CN111920767A - 达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法。所述自微乳组合物包括：达比加群酯和SMEDDS载体；所述SMEDDS载体包括：至少一种油相，至少一种乳化剂，至少一种助乳化剂；所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于100nm。本发明提供的自微乳组合物不仅能有效增加自微乳组合物溶液中达比加群酯的载药量，而且所制备的自微乳组合物溶解度大，在常温状态下稳定存在，能在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。

Description

达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法。
背景技术
达比加群酯(英文名：Dabigatran etexilate)化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式如式I所示，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的直接凝血酶抑制剂，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风。达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全)，于2008年在德国和英国上市，于2010年获得FDA批准，于2013年在我国获批，用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防。达比加群酯口服吸收后在体内能迅速转化成活性成分达比加群，可提供安全的、可预测的、稳定的抗凝效果。
Figure BDA0002673703150000011
达比加群酯在水中溶解度很小(仅为1.8mg/mL)且溶解度随着pH升高而降低，而脂溶性随着pH升高而升高。因此，达比加群酯在胃液中虽然溶解度较高却难以被吸收，透膜性差；到达肠中后，随着环境pH升高药物大量析出，溶解度低，从而影响生物利用度。达比加群酯具有的显著的pH依赖的溶解性和脂溶性大大限制了达比加群酯的应用。
申请号为CN200910149806.6公开达比加群酯的盐或水合物的药物组合物，其有机酸芯核材料上包隔离层和活性物质层，以有机酸物质作为达比加群酯溶解和溶出促进剂。该工艺将药物配置成混悬液，再在有机酸丸芯表面流化上药，但是该方法载药量低，载药不均匀，剂型复杂。在肠道内随着pH升高，达比加群酯的溶解度下降，已溶出的药物会重新结晶析出，导致药物不能被吸收，进而生物利用度低。
CN201510165615.4公开一种达比加群酯自乳化分散片及其制备方法，通过将乳化剂和助乳化剂混合均匀后，再加入油相和达比加群酯，制得自乳化液；再取自乳化液用固体吸附材料吸附形成固体吸附混合物，加入辅料制成达比加群酯自乳化分散片。其制得的达比加群酯自乳化分散片口服后再体内能够自乳化形成粒径在200nm左右的微乳，制备的自乳化液常温放置容易析出，采用常温状态为固体的月桂酰聚氧乙烯甘油酯作为乳化剂，使得分散片在体内溶出度低，在实际运用过程中存在局限性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法，不仅能有效增加自微乳组合物溶液中的载药量，而且所制备的自微乳组合物溶解度大，在常温状态下稳定存在，能在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供一种达比加群酯的自微乳组合物，包括达比加群酯和SMEDDS载体；
所述SMEDDS载体包括：
至少一种油相；
至少一种乳化剂；
至少一种助乳化剂。
进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于100nm。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于100nm、95nm、90nm、85nm、80nm、75nm、70nm、65nm、60nm、57nm、56nm、55nm、54nm、53nm、52nm、51.5nm、51nm、50.5nm、50nm、49.5nm、49nm、48nm、47nm、46nm、45nm、43nm、42nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、10nm或甚至更小。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于55nm、54nm、53nm、52nm、51.5nm、51nm、50.5nm、50nm、49.5nm、49nm、48nm、47nm、46nm、45nm、43nm、42nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、10nm或甚至更小。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径为10～100nm或10～60nm或10～55nm。
进一步地，所述自微乳组合物，基于所述SMEDDS载体的总体积，所述达比加群酯的浓度在10～40mg/mL。进一步地，所述自微乳组合物，基于所述SMEDDS载体的总体积，所述达比加群酯的浓度在10mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、35mg/mL或40mg/mL。
进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳中达比加群酯的浓度范围为5～50mg/mL或10～40mg/mL。进一步地，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳中达比加群酯的浓度范围为5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL或50mg/mL。
进一步地，所述空白SMEDDS载体对达比加群酯的载药量为1～20％。进一步地，所述空白SMEDDS载体对达比加群酯的载药量为1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.85％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、5％、6％、7％、8％、10％、12％、15％或20％。进一步地，所述空白SMEDDS载体对达比加群酯的载药量为1～10％或1.5～5％或1.5～4％。进一步地，所述空白SMEDDS载体对达比加群酯的载药量为1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.85％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、5％、6％、7％、8％或10％。例如，600～800mg空白SMEDDS载体可对15mg达比加群酯进行载药，所述达比加群酯的质量百分比为(15/600)～(15/800)＝1.875～2.500％。
进一步地，所述达比加群酯的质量占所述自微乳组合物的总质量的1～20％。进一步地，所述达比加群酯的质量占所述自微乳组合物的总质量的1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.85％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.85％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、5％、6％、7％、8％、10％、12％、15％或20％。进一步地，所述达比加群酯的质量占所述自微乳组合物的总质量的1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.85％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.85％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、5％、6％、7％、8％或10％。进一步地，所述达比加群酯的质量占所述自微乳组合物的总质量的1～10％或1.5～5％或1.5～4％。例如，600～800mg空白SMEDDS载体可对15mg达比加群酯进行载药，所述达比加群酯的质量百分比为15/(15+600)～15/(15+800)＝1.84～2.43％。
进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括5～70％的油相、10～70％的乳化剂和0～50％的助乳化剂。进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括5％、10％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％或70％的油相。进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括10％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的乳化剂。进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％或50％的助乳化剂。进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括20％～65％或5～40％的油相。进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括20％～50％或30～70％的乳化剂。进一步地，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括0％～30％或10～30的助乳化剂。
进一步地，所述自微乳组合物还包括抗氧化剂、防腐剂中的一种或两种；所述抗氧化剂或防腐剂占所述自微乳组合物的总质量的0.005～0.1％。
进一步地，所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁羟基甲苯BHT、维生素C、维生素E(dl-α-生育酚)中的一种或两种。
进一步地，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯。
进一步地，所述油相选自：玉米油、葵花油(如精制葵花油)、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯(Capmul MCM)、椰子油C8/C10丙二醇双酯(Captex200)、椰子油C8/C10甘油三酯(Captex 355)、椰子油氨丙基甜菜碱、纯化乙酰化的单甘油酯(Miglyol 812)、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90:10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月硅酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或至少两种。
进一步地，所述油相选自葵花油(如精制葵花油)、大豆油、油酸、蓖麻油、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯(MCT)、辛酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、油酸乙酯中的一种或至少两种。其中进一步地，所述油相选自单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸、油酸和中链甘油三酯的混合油相(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为8:2或6:4)、单油酸甘油酯和辛酸的混合油相(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为4:1)、油酸和单亚油酸甘油酯(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为1:4)、油酸乙酯和单亚油酸甘油酯(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为1:3)、肉豆蔻酸异丙酯和单亚油酸甘油酯(二者的质量比为1～9:1～9，进一步地为1:1)中的一种或至少两种。
进一步地，所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL 35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆188和407)、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、司盘80、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、辛酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨(ammonio)-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-SN-甘油-3-磷酸酯)、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics、曲通X-100、十二烷基β-D-吡喃葡糖苷)、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。在试验过程中，发现油酸制成的自微乳稳定性不足，对载药效果具有局限性。
进一步地，所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL 35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚山梨酯(如聚山梨酯20、聚山梨酯80)、丙二醇单月桂酸酯中的一种或至少两种。进一步地，所述的乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH 40)、油酰聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合乳化剂(二者的质量比为1～9:1，进一步地为2～3:1)、聚山梨酯80和RH40的混合乳化剂(3:1)中的一种或至少两种。
进一步地，所述的助乳化剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇(分子量范围为100Da-10kDa，300Da-2000Da，或400Da-1000Da)如聚乙二醇200～600(如：PEG400、聚乙二醇600)、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚(Transcutol或Transcutol P或Transcutol HP)、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一种或至少两种。
进一步地，所述的助乳化剂选自：乙醇、丙二醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400、甘油、聚乙二醇600中的一种或至少两种。进一步地，所述助乳化剂选自丙二醇、甘油、聚乙醇400、二乙二醇单乙基醚中的一种或至少两种。
另一方面，本发明提供一种本发明所述自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：
评估所选油相、乳化剂、助乳化剂的溶解度情况并进行排序；
根据溶解度的排序情况，按从大到小的顺序依次加入后混合均匀，再加入达比加群酯混合，得到本发明所述自微乳组合物。
进一步地，在混合均匀过程中，待前一物质完全溶解后再加入后一物质，37℃且在避光条件下进行超声混合，辅以100～400rpm的速度进行机械搅拌。
进一步地，所述评估所选油相、乳化剂、助乳化剂的溶解度情况具体过程如下：分别取油相、乳化剂、助乳化剂于试管中，分别加入过量的等量的达比加群酯，37℃保温，振摇24小时，然后高速离心，取上清液，加流动相稀释，检测平衡溶解度。
本发明根据溶解度情况进行物料的混合溶解，有利于提高自微乳组合物的稳定性和降低自微乳在水介质中分散的纳米乳的粒径。
一方面，本发明提供一种前述自微乳组合物在制备预防、治疗或防护心血管类疾病的药物中的用途。其中，所述心血管类疾病包括非瓣膜病心房颤动、中风、全身性栓塞、深静脉血栓栓塞、肺栓塞等。
一方面，本发明提供一种自微乳组合物胶囊剂，包括自微乳组合物和胶囊壳，其中，所述自微乳组合物如本发明所述；所述胶囊壳由硬胶囊或软胶囊材料制得。所述胶囊壳均为本领熟知的硬胶囊和/或软胶囊材料，如明胶硬胶囊或明胶软胶囊，均可以通过商业途径购得或制备，在此不做特殊限定。
本发明采用自微乳化技术将其制成自微乳化软胶囊，口服后可迅速形成微乳，大大地提高了药物的溶出度和胃肠道粘膜的通透性，从而提高药物的生物利用度，降低不良反应。
一方面，本发明提供一种药物组合物，包括本发明所述自微乳组合物或本发明所述自微乳组合物胶囊剂中的一种，以及其他抗凝药物。
进一步地，所述其他抗凝药物选自：普通肝素、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝药(华法林、利伐沙班、阿哌沙班)、环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。
一方面，本发明所述药物组合物在制备预防、治疗或防护心血管类疾病的药物中的用途。其中，所述心血管类疾病包括非瓣膜病心房颤动、中风、全身性栓塞、深静脉血栓栓塞、肺栓塞等。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明的自微乳组合物，在口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型纳米乳。所形成的的纳米乳小于100nm甚至小于55nm(达到50nm左右)，保证了较大的分散度，可使药物快速分布于整个胃肠道中，显著提高了达比加群酯在胃肠液中的溶解度和溶出速率；乳化剂的存在使纳米乳具有向水性，粒径足够小有利于携带药物通过静态水层，与小肠上皮细胞膜亲密接触；纳米乳在经消解后，形成混合胶束促进药物的跨膜吸收，提高了达比加群酯生物利用度，增加药物口服吸收率和生物利用度，提高了药物的疗效，降低不良反应。本发明制备的自微乳软胶囊相比参比制剂，其最大血药浓度和药时曲线下面积接近，且用药量仅为参比制剂的十分之一，个体间变异仅为原参比制剂的1/3，药物安全性明显得到提高。
本发明制备的自微乳组合物中药物载药量超过1.8％，达到2.5％甚至4％，载药量达到100％，可使患者服用剂量频率降低。本发明制备的自微乳组合物的可在37℃、pH6.8/1.0的水介质中稳定保持24h。
本发明制备的自微乳组合物通过解决药物在体内溶解和跨膜转运能显著提高药物生物利用度，改善原制剂生物利用度低、体内变异大和安全风险大的问题，并降低患者用药成本。同时，自微乳软胶囊易于放大生产，自乳化速度快，具有很好的重现性。
附图说明
图1在水中达比加群酯自微乳组合物和参比制剂的溶出度的对比图
图2在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中达比加群酯自微乳组合物和参比制剂的溶出度的对比图
图3原研药
Figure BDA0002673703150000071
150mg(T1组)和本发明实施例制备的比达比加群酯软胶囊15mg(T2组)药动学参数对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
试验一：溶解度的测定方法如下：
分别取油相、乳化剂、助乳化剂各5mL于试管中，分别加入过量的等量的达比加群酯，37℃保温，振摇24小时，然后高速离心，取上清液，加流动相稀释，检测平衡溶解度。
试验二：自乳化组合物的制备过程如下：
按处方量称取SMEDDS载体的各组分，根据溶解度大小顺序添加组分混合均匀，37℃且在避光条件下进行超声混合，辅以100～400rpm的速度进行机械搅拌，在混合均匀过程中，待前一物质完全溶解后再加入后一物质，待形成透明均一的自乳化溶液，按处方量加入达比加群酯，搅拌均匀充分溶解后填充于软胶囊中。
实施例1
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：2.5:5:2.5；
所述油相为单亚油酸甘油酯；所述乳化剂为RH40；所述助乳化剂为丙二醇。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为2.5％。
实施例2
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为375mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：2:5:3；
所述油相为单亚油酸甘油酯；所述乳化剂为RH40；所述助乳化剂为PEG400。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为4％。
实施例3
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为800mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：3:5:2；
所述油相为油酸和MCT的混合油相，二者质量比为8:2；所述乳化剂为Labrasol和RH40的混合乳化剂，二者质量比为3:1；所述助乳化剂为Transcutol P。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为1.87％。
实施例4
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为800mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：4:5:1；
所述油相为油酸和MCT的混合油相，二者质量比为6:4；所述乳化剂为Labrasol和RH40的混合乳化剂，二者质量比为2:1；所述助乳化剂为Transcutol P。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为1.87％。
实施例5
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为600mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：4:4:2；
所述油相为油酸和MCT的混合油相，二者质量比为7:3；所述乳化剂为Labrasol和RH40的混合乳化剂，二者质量比为2:1；所述助乳化剂为Transcutol P。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为2.5％。
实施例6
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为400mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：4.5:4.5:1；
所述油相为肉豆蔻酸异丙酯；所述乳化剂为吐温80；所述助乳化剂为甘油。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3.00％。
实施例7
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为400mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：5:4:1；
所述油相为肉豆蔻酸异丙酯和单亚油酸甘油酯，二者质量比为1:1；所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述助乳化剂为聚乙二醇400。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3.75％。
实施例8
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：4:3:3；
所述油相为油酸和单亚油酸甘油酯，二者质量比为1:4；所述乳化剂为月桂酸聚乙二醇-32甘油酯；所述助乳化剂为乙二醇单乙基醚。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为2.75％。
实施例9
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：4:3:3；
所述油相为油酸乙酯和单亚油酸甘油酯，二者质量比为1:3；所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；所述助乳化剂为乙二醇单乙基醚。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3.00％。
实施例10
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：4:4:2；
所述油相为单油酸甘油酯和辛酸的混合油相，二者质量比为4:1；所述乳化剂为聚山梨酯80和RH40的混合乳化剂，二者质量比为3:1；所述助乳化剂为Transcutol P。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为2.9％。
实施例11
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为375mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：6.5:2:1.5；
所述油相为单亚油酸甘油酯；所述乳化剂为RH40；所述助乳化剂为TranscutolHP。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3.9％。
实施例12
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为400mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：5.5:2:2.5；
所述油相为油酸+MCT，二者质量比为1:1；所述乳化剂为RH40；所述助乳化剂为Transcutol HP。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3.5％。
实施例13
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：6:2:2；
所述油相为丙二醇单辛酸酯；所述乳化剂为RH40；所述助乳化剂为TranscutolHP。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3％。
实施例14
处方如下：
达比加群酯：15mg；
SMEDDS载体总质量为500mg：油相：乳化剂：助乳化剂的质量比为：5:3:2；
所述油相为丙二醇单辛酸酯；所述乳化剂为RH40和油酰聚氧乙烯甘油酯组合成混合乳化剂，二者质量比为：1:1；所述助乳化剂为Transcutol。
制备过程参照实验一和二：所得达比加群酯自微乳组合物的载药量为3％。
胶囊剂实施例1
将上述实施例制备的任一自微乳组合物与抗氧化剂混合均一后，装于软胶囊或硬胶囊中，得自微乳胶囊。其中抗氧化剂的用量与达比加群酯的用量一致即可。
试验例1分散性和溶解性的测定
将实施例1～5所提供的达比加群酯自微乳组合物和市售参比制剂
Figure BDA0002673703150000101
分散于250mL水性介质中测定药物的分散性和溶解性，并观察是否有药物析出。
水性介质包括水和磷酸盐缓冲液(pH6.8)。
研究方法：美国药典方法II(浆法)。
溶出仪器：TDT-08L，水性介质：250mL，转速50rpm，温度37℃。
具体方法：将1g达比加群酯自微乳组合物置于溶出杯中分散，分别于10，20，30，60min取样2mL，样品用0.45微米的聚丙烯过滤器过滤并稀释后进行HPLC分析。结果如下表：
表1在水中达比加群酯自微乳组合物和参比制剂的溶出度(％)
取样点/min 参比制剂 实施例1 实施例5 实施例7 实施例10 实施例14
1 0 80.9 81.8 79.9 86.5 83.4
10 9.1 94.2 95.4 96.9 93.4 96.8
20 60.4 100 100 100 100 100
30 79.2 100 100 100 100 100
60 96.5 100 100 100 100 100
表2在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中达比加群酯自微乳组合物和参比制剂的溶出度(％)
取样点/min 参比制剂 实施例1 实施例5 实施例7 实施例10 实施例14
1 0 69.2 74.6 68.9 76.1 72.5
10 2.7 89.7 94.8 95.7 91.9 93.1
20 25.9 100 100 100 100 100
30 60.4 100 100 100 100 100
60 78.1 100 100 100 100 100
从表1、表2、图1、图2中可知，本发明实施例分别分散于水(pH7.0)或磷酸盐缓冲液(pH6.8)中，在10min基本溶出完全，而上市的达比加群酯参比制剂在60min仍不能完全溶出；本发明的达比加群酯自微乳组合物的药物分散性和溶解性良好，37℃下24h未见药物析出，有利于提高达比加群酯的口服生物利用度，减小个体差异。
试验例2稳定性测试
本试验例提供实施例所提供的达比加群酯软胶囊的稳定性测试。
(1)长期试验：将达比加群酯软胶囊装入聚乙烯塑料瓶后，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放样，观察胶囊内部的药物组合物的物理稳定性，测试结果见表3。
Figure BDA0002673703150000111
Figure BDA0002673703150000121
注：-：澄明溶液，药物无析出；+：澄明溶液，药物有微量析出；++：澄明溶液，药物有少量析出
(2)加速试验：将达比加群酯软胶囊装入聚乙烯塑料瓶后，在温度40℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放样，测试药物组合物的含量、有关物质，结果见表4。实施例2、6、12、14制备的达比加群酯软胶囊含量稳定。
Figure BDA0002673703150000122
试验例3微乳大小的测定
动态光散射技术DLS是利用激光照射在样品溶液或者悬浮液上，通过光电检测器检测样品颗粒布朗运动产生的散射光波动随时间的变化。利用相关器的时间相关性统计学计算可以得到相关曲线，进而得到颗粒的布朗运动速度，即扩散系数D。通过斯托克斯-爱因斯坦方程，我们把颗粒的布朗运动速度和其粒径DH联系起来：
Figure BDA0002673703150000131
其中kB为玻尔兹曼常数，T为环境温度，η为溶剂粘度，DH为颗粒的流体力学直径。
本研究采用BT-90+纳米粒度仪对达比加群酯自微乳组合物分散于水介质中稀释100倍形成的微乳和空白载体分散于水介质中稀释100倍形成的微乳进行粒径测定。通过BT-90+内置的温度控制系统开机默认测试温度控制为25℃，对于这三个样品我们设置温度在37℃，以模拟人体温度环境。
每一个样品在放入样品池后进行至少三次测试，以检测结果的重复性和得到结果的标准偏差。
自微乳组合物乳化后性状：带淡蓝色光泽的澄明溶液，分散均匀。
粒径结果如下表5：
平均粒径(nm) RSD％
实施例1 50.49±0.36 1.38
实施例2 50.92±0.54 1.41
实施例3 51.01±0.72 1.40
实施例5 51.12±0.61 1.26
实施例6 51.32±0.72 1.05
实施例7 51.36±0.72 1.40
实施例8 50.76±0.68 1.28
实施例10 51.05±0.59 1.14
实施例11 50.98±0.69 1.21
实施例13 50.88±0.67 1.30
空白SMEDDS载体 51.15±0.68 1.32
在水介质中，达比加群酯自微乳组合物分散后形成的微乳和空白SMEDDS载体分散后形成的微乳粒径大小无显著差异，同时纳米粒径覆盖范围窄分布均一。
试验例4
本试验例提供本发明实施例和
Figure BDA0002673703150000132
的药代动力学测试。
测试方法及对象：
健康比格犬6只，随机分成3组，每组2只，分别进行3个周期试验，周期间洗脱期3天。
试验设计为餐后试验。
餐后试验：试验前禁食10小时，喂食高脂餐后给药(喂食和给药在30分钟内完成)。
试验片剂为
Figure BDA0002673703150000141
单粒中含有达比加群酯150mg；
试验胶囊为本发明实施例所提供的达比加群酯软胶囊，单粒中含有达比加群酯15mg。
采样设计：给药后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h采集血样2mL，离心分离血浆，具体血药浓度如图3所示。
原研药
Figure BDA0002673703150000142
150mg(T1组)药动学参数如下表6
Figure BDA0002673703150000143
本发明实施例制备的达比加群酯软胶囊15mg(T2组)药动学参数如下表7
Figure BDA0002673703150000144
原研药
Figure BDA0002673703150000145
150mg(T1组)和本发明实施例制备的比达比加群酯软胶囊15mg(T2组)药动学参数对比值如下表8
Figure BDA0002673703150000146
其中，Cmax为最大血药浓度(达峰浓度)，AUClast为从给药开始到最后一个点的持续时间的AUC(药时曲线面积)。
结果如上述表格数据所示，T2组比格犬的最大血药浓度和药时曲线下面积接近T1组的最大血药浓度和药时曲线下面积，但T2组的药物用量仅为T1组参比制剂药物用量的十分之一，生物利用度明显得到提高。
另外，从药动学参数对比可知，个体间变异有效减少，本发明实施例T2组仅为原参比制剂T1组的1/3，药物的安全性明显得到提高，降低了不良反应。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种达比加群酯的自微乳组合物，其特征在于，包括达比加群酯和SMEDDS载体；
所述SMEDDS载体包括：
至少一种油相；
至少一种乳化剂；
至少一种助乳化剂；
所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于100nm。
2.根据权利要求1所述的自微乳组合物，其特征在于，所述自微乳组合物，基于所述SMEDDS载体的总体积，所述达比加群酯的浓度在10～40mg/mL；
或，所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳中达比加群酯的浓度范围为5～50mg/mL。
3.根据权利要求1所述的自微乳组合物，其特征在于，空白所述SMEDDS载体对达比加群酯的载药量为1～20％；
或，所述达比加群酯的质量占所述自微乳组合物的总质量的1～20％。
4.根据权利要求1所述的自微乳组合物，其特征在于，所述SMEDDS载体，按质量百分比计，包括5～70％的油相、10～70％的乳化剂和0～50％的助乳化剂。
5.根据权利要求1所述的自微乳组合物，其特征在于，所述油相为药学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水解后的植物油、或链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯；
进一步优选地，所述油相选自：玉米油、葵花油、芝麻油、花生油、大豆油、红花油、橄榄油、棕榈油、棉籽油、薏仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、Capmul MCM、Captex 200、Captex 355、椰子油氨丙基甜菜碱、Miglyol 812、纯化向日葵油单甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇油酸甘油酯、聚乙二醇亚油酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯亚油酸甘油酯、山茶酸甘油酯、杏仁油油酸PEG-6甘油酯、玉米油亚油酸PEG-6甘油酯、油酸甘油酯：丙二醇(90:10体积比)、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、己酸、辛酸、油酸、维生素E、硬脂酸、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、油酸山梨醇酯、月硅酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或至少两种；
进一步优选地，所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、乙酰化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯十二羟硬脂酸酯、聚乙二醇100维生素E琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸脂、聚氧乙烯甘油三油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、琥珀辛酯钠、琥珀辛酯钙、琥珀辛酯钾、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、二棕榈酰磷脂酸、乙氧基化蓖麻油、甘露醇油酸脂聚氧乙烯醚、聚乙二醇甘油酯类、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、山梨醇酐倍半油酸脂、聚山梨酯、司盘80、吐温80、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辛酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐、熊果脱氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-氨-1-丙烷磺酸盐、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂、N-烷基-N,N-二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、3-胆酰胺-1-丙基二甲基氨-1-丙烷磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂、丙二醇单月桂酸酯、十六烷基-三甲基铵溴化物、十六烷基吡啶氯化物、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物、牛磺二氢梭链孢酸钠、油酸、酰基肉毒碱、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸中的一种或至少两种。
6.根据权利要求1所述的自微乳组合物，其特征在于，所述的助乳化剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、碳酸丙二酯、碳酸亚丙酯、四氢糠醇、乙二醇糠醇、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二十二碳六烯酸、胆固醇、氮酮、甘油、乙酸乙酯、聚氧化乙烯、辛癸酸聚乙二醇甘油酯、丙烯碳酸酯、丙烯碳酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、聚甘油-6-二油酸脂中的一种或至少两种。
7.一种权利要求1～6任一项所述自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤：
评估所选油相、乳化剂、助乳化剂的溶解度情况并进行排序；
根据溶解度的排序情况，按从大到小的顺序依次加入后混合均匀，再加入达比加群酯混合，得到自微乳组合物。
8.一种自微乳组合物胶囊剂，其特征在于，包括权利要求1～6任一项所述自微乳组合物和胶囊壳。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～6任一项所述自微乳组合物或权利要求8所述自微乳组合物胶囊剂中的一种，以及其他抗凝药物。
10.权利要求1～6任一项所述自微乳组合物或权利要求8所述自微乳组合物胶囊剂或权利要求9所述药物组合物在制备预防、治疗或防护心血管类疾病的药物中的用途。
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