CN101563072A - 包含酸的明胶胶囊 - Google Patents
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Abstract
包含可药用酸的明胶胶囊形式的药物组合物。
Description
本发明涉及明胶胶囊。这类胶囊尤其是可以用于药物、营养品和食品工业。
明胶是一种通过胶原水解而得到的水溶性蛋白质的混合物，被广泛用于药物和食品工业中。明胶的一个主要应用是用于制备硬和软明胶胶囊。明胶胶囊显示出形成表膜(pellicle)的可能性。表膜的形成可以是明胶交联而导致其在水中部分地不溶。表膜形成可以由明胶暴露于高湿度、热或微量的反应性化学试剂(例如醛)所导致。表膜形成可以影响药物的溶出，例如表现为溶出度的降低。该溶出度的降低可以导致体外溶出曲线和生物利用度的不需要和不可接受的改变，特别是对于低水溶性的药物或者其吸收受到溶出度限制的药物。
美国专利申请2004/0105885记载了适合于制备包含明胶和至少一种亚硫酸盐化合物的胶囊壳的组合物，亚硫酸盐化合物的量能够有效抑制贮藏期间明胶壳的交联和/或表膜形成。美国专利申请2004/0105883公开了包含密封于胶囊壳中的填充材料的药物剂型，其中该填充材料包含低水溶性的选择性环氧合酶-2抑制药物和包含至少一种可药用的伯胺或仲胺的胺试剂，其中胶囊壳包含明胶，并且其中胺试剂的量足以抑制在该剂型贮藏期间胶囊壳的表膜形成。US 5,874,106记载了降低明胶胶囊交联的方法，其中将氨基酸和羧酸加入胶囊填充物中。
施用现有技术中所述的某些抑制表膜形成的化合物是有困难的。如果不是非常小心地施用例如亚硫酸盐化合物或胺(例如亚硝胺)的化合物，它们可能具有毒性作用并且不能被用于药物。
令人惊讶的是，本发明的发明人已经发现可药用酸的存在足以防止明胶胶囊的表膜形成。因此本发明提供了包含可药用酸的明胶胶囊形式的药物组合物。该药物组合物可以包括胶囊壳和填充材料。可以将可药用酸加入到胶囊壳或填充材料中或者加入到胶囊壳和填充材料两者中。可药用酸可以从胶囊壳迁移至填充材料或者从填充材料迁移至胶囊壳，从而达到所需的效果。可药用酸的迁移具有以下优点：可以将其加入到填充材料或明胶壳或两者中，从而达到使其在明胶胶囊形式的药物组合物中到处分布的效果。因此，可药用酸可以有效地抑制表膜形成。优选地，将可药用酸加入填充材料中。
可药用酸可以选自富马酸、磷酸(例如焦磷酸)、马来酸、抗坏血酸、酒石酸、丙二酸、葡糖醛酸和柠檬酸。根据本发明，可以优选地使用柠檬酸和磷酸。
可药用酸可以以有效抑制明胶胶囊形式的组合物的表膜形成的量存在。可药用酸的存在的量可以是胶囊壳总重量的约0.01％至约20％，例如约0.05％至约10％，例如约0.075％至约5％，例如约0.1％至约2％。在另一方面，可药用酸的存在的量可以是填充材料总重量的约0.01％至约20％，例如约0.05％至约10％，例如约0.075％至约5％，例如约0.1％至约2％。
可药用酸(例如柠檬酸)具有可以在不引起任何毒理学作用的情况下抑制明胶胶囊的表膜形成的优点。使用可药用酸，可以防止损害可实现的贮藏期的溶出度降低和/或药物活性剂的生物利用度降低。因此，包含如上所定义的可药用酸的本发明药物组合物可以表现出有利的安全性和改善的效能。
在本发明的另一个方面，组合物不含氨基酸。而且组合物不含除可药用酸以外的任何其他防止表膜形成的化合物。根据本发明，借助可药用酸(例如柠檬酸)可以防止表膜形成。当然，除了可药用酸以外，组合物还可以含有其他赋形剂。
本文的术语“表膜”是指在明胶胶囊壳中形成的相对的水不溶性的膜，其中该膜倾向于是薄的、坚韧的和橡胶样的。引起表膜形成的一种机制是明胶的交联，其导致部分不可溶的明胶和降低的溶出度。
除了明胶和可药用酸，本发明的组合物可以进一步包含药物活性剂。药物活性剂可以选自治疗性化合物，其包括抗酸药、抗炎药、冠脉扩张药、脑血管扩张药、周围血管扩张药、抗感染药、拟精神药物、抗氨基酸药(antiaminics)、兴奋剂、抗组胺药、抗癌的治疗性化合物、轻泻药、减充血药、维生素、胃肠镇静药、止泻制剂、抗心绞痛的治疗性化合物、血管扩张药、抗心率失常药、抗高血压的治疗性化合物、血管收缩药和偏头痛治疗、抗凝血剂和抗血栓形成的治疗性化合物、镇痛药、解热药、安眠药、镇静药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉治疗性化合物、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、抗痉挛药、子宫松弛药、矿物和营养添加剂、抗肥胖的治疗性化合物、合成代谢的治疗性化合物、红细胞生成的治疗性化合物、止喘药、祛痰药、镇咳药、粘液溶解药和抗尿酸的治疗性化合物。
优选的活性剂是拓扑异构酶I的抑制剂(Topo I抑制剂)，因此能够预防尤其是由拓扑异构酶I受体激活引起的疾病症状。
更具体而言，优选的活性剂是喜树碱衍生物。美国专利号6,242,457中记载了这类化合物。
美国专利号6,242,457中记载的优选的活性剂包括：
7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；
7-(叔丁氧基羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；
7-叔丁氧基亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱；
7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-羧基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-环己氧基亚氨基乙基喜树碱；
7-环己基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-环辛基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-苄氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-[(1-苄氧基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；
7-(1-苄氧基亚氨基)乙基喜树碱；
7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-(1-叔丁氧基亚氨基)乙基喜树碱；
7-对-硝基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-对-甲基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-五氟苄氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-对-苯基苄氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；
7-(4-叔丁基苄氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-(1-金刚烷基氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-(2-萘氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；
7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-(6-尿嘧啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-[2-(1-尿嘧啶基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；
7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亚氨基甲基喜树碱；
7-[2-(4-吗啉基]乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；
7-(苯甲酰基氧基亚氨基甲基)喜树碱；
7-[(1-羟基亚氨基)-2-苯基乙基)喜树碱；
7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱-N-氧化物；和
7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱N-氧化物。
在本发明非常优选的实施方案中，式I的拓扑异构酶I抑制剂具有称为化合物A的以下结构：
游离的或可药用盐形式的优选和特别优选的活性剂可以按美国专利号6,424,457所述进行制备。如本文所述，它们可以是其可能的对映异构体、非对映异构体和相关的混合物、其可药用盐及其活性代谢物的形式。
根据本发明，活性剂的存在的量可以占本发明组合物重量的最多约20重量％，例如从约0.05重量％到约20重量％。优选活性剂的存在的量是组合物重量的0.5-15％。
除了防止表膜形成，可药用酸还可以稳定喜树碱衍生物。酸的游离质子可以稳定这些分子的内酯环。当酸使分子的萘环中的N原子质子化从而防止其氧化并且稳定内酯环时，可以稳定7-叔丁氧基亚氨基甲基-喜树碱。因此，可药用酸的应用可以对喜树碱衍生物具有多种有益的作用。
本发明的组合物还可以包含一种或多种可药用的赋形剂。
对于制备软明胶胶囊而言，组合物可以包含至少一种增塑剂。增塑剂的存在的量可以是组合物总重量的约5％至约50％，优选约10％至约30％。合适的增塑剂的实例包括多羟基醇，例如山梨醇、甘油或甘露醇，邻苯二甲酸二烷基酯、二醇和聚二醇(包括具有约200至约40000的分子量的聚乙二醇)、甲氧基-丙二醇和1，2-丙二醇、多羟基醇的酯(例如单、二和三醋酸甘油酯)、蓖麻油酸及其酯，以及以上增塑剂的混合物。
在本发明优选的实施方案中，本发明剂型中的可药用酸有至少约40％、优选至少约50％、更优选至少约60％存在于填充材料中。包含活性剂和可药用酸的填充材料可以是半固体或液体的形式。半固体或液体形式的填充材料中的可药用酸可以迁移至壳中并抑制明胶胶囊的表膜形成。
本发明的填充材料的组合物可以是包含活性剂的一种或多种亲脂性的赋形剂、一种或多种亲水性的赋形剂、一种或多种表面活性剂或其混合物。在优选的实施方案中，填充材料的组合物是包含活性剂的可自发分散的组合物。最优选的组合物可以是微乳预浓缩物。
说明书中所用的术语具有如下含义：
本文所用的“可自发分散的药物组合物”是指含有本文所定义的活性剂的组合物，当用水性介质(例如水)稀释或在胃液中时其能够产生胶体结构。胶体结构优选是在微乳尺寸范围内的液滴。也可以是平均直径大于200nm的晶体或无定形的固体药物颗粒。可自发分散的药物组合物优选是微乳预浓缩物。
本文所用的“微乳预浓缩物”是指在水性介质中(例如在水中，例如以1∶1至1∶300，优选1∶1至1∶70，但尤其是1∶1至1∶10进行稀释)或者口服后在胃液中自发地形成微乳的组合物。
本文所用的“微乳”是指当其组分与水性介质接触时自发地或基本上自发地形成的半透明的、稍微不透明的、乳白色的、透明的或基本上透明的胶体分散体系。微乳是热力学稳定的，并且通常含有平均直径小于约200nm(
)的分散小滴。通常微乳包含平均直径小于约150nm(
)的小滴或液态纳米粒；典型地小于100nm、通常大于10nm，并且其在多达24小时或更长的时期内是稳定的。
在另一个方面，本发明的填充物提供了包含喜树碱衍生物和载体介质的可自发分散的药物组合物，所述载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的共溶剂。
优选可自发分散的药物组合物适合于口服给药。
喜树碱衍生物可以具有弱的水溶性，并且可以表现出低于0.001％(例如0.001至0.0001％)的水溶性。
优选使用游离碱形式的活性剂。
在另一个方面，本发明的填充物提供了包含喜树碱衍生物的微乳预浓缩物。特别令人感兴趣的是，在微乳预浓缩物中所达到的载药量显著高于在单一赋形剂中的载药量，这表明在微乳预浓缩物中的喜树碱衍生物有额外增加的溶解度。
在另一方面，本发明的填充物提供了包含喜树碱衍生物和载体介质的微乳预浓缩物，所述载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的共溶剂。
微乳预浓缩物优选当用水稀释时形成o/w(水包油)型微乳。
优选地，亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的共溶剂的相对比例位于标准的三相曲线图(three way plot graph)的“微乳”区域。可以用例如GB 2,222,770或WO 96/13273中所述的常规方式生成这些相图。
在另一个方面，本发明的填充物提供了包含喜树碱衍生物的微乳。
微乳优选o/w(水包油)型微乳。
在另一个方面，本发明的填充物提供了包含喜树碱衍生物、亲脂性组分、表面活性剂、水、亲水性组分和任选的共溶剂的微乳。
当本发明组合物的组分与水性介质接触时，例如通过用手短时间(例如10秒)地简单摇动，微乳的胶体结构可自发地或基本上自发地形成。本发明的组合物在例如至少15分钟或多达4小时、甚至24小时或更长的时间内是热力学稳定的。通常，它们含有分散的结构，即，用标准的光散射技术(例如用MALVERN ZETASIZER 3000TM粒子测量仪)测定的小滴或液态纳米粒的平均直径小于约200nm(
)，例如小于约150nm(
)，典型地小于100nm()、通常大于10nm()。也可以是平均直径大于200nm的固体药物颗粒。存在的颗粒的比例可以是温度依赖性的。
活性剂的水溶性很弱，因此其在载体介质中携带。
在本发明的填充物的组合物的某些实施方案中，载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分。在其他实施方案中，载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和共溶剂。
本发明的填充材料还可以包含至少一种可药用的抗氧化剂。抗氧化剂的实例包括α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸(维生素C)及其盐(包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯)、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、富马酸及其盐、次磷酸、苹果酸、没食子酸烷基酯(例如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯和没食子酸十二酯)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。
在本发明的剂型中存在的抗氧化剂的量可以是填充材料总重量的约0.05％至约1％。
本发明的填充材料可以任选地包含一种或多种可药用的甜味剂。甜味剂或调味剂的实例通常占组合物总重量的2.5或5重量％。甜味剂包括甘露醇、丙二醇、糖精钠、纽甜(neotame)和阿司帕坦。
本发明的填充材料还可以包含一种或多种提高填充材料粘度的沉淀抑制剂。本发明的沉淀抑制剂的实例包括但不限于沉淀的或胶体的二氧化硅，例如
(参见H.Fiedler“Lexikon der HIlfsstoffe”，第5版，ECVAulendorf 2002，卷1，158页)，皂粘土和硬脂酸锌/铝。
亲脂性组分包括一种或多种亲脂性物质。亲水性组分包括一种或多种亲水性物质。载体介质可以含有一种或多种表面活性剂。载体介质可以含有一种或多种共溶剂。
本发明的填充物的组合物可以包括亲脂性组分。活性剂可以被包含在载体介质的该组分中。亲脂性组分(当存在时)优选以低于10、例如低至8的低HLB值为特征。
合适的亲脂性组分包括：
1)单-C 6 -C 14 -脂肪酸甘油酯
它们是用植物油对甘油酯化、然后经分子蒸馏得到的。适合于在本发明的组合物中使用的甘油单酯包括对称的甘油单酯(即β-甘油单酯)和不对称的甘油单酯(α-甘油单酯)。其也包括均一的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸构成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多种脂肪酸构成)。脂肪酸成分可以包括具有例如C8-C14链长的饱和及不饱和的脂肪酸。特别合适的是辛酸或月桂酸单甘油酯，其可从例如Sasol公司购得，例如商品名分别为
308或
312。例如，308包含至少80％的甘油单酯并显示出以下的其他特征数据：游离甘油最高6％，酸值最高3，皂化值245-265，碘值最高1，含水量最高1％。典型地，其包含1％游离甘油，90％甘油单酯，7％甘油二酯，1％甘油三酯(H.Fiedler，上述引文，卷1，906页)。另一实例是来自Abitec公司的Capmul MCM C8。
2)C 6 -C 18 脂肪酸的单和二甘油酯的混合物
这些包括对称的单和二甘油酯(即β-甘油单酯和α，α1-甘油二酯)和不对称的单和二甘油酯(α-甘油单酯和α，β-甘油二酯)及其乙酰化衍生物。其也包括均一甘油酯(其中的脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸构成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多种脂肪酸构成)以及其与乳酸或柠檬酸的任何衍生物。脂肪酸成分可以包括具有例如C8-C10链长的饱和与不饱和的脂肪酸。可从例如Sasol公司购买到的例如以
742或
928为商品名的混合的辛酸和癸酸单和二甘油酯是特别合适的。例如，
742包含至少45％甘油单酯并显示出以下的其他特征数据：游离甘油最高2％，酸值最高2，皂化值250-280，碘值最高1，水最高2％(H.Fiedler，上述引文，卷1，906页)。其他合适的混合物包括在甘油中的辛/癸酸的单/二甘油酯，其为已知的并且可从例如Abitec公司购买到，例如以
MCM为商品名。
MCM显示出以下的其他特征数据：酸值最高2.5，α-甘油单酯(如油酸酯)最低80％，游离甘油最高2.5％，碘值最高1，链长分布：己酸(C6)最高3％，辛酸(C8)最低75％，癸酸(C10)最低10％，月桂酸(C12)最高1.5％，水分(由Karl Fisher法测定)最高0.5％(制造商信息)。与乳酸或柠檬酸发生额外衍生化的单/二甘油酯的合适实例是Sasol公司销售的以Imwitor 375、377或380为商品名的那些。而且，脂肪酸成分可以包括具有例如C16-C18链长的饱和与不饱和的脂肪酸。合适的实例是
O(油酸甘油酯)，其显示出以下的其他特征数据：甘油单酯含量55-65％，过氧化值最高10，含水量最高1％，酸值最高2，碘值70-76，皂化值158-175，游离甘油最高2％(制造商信息)。
3)二-C 6 -C 18 脂肪酸甘油酯
这些包括对称的甘油二酯(即α，α1-甘油二酯)和不对称的甘油二酯(即α，β-甘油二酯)及其乙酰化衍生物。其也包括均一甘油酯(其中的脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸构成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多种脂肪酸构成)以及其任何乙酰化的衍生物。脂肪酸成分可以包括具有C6-C18、例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8链长的饱和与不饱和的脂肪酸。可从例如Taiyo Kagaku有限公司购买到的例如以
GDC-S为商品名的二辛酸甘油酯是特别适合的。
GDC-S具有约0.3的酸值、约78.8％的甘油二酯含量和约8.9的单酯含量。
4)中链脂肪酸甘油三酯
这些包括具有6至12、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯。已知的并且可以商品名5F、
810、
812、
818、
860、
870购买到的那些是合适的中链脂肪酸甘油三酯；
812是最优选的。
812是分馏椰子油，其包含辛酸-癸酸甘油三酯并且具有约520道尔顿的分子量。脂肪酸组合物＝C6最高约3％、C8约50至65％、C10约30至45％，C12最高5％；酸值约0.1；皂化值约330至345；碘值最高1。812可从Condea获得。
M 5F是来自椰子油的分馏的辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最高0.2；皂化值约335至360；碘值最高0.5，含水量最高0,15％，D.200,930-0,960，nD 201,448-1,451(制造商信息)。
M 5F可从Stepan Europe获得。另一买例是含有另外与琥珀酸的酯的Miglyol 829。
5)单-C 16 -C 18 脂肪酸甘油酯
这些是用植物油酯化甘油、然后经分子蒸馏得到的。适合用于本发明的组合物中的甘油单酯包括对称的甘油单酯(即β-甘油单酯)和不对称的甘油单酯(α-甘油单酯)。其也包括均一的甘油酯(其中的脂肪酸成分主要由单一的脂肪酸构成)和混酸甘油酯(即其中的脂肪酸成分由多种脂肪酸构成)。脂肪酸成分可以包括具有例如C16-C18链长的饱和与不饱和的脂肪酸。合适的实例包括Eastman的GMOrphic、Danisco Ingredients的Rylo MG20蒸馏甘油单酯、或Henkel的Monomuls 90-O18。例如
-80(单油酸甘油酯)显示出以下的其他特征数据：甘油单酯含量最低94％，C18:1含量最低75％，过氧化值最高2.5，C18:2+C18:3最高15％，C16:0+C18:0+C20:0最高10％，水最高2％，酸值最高3，碘值65-75，皂化值155-165，游离甘油最高1％，羟基数300-330(制造商信息)。
6)混合的单-、二-、三-甘油酯
这些包括可从Gattefossé购买到的以
为商品名的混合的单-、二-、三-甘油酯。其是玉米油和甘油的酯交换产物。该产物主要由亚油酸和油酸单-、二-、三-甘油酯与少量的棕榈酸和硬脂酸单-、二-、三-甘油酯(玉米油本身由约56重量％的亚油酸、30％油酸、约10％棕榈酸和约3％硬脂酸组分组成)组成。物理特征是：游离甘油最高10％，甘油单酯约40％，甘油二酯约40％，甘油三酯约10％，游离油酸含量约1％。其他物理特征是：酸值最高2，碘值85-105，皂化值150-175，无机酸含量＝0。
的脂肪酸含量通常是：棕榈酸约11％，硬脂酸约2.5％，油酸约29％，亚油酸约56％，其他约1.5％(H.Fiedler，上述引文，卷2，1079页；制造商信息)。
混合的单-、二-、三-甘油酯优选包含C8至C10或C12-20脂肪酸单-、二-、三-甘油酯的混合物，特别是混合的C16-18脂肪酸单-、二-、三-甘油酯。混合的单-、二-、三-甘油酯的脂肪酸成分可以包含饱和与不饱和的脂肪酸残基。然而优选其主要由不饱和脂肪酸残基组成；特别是C18不饱和脂肪酸残基。合适地，混合的单-、二-、三-甘油酯包含至少60％、优选至少75％、更优选至少85重量％的C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸和油酸)单-、二-、三-甘油酯。合适地，混合的单-、二-、三-甘油酯包含小于20重量％、例如约15重量％或10重量％或更少的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)单-、二-、三-甘油酯。混合的单-、二-、三-甘油酯优选主要由单-和二-甘油酯组成；例如，按亲脂相或亲脂性组分的总重量计，单-和二-甘油酯占至少50％、更优选至少70％。更优选地，单-和二-甘油酯包含亲脂性组分的至少75重量％(例如约80％或85％)。优选地，按混合的单-、二-、三-甘油酯的亲脂性组分的总重量计，甘油单酯占约25至约50％。更优选存在约30至约40％(例如35至40％)的甘油单酯。优选地，按混合的单-、二-、三-甘油酯的亲脂性组分的总重量计，甘油二酯占约30至约60％。更优选存在约40至约55％(例如48至50％)的甘油二酯。按混合的单-、二-、三-甘油酯的亲脂性组分的总重量计，甘油三酯合适地占至少5％、但小于约25％。更优选存在约7.5至约15％(例如约9至12％)的甘油三酯。通过以适当的相对比例混合各种单-、二-、三-甘油酯，可以制备混合的单-、二-、三-甘油酯。但是，其方便地包含植物油(例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃仁油、棕榈油或者优选玉米油、葵花子油或红花油，并且最优选玉米油)和甘油的酯交换产物。这类酯交换产物通常按GB 2257359或WO94/09211所述来获得。在制备软明胶胶囊时，优选首先除去一些甘油以得到“基本上无甘油的批次”。纯化的玉米油和甘油的酯交换产物提供了特别合适的混合的单-、二-、三-甘油酯，其在下文中称为“精炼油”，并且是根据英国专利说明书GB 2,257,359或国际专利公开物WO 94/09211中所述的方法制备的。
7)乙酰化的甘油单酯(C18)
这些包括Myvacet 9-45。
8)丙二醇单脂肪酸酯
脂肪酸成分可以包括具有例如C8-C12链长的饱和与不饱和的脂肪酸。特别合适的是可从例如Nikko化学品有限公司或Gattefossé购买到的例如以
218、
90或90为商品名(H.Fiedler，上述引文，卷2，1025页，制造商信息)或者Abitec公司的Capmul PG-8的辛酸和月桂酸的丙二醇单酯。例如
90显示出以下的其他特征数据：酸值最高8，皂化值200-220，碘值最高5，游离丙二醇含量最高5％，单酯含量最低90％；
218显示出以下的其他特征数据：酸值最高5，羟基值220-280。
9)丙二醇单-和二-脂肪酸酯
这些包括Laroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯
丙二醇二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(其可以从例如Sasol公司以
840为商品名购买得到；H.Fiedler，上述引文，卷2，1130页)或Abitec公司的Captex 200。
11)丙二醇单乙酸酯和丙二醇二乙酸酯
12)酯交换的乙氧基化的植物油
这些包括酯交换的乙氧基化的植物油，例如在合适的催化剂存在下，通过将各种天然植物油(例如玉米油、玉蜀黍油、蓖麻油、核油(kernel oil)、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、葵花子油、红花油和棕榈油、或其混合物)与具有平均分子量200至800的聚乙二醇反应而得到的那些。这些方法记载在美国专利说明书US 3,288,824中。特别优选酯交换的乙氧基化的玉米油。
酯交换的乙氧基化的植物油是已知的并且可以商品名
(H.Fiedler，上述引文，卷2，994页)购买到。其实例是
M 2125CS(从玉米油获得并且具有小于约2的酸值、皂化值155-175、HLB值3-4和碘值90-110)和M 1944CS(从核油获得并且具有约2的酸值、皂化值145-175和碘值60-90)。也可以使用
M 2130CS(其是C12-18甘油酯和聚乙二醇的酯交换产物，并且其具有约35-40℃的熔点、小于约2的酸值、皂化值185-200和碘值小于约3)。优选的酯交换的乙氧基化的植物油是
M 2125CS，其可以从例如Gattefossé，Saint-PriestCedex，法国获得。
13)脱水山梨糖醇脂肪酸酯
这类酯包括例如可从uniqema购买到的以
为商标的例如脱水山梨糖醇单C12-18脂肪酸酯或脱水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯。特别优选的该类产品是例如
20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或
80(脱水山梨糖醇单油酸酯)(Fiedler，上述引文，2，1572页；药用辅料手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)，第3版，American PharmaceuticalAssociation and Pharmaceutical Press，上述引文，511页)。
14)脂肪酸和伯醇的酯化化合物
这些包括具有8至20个碳原子的脂肪酸和具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特别优选亚油酸和乙醇的酯化化合物以及肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
15)甘油三醋酸酯或(1，2，3)-甘油三醋酸酯
这可以通过甘油与醋酸酐酯化得到。甘油三醋酸酯可从UnichemaInternational以例如1580、或从Eastman或Courtaulds化学品有限公司以EastmanTM Triacetin购买得到。甘油三醋酸酯显示出以下的其他特征数据：分子量218,03，D.20，3 1,159-1,163，nD 20 1,430-1,434，含水量最高0.2％，粘度(25°)17.4mPa s，酸值最高0.1，皂化值约766-774，甘油三醋酸酯含量最低97％(H.Fiedler，上述引文，卷2，1720页，制造商信息)。
16)乙酰基柠檬酸三乙酯
这可以通过柠檬酸和乙醇的酯化、然后分别用醋酸酐进行乙酰化得到。乙酰基柠檬酸三乙酯可从例如Morflex公司以例如商品名
A-2购买得到。
17)柠檬酸三丁酯或乙酰基柠檬酸三丁酯
18)聚甘油脂肪酸酯
这些例如具有2至10、例如6个甘油单元。脂肪酸成分可以包括具有例如C8-C18链长的饱和与不饱和的脂肪酸。例如来自Gattefossé的PlurolOleique CC497是特别合适的，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其他合适的聚甘油脂肪酸酯包括二甘油单油酸酯(DGMO)和Hexaglyn-5-O，其是已知的并且可从例如Nikko化学品有限公司购买得到。
19)PEG-脂肪醇醚
这包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)月桂基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸
通过水解各种动物和植物脂肪或油(例如橄榄油)、然后分离液体酸能够获得脂肪酸。脂肪酸/醇成分可以包括具有例如C6-C20链长的饱和的和单-或二-不饱和的脂肪酸/醇。特别合适的是例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可从例如Henkel KGaA以商标HD-V购买得到。油醇显示出以下的其他特征数据：酸值最高0.1，羟基值约210，碘值约95，皂化值最高1，D.20约0,849，nD 201,462，分子量268，粘度(20°)约35mPa s(制造商信息)。油酸显示出以下的其他特征数据：分子量282,47，D.200,895，nD 201,45823，酸值195-202，碘值85-95，粘度(25°)26mPa s(H.Fiedler，上述引文，卷2，1238页)。
21)生育酚及其衍生物(例如醋酸酯)
这些包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)可药用的油
或者，亲脂性组分包含例如可药用的油，优选不饱和组分例如植物油。
23)亚烷基多元醇醚或酯
这些包括C3-5亚烷基三醇(特别是甘油)醚或酯。合适的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合的醚或酯，即包括其他醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三醇酯与其他单-、二-或多-醇的酯交换产物。特别合适的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亚烷基三醇/聚(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，特别是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括由甘油酯(例如甘油三酯)与聚(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任选的甘油进行酯交换所得到的产物。该酯交换产物通常是在聚(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任选的甘油存在下，将甘油酯(例如甘油三酯)醇解得到的(即，实现从甘油酯到聚亚烷基二醇/甘油组分的酯交换，即，通过聚亚烷基二醇解/甘油解)。
通常，该反应是通过将所述组分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高的温度下、在惰性气氛中以及不断搅拌的条件下进行反应来实现。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，其包括天然的和氢化的油，特别是植物油。合适的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦芽油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然的或氢化的油。优选的聚亚烷基二醇材料是聚乙二醇，特别是具有约500至约4000、例如约1000至2000的分子量的聚乙二醇。
合适的亚烷基多元醇醚或酯包括不同相对量的C3-5亚烷基三醇酯(例如单-、二-和三-酯)和聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯、以及少量的游离的C3-5亚烷基三醇和游离的聚(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是具有约500至约4000分子量的聚乙二醇；优选的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括天然的或氢化的植物油与聚乙二醇和任选的甘油的酯交换产物；或者包含甘油基单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酸酯(任选地含有例如少量的游离甘油和游离聚乙二醇)的组合物或由其组成的组合物。
与以上定义有关的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分是如上文所述。
用于本发明的如上所述的特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括可从例如Gattefossé购买到的以
为商品名的那些，特别是以下产品：
a)33/01，其熔点＝约33-37℃和皂化值约230-255；
b)
39/01，熔点＝约37.5-41.5℃，皂化值＝约225-245；
c)43/01，熔点＝约42-46℃，皂化值＝约220-240；
以上的产品(a)至(c)全部具有最高为3的酸值。本发明的组合物可以包括这些醚或酯的混合物。
24)烃类
这些包括例如角鲨烯，其可从例如Nikko化学品有限公司得到。
25)乙二醇酯
这些包括
(乙二醇单硬脂酸酯)，其可从例如Gattefossé得到。
26)季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚
这些包括例如季戊四醇二油酸酯、季戊四醇二硬脂酸酯、季戊四醇单月桂酸酯、季戊四醇聚二醇醚和季戊四醇单硬脂酸酯以及季戊四醇脂肪酸酯(Fiedler，上述引文，2，1288-1290页，其引入本文作为参考)。
这些组分中的某些，例如(1-3、5-6、8-9、12-13、19)显示出表面活性剂样的行为并且也可以称之为助表面活性剂。
亲脂性组分优选地占本发明组合物的5-85重量％，例如10-85％；优选约15-60重量％。
本发明的液体或半固体填充材料可以另外包含亲水性组分。
合适的亲水性化合物包括：
1)聚乙二醇甘油C 6 -C 10 脂肪酸酯
脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。其任选地包括具有例如C8-C10链长的饱和与不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5-10个[CH2-CH2-O]单元，例如7个单元。特别合适的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)甘油基单椰酸酯，其可从Henkel KGaA以商品名
HE购买得到。
HE具有1,05的D.(20°)、小于5的酸值、约95的皂化值、约180的羟基值和小于5的碘值(H.Fiedler，上述引文，卷1，409页)或者LipestrolE-810。
2)N-烷基吡咯烷酮
例如，从例如International Specialty Products(ISP)购买到的以PharmasolveTM为商品名的N-甲基-2-吡咯烷酮是特别合适的。N-甲基吡咯烷酮显示出以下的其他特征数据：分子量99,1，D.251,027-1,028，纯度(由GC得到的面积％)(包括甲基异构体)最低99.85％(H.Fiedler，上述引文，卷2，1303页，制造商信息)。
3)苯甲醇
其可从例如Merck购买得到，或者可以通过苄基氯与碳酸钾或碳酸钠蒸馏得到。苯甲醇显示出以下的其他特征数据：分子量108,14，D.1,043-1,049，nD 1,538-1,541(H.Fiedler，上述引文，卷1，301页)。
4)柠檬酸三乙酯
其通过柠檬酸和乙醇的酯化得到。柠檬酸三乙酯可从例如Morflex公司以例如商品名
2或药用级商品名TEC-PG/N购买得到。特别合适的是具有276,3的分子量、比重为1,135-1,139、折光率1,439-1,441、粘度(25°)为35,2mPa s、含量测定(基于无水的)99,0-100,5％、水最高0,25％(Fiedler，H.P.，上述引文，卷1，446页)的柠檬酸三乙酯。
其他合适的亲水性化合物包括二甘醇单乙醚(Transcutol)(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、Glycofurol(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二甲基异山梨醇(例如来自Uniqema的Arlasolve)、聚乙二醇(例如200、300、400、600等)、三甘醇、乙酸乙酯和乳酸乙酯。
亲水性组分可以占本发明组合物的5-60重量％，例如5-50％；优选5-40重量％。
亲水性组分可以包含2种或多种亲水性组分的混合物。主要的亲水性组分与亲水性辅助组分之间的比例通常是约0.5∶1至约2∶1。
本发明组合物的液体填充材料可以优选地含有一种或多种表面活性剂，以降低界面张力从而提供热力学稳定性。
表面活性剂可以是含有在其制备中涉及的副产物或未反应的原料的复杂混合物，例如通过聚氧乙烯化制备的表面活性剂可能含有另一种副产物，例如聚乙二醇。每种表面活性剂优选具有8-17的亲水-亲脂平衡值(HLB)，特别是10-17。HLB值优选是平均HLB值。
合适的表面活性剂包括：
1)天然的或氢化的蓖麻油和环氧乙烷的反应产物
天然的或氢化的蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比进行反应，任选地将聚乙二醇组分从产物移除。多种此类表面活性剂可购买得到。特别合适的表面活性剂包括可以商品名
得到的聚乙二醇-氢化蓖麻油；
RH 40，其具有约50-60的皂化值，酸值小于约1，含水量(Fischer法)小于约2％，nD 60约1.453-1.457和HLB约14-16；和
RH 60，其具有约40-50的皂化值，酸值小于约1，碘值小于约1，含水量(Fischer法)约4.5-5.5％，nD 60约1.453-1.457和HLB约15-17。
特别优选的该类产品是
RH40。其他有用的该类产品可以商品名
(例如
HCO-40和HCO-60)、(例如
CO-40h)、
(例如
40)、
(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如
RH 40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其具有约55-65的皂化值、酸值最高2、碘值25-35、最高8％的含水量和约13的HLB，其可从Seppic获得)得到。这些表面活性剂还记载于Fiedler的上述引文中。
其他合适的该类表面活性剂包括例如以商品名EL得到的聚乙二醇蓖麻油，其具有约1630的分子量(通过蒸气渗透压测定法)、皂化值约65-70、酸值约2、碘值约28-32和nD 25约1.471。
2)聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯
这些包括类型已知的并且可从Uniqema购买到的以为商品名(Fiedler，上述引文，1754及以下各页)的单-和三-月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油烯基酯，包括以下产品：
85[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]。
特别优选的该类产品是
20和
80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯
这些包括已知类型的并可从Uniqema购买到的以
(Fiedler，上述引文，2，1166页)为商品名的聚氧乙烯硬脂酸酯。特别优选的该类产品是
52，其具有约1.1的D25、约40-44℃的熔点、约16.9的HLB值、约0-1的酸值和约25-35的皂化值。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆
这些包括已知类型的并可以商品名
和
(Fiedler，上述引文，2，1329页)购买到的。特别优选的该类产品是来自BASF的
F68(泊洛沙姆188)，其具有约52℃的熔点和约6800-8975的分子量。其他优选的该类产品是来自Uniqema的
PE L44(泊洛沙姆124)。
5)饱和的C 10 至C 22 的聚氧乙烯单酯
这些包括C18取代的例如羟基脂肪酸(例如12羟基硬脂酸)PEG酯，例如来自BASF，Ludwigshafen，德国的约例如600-900(例如660)道尔顿MW、例如
HS 15的PEG酯。根据BASF的技术清单，MEF 151E(1986)包含约70重量％的聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30重量％的未酯化的聚乙二醇组分。Solutol HS 15具有90-110的氢化值、53-63的皂化值、最高1的酸值和0.5重量％的最高含水量。
6)聚氧乙烯烷基醚
这些包括C12至C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚乙二醇2-、10-或20-十六基醚或聚乙二醇23-十二基醚、或聚乙二醇20-油基醚、或聚乙二醇2-、10-、20-或100-十八烷基醚，其是已知的并可从Uniqema例如以商品名
购买得到。特别优选的该类产品是例如
35(聚乙二醇23十二基醚)或
98(聚乙二醇20油基醚)(Fiedler，上述引文，1，326页；药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，上述引文，407页)。类似地，合适的产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如已知的并可从例如Nikko化学品有限公司购买到的以Nikkol
34为商品名的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六基醚。聚氧丙烯脂肪酸醚(例如E)也是合适的。
7)烷基硫酸钠和磺酸钠以及烷基芳基磺酸钠
这些包括月桂基硫酸钠，其也称为十二烷基硫酸钠，可从HenkelKGaA公司例如以商品名Texapon
购买得到。
8)水溶性的生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)
这些包括聚合数约1000或400的、例如可从Eastman Fine ChemicalsKingsport(德克萨斯，美国)获得的那些。
9)聚甘油脂肪酸酯
这些包括具有例如10至20个(例如10个)甘油单元的那些。脂肪酸成分可以包括具有例如C8-C18链长的饱和与不饱和的脂肪酸。例如，已知的并可从Nikko化学品有限公司购买到的分别以
1-L或
1-M或Decaglyn 1-O为商标的十甘油单月桂酸酯或十甘油单肉豆蔻酸酯(Fiedler，上述引文，卷2，1359页)是特别合适的。
10)亚烷基多元醇醚或酯
这些包括C3-5亚烷基三醇(特别是甘油)醚或酯。合适的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合的醚或酯，即，包括其他醚或酯成分的组分，例如C3-5亚烷基三醇酯与其他一元-、二元-或多元-醇的酯交换产物。特别合适的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亚烷基三醇/聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，特别是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括将甘油酯(例如甘油三酯)与聚-(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任选的甘油进行酯交换所获得的产物。
这些酯交换产物通常在聚-(C2-4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇)和任选的甘油存在下，通过甘油酯(例如甘油三酯)的醇解获得(即，实现从甘油酯到聚亚烷基二醇/甘油组分的酯基转移，即，通过聚亚烷基二醇解/甘油解)。通常，该反应是通过将所述组分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高的温度下、在惰性气氛中、在不断搅拌的条件下进行反应来实现。
优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，其包括天然的和氢化的油，特别是植物油。合适的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦芽油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化的油。
优选的聚亚烷基二醇材料是聚乙二醇，特别是具有约500至约4000、例如约1000至2000的分子量的聚乙二醇。
合适的亚烷基多元醇醚或酯包括不同相对量的C3-5亚烷基三醇酯(例如单-、二-和三-酯)和聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯、以及少量的游离的C3-5亚烷基三醇和游离的聚(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是具有约500至约4000分子量的聚乙二醇；优选的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括天然或氢化的植物油与聚乙二醇和任选的甘油进行酯交换的产物；或者是包含甘油单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酸酯(任选地含有例如少量的游离甘油和游离聚乙二醇)的组合物或由其组成的组合物。
与以上定义有关的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分是如上文所述的。
用于本发明的如上所述的特别合适的亚烷基多元醇醚或酯包括可从例如Gattefossé购买到的以
为商品名的那些，特别是以下产品：
a)
44/14，熔点＝约42.5-47.5℃，皂化值＝约79-93；
b)
50/13，熔点＝约46-51℃，皂化值＝约67-81；
以上的产品(a)至(b)全部具有最高为2的酸值。
通常优选具有碘值最高为2的亚烷基多元醇醚或酯。本发明的组合物可以包括这些醚或酯的混合物。
11)聚乙二醇甘油脂肪酸酯
脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括具有例如C12-C18链长的饱和与不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10-40个[CH2-CH2-O]单元，例如15或30个单元。可从例如Nikko化学品有限公司购买到的例如以
-15为商品名的聚乙二醇(15)甘油单硬脂酸酯是特别合适的。其他合适的甘油脂肪酸酯包括例如可从Goldschmidt购买到的例如以O为商品名的聚乙二醇(30)甘油单油酸酯(H.Fiedler，上述引文，卷2，1650页)、和Tagat O2(聚乙二醇(20)甘油单油酸酯、以及Tagat L(聚乙二醇(30)甘油单月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油单月桂酸酯)，其全部例如来自Goldschmidt(H.Fiedler，上述引文，卷2，1650页)。其他合适的聚乙二醇甘油脂肪酸酯是Tagat TO。
12)甾醇及其衍生物
这些包括胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇，例如包含谷甾醇、油菜甾醇或豆甾醇及其环氧乙烷加合物的产品，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10-40个[CH2-CH2-O]单元，例如25或30个单元。可从例如Nikko化学品有限公司购买到的例如以Nikkol
-30为商品名的聚乙二醇(30)植物甾醇是特别合适的。可从例如Henkel购买到的例如以
122E 25为商品名的聚乙二醇(25)大豆甾醇(H.Fiedler，上述引文，卷1，779页)是进一步合适的。
13)酯交换的、聚氧乙烯化的辛/癸酸甘油酯
这些包括可从例如Gattefossé购买到的以
为商品名的那些。
具有最高为1的酸值、90-110的皂化值和最高为1的碘值(H.Fiedler，上述引文，卷2，995页)。
14)糖脂肪酸酯
这些包括C12-C18脂肪酸的那些，例如蔗糖单月桂酸酯，例如RyotoL-其可从例如Mitsubishi-Kasei食品公司(东京，日本)购买得到。
15)PEG甾醇醚
这些包括具有5-35个[CH2-CH2-O]单元(例如20-30个单元)的那些，例如可从例如Amerchol购买到的C24。
16)丁二酸二辛基磺酸钠
这可从例如American Cyanamid公司以商标Aerosol
购买得到(Fiedler，上述引文，1，164页)，或者二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。
17)磷脂
这些包括特别是卵磷脂(Fiedler，上述引文，卷2，910、1030页)。具体地讲，合适的卵磷脂包括大豆卵磷脂。
18)脂肪酸的盐、脂肪酸硫酸盐和磺酸盐
这些包括例如C6-C18脂肪酸的那些盐、脂肪酸硫酸盐和磺酸盐，其是已知的并可从例如Fluka购买得到。
19)酰化的氨基酸盐
这些包括C6-C18酰化的氨基酸的那些盐，例如月桂酰肌氨酸钠，其可从例如Fluka购买得到。
20)中链或长链烷基(例如C 6 -C 18 )铵盐
这些包括C6-C18酰化的氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化铵，其可从例如E.Merck AG购买得到。
表面活性剂可以占本发明组合物的5-90重量％；优选10-85重量％，更优选15-60重量％。
本发明组合物的液体填充材料可以任选地含有共溶剂，以降低界面张力从而提供热力学稳定性。合适的共溶剂包括低级链烷醇，例如乙醇和二甘醇单乙醚。结果，可以降低在包囊过程之后活性剂沉淀的风险并且可以改善贮藏特性。因此，通过使用乙醇或某些其他共溶剂作为组合物的附加成分，可以延长贮藏期稳定性。乙醇可以占组合物的0-60重量％；优选5至约30重量％，更优选约5-20重量％。
在另一个方面，本发明提供了其中填充材料是微乳预浓缩物形式的组合物。微乳预浓缩物可以包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的共溶剂。
在另一个方面，本发明提供了制备含有活性剂的微乳预浓缩物的方法，该方法包括：
将活性剂和包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂、(3)亲水性组分和任选的(4)共溶剂的载体直接混合从而形成可自发分散的药物组合物；
可以将可药用酸溶解于亲水性组分，或者如果存在共溶剂的话，则溶解于共溶剂，并引入混合物中。
在另一方面，本发明提供制备含有活性剂的微乳的方法，该方法包括：
(i)将活性剂和包含(1)亲脂性组分、(2)表面活性剂、(3)亲水性组分和任选的(4)共溶剂的载体直接混合从而形成可自发分散的药物组合物；和
(ii)在水性介质中稀释可自发分散的药物组合物从而形成微乳。
可以将可药用酸溶解于亲水性组分，或者如果存在共溶剂的话，则溶解于共溶剂，并引入步骤(i)的混合物中。
活性剂的存在的量可以是本发明组合物的重量的最多约20重量％，例如从约0.05重量％到20重量％。优选地，活性剂的存在的量是组合物重量的约0.05至约15％，更优选是组合物重量的约0.05至约10％。
可以将填充材料或液体填充材料填充到硬明胶胶囊或软明胶胶囊中。
在另一个方面，本发明提供硬明胶胶囊的制备方法。可以根据任何合适的方法制备硬明胶胶囊，例如如Remington：药物科学与实践(TheScience and Practice of Pharmacy)，第19版，Mack Publishing Co.Easton，Pa.，上述引文，1642-1643页中所述。可以将可药用酸加入明胶混合物。
在另一方面，本发明提供了软明胶胶囊的制备方法。可以根据任何合适的方法制备本发明的软明胶胶囊，例如，根据例如Remington：药物科学与实践，第19版，Mack Publishing Co.Easton，Pa.，上述引文，1646-1647页中所述的平板法或旋转模压法(rotary-die process)。可以将可药用酸加入明胶混合物。
在另一方面，本发明提供了可药用酸用于避免明胶胶囊形式的药物组合物中表膜形成的用途。
本发明的剂型用于治疗和预防上述活性剂所针对的大范围的病症。本发明的剂型例如明胶胶囊，其在壳中或在填充材料中或在壳和填充物中包含可药用酸，例如柠檬酸，可以被胃肠道良好地耐受。预防交联和表膜形成避免了降低溶出度和降低生物利用度以及任何可能与活性剂的生物利用度降低有关的不利因素。
以下通过本发明的方法和组合物的实施例进行描述。
实施例
制备表1的制剂并随后将其填充到具有同样成分(明胶、丙二醇、甘油)的软明胶胶囊中。组合物A不含可药用酸，组合物B包含可药用酸(柠檬酸)，组合物C包含可药用酸(磷酸)。
表1：制剂的成分
| 组合物A[mg] | 组合物B[mg] | 组合物C[mg] | |
| 聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯 | 223.25 | 223.25 | 223.25 |
| 玉米油甘油酯 | 179.00 | 179.00 | 179.00 |
| 丙二醇 | 50.0 | 50.0 | 50.0 |
| 乙醇 | 50.0 | 50.0 | 50.0 |
| 柠檬酸 | - | 2.5 | |
| 焦磷酸85％ | 1.0 | ||
| 药物(7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱) | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
胶囊在5℃(对照)和40℃、75％RH(相对湿度)下贮存超过1.4M(月)、2.3M(月)和12M(月)。难溶性药物7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的体外溶出度(每分钟溶出的药物％)在标准的溶出度测定仪(桨装置)中进行测试。如图1所示，组合物A在40℃、75％RH(相对湿度)下贮存时表现出强的表膜形成，这导致在1.4M(月)之后没有药物释放。在5℃下贮存的组合物A的对照没有显示出降低的药物释放。组合物B和C没有显示出表膜形成，如图2在2.4M(月)之后和图3在3M(月)之后所示，导致在5℃(对照)和40℃/75％RH下贮存后相同的药物释放。在12M之后进一步测试组合物B，如图4所示，其在升高的温度30℃/65％RH下没有显示出表膜形成。
附图简述
图1显示组合物A在5℃(对照)和40℃/75％RH下贮存1.4M之后的溶出度。
图2显示组合物B在5℃(对照)和40℃/75％RH下贮存2.3M之后的溶出度。
图3显示组合物C在5℃(对照)和40℃/75％RH下贮存3M之后的溶出度。
图4显示组合物B在5℃(对照)和30℃/65％RH下贮存12M之后的溶出度。
Claims (19)
1.明胶胶囊形式的药物组合物，其包含可药用酸。
2.根据权利要求1的药物组合物，其包含胶囊壳和填充材料。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中将可药用酸加入到填充材料。
4.根据权利要求3或4的药物组合物，其中可药用酸从填充材料迁移至胶囊壳。
5.根据权利要求1至4中任意一项的组合物，其中可药用酸选自富马酸、磷酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、丙二酸、葡糖醛酸和柠檬酸。
6.根据权利要求5的组合物，其中可药用酸是柠檬酸或磷酸。
7.根据权利要求1至6中任意一项的组合物，其中可药用酸以足以有效抑制明胶胶囊的表膜形成的量存在。
8.根据权利要求7的组合物，其中可药用酸存在的量是填充材料总重量的0.01％至20％。
9.根据权利要求8的组合物，其中可药用酸存在的量是填充材料总重量的0.1％至2％。
10.根据权利要求7的组合物，其中可药用酸存在的量是胶囊壳总重量的0.01％至20％。
11.根据权利要求10的组合物，其中可药用酸存在的量是胶囊壳总重量的0.1％至2％。
12.根据权利要求2至11中任意一项的组合物，其中填充材料是半液体或液体。
13.根据权利要求12的组合物，其中填充材料是微乳预浓缩物的形式。
14.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其是可自发分散的药物组合物。
15.根据权利要求14的组合物，其包含7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱。
16.根据权利要求14和15的组合物，其包含7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱和载体介质，所述载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂和亲水性组分。
17.根据权利要求16的组合物，其还包含共溶剂。
18.根据上述权利要求中任意一项的组合物，其中明胶胶囊是软明胶胶囊。
19.可药用酸用于避免明胶胶囊形式的药物组合物中表膜形成的用途。
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