KR102093100B1 - 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물 - Google Patents

산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탁산을 함유하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 산화방지제를 포함함으로써, 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물{An oral pharmaceutical composition comprising taxane having improved oxidation stability}
본 발명은 탁산을 함유하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 산화방지제를 포함함으로써, 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
탁산은 주목(Taxus) 속 식물에 의하여 생산되는 디테르펜이며 화학요법 제제로 널리 사용되고 있다. 탁산의 예는 파클리탁셀(Taxol®), 도세탁셀(Taxotere® 또는 Docecad), 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀 등을 포함한다.
이들 중에서 난소암종, 유방암, 두경부암, 비소세포폐암, 전립선암, 및 카포시 육종의 진행형을 포함한 다양한 종양을 치료하기 위해 널리 처방되어 온 파클리탁셀이 가장 효과적인 항종양제 중 하나이며, 하기 화학식의 구조를 갖는다.
[화학식]
Figure 112018068172546-pat00001
탁산은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있어, 예를 들어 파클리탁셀-함유 제제인 탁솔TM은 현재 에멀젼 예비농축액(emulsion preconcentrate) 형태로 제제화되어, 주사 전에 희석하여 사용되고 있다. 그러나, 주사제 형태의 사용으로 인한 환자의 순응도(patient compliance), 제제의 안정성, 및 인체에 대한 안전성 등의 문제를 극복하기 위하여 경구 투여용 제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
한편, 파클리탁셀 등의 탁산을 경구투여할 경우, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인해 낮은 경구 생체이용률을 나타낸다고 보고된 바 있으며(Walle 등, Drug Metabo. Disp. 26(4): 343 - 346 (1998)), 또한 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수 된다고(1 % 이하) 보고된 바 있다(Eiseman 등, Second NCI Workshop on Taxol and Taxus(sept. 1992), Suffness(ed.) 등, TaxolTM Science and Applications, CRC Press (1995)). 이러한 낮은 경구 생체이용률을 개선하기 위한 시도로서, 대한민국 공개특허 제10-2004-0009015호는 트리아세틴 등의 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물, 트윈 등의 계면활성제를 이용하여 제제화한 경구용 탁산-함유 가용화 조성물을 개시한 바 있다. 상기 조성물은 모노올레인 등의 모노글리세라이드계 화합물에 의한 높은 장내 점막흡착성을 통하여 생체이용률을 증가시킨 경구용 탁산-함유 가용화 조성물이다.
또한, 대한민국 공개특허 제10-2007-0058776호는 상기 경구용 탁산-함유 가용화 조성물의 개선된 제조방법, 즉 파클리탁셀을 유기용매를 이용하여 미디움 체인 트리글리세라이드, 모노글리세라이드계 화합물, 및 계면활성제와 함께 용해시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시한 바 있다.
대한민국 공개특허 제10-2014-0150173호의 조성물 특허는 탁산을 함유하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 미디움 체인 크리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체, 계면활성제의 지질류를 부형제로 포함하는 경구용 항암제를 개시한 바 있다.
그러나, 계면활성제의 지질류를 부형제로 포함할 경우 보관조건에 따라 지질류의 산화가 일어날 우려가 있으며 나아가 제제의 안정성에 영향을 줄 수 있을 것으로 예상된다. 이에 본 발명자들은 제제의 산화안정성을 확보하기 위해 적용 가능한 산화방지제를 연구하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 산화 안정성이 향상된 탁산을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체(oleoyl glycerol complex) 및 계면활성제를 포함하는 조성물에서 산화 안정성을 향상시키기 위해 산화 방지제를 추가로 포함하는 안정화된 약학 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 탁산 및 산화방지제를 포함하고, 상기 산화방지제가 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 탁산, 산화방지제, 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체 및 계면활성제를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
(ⅰ) 탁산, 산화방지제, 미디움 체인 트리글리세라이드를 유기용매에 용해시키는 단계;
(ⅱ) 상기 (ⅰ) 단계에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계; 및
(ⅲ) 상기 (ⅱ)에서 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체 및 계면활성제를 첨가하는 단계;
를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 경구용 약학 조성물은 산화방지제를 포함함으로써 산화 안정성을 확보할 뿐만 아니라, 제제의 안정성을 향상시킬 수 있고, 보관 및 유통 중에 유효성분 및 제제의 변화를 방지한다.
도 1은 실시예(A), 비교예 1(B) 및 비교예 5(C)의 용액 성상을 나타낸다.
도 2는 산화방지제 디부틸 히드록시 톨루엔(BHT)의 함량에 따른 산화도(%)를 나타낸다.
도 3은 산화방지제 부틸히드록시아니솔(BHA)의 함량에 따른 산화도(%)를 나타낸다.
도 4는 산화방지제 프로필 갈레이트(propyl gallate)의 함량에 따른 산화도(%)를 나타낸다.
도 5는 산화방지제 토코페롤(tocopherol)의 함량에 따른 산화도(%)를 나타낸다.
도 6은 산화방지제 아스코르브산의 함량에 따른 산화도(%)를 나타낸다.
도 7은 각각의 산화방지제의 1일섭취허용량기준 최고 함유량에서의 산화도(%)를 나타낸다.
도 8은 산화방지제의 유무에 따른 갈변현상을 나타낸다.
본 발명은 탁산 및 산화방지제를 포함하는 경구용 약학 조성물은 제공한다.
상기 탁산(taxane)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel) 및 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 파클리탁셀일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 토코페롤(tocopherol)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 산화방지제는 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 1.0 중량%을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 약학 조성물은 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체 및 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 미디움 체인 트리글리세라이드(medium chain triglycerides)는 포화 또는 불포화 C2-C20 지방산 3분자와 글리세롤 1분자가 에스테르 결합으로 연결된 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 트리아세틴(triacetin), 트리프로피오닌(tripropionin), 트리부티린(tributyrin), 트리발레린(trivalerin), 트리카프로인(tricaproin), 트리카프릴린(tricaprylin)[예를 들어, 캡텍스TM 8000(CaptexTM8000) 등], 트리카프린 (tricaprin), 트리헵타노인(triheptanoin), 트리노나노인(trinonanoin), 트리언데카노인(triundecanoin), 트리라우린(trilaurin), 트리트리데카노인(tritridecanoin), 트리미리스틴(trimyristin), 트리펜타데카노인 (tripentadecanoin), 트리팔미틴(tripalmitin), 글리세릴 트리헵타데카노에이트(glyceryl triheptadecanoate) 및 트리올레인(triolein)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 트리카프릴린일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 미디움 체인 트리글리세라이드는 전체 중량에 대하여 1 내지 40중량%를 포함할 수 있다.
상기 올레일 글리세롤 복합체(oleoyl glycerol complex)는 올레산(oleic acid)의 트리글리세롤을 주로 함유하는 식물유의 부분 글리세롤 분해(partial glycerolysis)에 의해 얻어지거나 혹은 글리세롤과 올레산의 에스테르화에 의해 얻어진 복합체를 의미한다. 부분 글리세롤 분해 및/또는 에스테르화에 따라 모노올레일 글리세롤, 다이올레일 글리세롤, 및 트리올레일 글리세롤의 함량이 달라지게 된다. 상업적으로 구입가능한 올레일 글리세롤 복합체, 예를 들어 페세올(PECEOLTM, Gattefosse) 또는 카프멀(CAPMULTM, Abitec) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 페세올일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 올레일 글리세롤 복합체는 전체 중량에 대하여 1 내지 80중량%을 포함할 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(Poloxamer TM)], 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM (Span TM)], 폴리옥시에틸렌 솔비탄[예를 들어, 트윈TM (TweenTM)] 및 폴리옥시에틸렌 에테르 [예를 들어, 브리즈TM (BrijTM)] 으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 솔비탄일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 계면활성제는 전체 중량에 대하여 1 내지 70중량%를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은
(ⅰ) 탁산, 산화방지제, 미디움 체인 트리글리세라이드를 유기용매에 용해시키는 단계;
(ⅱ) 상기 (ⅰ) 단계에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계; 및
(ⅲ) 상기 (ⅱ) 단계에서 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체 및 계면활성제를 첨가하는 단계;
를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 유기용매는 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 할로겐화 알킬 화합물은 할로겐화 C1 내지 C5 알킬 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸렌 클로라이드일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1 내지 12]
산화방지제가 포함된 경구용 탁산 제제의 제조
파클리탁셀, 산화방지제 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 40℃조건에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다.
상기에서 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체와 계면활성제를 첨가한 후, 40℃조건에서 교반하여 경구용 탁산 제제를 제조하였다.
각 제제의 산화방지제 함유량은 1일섭취허용량(Acceptable Daily Intake, mg/kgbw/day)을 근거로 산출되었다.
상기 제조방법으로, 하기 표 1의 산화방지제 성분 및 함량에 따라 실시예 1 내지 3의 탁산 제제를 제조하였다. 도 1 (A)에 나타낸 바와 같이 제조된 탁산 제제는 맑은 용액 성상을 나타내었다.
구분 성분 (중량 %) 실시예1 실시예2 실시예3
탁산 파클리탁셀 1.02 1.02 1.02
산화
방지제		 디부틸 히드록시 갈레이트
(BHT)		 0.01 - -
- 0.02 -
- - 0.03
부형제 미디움 체인
트리글리세라이드		 27.00 27.00 27.00
올레일 글리세롤
복합체		 53.55 53.54 53.54
계면활성제 18.42 18.42 18.42
합계(%) 100.00
상기 제조방법으로, 하기 표 2의 산화방지제 성분 및 함량에 따라 실시예 4 내지 6의 탁산 제제를 제조하였다. 도 1 (A)에 나타낸 바와 같이 제조된 탁산 제제는 맑은 용액 성상을 나타내었다.
구분 성분 (중량 %) 실시예4 실시예5 실시예6
탁산 파클리탁셀 1.02 1.02 1.02
산화
방지제		 부틸히드록시아니솔
(BHA)		 0.01 - -
- 0.02 -
- - 0.05
부형제 미디움 체인
트리글리세라이드		 27.00 27.00 26.99
올레일 글리세롤
복합체		 18.42 18.42 18.41
계면활성제 53.55 53.54 53.53
합계(%) 100.00
상기 제조방법으로, 하기 표 3의 산화방지제 성분 및 함량에 따라 실시예 7 내지 9의 탁산 제제를 제조하였다. 도 1 (A)에 나타낸 바와 같이 제조된 탁산 제제는 맑은 용액 성상을 나타내었다.
구분 성분 (중량 %) 실시예7 실시예8 실시예9
탁산 파클리탁셀 1.02 1.02 1.02
산화
방지제		 프로필 갈레이트 0.04 - -
- 0.07 -
- - 0.14
부형제 미디움 체인
트리글리세라이드		 26.99 26.98 26.97
올레일 글리세롤
복합체		 18.42 18.41 18.39
계면활성제 53.53 53.52 53.48
합계(%) 100.00
상기 제조방법으로, 하기 표 4의 산화방지제 성분 및 함량에 따라 실시예 10 내지 12의 탁산 제제를 제조하였다. 도 1 (A)에 나타낸 바와 같이 제조된 탁산 제제는 맑은 용액 성상을 나타내었다.
구분 성분 (중량 %) 실시예10 실시예11 실시예12
탁산 파클리탁셀 1.02 1.02 1.02
산화
방지제		 α-토코페롤 0.05 - -
- 0.10 -
- - 0.20
부형제 미디움 체인
트리글리세라이드		 26.99 26.98 26.95
올레일 글리세롤
복합체		 18.41 18.40 18.39
계면활성제 53.53 53.50 53.44
합계(%) 100.00
[비교예 1]
산화방지제가 포함되지 않은 경구용 탁산 제제의 제조
파클리탁셀 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 40℃조건에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다.
상기에서 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체와 계면활성제를 첨가한 후, 40℃조건에서 교반하였다.
상기 제조방법으로, 하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 산화방지제가 포함되지 않은 비교예 1의 제제를 제조하였다. 도 1 (B)에 나타낸 바와 같이, 제조된 탁산 제제는 맑은 용액 성상을 나타내었다.
구분 성분 (중량 %) 비교예 1
탁산 파클리탁셀 1.02
부형제 미디움 체인 트리글리세라이드 27.00
올레일 글리세롤 복합체 53.55
계면활성제 18.42
합계(%) 100.00
[비교예 2 내지 5]
산화방지제가 포함된 경구용 탁산 제제의 제조
파클리탁셀, 산화방지제 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 40℃조건에서 감압 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다.
상기에서 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체와 계면활성제를 첨가한 후, 40℃조건에서 교반하였다.
상기 제조방법으로, 하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 산화방지제가 포함된 비교예 2 내지 5의 제제를 제조하였다. 도 1 (B)에 나타낸 바와 같이, 제조된 탁산 제제는 맑은 용액 성상을 나타내었다. 하지만, 시험 최고 중량인 아스코브산(ascorbic acid) 0.15% 이상에서는 도 1 (C)에 나타낸 바와 같이 녹지 않아 제제화되지 않았다.
구분 성분 (중량 %) 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
탁산 파클리탁셀 1.02 1.02 1.02 1.02
산화
방지제		 아스코르브산 0.03 - - -
- 0.05 - -
- - 0.10 -
- - - 0.15
부형제 미디움 체인 트리글리세라이드 26.99 26.99 26.98 26.96
올레일 글리세롤 복합체 18.42 18.41 18.40 18.39
계면활성제 53.54 53.53 53.50 53.48
합계(%) 100.00
[시험예 1]
산화방지 효과 시험
산화방지제의 종류 및 용량을 달리한 실시예 및 비교예의 제제를 가혹조건(70℃하에서 보관하고, 30일 후 샘플을 HPLC를 이용하여 하기의 분석조건으로 산화 정도를 확인하였다.
<HPLC 분석조건>
HPLC: Agilent 1260
검출기: Ultraviolet detector
검출 파장: 227 nm
컬럼: 4.6 mm×150 mm, 3um, YMC-Pack ODS-A
컬럼 온도: 35 ℃
주입량: 10 ul
비교예 1의 산화도를 100%로 하여, 실시예 1 내지 12, 및 비교예 2 내지 4의 산화도를 확인한 결과를 도 2 내지 도 6에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 산화방지제로 디부틸 히드록시 톨루엔(BHT)을 사용한 실시예 1 내지 3은 20% 미만의 산화도를 나타내었다. 따라서, 실시예 1 내지 3으로부터 BHT 함유량에 관계없이 모두 80% 이상의 유사한 산화방지 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 산화방지제로 부틸히드록시아니솔 (BHA)을 사용한 실시예 4 내지 6은 약 30% 정도의 산화도를 나타내었다. 따라서, 실시예 4 내지 6으로부터 BHA 함유량에 관계없이 모두 약 70% 정도의 유사한 산화방지 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 산화방지제로 프로필 갈레이트(propyl gallate)를 사용한 실시예 7 내지 9는 약 10% 미만의 산화도를 나타내었다. 따라서, 실시예 7 내지 9로부터 함유량이 증가할수록 산화도가 감소하고, 산화방지 효과가 증가하는 것을 알 수 있었다.
도 5에서 보는 바와 같이, 산화방지제로 토코페롤(tocopherol)을 사용한 실시예 10 내지 12는 약 40 내지 70%의 산화도를 나타내었고, 함유량이 증가할수록 산화도가 크게 감소하여, 산화방지 효과가 증가하는 것을 알 수 있었다.
도 6에서 보는 바와 같이, 산화방지제로 아스코르브산(L-ascorbic acid)을 사용한 비교예 2 내지 4는 약 95 내지 97%의 산화도를 나타내어 산화방지효과가 나타나지 않음을 확인하였다.
각각의 산화방지제의 1일 섭취허용량 기준 최고 함유량에서의 산화도를 도 7에 나타내었으며, 도 7에서 보는 바와 같이, 프로필 갈레이트 0.14 중량%에서 가장 높은 산화방지 효과를 나타내었으며, BHT, BHA 및 토코페롤 모두 우수한 산화방지 효과를 나타내었다.
[시험예 2]
갈변방지 효과 시험
실시예 1 및 비교예 1의 제제를 가혹조건(70℃하에 보관한 후, 0, 3, 6, 12 개월 차에 각 샘플의 성상을 관찰하여 제제의 갈변 정도를 확인하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보는 바와 같이, 산화방지제를 함유하지 않은 비교예 (B)에서 3개월 차에 성상의 갈변화를 확인하였으며, 시간이 지남에 따라 점점 더 갈변화가 심해지는 것을 확인하였다.
산화방지제를 포함한 실시예 (A)에서는 12개월까지 갈변화 현상이 나타나지 않고 성상을 유지하는 것을 확인하였다. 따라서, 산화방지제 BHT를 포함한 제제의 갈변방지 효과를 확인하였다.
또한, 실시예 2 내지 12의 모든 산화방지제 종류 및 함량에 따라 제제의 갈변방지 효과 확인 시험을 반복 수행하였으며, 그 결과 모든 산화방지제에서 제제의 갈변 방지 효과를 확인하였다.
결국, 탁산을 포함하는 제제에서 산화방지제를 포함하는 경우 산화방지 효과 및 갈변방지 효과를 가질 수 있으나, 산화방지제 중에서 디부틸 히드록시 톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 토코페롤(tocopherol)은 우수한 효과를 나타내지만, 아스코르브산은 우수한 산화방지 효과를 나타내지 않으며 고함량 아스코르비산은 제제에 잘 용해되지 않는 것을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 탁산, 미디움 체인 트리글리세라이드, 올레일 글리세롤 복합체, 계면활성제 및 산화방지제를 포함하고,
    상기 산화방지제가 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 및 7-L-알라닐파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 산화방지제는 전체 중량에 대해 0.001 내지 1.0 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산화방지제는 전체 중량에 대해 0.01 내지 0.2 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 미디움 체인 트리글리세라이드가 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트, 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약학 조성물.
  9. (ⅰ) 탁산, 산화방지제 및 미디움 체인 트리글리세라이드를 유기용매에 용해시키는 단계;
    (ⅱ) 상기 (ⅰ) 단계에서 얻어진 용액으로부터 유기용매를 제거하는 단계; 및
    (ⅲ) 상기 (ⅱ) 단계에서 얻어진 혼합물에 올레일 글리세롤 복합체 및 계면활성제를 첨가하는 단계;
    를 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 유기용매가 할로겐화 알킬 화합물, 알코올 및 케톤으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 유기용매가 메틸렌 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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