryol 90和玉米油的混合油相，三者质量比为1～9:1～9:1～9，例如1:1:1、1:1:2等。
在某些实施方式中，所述乳化剂选自：RH40、EL35、Capryol 90、labrasol、油酰磷脂酰乙醇胺、油酰聚氧乙烯甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(HS15)、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种。
多种乳化剂的组合，具体实施方式可以是：EL35和Capryol 90的混合乳化剂，二者的质量比为1:1；EL35和labrasol的混合乳化剂，二者的质量比为3:1、28:9或26.5:8.85；HS15和labrasol的混合乳化剂，二者的质量比为3:1、1:1、7:2或7:1。
在某些实施方式中，所述助乳化剂选自：乙酸乙酯、二乙二醇单乙基醚、丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚、异丙醇中的一种或多种。
作为优选，所述自微乳组合物包含卡博替尼多库酯盐、油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
在某些实施方式中，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-20％卡博替尼多库酯盐、0.5-20％油酸、15-40％玉米油、15-40％单亚油酸甘油酯、15-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-15％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
作为优选，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％的激酶抑制剂脂溶性盐、5-60％油相、5-75％乳化剂和0-25％助乳化剂。
另外在某些实施方式中，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、1-8％油酸、18-30％玉米油、20-35％单亚油酸甘油酯、20-35％聚氧乙烯35蓖麻油和5-12％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
在具体的实施方式中，按质量百分比计，卡博替尼多库酯盐在自微乳组合物中的含量为5％、5.2％、5.5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、11.5％、12％、13％、14％或15％，油酸在自微乳组合物中的含量为0.5％、1％、2％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、5％、6％、7％或8％，玉米油在自微乳组合物中的含量为18％、19％、20％、21％、22％、23％、23.5％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％，单亚油酸甘油酯在自微乳组合物中的含量为20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、26.5％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％，聚氧乙烯35蓖麻油在自微乳组合物中的含量为20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、26.5％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在自微乳组合物中的含量为5％、6％、7％、8％、8.2％、8.5％、8.8％、9％、9.1％、9.4％、9.5％、9.9％、10％、11％或12％。
作为优选，所述自微乳组合物包含卡博替尼多库酯盐、天然植物油、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。所述丙二醇脂肪酸酯选自丙二醇单辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯中的一种或多种。
另外在具体的实施方式中，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-20％卡博替尼多库酯盐、5-40％玉米油、5-40％丙二醇月桂酸酯、5-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-40％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
在某些实施方式中，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-15％卡博替尼多库酯盐、5-40％玉米油、5-40％丙二醇月桂酸酯、15-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-40％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
另外在具体的实施方式中，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、15-35％玉米油、10-35％丙二醇月桂酸酯、10-35％聚氧乙烯35蓖麻油和4-20％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
另外在具体的实施方式中，按质量百分比计，卡博替尼多库酯盐在自微乳组合物中的含量为1％、1.5％、2％、3％、4％、5％、5.2％、5.5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、11.5％、12％、13％、14％或15％；玉米油在自微乳组合物中的含量为10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、23.5％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％；丙二醇月桂酸酯在自微乳组合物中的含量为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％；聚氧乙烯35蓖麻油在自微乳组合物中的含量为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在自微乳组合物中的含量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％。
作为优选，所述自微乳组合物包含卡博替尼多库酯盐、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、助乳化剂(乙酸乙酯或二乙二醇单乙基醚)。
在某些实施方式中，本发明所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-20％卡博替尼多库酯盐、1-50％油酰聚氧乙烯甘油酯(LABRAFIL M 1944CS)、35-70％聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)和5-25％助乳化剂(乙酸乙酯或二乙二醇单乙基醚)。
另外在具体的实施方式中，按质量百分比计，卡博替尼多库酯盐在自微乳组合物中的含量为5％、5.2％、5.5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、11.5％、12％、13％、14％、15％、16％、18％、20％。LABRAFIL M 1944CS在自微乳组合物中的含量为1％、5％、6％、7％、9％、12％、18％、20％、25％、27％、28％、35％、36％、45％或50％，RH40在自微乳组合物中的含量为35％、40％、47％、45％、50％、54％、55％、60％或70％，助乳化剂(乙酸乙酯或二乙二醇单乙基醚)在自微乳组合物中的含量为5％、6％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、22％、24％或25％。
在本发明的实施方式中，作为优选，所述自微乳组合物，包含卡博替尼多库酯盐、三辛酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
作为优选，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-20％卡博替尼多库酯盐、5-40％三辛酸甘油酯、5-40％丙二醇月桂酸酯、5-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-40％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
另外在具体的实施方式中，按质量百分比计，卡博替尼多库酯盐在自微乳组合物中的含量为3％、5％、5.2％、5.5％、6％、7％、8％、9％、9.5％、9.9％、10％、10.1％、10.5％、11％、11.5％、12％、13％、14％、15％、16％、18％、20％。三辛酸甘油酯在自微乳组合物中的含量为5％、6％、7％、9％、12％、18％、20％、25％、27％、28％、35％、36％、45％或50％。丙二醇月桂酸酯在自微乳组合物中的含量为5％、6％、7％、9％、12％、18％、20％、25％、27％、28％、35％、36％、45％或50％。聚氧乙烯35蓖麻油在自微乳组合物中的含量为5％、6％、7％、9％、12％、18％、20％、25％、27％、28％、35％、36％、45％或50％。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在自微乳组合物中的含量为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％。
在本发明中，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、1-8％油酸、18-30％玉米油、20-35％单亚油酸甘油酯、20-35％聚氧乙烯35蓖麻油和5-12％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。通过油相的组合、乳化剂的组合、油相和乳化剂的搭配，获得的含卡博替尼的自微乳组合物其稳定性特别突出，而且应用于药动学试验，其生物利用度和溶出度都具有极佳的效果。
同样，在本发明的实施方式中，采用所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、20-35％玉米油、20-35％丙二醇月桂酸酯、20-35％聚氧乙烯35蓖麻油和5-20％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。通过油相的组合、乳化剂的组合、油相和乳化剂的搭配，获得的含卡博替尼的自微乳组合物其稳定性特别突出，而且应用于药动学试验，其生物利用度和溶出度都具有极佳的效果。
进一步优选，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、15-35％玉米油、10-35％丙二醇月桂酸酯、10-35％聚氧乙烯35蓖麻油和4-20％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。更进一步地，采用所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、20-35％玉米油、10-20％丙二醇月桂酸酯、10-20％单油酸甘油酯、20-35％聚氧乙烯35蓖麻油和5-20％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。其生物利用度和溶出度都具有极佳的效果。
在本发明中，通过配方的组合和搭配，获得的自微乳组合物需要稳定性强(包括光照试验稳定性、高温试验稳定性、高湿度试验稳定性)。获得的自微乳组体系的粒径小，有利于药物在体内溶解和跨膜转运，增加肠道上皮细胞的穿透性，其生物利用度越高。
在某些实施方式中，所述自微乳组合物还包含抗氧化剂、防腐剂中的一种或两种。所述抗氧化剂或防腐剂占所述自微乳组合物总质量的0.005-0.1％。优选地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、丁基羟基甲苯醚、丁羟基甲苯、维生素C、维生素E中的一种或两种。
现有卡博替尼游离碱和苹果酸卡博替尼在常见的自微乳化给药系统载体中的溶解度均较低(在大部分辅料中的溶解度小于10mg/g，在个别辅料中的溶解度小于30mg/g，具体如表1-2所示)，无法实现提高载药量。为了增大卡博替尼在自微乳化给药系统载体中的溶解度，也就是载药量，本申请将卡博替尼游离碱或苹果酸卡博替尼进行处理，生成卡博替尼脂溶性盐来增加其脂溶性。
表1卡博替尼游离碱的溶解度
Figure BDA0003942979500000091
表2苹果酸卡博替尼的溶解度
Figure BDA0003942979500000101
本发明通过引入脂溶性基团提高药物的脂溶性，且不会改变激酶抑制剂的化学结构，来制备激酶抑制剂的脂溶性盐。本发明通过以盐酸卡博替尼和多库酯钠反应形成卡博替尼多库酯的亲脂性盐。具体合成原理及方法如下式I：
Figure BDA0003942979500000102
式I
合成过程为：卡博替尼游离碱分散于油水双相体系中，滴加HCl反应后，加入多库酯钠，室温搅拌反应过夜；反应结束后，水相经有机溶剂萃取，有机层用水洗涤后，干燥过滤，晾干即得卡博替尼多库酯盐。
本发明将制备的卡博替尼多库酯盐在不同辅料中的溶解度进行考察，考察结论如下表3所示：
Figure BDA0003942979500000111
注：Capmul MCM C10：单癸酸甘油酯；Plurol Oleique CC497：聚甘油脂肪酸酯；Captex-8000：三辛酸甘油酯；Capmul PG-12：丙二醇月桂酸酯；TPGS：维生素E琥珀酸聚乙二醇酯；Lauroglycol FCC：丙二醇单月桂酸酯；Caprol PGE-860：聚甘油油酸酯；Peceol:单油酸甘油酯，Maisine CC：单亚油酸甘油酯，LABRAFIL M 1944CS：油酰聚氧乙烯甘油酯，Capmul MCM：辛酸癸酸单双甘油酯，Labrafac lipophile WL1349：中链甘油三酯，CapmulMCM C8：单辛酸甘油酯，Capryol 90：丙二醇单辛酸酯，Labrasol：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，RH40：聚氧乙烯40氢化蓖麻油，EL35：聚氧乙烯35蓖麻油，PEG400：聚乙二醇400，tween20：聚山梨酯-20，tween 80：聚山梨酯-80，LABRAFIL M2125CS：亚油酰聚氧乙烯甘油酯，TP：二乙二醇单乙醚。
在第二个方面中，本发明提供了一种自微乳组合物制剂，包含本发明第一个方面所述自微乳组合物和/或药学上可接受的赋形剂，所述制剂为软胶囊或硬胶囊，或者片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。本发明所述药学上可接受的赋形剂选自崩解剂、稳定剂、增稠剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。
在第三个方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括本发明第一个方面所述自微乳组合物和药学上可接受的赋形剂，以及其他抗肿瘤药物，优选地，所述其他抗肿瘤药物选自以下的一种或多种：门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依托泊苷、5-氟脲嘧啶、六甲基三聚氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、环己亚硝脲、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链唑霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′-二氟去氧胞二磷胆碱、多西紫杉醇、赤羟基壬烷基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟尿嘧啶脱氧核苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷酸乙酰基-L-天冬氨酸、普卡霉素、甲基环己亚硝脲、替尼泊苷、丙酸睾丸酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核苷和长春瑞滨。
在第四个方面中，本发明提供了本发明第一个方面所述自微乳组合物或本发明第二个方面所述自微乳组合物制剂或本发明第三个方面所述药物组合物在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的用途。
其中，所述肿瘤类疾病包括癌症和转移癌，进一步包括但并不限于，癌症如膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肾细胞癌，肝癌，肺癌(包括小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病，急性淋巴囊肿性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急慢性骨髓性粒细胞性白血病，骨髓增生异常综合症，和前髓细胞白血病)；间充质细胞起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤，和其他肉瘤，如软组织和软骨)；中枢末梢神经系统瘤(包括星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤，和神经鞘瘤)；和其他肿瘤(包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，甲状腺滤泡瘤和卡波济(氏)肉瘤)。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明针对卡博替尼游离碱或卡博替尼苹果酸盐溶解度较差、临床使用剂量较大等特点，通过对卡博替尼游离碱或卡博替尼苹果酸盐处理成卡博替尼多库酯盐，以及对包括油相、乳化剂和/或助乳化剂在内的各种制剂辅料的种类和用量比例进行筛选，使制备得到的卡博替尼制剂载药量达到11％以上；
(2)采用本发明提供的自微乳组合物体系，载药量提高，可大大降低服用剂量及施用频率，个体间变异程度明显降低，药物安全性明显得到提高；通过本发明提供的自微乳组合物体系，降低了自微乳体系的粒径，解决药物在体内溶解和跨膜转运；在卡博替尼自微乳给药剂量与原研药相同时，其生物利用度提高至少3倍。
(3)本发明的卡博替尼自微乳组合物在口服后在胃肠蠕动下能够自发分散形成O/W型纳米乳，能够减少因局部药物浓度过高以及与胃肠道壁长时间接触而引起的胃肠道刺激，从而减少药物的胃肠道不良反应以及可能由此产生的其他不良反应。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
制备实施例：
本发明的自微乳组合物可以采用本领域制备自微乳的常规方法制备。例如，本发明自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：
将卡博替尼多库酯盐分别溶解于油相、乳化剂和/或助乳化剂中，获得卡博替尼多库酯盐在油相、乳化剂和/或助乳化剂中的溶解度情况；根据溶解度大小顺序将油相、乳化剂和/或助乳化剂混合均一后，将卡博替尼多库酯盐添加至均一体系中，混合均一获得卡博替尼自微乳组合物。
卡博替尼自乳化制剂与水、生物学相关介质(例如，SGF等)或胃肠液混合，可自发形成粒径小于300nm的澄明度高、粒径均一、性质稳定的O/W纳米乳；
粒径测定：制备的卡博替尼自乳化制剂考察稀释100倍后，在pH 1.0、水、pH 6.8中的粒径。
实施例采用的卡博替尼多库酯盐参照(Enhancing the Oral Absorption ofKinase Inhibitors Using Lipophilic Salts and Lipid-Based Formulations,Mol.Pharmaceutics 2018,15,5678-5696,Hywel D.Williams etc.)记载的制备方法所获得的。
实施例1
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯100mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油675mg，乙酸乙酯225mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯(LABRAFIL M 1944CS)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：196.15±4.39nm。
实施例2
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯200mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：168.06±9.68nm。
实施例3
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯300mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油525mg，乙酸乙酯175mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：212.30±2.88nm。
实施例4
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯400mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油450mg，乙酸乙酯150mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：199.14±9.57nm。
实施例5
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯500mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油375mg，乙酸乙酯125mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：50.10±1.56nm。
实施例6
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，丙二醇单辛酸酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
将丙二醇单辛酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：215.69±13.09nm。
实施例7
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
将单油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：191.18±2.71nm。
实施例8
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单亚油酸甘油酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
将单亚油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：199.56±5.15nm。
实施例9
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，茴香油66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，乙酸乙酯200mg。
将茴香油、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、乙酸乙酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：233.07±7.46nm。
实施例10
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯100mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油675mg，二乙二醇单乙基醚225mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：143.19±6.03nm。
实施例11
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯200mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：120.72±7.93nm。
实施例12
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯300mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油525mg，二乙二醇单乙基醚175mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：56.38±2.84nm。
实施例13
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯400mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油450mg，二乙二醇单乙基醚150mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：42.78±1.00nm。
实施例14
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯500mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油375mg，二乙二醇单乙基醚125mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：32.13±0.53nm。
实施例15
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，丙二醇单辛酸酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将丙二醇单辛酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：108.84±2.85nm。
实施例16
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将单油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：83.40±2.22nm。
实施例17
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单亚油酸甘油酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将单亚油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：81.39±4.24nm。
实施例18
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，茴香油66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将茴香油、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：143.92±2.52nm。
实施例19
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，辛酸癸酸单双甘油酯66.7mg，油酰聚氧乙烯甘油酯133.3mg，聚氧乙烯40氢化蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将辛酸癸酸单双甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：90.56±2.29nm。
实施例20
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酰聚氧乙烯甘油酯200mg，EL35 600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将油酰聚氧乙烯甘油酯、EL35、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：60.28±3.71nm。
实施例21
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，辛酸癸酸单双甘油酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油600mg，二乙二醇单乙基醚200mg。
将辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：190.45±1.01nm。
实施例22
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单辛酸甘油酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油400mg，丙二醇单辛酸酯400mg。
将单辛酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、丙二醇单辛酸酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：59.55±2.67nm。
实施例23
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，乙醇100mg。
将玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、乙醇混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：42.89±0.75nm。
实施例24
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg。
将玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：55.46±0.76nm。
实施例25
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，二乙二醇单乙基醚100mg。
将玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：59.47±1.15nm。
实施例26
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酸15mg，玉米油285mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：66.09±2.45nm。
实施例27
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酸36mg，玉米油264mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：31.28±0.61nm。
实施例28
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐55.28mg(相当于卡博替尼游离碱30mg)，油酸36mg，玉米油264mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：29.28±0.21nm。
实施例29
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐128.99mg(相当于卡博替尼游离碱70mg)，油酸36mg，玉米油264mg，单亚油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：33.86±0.45nm。
实施例30
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酸100mg，玉米油300mg，单亚油酸甘油酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油250mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯150mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：44.13±0.89nm。
实施例31
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，油酸50mg，玉米油300mg，单亚油酸甘油酯250mg，聚氧乙烯35蓖麻油250mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯150mg
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：63.30±6.16nm。
实施例32
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐128.99mg(相当于卡博替尼游离碱70mg)，油酸15mg，玉米油335mg，单亚油酸甘油酯250mg，聚氧乙烯35蓖麻油340mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：38.19±3.93nm。
实施例33
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐128.99mg(相当于卡博替尼游离碱70mg)，油酸15mg，玉米油205mg，单亚油酸甘油酯380mg，聚氧乙烯35蓖麻油340mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯60mg。
将油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：49.68±1.21nm。
实施例34
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，辛酸癸酸单双甘油酯270mg，聚氧乙烯35蓖麻油90mg，月桂酸聚乙二醇甘油酯45mg。
将辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：358.91±26.39nm。
实施例35
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：32.19±1.54nm。
实施例36
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐125mg，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯350mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：14.61±9.25nm。
实施例37
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐100mg，玉米油300mg，丙二醇单辛酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg
将玉米油、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：84.89±6.08nm。
实施例38
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐100mg，玉米油200mg，丙二醇月桂酸酯350mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：23.61±4.71nm。
实施例39
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐100mg，玉米油150mg，丙二醇月桂酸酯350mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：39.40±7.75nm。
实施例40
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，二乙二醇单乙基醚100mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、二乙二醇单乙基醚混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：104.12±9.02nm。
实施例41
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐100mg，玉米油200mg，丙二醇月桂酸酯400mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：21.70±15.2nm
实施例42
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐100mg，玉米油400mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油150mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯350mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：45.52±12.36nm。
实施例43
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐100mg，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油100mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯350mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：38.06±6.19nm。
实施例44
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，单油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将玉米油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：75.88±16.3nm。
实施例45
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油200mg，单油酸甘油酯400mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg
将玉米油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：103.67±14.6nm。
实施例46
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，单油酸甘油酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg
将玉米油、单油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：80.31±3.11nm。
实施例47
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油200mg，丙二醇月桂酸酯400mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：34.79±6.12nm。
实施例48
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，玉米油300mg，丙二醇月桂酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：18.36±4.82nm。
实施例49
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯150mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，玉米油300mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：24.78±11.30nm。
实施例50
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯150mg，丙二醇月桂酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg，玉米油300mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：23.42±3.96nm。
实施例51
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯200mg，丙二醇月桂酸酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，玉米油200mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：35.39±3.33nm。
实施例52
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯200mg，丙二醇月桂酸酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg，玉米油200mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：31.72±2.34nm。
实施例53
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯150mg，丙二醇单辛酸酯150mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，玉米油300mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：163.85±24.34nm。
实施例54
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯200mg，玉米油200mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，丙二醇单辛酸酯200mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：167.57±14.6nm。
实施例55
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯200mg，丙二醇单辛酸酯200mg，聚氧乙烯35蓖麻油350mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50mg，玉米油200mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、玉米油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：166.42±12.3nm。
实施例56
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，丙二醇月桂酸酯300mg，玉米油300mg，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将玉米油、丙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物，检测得到粒径大小为：187.71±12.7nm。
实施例57
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，单油酸甘油酯150mg，丙二醇单辛酸酯300mg，聚氧乙烯35蓖麻油300mg，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg，丙二醇月桂酸酯150mg。
将单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：216.29±29.7nm。
实施例58
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼多库酯盐110.56mg(相当于卡博替尼游离碱60mg)，三辛酸甘油酯300mg、丙二醇单月桂酸酯300mg、聚氧乙烯35蓖麻油300mg、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯100mg。
将三辛酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解即得均一稳定的自微乳组合物。检测得到粒径大小为：46.21±7.23nm。
对比例1
卡博替尼混悬液：将游离的卡博替尼加入至浓度为0.5％CMC-Na溶液中，涡旋超声，得到浓度为3mg/mL的卡博替尼混悬液。
对比例2
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼-多库酯盐110.56mg，油酸600mg。
将卡博替尼-多库酯盐、油酸混合后涡旋、溶解，即得透明的油状物，该油状物溶液无法进行乳化。
对比例3
用于制备卡博替尼自微乳组合物的各组分及含量如下：卡博替尼-多库酯盐110.56mg，油酸40mg，聚氧乙烯35蓖麻油500mg。
将油酸和聚氧乙烯35蓖麻油混合后涡旋，超声混匀获得自微乳化给药系统载体，将卡博替尼多库酯盐加入自微乳化给药系统载体溶解，超声混匀；即得自微乳组合物。
效果实施例：
1.卡博替尼自微乳组合物的稳定性：
自乳化制剂于室温储存内容物能够以稳定的溶液形式存在；即使在影响因素的条件下，考察30天样品依旧稳定。
(1)光照试验
取本品，开口置于透明容器中，放在光照箱内，在4500lx±500lx、90μw/cm2光照度的条件下放置30天，于5、10、30天取样检查分析，测试药物组合物的含量、有关物质，结果与0天供试品比较。
(2)高温试验
取本品，开口置于密封洁净容器中，在40℃和60℃的温度下放置30天，于5、10、30天取样检查分析，测试药物组合物的含量、有关物质，结果与0天供试品比较。
(3)高湿度试验
取本品，开口置恒湿密闭器皿中，于25℃下在相对湿度92.5％±5％(饱和KNO3溶液)条件下各放置30天，于5、10、30、60天取样检查分析，测试药物组合物的含量、有关物质，结果与0天供试品比较。
表4：稳定性实验结果
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Figure BDA0003942979500000291
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注：-：澄明溶液，药物无析出，药物含量无变化；+：澄明溶液，药物有微量析出，药物含量变化在5％以内；++：澄明溶液，药物有少量析出，药物含量变化超过5％；+++：混浊溶液，液相检测出大量杂质。
通过长期储存，本发明自微乳组合物稳定性好，没有出现药物析出或含量大幅度降低等情况。
2.本发明卡博替尼自微乳组合物在比格犬体内的药动学研究：
2.1实验方法
2.1.1分组给药设计
采用自身对照实验设计。五只比格犬分周期灌胃给予卡博替尼混悬液(参照制剂R，对比例1)和本发明制备的卡博替尼自乳化溶液(受试制剂)，剂量均为1.5mg/kg。具体的分组及给药设计如下：
相邻两周期之间洗脱期为14天。第一周期：五只比格犬口服灌胃给予参照制剂卡博替尼混悬液；第二～九周期：五只比格犬口服灌胃给予卡博替尼自乳化溶液。两周期之间间隔7天。
2.1.2采血时间点的设置
在实验开展前的2-3天采集空白血浆20mL。给药前禁食一晚，并在服药后禁食4小时，自由饮水。
比格犬灌胃给药前15min及给药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、144h，从前肢隐静脉采血约1-2mL。
2.1.3样品处理及保存
采集的血液样本使用肝素钠抗凝，收集后1h内，在2-8℃条件下3500rpm离心10min,分离血浆置于-80℃冰箱中保存待测。
2.1.4生物样本检测
采用LC-MS/MS法测定血浆中卡博替尼浓度。
2.2.实验结果
2.2.1卡博替尼受试制剂和参照制剂的药动学参数
卡博替尼受试制剂和参照制剂药动学参数见表5。从表中结果可以看出，同等剂量下，卡博替尼受试制剂的Cmax和AUC0～t与参照制剂相比呈现显著提高。相较于参照制剂，生物利用度提高了2.5～5.2倍。从药动学参数对比可知，个体间变异有效减少，药物的安全性明显得到提高，降低了不良反应。
表5：主要药动学参数比较
Cmax Tmax AUC0～t FAUC
ng/mL h h*ng/mL ％
参照制剂R 138.78 1 845.37 -
实施例1 420.8 1 2531.41 299.44
实施例6 392.5 1 2623.19 310.30
实施例7 511.9 1 2702.01 319.62
实施例8 615.4 0.75 3086.93 365.16
实施例18 529.6 0.75 2388.07 282.49
实施例20 431.2 2 2954.14 349.45
实施例26 899.9 1 3302.88 390.70
实施例29 581.75 1.13 3073.11 363.52
实施例31 750.8 1 3480.04 411.66
实施例35 490.02 1 3033.79 358.87
实施例36 719.13 1.2 4409.25 521.58
实施例43 626.24 1.2 3874.24 458.29
实施例47 649.82 1 4025.91 476.23
Cmax：最大血药浓度；AUC0～t：药物绝对的生物利用度；Tmax：药物作用的峰值时间；FAUC：相对生物利用度。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物包含激酶抑制剂脂溶性盐和自微乳化给药系统载体；
所述自微乳化给药系统载体包含：
至少一种油相；
至少一种乳化剂；
以及包含或不包含至少一种助乳化剂。
2.根据权利要求1所述自微乳组合物，其特征在于，所述激酶抑制剂脂溶性盐为卡博替尼脂溶性盐；作为优选，所述激酶抑制剂脂溶性盐为卡博替尼多库酯盐；
作为优选，卡博替尼多库酯盐由卡博替尼与多库酯盐反应获得；进一步优选，所述多库酯盐为碱金属或碱土金属的多库酯盐，更优选为多库酯钠。
3.根据权利要求1或2所述自微乳组合物，其特征在于，所述油相为药学上可接受的各种油相；作为优选，所述油相选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、脂肪酸甘油酯、多元醇酯、磷脂中的一种或多种；所述乳化剂选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂中的一种或多种；所述助乳化剂选自短链醇、中链醇、醚中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述自微乳组合物，其特征在于，所述油相选自：油酰聚氧乙烯甘油酯、葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、茴香油、玉米油、油酸、丙二醇单辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单辛酸甘油酯中的一种或多种；所述乳化剂选自：聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、丙二醇单辛酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、油酰磷脂酰乙醇胺、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、月桂酰聚氧乙烯32甘油酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；所述助乳化剂选自：乙酸乙酯、二乙二醇单乙基醚、丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚、异丙醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物包含卡博替尼多库酯盐、油酸、玉米油、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
或，所述自微乳组合物包含卡博替尼多库酯盐、天然植物油、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；所述天然植物油选自葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、茴香油、玉米油中的一种或多种；所述丙二醇脂肪酸酯选自丙二醇单辛酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯中的一种或多种；
或，所述自微乳组合物包含卡博替尼多库酯盐、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和乙酸乙酯。
6.根据权利要求1-5中任一项所述自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含0.5-20％的激酶抑制剂脂溶性盐、5-70％油相、5-80％乳化剂和0-50％助乳化剂；优选地，包含5-15％的激酶抑制剂脂溶性盐、5-60％油相、5-75％乳化剂和0-25％助乳化剂。
7.根据权利要求6所述自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-20％卡博替尼多库酯盐、0.5-20％油酸、15-40％玉米油、15-40％单亚油酸甘油酯、15-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-15％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
或，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-20％卡博替尼多库酯盐、5-40％玉米油、5-40％丙二醇月桂酸酯、5-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-40％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
或，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含1-20％卡博替尼多库酯盐、5-40％三辛酸甘油酯、5-40％丙二醇月桂酸酯、5-40％聚氧乙烯35蓖麻油和1-40％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
或，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-20％卡博替尼多库酯盐、1-50％油酰聚氧乙烯甘油酯、35-70％聚氧乙烯40氢化蓖麻油和5-25％乙酸乙酯或二乙二醇单乙基醚。
8.根据权利要求7所述自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、1-8％油酸、18-30％玉米油、20-35％单亚油酸甘油酯、20-35％聚氧乙烯35蓖麻油和5-12％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；
或，所述自微乳组合物，按质量百分比计，包含5-15％卡博替尼多库酯盐、15-35％玉米油、10-35％丙二醇月桂酸酯、10-35％聚氧乙烯35蓖麻油和4-20％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
9.一种自微乳组合物制剂，其特征在于，包含权利要求1～8任一项所述自微乳组合物和药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1～8任一项所述自微乳组合物或权利要求9所述自微乳组合物制剂在制备预防或治疗肿瘤类疾病的药物中的用途。
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