ES2851332T3 - Forma sólida de dosificación oral de compuestos lipofílicos - Google Patents

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Abstract

Una composición de forma sólida de dosificación oral que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5, y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 700 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono- y un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, en la que la relación en peso de triglicéridos a monoglicéridos está en un intervalo desde 2.8:1 a 1:5, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde 10:1 a 1:2.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma sólida de dosificación oral de compuestos lipofílicos
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una composición que comprende un sistema de administración de fármaco autoemulsionante capaz de administrar y controlar la absorción de compuestos que tienen un log P de al menos 5 a través de la linfa y destinados a uso oral.
La invención proporciona un medio para controlar la absorción de tales compuestos mejorando la absorción y al mismo tiempo reduciendo la variabilidad en la absorción, teniendo así la ventaja de que se puede tomar tanto en estado alimentado como de ayuno con una reducción o ausencia de efecto de los alimentos sobre la absorción del compuesto.
El sistema de administración de fármaco autoemulsionante se puede formular opcionalmente en una forma sólida de dosificación oral modificando adicionalmente la liberación, conduciendo así a una mejor absorción a través de la linfa en comparación con las formas sólidas de dosificación orales anteriores de dichos compuestos. La invención proporciona una composición de una forma sólida de dosificación oral que contiene el sistema de administración de fármaco autoemulsionante. El sistema de administración de fármaco autoemulsionante se puede incluir parcialmente en el núcleo del comprimido para mejorar la compresibilidad de dicho comprimido.
La invención se refiere tanto a productos farmacéuticos como a complementos dietéticos.
Antecedentes de la invención
Aunque las formas sólidas de dosificación oral (gránulos, comprimidos o cápsulas, etc.) representan la vía de administración más conveniente y flexible, también es un hecho que muchos compuestos tienen características de absorción oral muy pobres y variables. Esto hace que la administración oral de estos compuestos sea inadecuada para conseguir niveles plasmáticos suficientemente altos para ser terapéuticamente activos, o niveles plasmáticos suficientemente estables para estar dentro de la ventana terapéutica para mantener el efecto terapéutico y evitar niveles máximos tóxicos. Los problemas de absorción normalmente se clasifican ya sea como debidos a muy baja solubilidad o baja permeabilidad. La baja solubilidad hace que los compuestos pasen a través del tracto gastrointestinal (tracto GI) sin disolverse y por lo tanto no ser absorbidos. Se producen problemas de permeabilidad cuando el compuesto es soluble, pero no se absorbe lo suficiente para dar niveles en sangre significativos. Tales problemas de permeabilidad se pueden deber a una variedad de factores más comúnmente (1) inestabilidad metabólica en el tracto GI (2) metabolismo extenso al atravesar la barrera GI (metabolismo típico de CYP) (3) metabolismo de primer paso desde la vena porta que pasa por el hígado y (4) sustrato para la bomba de eflujo de glicoproteína P (P-gp) en el tracto GI.
Los péptidos son un ejemplo de una clase de moléculas que por lo general muestran una mala absorción oral debido al extenso metabolismo en el tracto GI principalmente debido a la degradación enzimática en el estómago y el intestino superior.
El paclitaxel es otro ejemplo de compuesto que tiene problemas de permeabilidad. El paclitaxel es un taxano usado para el tratamiento de indicaciones oncológicas como el cáncer de mama y el cáncer de ovario y tiene un log P de 3.6. Actualmente, el paclitaxel solo está disponible para perfusión intravenosa debido a una absorción oral muy baja y variable que no puede proporcionar concentraciones terapéuticas relevantes del fármaco. El paclitaxel es una molécula de muy baja solubilidad (<0.05 mg/ml). El metabolismo de CYP3A4 en el intestino y el hígado, así como la actividad de eflujo mediada por P-gp, son obstáculos importantes para la absorción oral de paclitaxel como también lo describen Kruijer et al. (The Oncologist 7, 516-530, 2002) y Jong Soo Woo et al (Pharm. Res. 20, 24-30, 2003)).
Otro ejemplo más es el fármaco intravenoso propofol que, debido a un metabolismo de primer paso excesivo, tiene una biodisponibilidad oral de sólo el 3 % o menos. El propofol (2,6-diisopropilfenol) es el agente sedante anestésico general más ampliamente usado empleado en la actualidad, pero su uso se limita a la dosificación intravenosa que solo requiere uso hospitalario. Sin embargo, el propofol tiene una amplia gama de propiedades farmacológicas que se podrían usar mejor si una forma de dosificación oral se pudiera hacer suficientemente biodisponible. El propofol es un potente antioxidante y se ha demostrado que estimula la proteína quinasa C, inhibe la entrada de calcio en las células musculares y aumenta la sensibilidad al calcio de los miofilamentos en los miocitos ventriculares. El propofol es también un potente vasodilatador y broncodilatador directo y posee propiedades antiinflamatorias y anticonvulsivas.
La vía linfática es una vía alternativa a la absorción oral mediante la cual los compuestos altamente lipofílicos pueden acceder a la circulación sistémica por absorción en los quilomicrones secretados por el intestino delgado y ser transportadores así en la linfa. Además, esta vía tiene la ventaja de evitar el metabolismo hepático de primer paso.
La absorción linfática es un procedimiento complejo que está influenciado tanto la formulación como los alimentos ingeridos en el momento de la dosificación. En la literatura se describe que los compuestos lipofílicos con valores de log P elevados se pueden absorber en los enterocitos e incorporar a las lipoproteínas dentro de los enterocitos. El compuesto tiene que disolverse en el tracto GI y pasar la capa de agua sin agitar antes de la absorción en los enterocitos. Para lograr esto, los fármacos pueden "esconderse" en micelas formadas a partir de ya sea productos de digestión de lípidos y bilis o de surfactantes presentes en la formulación.
Los ácidos grasos y los monoglicéridos se absorben al mismo tiempo y se vuelven a sintetizar en triglicéridos, que forman el centro de las lipoproteínas. A continuación, esas lipoproteínas se exocitan desde los enterocitos hacia la luz y tienen que difundirse a la linfa. Este transporte de compuesto se puede incrementar aumentando el flujo de lipoproteínas, que nuevamente dependerá de la cantidad de lípidos en el intestino.
Dado que los ácidos grasos y los monoglicéridos son críticos para este mecanismo de absorción, se deben suministrar ya sea a partir de los alimentos o de la formulación del compuesto. Puede ser en forma de grasas, triglicéridos, monoglicéridos o ácidos grasos. Las grasas necesitan ser digeridas a ácidos grasos y monoglicéridos por enzimas en el estómago e intestino para ser absorbidas. Una mejor dispersión en pequeñas gotas ayudará a la digestión al aumentar la superficie de las partículas de grasa que dan acceso a las enzimas. En la literatura se ha probado la influencia de diferentes combinaciones de grasas, glicéridos o ácidos grasos en la absorción linfática. No se han alcanzado acuerdos generales sobre qué combinaciones son óptimas, pero de la literatura está claro que la composición de la grasa juega un papel importante, así como la cantidad de grasa ingerida. Khoo et al (Pharm.Res., 20, 1460-1464, 2003) demostraron que una composición de grasa formulada de solo 600 mg era suficiente para desencadenar el metabolismo de los lípidos en el tracto GI e inducir una alta absorción linfática del compuesto halofantrina en perros en ayuno. Además, se demostró que el lípido exógeno suministrado en la formulación induce el transporte de lípidos endógenos, ya que se encontró que se transporta un flujo de lípidos 5 veces superior a la linfa, en comparación con el lípido de la formulación.
Para ser un fármaco candidato exitoso en una formulación dirigida a la absorción linfática, el compuesto debe tener un log P de al menos 5 y una alta solubilidad en lípidos. Para cumplir estos requisitos, se puede requerir la modificación química del compuesto mediante la unión de una unidad estructural lipofílica a la molécula original, para aumentar las propiedades lipofílicas del compuesto hasta el punto en que sea posible el transporte linfático. Posteriormente a la absorción, el compuesto modificado se convierte de nuevo en el compuesto original mediante escisión enzimática ya sea en la corriente sanguínea o en el sitio de acción. Sin embargo, la selección de un compuesto que cumpla estos requisitos lo hará apropiado para la absorción linfática pero no limitará necesariamente la variabilidad de la biodisponibilidad oral a menos que el compuesto se tome junto con una comida rica en grasas.
El undecanoato de testosterona es un ejemplo de dicho compuesto usado para el tratamiento del hipogonadismo masculino. Cuando se administra por vía oral, la testosterona sufre un extenso metabolismo de primer paso tanto durante la absorción en el tracto GI como en el hígado. Por lo tanto, la testosterona no está disponible como producto oral comercializado. Por lo tanto, se ha desarrollado y comercializado un derivado de la testosterona, como el undecanoato de testosterona, para administración oral. El undecanoato de testosterona (TU) es un profármaco éster lipofílico de testosterona que tiene un log P de aproximadamente 8.7. El undecanoato de testosterona está formulado en aceite de ricino/monolaurato de propilenglicol (mezcla de 293 mg) en una cápsula de gelatina blanda como cápsulas de Andriol®. Sin embargo, se ha demostrado que la absorción linfática de TU de estas formulaciones depende en gran medida de la ingesta de grasas alimentarias. Por lo tanto, esta formulación siempre debe tomarse con una comida normal para asegurar la absorción del undecanoato de testosterona. Como la absorción depende en gran medida de la ingesta de alimentos, la absorción se vuelve muy variable y, a menudo, inadecuada. Según la etiqueta de Andriol®, la biodisponibilidad oral del undecanoato de testosterona en un paciente en estado alimentado es más de 50 veces mayor que un estado de ayuno. Debido a este efecto de los alimentos, el undecanoato de testosterona oral no es una terapia apropiada para pacientes que tienen una ingesta baja de alimentos o baja de grasas, tal como muchos pacientes ancianos. De este modo, uno de los principales inconvenientes de esta formulación oral es la variabilidad en la absorción y, por tanto, la biodisponibilidad oral poco fiable y la fluctuación en los niveles séricos que se vuelven inferiores al nivel terapéutico, lo que da como resultado una eficacia poco fiable.
El acetato de abiraterona se usa para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico. El API tiene una baja solubilidad en agua y un log P de 5.1. El compuesto tiene una baja permeabilidad que resulta en una absorción variable. El API se comercializa como un producto oral Zytiga® para tomar con el estómago vacío ya que la absorción del API es muy variable y aumenta con la ingesta de alimentos. Por lo tanto, la ingesta de alimentos aumenta el riesgo de efectos secundarios graves del fármaco.
Los aceites omega-3, tales como triglicéridos, ésteres etílicos, ácidos grasos libres y derivados de los mismos, se usan para productos farmacéuticos y complementos dietéticos que tienen un amplio espectro de beneficios biológicos. Los aceites omega-3 se caracterizan por tener un valor Log P alto > 5 y una alta solubilidad en lípidos. Sin embargo, cuando se formulan en cápsulas, tales aceites a menudo muestran una absorción incompleta y variable a través de un número de vías de absorción diferentes dentro del tracto GI.
Sumario de la invención
Los presentes inventores se han dado cuenta de que una determinada composición de grasa que comprende monoglicéridos de ácidos grasos de cadena larga y/o triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga puede soportar un compuesto que tiene un log P de al menos 5 para lograr la absorción linfática del compuesto, tanto en estado alimentado como de ayuno, y además consiguen una alta biodisponibilidad oral y al mismo tiempo una baja variabilidad en la absorción.
La presente invención se refiere a una composición, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, tales como una composición farmacéutica que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5 y que lleva suficiente grasa en un vehículo para controlar y lograr la absorción linfática del compuesto tanto en estado alimentado como de ayuno.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene un log P de al menos 5 y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto que tiene un log P de al menos 5 y un vehículo, en la que el vehículo comprende un componente graso en una cantidad suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto que tiene un log P de al menos 5 y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y (b) una composición de núcleo del comprimidos apropiada para optimizar la dosificación y modificar la liberación del sistema fármaco/vehículo para que se dirija a la linfa.
En otro aspecto más de la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto que tiene un log P de al menos 5, en la que el propio compuesto comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y (b) una composición de núcleo del comprimido apropiada para optimizar la dosificación y modificar la liberación del sistema compuesto/vehículo para que se dirija a la linfa.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5, y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2. Tal composición se selecciona por lo general de un líquido, un gel, un gránulo, una cápsula o un comprimido.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
En otra realización, la composición es una composición dietética.
En una realización adicional de la composición, el componente graso comprende un monoglicérido y un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que la relación en peso de triglicéridos a monoglicéridos está en un intervalo desde aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1:5.
En otra realización más de la composición, el componente graso está presente en una cantidad suficiente para mejorar o promover el transporte linfático intestinal del compuesto tras la administración oral en estado de ayuno así como en estado alimentado, en comparación con una composición sin el componente graso.
En una realización adicional de la composición, la cantidad de componente graso es desde 500 mg a 1200 mg.
En una realización adicional de la composición, la cantidad de componente graso es desde 500 mg a 10 g. Tal como desde 1500 mg a 10 g, 2000 mg a 8 g, 3000 mg a 7 g, 4000 mg a 6 g, o desde 2000 mg a 6g.
En otra realización más, la composición exhibe una AUC (0-inf) (ayuno)/AUC (0-inf) (alimentado)) de al menos aproximadamente 0.4, tal como al menos aproximadamente 0.8.
En una realización adicional de la composición, la relación en peso de (a):(b) varía desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2.
En otra realización más de la composición, los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de ácido linolénico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico y ácido esteárico.
En una realización adicional de la composición, los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de ácido linolénico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico y ácido esteárico.
En otra realización más de la composición, el componente graso que comprende un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga se selecciona de un aceite de origen natural. En una realización, el aceite de origen natural se selecciona de aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cártamo, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de palma y aceite de cacahuete, así como cualquier combinación de los mismos.
En una realización adicional de la composición, el componente graso se selecciona de aceite de oliva, aceite de soja, mezclas de aceite de oliva y monooleato de glicerol y mezclas de aceite de soja y monooleato de glicerol. En una realización, el componente graso no comprende ningún triglicérido, sino solo monoglicérido, tal como monooleato de glicerol.
En otra realización más de la composición, al menos aproximadamente el 95 % en peso del compuesto lipofílico está presente en la composición después de 2 años de almacenamiento a 25 °C y 60 % de humedad relativa.
En una realización adicional de la composición, el compuesto lipofílico está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 60 % en peso, y por lo general desde aproximadamente 01 % a aproximadamente 30 % en peso en base al 100 % del peso total de la composición.
En otra realización más de la composición, el vehículo es autoemulsionante.
En una realización adicional, la composición, tras diluirla en agua purificada, forma gotitas con un d50 de menos de aproximadamente 200 micrómetros. En una realización, las gotitas tienen un d50 de menos de aproximadamente 150 micrómetros, tal como menos de aproximadamente 100 micrómetros, tal como menos de aproximadamente 40 micrómetros, menos de aproximadamente 20 micrómetros, menos de aproximadamente 10 micrómetros o menos de aproximadamente 5 micrómetros.
En otra realización más de la composición, el compuesto lipofílico está en un núcleo sólido, tal como un núcleo del comprimido. En una realización, el vehículo se adsorbe en el núcleo sólido. En una realización adicional, el vehículo se adsorbe en el núcleo del comprimido. En otra realización, el compuesto lipofílico se disuelve en el vehículo y se adsorbe en el núcleo sólido. En otra realización más, el compuesto lipofílico se disuelve en el vehículo y se adsorbe en el núcleo del comprimido.
En una realización adicional, la composición es un comprimido que tiene un núcleo sólido que comprende el compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5, y el vehículo absorbido en el núcleo sólido, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en un cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2; en la que el componente graso está presente en una cantidad suficiente para potenciar o promover el transporte linfático intestinal del compuesto tras la administración oral en el estado de ayuno así como en estado alimentado, en comparación con una composición sin el componente de vehículo en dicho núcleo sólido. En una realización, el compuesto lipofílico se disuelve en el vehículo y se adsorbe en el núcleo sólido. En otra realización, el compuesto lipofílico se formula parcial o totalmente en el núcleo sólido y luego el vehículo se adsorbe en el núcleo sólido.
En otra realización más de la composición, el núcleo sólido tiene una porosidad de al menos 30 % en volumen, tal como al menos 40 %, tal como al menos 50 %, tal como al menos 55 %, tal como al menos 60 %, por ejemplo desde 30 % del volumen al 60 % de volumen, o desde 40 % de volumen a 55 % de volumen. Ejemplos de tales núcleos sólidos con alta porosidad se describen, por ejemplo, en la Solicitud de la Patente Europea EP1765297.
Una composición útil particular es un núcleo sólido, en la que el núcleo sólido comprende un dióxido de silicio en una cantidad de al menos el 40 % en peso de la composición total sin el compuesto lipofílico.
Cuando la composición se selecciona de un núcleo sólido, tal núcleo es por lo general un núcleo del comprimido preparado por compresión o moldeado que tiene una dureza desde 20 N a 150 N.
En una realización adicional de la composición, el surfactante hidrofílico se selecciona de un surfactante hidrofílico con un valor de equilibrio Hidrófílo-Lipófilo (HLB) de 10 o superior. Por lo general, el surfactante hidrofílico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos y cualquier combinación de los mismos.
En otra realización más de la composición, el compuesto lipofílico se selecciona de acetato de abiraterona, acitretina, alilestrenol, alfa tocoferol, amidarona, aprepitant, atorvastatina, bexaroteno, bromocriptina, candesartán, cinacalcet, clomifeno, dietil estilbestrol, ácido dihomo-gamma-linoleico, ebastina, ergocalciferol, fenofibrato, ácido fucídico, halofantrina, irbesartán, isotretinoína, itraconazol, lapatinib, liraglutida, loratidina, decanoato de nandrolona, nelfinavir, olmesartán, orlistat, posaconazol, probucol, raloxifeno, ritonavir, tamoxifeno, telmisartán, teprenona, tipranavir, valsartán y zuclopentixol. Cada uno de estos compuestos constituye realizaciones individuales y se puede elegir como el compuesto lipofílico específico en cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores de la presente invención, tal como por ejemplo, acetato de abiraterona.
En una realización adicional de la composición, el compuesto lipofílico se selecciona de un compuesto que ha sido modificado mediante la unión de una unidad estructural lipofílica para aumentar la lipofilicidad del compuesto lipofílico hasta al menos log P de al menos 5, haciéndolo apropiado para la absorción linfática. Por lo general, el compuesto es un profármaco, tal como un éster o una amida. Los ejemplos de tales profármacos se seleccionan de docosahexaenoato de paclitaxel, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel y estearato de paclitaxel; octreótido unido covalentemente a un ácido graso con al menos 20 átomos de carbono en una formación de amida; leuprolida unida covalentemente a un éster de ácido graso mediante el grupo hidroxilo alifático o aromático presente en el péptido; propofol unido covalentemente a un éster de ácido graso mediante el grupo hidroxi aromático fenólico; y undecanoato de testosterona. Cada uno de estos compuestos modificados constituye realizaciones individuales y se puede elegir como el compuesto lipofílico específico en cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores de la presente invención, tal como por ejemplo, docosahexaenoato de paclitaxel.
En una realización especial, la presente invención se refiere a una composición que comprende acetato de abiraterona y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un monoglicérido de ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de las cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, para su uso en el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer de próstata, por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración.
En otra realización especial, la presente invención se refiere a una composición que comprende un profármaco de paclitaxel, tal como docosahexaenoato de paclitaxel, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel y estearato de paclitaxel, y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficientes para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y triglicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, para su uso en el tratamiento del cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de próstata.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende administrar una composición que comprende un profármaco de paclitaxel, tal como docosahexaenoato de paclitaxel, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel y estearato de paclitaxel. y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en donde los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, en la que la composición es eficaz para tratar dicho cáncer.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende administrar una composición que comprende acetato de abiraterona y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, en la que la composición es eficaz para tratar dicho cáncer.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición que comprende un aceite omega-3 y/o un aceite omega-6, y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficientes para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, el aceite omega-3 y/o el aceite omega-6 se seleccionan de un aceite omega-3. En otra realización, el aceite omega-3 y/o el aceite omega-6 se seleccionan de un aceite omega-6. En otra realización más, el aceite omega-3 y/o el aceite omega-6 se selecciona de una mezcla de un aceite omega-3 y un aceite omega-6. Se pueden elegir realizaciones adicionales de cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en relación con los aspectos anteriores de una composición que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5 y realizaciones del mismo como las entenderá el experto.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un comprimido que comprende (i) un núcleo sólido y (ii) una composición que comprende un aceite omega-3 y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficientes para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un monoglicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1a aproximadamente 1:2; en la que el núcleo sólido comprende un dióxido de silicio y en la que la composición que comprende el aceite omega-3 y el vehículo se adsorbe en el núcleo sólido. Se pueden elegir realizaciones adicionales de cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en relación con los aspectos anteriores de una composición que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5 y realizaciones del mismo como las entenderá el experto.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un comprimido que comprende (i) un núcleo sólido y (ii) una composición que comprende un aceite omega-3 y un vehículo que comprende un surfactante hidrofílico; en la que el núcleo sólido comprende un dióxido de silicio y en la que la composición que comprende el aceite omega-3 y el vehículo se adsorbe en el núcleo sólido. Se pueden elegirse realizaciones adicionales de cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en relación con los aspectos anteriores de una composición que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5 y realizaciones del mismo como las entenderá el experto. En otra realización, la relación en peso de aceite omega-3:surfactante varía desde aproximadamente 3:2 a aproximadamente 10:1.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un comprimido que comprende un núcleo sólido y un aceite omega-3, en la que el núcleo sólido comprende dióxido de silicio y en la que el aceite omega-3 se adsorbe en el núcleo sólido. En una realización, el núcleo sólido tiene una porosidad de al menos el 30 % en volumen, tal como al menos el 40 %, tal como al menos el 50 %, tal como al menos el 55 %, tal como al menos el 60 %, por ejemplo desde 30 % del volumen al 60 % del volumen, o desde el 40 % al 55 % del volumen. En un comprimido útil particular, el dióxido de silicio está presente en una cantidad de al menos el 40 % en peso de la composición total sin el aceite omega-3.
En una realización adicional del comprimido que comprende un núcleo sólido, el núcleo sólido potencia o promueve el transporte linfático intestinal del aceite omega-3 tras la administración oral en estado de ayuno así como en estado alimentado, en comparación con una composición o aceite omega-3 no adsorbido en dicho núcleo sólido. En una realización, el aceite omega-3 está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 80 % y por lo general desde aproximadamente 30 a aproximadamente 60 % en peso en base al 100 % del peso total del núcleo sólido.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un comprimido que comprende un núcleo sólido, en la que el núcleo sólido comprende un dióxido de silicio y un excipiente apropiado para mejorar la mala compresibilidad del dióxido de silicio para poder producir comprimidos de dióxido de silicio de alto nivel sin agrietarse ni taponarse. Preferiblemente, el excipiente apropiado se selecciona de hipromelosa 100 cps, maltodextrina e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. En una realización, el comprimido está vacío de cualquier composición líquida y cualquier compuesto farmacéutico, o aceite omega-3. En otra realización, el núcleo sólido tiene una porosidad de al menos el 30 % del volumen, tal como al menos el 40 %, tal como al menos el 50 %, tal como al menos el 55 %, tal como al menos el 60 %, por ejemplo desde 30 % del volumen al 60 % del volumen, o desde 40 % al 55 % del volumen. En una realización adicional, el núcleo sólido comprende además un antioxidante, tal como, sin limitación, alfa-tocoferol, gamma-tocoferol, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido cítrico o galato de propilo.
Otros objetos y ventajas de la presente invención aparecerán a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.
Descripción de la invención
Se especula si se puede lograr una absorción linfática eficaz de compuestos lipofílicos con un log P alto y una alta solubilidad en triglicéridos con cantidades bajas de lípidos relevantes para formulaciones de dosis única.
La mejora de la absorción linfática de compuestos lipofílicos se puede lograr de dos formas.
La solubilización de componentes grasos en micelas se puede lograr mediante la selección apropiada de surfactantes. La solubilización mejorará tanto la velocidad de digestión de la grasa como la cantidad de grasa y el compuesto lipofílico transportado sobre la capa de agua sin agitar. La solubilización del compuesto lipofílico y la formulación es parte del concepto tecnológico de la presente invención.
Además, la selección apropiada de componentes grasos que desencadenan el metabolismo de los lípidos en el tracto GI e inducen la liberación del compuesto lipofílico al sistema linfático es parte del concepto tecnológico de la presente invención. El contraste entre los datos presentados por Khoo et al (Pharm.Res., 20, 1460-1464, 2003) y Schnabel et al (Clin Endocrin. 66, 579-585, 2007) han hecho que los presentes inventores se den cuenta de que tanto la composición de grasa y la cantidad de grasa son parámetros importantes si el sistema debe controlar la absorción linfática. La cantidad de grasa es un problema, especialmente si el compuesto lipofílico se toma en estado de ayuno, y si la composición de la grasa no es óptima o la cantidad es demasiado baja, el resultado esperado será una variación en la absorción.
Lo más probable es que una formulación eficaz en base a la incorporación de una mayor cantidad de solubilizantes y grasas seleccionados dará como resultado un aumento de la biodisponibilidad y/o una disminución de la variabilidad en comparación con las formulaciones actuales de un compuesto lipofílico. Además, tener la formulación para controlar la absorción linfática eliminará el requisito de ingesta simultánea de alimentos.
La presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto que tiene un log P de al menos 5 y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para controlar y lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga.
Los ejemplos de compuestos con un log P de al menos 5 que pueden ser apropiados para la formulación según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
Acetato de abiraterona, acitretina, alilestrenol, alfa tocoferol, amidarona, aprepitant, atorvastatina, bexaroteno, bromocriptina, candesartán, cinacalcet, clomifeno, dietil estilbestrol, ácido dihomo-gamma-linoleico, ebastina, ergocalciferol, fenofibrato, ácido fucídico, halofantrina, irbesartán, isotretinoína, itraconazol, lapatinib, liraglutida, loratidina, decanoato de nandrolona, nelfinavir, olmesartán, orlistat, posaconazol, probucol, raloxifeno, ritonavir, tacrolimus, tamoxifeno, telmisartán, teprenona, tipranavir, valsartán y zuclopentixol.
El compuesto lipofílico puede estar en forma de ácido libre, base libre o sal, y se pueden usar mezclas de compuestos lipofílicos cuando sea terapéuticamente eficaz.
En otra realización, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto que debe modificarse, por ejemplo, mediante la unión de una unidad estructural lipofílica para aumentar la lipofilicidad del compuesto hasta al menos log P de al menos 5 haciéndolo apropiado para la absorción linfática. Tal unidad estructural lipofílica puede estar en forma de un éster o una amida. En la absorción posterior, la unión de la unidad estructural es escindida por peptidasas endógenas o hidrolizada por hidroxilasas liberando así la molécula activa en la corriente sanguínea o en el sitio de acción terapéutica. La composición comprende además un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para controlar y lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga.
El paclitaxel es un ejemplo de un compuesto que tiene un log P menor que 5 que se puede esterificar para ganar una lipofilicidad suficientemente alta para la absorción linfática en dicha composición. Ejemplos de tales ésteres son, sin limitación, docosahexaenoato, undecanoato, oleato y estearato.
El propofol es otro ejemplo de un compuesto que se puede esterificar a un éster de ácido graso, tal como sin limitación acetato de propofol, undecanoato de propofol, palmitato de propofol, oleato de propofol, docosahexexoato de propofol e eicosapentanoato de propofol.
La testosterona es un ejemplo de otro compuesto que tiene un log P menor que 5 que se puede esterificar para ganar una lipofilicidad suficientemente alta para la absorción linfática en dicha composición. Ejemplos de tales ésteres sin limitación son undecanoato, palmitato y oleato.
Otro grupo más de compuestos que se deben modificar son los péptidos que pueden ser lipofílicos modificados con un éster o una amida. El tamaño y la longitud de la unidad estructural lipofílica unido al péptido se pueden variar para ganar suficiente lipofilicidad de dicho compuesto. El octreótido es un ejemplo de un péptido pequeño hidrofílico relativo que tiene un log P de aproximadamente 1. Mediante la unión de un ácido graso con al menos 20 átomos de carbono en una formación de amida, se obtiene un compuesto con un log P de al menos 5. Otro ejemplo es el nonapéptido leuprolida que tiene un log P de aproximadamente 3 donde se puede formar un éster de ácido graso en el grupo hidroxilo alifático o aromático presente en el péptido proporcionando un log P de al menos 5.
En otra realización más de la invención, la composición comprende un compuesto que es un aceite omega-3 u omega-6 o una mezcla de los mismos, tales como triglicéridos, ácidos grasos omega-3 libres, ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, sales o derivados de los mismos que tienen un log P de al menos 5. La composición comprende además un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para controlar y lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga.
Los ejemplos de ácidos grasos omega-3 son, pero no se limitan a, ácido alfa-linolénico (ALA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y un ejemplo de un ácido graso omega-6 es el ácido gamma-linolénico (GLA). Ejemplos de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 son, pero no se limitan a, éster etílico de EPA: éster etílico del ácido (todo-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico y éster etílico del DHA: éster etílico del ácido (todo-Z)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico. Cada uno de estos aceites omega-3 constituyen realizaciones individuales y se pueden elegir como el compuesto lipofílico específico o aceite omega-3 en cualquiera de las realizaciones anteriores y aspectos de la presente invención, tales como, por ejemplo, ALA. Cada uno de estos aceites omega-6 constituyen realizaciones individuales y se pueden elegir como el compuesto lipofílico específico o aceite omega-6 en cualquiera de las realizaciones y aspectos anteriores de la presente invención, tal como por ejemplo, GLA.
En una realización, el vehículo comprende además (b) un surfactante hidrofílico, en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, tal como desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2. La relación en peso (a):(b) puede variar desde aproximadamente 40:60 a aproximadamente 80:20, tal como desde aproximadamente 50:50 a aproximadamente 70:30. En una realización, la relación (a):(b) varía desde aproximadamente 55:45 a aproximadamente 65:35, tal como aproximadamente 60:40.
El surfactante hidrofílico puede ser cualquiera de los descritos en este documento. Los surfactantes hidrofílicos apropiados incluyen etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado (tal como el aceite de ricino polioxil 35), polisorbatos (tal como polisorbato 80) o cualquier otro surfactante hidrofílico con un valor de equilibrio Hidrófílo-Lipófilo (HLB) de 10 o superior, y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En otra realización, el componente graso comprende además un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que la relación en peso de triglicéridos a monoglicéridos está en un intervalo desde aproximadamente 2.8:1 a aproximadamente 1:5. Cuando están presentes uno o más triglicéridos en el componente graso, la proporción de triglicérido a monoglicérido puede, por ejemplo, variar desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5, tal como desde aproximadamente 3:2 a aproximadamente 1:4. En una realización, la proporción es desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.
En una realización adicional, el componente graso está presente en una cantidad suficiente para potenciar o promover el transporte linfático intestinal del compuesto lipofílico tras la administración oral en estado de ayuno así como en estado alimentado, en comparación con una composición sin el componente graso.
En una realización adicional, la cantidad de componente graso es de al menos aproximadamente 500 mg, tal como al menos 600 mg, al menos 700 mg, al menos 800 mg, al menos 1000 mg, tal como desde aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg.
En una realización adicional de la composición, la cantidad de componente graso es desde 500 mg a 10 g. Tal como, desde 1500 mg a 10 g, 2000 mg a 8 g, 3000 mg a 7 g, 4000 mg a 6 g, o desde 2000 mg a 6g.
El experto en la técnica sabe que es posible que se deban administrar grandes cantidades de grasa en más de una composición, lo que deja claro que, por ejemplo, 2400 mg de grasa se pueden administrar preferiblemente como 6 dosificaciones de 400 mg de grasa, cada uno, o en 3 dosificaciones de 800 mg cada una. Por lo tanto, una composición de la presente invención pretende significar una o más composiciones que comprenden, por lo general, al menos 500 mg de grasa en total, por ejemplo, 5 cápsulas que contienen 100 mg de grasa cada una o por ejemplo, 6 cápsulas de 400 mg de grasa cada una.
En otra realización más, la composición presenta un AUC(0-inf)(ayuno)/AUC(0-inf)(alimentado)) de al menos aproximadamente 0.4. La presente composición presenta una biodisponibilidad mejorada y un efecto alimentario reducido. Sin estar ligado o limitado a teoría, se cree que la formulación logra este resultado controlando y mejorando la absorción del compuesto lipofílico por el sistema linfático intestinal en lugar de por medio de la circulación portal. En una realización preferida, la formulación presenta un AUC^inf (ayuno)/AUCü.inf (alimentado) (esto es, AUC(0-inf) (ayuno)/AUQ(0-inf) (alimentado)) de al menos aproximadamente 0.4. En realizaciones preferidas adicionales, la formulación presenta un AUCü-inf (ayuno/AUC^ inf(alimentado) de al menos aproximadamente 0.6, al menos aproximadamente 0.7, o al menos aproximadamente 0.8.
Los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos y triglicéridos pueden tener un intervalo de longitud entre 14 y 24 átomos de carbono.
En una realización adicional, los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, tales como desde 16 a 20 átomos de carbono.
En otra realización más, los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, tales como desde 16 a 20 átomos de carbono.
Los ácidos grasos apropiados para los monoglicéridos y triglicéridos incluyen, pero no se limitan a, (A) ácido linoleico (18:2), (B) ácido oleico (18:1), (C) ácido palmítico (16), (D) ácido linoleico (18:3) y (E) esteárico (18:0). (El primer número en los paréntesis en la oración anterior se refiere al número de átomos de carbono en la cadena de ácidos grasos y el segundo número se refiere al grado de insaturación (por ejemplo, 1 se refiere a 1 doble enlace).
Cuando los triglicéridos están presentes en el componente graso, por lo general pueden estar presentes como aceites. En una realización adicional, el componente graso que comprende un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga se selecciona de un aceite tal como aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cártamo o cualquier combinación de los mismos.
A veces, el componente graso no comprende ningún triglicérido, sino solo monoglicérido, tal como el monooleato de glicerol.
En otra realización, el componente graso comprende monoglicéridos y triglicéridos.
En una realización adicional, el componente graso se selecciona de aceite de oliva.
En otra realización más, el componente graso se selecciona de aceite de soja.
En otra realización más, el componente graso se selecciona de aceite omega 3.
En una realización adicional, el componente graso se selecciona de una mezcla de aceite de oliva y mono oleato de glicerol.
En otra realización más, el componente graso se selecciona de una mezcla de aceite de soja y mono oleato de glicerol.
En otra realización más, el componente graso se selecciona de aceite omega 3 y mono oleato de glicerol.
La formulación del vehículo puede ser un líquido y también puede ser autoemulsionante cuando se introduce en un medio acuoso. En una determinada realización, la composición, al diluirla en agua purificada, forma gotitas con un d50 de menos de aproximadamente 50 |im. En una realización adicional, la composición, al diluirse en agua purificada, forma gotitas con un d50 de menos de aproximadamente 200 micrómetros, tal como menos de aproximadamente 150 micrómetros, tal como menos de aproximadamente 100 micrómetros, tal como menos de aproximadamente 40 micrómetros, tal como como menos de aproximadamente 20 micrómetros, menos de aproximadamente 10 micrómetros o menos de aproximadamente 5 micrómetros, tal como gotitas que tienen un d50 que varía desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 200 |im, tal como desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 40 |im.
En una realización adicional, el compuesto lipofílico está en un núcleo sólido, tal como un núcleo del comprimido.
En otra realización más, el vehículo se adsorbe en el núcleo sólido. Cuando la composición está en forma de comprimido, el compuesto lipofílico se puede disolver opcionalmente en el vehículo o el compuesto lipofílico se puede incluir opcionalmente total o parcialmente en el núcleo del comprimido antes de adsorber el vehículo. En una realización, el compuesto lipofílico se disuelve en el vehículo y se adsorbe en el núcleo sólido.
Cuando la forma de dosificación es sólida, puede ser un comprimido preparado por compresión o moldeado que tiene una dureza desde aproximadamente 20 N a aproximadamente 150 N.
En una realización adicional, el compuesto lipofílico (que tiene un log p de al menos 5) es un profármaco, tal como un éster o una amida.
La composición de la presente invención se puede seleccionar de un líquido, un gel, un gránulo, una cápsula o un comprimido. En una realización, la composición, por ejemplo, oral, podría ser un líquido. En tal caso, el compuesto lipofílico se solubiliza en el vehículo. En otra realización, la composición, por ejemplo, oral, es una cápsula y, en este caso, el compuesto lipofílico se solubiliza en el vehículo y se envasa en cápsulas blandas o duras.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral, tal como una forma sólida de dosificación oral, que comprende la composición farmacéutica de la invención. La composición se puede incorporar en una forma sólida de dosificación oral que tenga un sorbente como se describe a continuación. El compuesto se puede solubilizar en el vehículo o se puede agregar total o parcialmente a la composición antes de comprimirla en un comprimido.
Adicionalmente, la absorción en un núcleo sólido, tal como un núcleo del comprimido, puede ser beneficiosa para retrasar la liberación del sistema SEED dentro del tracto gastrointestinal. Cuando el sistema de administración de fármaco autoemulsionante se formula en una cápsula, el sistema de administración de fármaco autoemulsionante por lo general se libera inmediatamente después de la ingesta oral, mientras que cuando el sistema de administración de fármaco autoemulsionante se absorbe en un núcleo del comprimido, la disolución del sistema de administración de fármaco autoemulsionante se modifica y se retrasa un poco. Este efecto se puede observar cuando se comparan los perfiles de disolución de un sistema de administración de fármaco autoemulsionante desde ya sea una cápsula o el comprimido. Sorprendentemente, el comprimido reduce la tasa de liberación del sistema de administración de fármaco autoemulsionante y también ayuda a disminuir la variabilidad en la absorción, lo que ayuda a que el perfil de absorción sea aún más casi independiente de la ingesta de alimentos. Esta es una propiedad especialmente importante y útil para compuestos que tienen una ventana terapéutica estrecha.
También se ha demostrado el beneficio de tener el núcleo del comprimido como forma de dosificación incluso sin que el compuesto activo se disuelva inicialmente en un sistema de administración de fármaco autoemulsionante. Esto es especialmente útil cuando el compuesto es un líquido y se necesita una alta carga del compuesto en la forma de dosificación y especialmente tal como para ácidos grasos omega 3, triglicéridos, ésteres etílicos y derivados de los mismos donde una absorción superior y una variabilidad menor y la eliminación del sabor a pescado o las burbujas, se pueden lograr dosificando el aceite cuando se absorbe en el comprimido en comparación con cuando se dosifica como una cápsula convencional.
Otra realización más es un comprimido oral que comprende (i) un excipiente adsorbente, (ii) opcionalmente un aglutinante o agente potenciador de la liberación, (iii) opcionalmente un desintegrante u otros excipientes estándar del comprimido, (iv) una composición de la presente invención.
La forma sólida de dosificación oral se puede preparar preparando un granulado del excipiente adsorbente y opcionalmente (a) aglutinante (s) y preparando un comprimido que comprende un excipiente adsorbente, opcionalmente un aglutinante, opcionalmente un agente potenciador de la liberación, opcionalmente un desintegrante y opcionalmente otros excipientes normales para comprimidos (aglutinantes, lubricantes, potenciadores de flujo, etc.), y adsorber la mezcla de un compuesto en el vehículo en los comprimidos, hasta que el compuesto lipofílico se adsorba, por ejemplo, hasta aproximadamente el 50 % o más (por ejemplo, 70 % o más) de la capacidad de adsorción.
La adsorción se puede realizar colocando el comprimido en una cantidad en exceso del compuesto lipofílico en el vehículo durante un tiempo suficiente. En una realización, la adsorción se realiza bajo presión. El período de tiempo de adsorción del compuesto puede ser desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 10 horas.
Otra realización más es un método de administración de un compuesto a la circulación sistémica a través del sistema de transporte linfático mediante la administración oral a un mamífero sujeto de una forma sólida de dosificación oral o formulación farmacéutica oral de la presente invención.
Preferiblemente, la forma sólida de dosificación oral al menos aproximadamente 300 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 400 mg, al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, o al menos aproximadamente 600 mg) de los lípidos de cadena larga que es un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, o un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga.
En una realización adicional, el contenido total de lípidos de cadena larga en la forma sólida de dosificación oral varía desde aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg, tal como desde aproximadamente 600 a aproximadamente 700 mg.
Una realización típica de la forma sólida de dosificación oral comprende (A) un portador sólido que comprende dióxido de silicio adsorbente; y (B) una mezcla que comprende el compuesto lipofílico en un vehículo que comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso comprende un monoglicérido de ácidos grasos de cadena larga, y (ii) opcionalmente, uno o más surfactantes hidrofílicos, en la que (ai) la mezcla se adsorbe en el dióxido de silicio poroso, y (bi) la forma sólida de dosificación oral comprende desde aproximadamente 600 a aproximadamente 1000 mg de lípidos de cadena larga (por ejemplo, desde aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg).
Como se explica en este documento, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar para evitar el requisito de administrar oralmente un compuesto en estado alimentado.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de preparación de la composición de la invención que comprende formular el compuesto lipofílico con un vehículo en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga y un mono- y tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, de modo que la administración oral de la composición en estado alimentado o de ayuno facilita el suministro del compuesto a la circulación sistémica a través del sistema de transporte linfático.
La forma sólida de dosificación oral de la presente invención puede proporcionar un número de ventajas sobre los métodos convencionales para la administración de un compuesto dentro del sujeto. Por ejemplo, las formas sólidas de dosificación oral que comprenden la composición de la presente invención pueden proporcionar suficiente biodisponibilidad oral del compuesto lipofílico y al mismo tiempo una baja variabilidad en la absorción independientemente de si el sujeto está en el estado alimentado o de ayuno. De acuerdo con lo anterior, en los métodos de tratamiento descritos, las formas sólidas de dosificación oral se pueden administrar tanto en estado alimentado como de ayuno.
Esta es una ventaja particular cuando se administran fármacos con índices terapéuticos estrechos (compuestos lipofílicos) donde la variabilidad en la absorción debida a los alimentos podría proporcionar ya sea un riesgo de efectos secundarios graves o niveles de fármaco insuficientes. Esto también es una ventaja cuando se trata a una población anciana, que normalmente no ingiere una cantidad suficiente de grasa para lograr una absorción satisfactoria de un fármaco que depende de la ingesta de alimentos para ser absorbida.
Las formas sólidas de dosificación oral de la presente invención pueden evitar sustancialmente el paso del compuesto al hígado a través de la sangre portal.
Esto es una ventaja para los compuestos que experimentan un metabolismo extenso cuando pasan la barrera del tracto GI o son sustratos para la bomba de salida de P-GP y, por lo tanto, no se absorben a través de la vena porta en cantidad suficiente para alcanzar niveles de fármaco terapéutico o para fármacos que tienen un alto metabolismo de primer paso que hace imposible una absorción suficiente.
La formulación en forma de un comprimido puede tener varias ventajas, que incluyen un efecto alimenticio reducido, la posibilidad de incluir recubrimientos funcionales, protección contra el oxígeno, liberación dirigida, uso de excipientes que no son compatibles con cápsulas, procedimiento de producción más simple y uso de equipamiento estándar.
Compuesto
El compuesto lipofílico puede ser ya sea un profármaco o una sal del fármaco como se explicó anteriormente. El compuesto debe tener un log P de al menos 5.
Como se explicó anteriormente, el compuesto se puede solubilizar en el vehículo antes de adsorberlo en el adsorbente sólido de la forma sólida de dosificación oral o el compuesto se puede solubilizar en el vehículo antes de llenar en una cápsula.
En una realización típica, la forma de dosificación oral incluye el compuesto como parte o totalmente incorporado en un núcleo del comprimido junto con un adsorbente y el vehículo se adsorbe en este núcleo del comprimido para crear la forma sólida de dosificación oral. El vehículo adsorbido puede estar sin o tener parte del compuesto solubilizado.
En otra realización más, el compuesto en sí mismo no se solubiliza en el vehículo adsorbido en la forma sólida de dosificación oral. Esto es especialmente útil cuando el API (compuesto lipofílico) es un líquido y se necesita una alta carga de fármaco en la forma de dosificación y especialmente para compuestos tales como ácidos grasos omega 3, triglicéridos, ésteres etílicos y derivados de los mismos donde una absorción superior y una menor variabilidad. y la eliminación del sabor a pescado y burbujas se puede lograr dosificando el aceite absorbido en un comprimido en comparación con cuando se dosifica como una cápsula convencional.
El vehículo
El vehículo puede estar compuesto de lípidos (mono- y/o triglicéridos) y, opcionalmente, surfactantes hidrofílicos como se explica en este documento.
Se entiende por lípidos, si no se indica lo contrario, ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados y derivados de los mismos. Los derivados incluyen ésteres tales como mono-, di- y triglicéridos, así como fosfolípidos u otros ésteres de glicéridos.
Los lípidos pueden estar compuestos por ácidos grasos de cadena larga desde C14 a C24 o un derivado de los mismos, lo que indica desde 14 átomos de carbono en la cadena de ácidos grasos hasta 24 átomos de carbono en la cadena de ácidos grasos. El ácido graso puede ser un ácido graso saturado, monoinsaturado o poliinsaturado o un derivado del mismo. Cada cadena del ácido graso o glicérido puede tener, por ejemplo, 0, 1, 2 o 3 dobles enlaces. El término "lípido de cadena larga" se refiere a ácidos grasos de cadena larga (esto es, C14 o superior, tal como C14-C24 o C16-C18), así como derivados de ácidos grasos de cadena larga. Ejemplos de lípidos apropiados para el vehículo incluyen aquellos que estimulan la producción de lípidos endógenos tales como los descritos en la Patente de los estados Unidos No. 6,096,338, cuyo contenido completo se incorpora en este documento como referencia.
Los lípidos se pueden formular con el compuesto lipofílico en forma de un aceite de origen natural, como aceite de soja, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceites omega 3 o una combinación de los mismos. Otros lípidos apropiados incluyen, pero no se limitan a, mono y diglicéridos de los aceites mencionados anteriormente, mono-oleato de glicerol, monolinoleato de glicerilo y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
El (los) lípido (s) se puede (n) usar solo (s) o en combinación con uno o más. En una realización, los lípidos solos o en combinación con un surfactante estimulan la producción de lípidos endógenos o potencian o promueven de otro modo el transporte linfático del fármaco o derivado del fármaco. Por ejemplo, el vehículo se puede seleccionar entre lípidos de cadena larga y lípidos de cadena larga en combinación con un surfactante hidrofílico.
Los ejemplos de surfactantes que pueden ser apropiados incluyen ésteres de mono o diglicéridos (tales como los ésteres acético, succínico, láctico, cítrico o tartárico), propilenglicol, mono o diésteres de ácidos grasos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, etoxilatos de ácidos y ésteres de ácidos grasos, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, productos de transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural o hidrogenado y polialquilen poliol, etoxilatos de alcohol, copolímeros de polioxietileno o polioxipropileno, fosfolípidos, derivados de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (tales como polisorbatos, por ejemplo, polisorbato 80), aceite de ricino o etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo aceite de ricino polioxil 35/Cremophor EL™, surfactantes aniónicos, tales como laurilsulfato de sodio u oleato de sodio, surfactantes de alquilfenol, así como mezclas de tales surfactantes. En tales combinaciones, el surfactante puede actuar para ayudar a la absorción del ácido graso de la luz intestinal. En una realización, se usa un surfactante hidrofílico con un valor de HLB > 10, tal como Cremophor EL™, opcionalmente en combinación con un cosurfactante, que puede ser un surfactante hidrofílico con un valor de HLB < 10.
Por lo general, el vehículo comprende un lípido seleccionado de aceite de oliva, aceite de soja, aceites omega 3, monooleato de glicerol y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. En una realización, el vehículo comprende aceite de oliva y monooleato de glicerol. En otra realización, el vehículo comprende aceite de soja y monooleato de glicerol. En otra realización más, el vehículo comprende aceite omega 3 y monooleato de glicerol.
Cuando el vehículo comprende un surfactante, por lo general se selecciona de polisorbato 80, aceite de ricino polioxil 35 y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En una realización, el vehículo comprende (a) los lípidos, aceite de oliva y monooleato de glicerol y (b) el surfactante, aceite de ricino polioxil 35.
En una realización preferida, el vehículo comprende (a) los lípidos, aceite de soja y monooleato de glicerol, y (b) el surfactante, aceite de ricino polioxil 35.
En otra realización preferida, el vehículo comprende (a) los lípidos, aceite de oliva y monooleato de glicerol, y (b) los surfactantes, polisorbato 80 y aceite de ricino polioxil 35.
En una realización adicional, el vehículo comprende una mezcla de (a) lípidos de cadena larga y (b) surfactantes (surfactantes hidrofílicos). La relación en peso de (a):(b) puede variar desde aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:6. Por ejemplo, la relación en peso de (a):(b) puede ser desde aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, la relación en peso de (a):(b) varía desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:2. En otra realización, la relación en peso de (a):(b) varía desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En una realización preferida, la relación en peso de (a):(b) es aproximadamente 3:2.
El vehículo está presente preferiblemente en una cantidad suficiente para potenciar o promover el transporte linfático del compuesto lipofílico. Véase Porter et al., Pharm. Res. 20(9):1460-1465 (2003). En una realización, el componente graso está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, la cantidad puede ser desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 4 g, tal como desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 g, correspondiente a una cantidad que se podría incorporar fácilmente en una única forma sólida de dosificación oral. En otra realización, el componente graso está presente en una cantidad que es al menos aproximadamente 600 mg, por ejemplo, desde aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg o desde aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg. En una realización adicional del componente graso está presente en una cantidad que es al menos 500 mg a 10 g. Tal como desde 1500 mg a 10 g, 2000 mg a 8 g, 3000 mg a 7 g, 4000 mg a 6 g, o desde 2000 mg a 6g.
El vehículo se puede formular como emulsiones o microemulsiones a base de lípidos, o formulaciones autoemulsionantes o automicroemulsionantes. Las formulaciones autoemulsionantes y automicroemulsionantes son aquellas que forman espontáneamente emulsiones o microemulsiones al contacto del contenido de la forma sólida de dosificación oral con los fluidos gástricos o intestinales y que comúnmente se denominan sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) o sistemas de administración de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS). El compuesto lipofílico está destinado a solubilizarse en el vehículo ya sea antes o después de adsorber el vehículo en la forma de dosificación oral.
El portador sólido
El portador sólido, es decir el granulado, se puede comprimir en forma de un comprimido que comprende un excipiente adsorbente, es decir, dióxido de silicio, y opcionalmente aglutinante (s) y/o desintegrante. El comprimido sólido puede ser inerte o, alternativamente, el comprimido sólido puede tener incorporado el compuesto lipofílico en parte o completamente. El portador sólido puede estar en forma de un comprimido. El portador sólido es capaz de adsorber un vehículo.
Cuando el portador sólido está en forma de gránulos, el tamaño medio de partícula de los gránulos puede variar desde aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 600 micrómetros, por ejemplo desde aproximadamente 10 a aproximadamente 300 micrómetros. Los gránulos se pueden comprimir para formar un comprimido que se usa como el portador sólido.
El excipiente adsorbente
El excipiente adsorbente por lo general forma la mayor parte del portador sólido. El excipiente adsorbente (y el portador sólido) tiene una porosidad de, por ejemplo, mayor de aproximadamente 10 % v/v, tal como mayor de aproximadamente 15 % v/v, mayor de aproximadamente 20 % v/v, mayor de aproximadamente 30 % v/v o mayor de aproximadamente 30 % v/v. En una realización preferida, la porosidad es mayor de aproximadamente 30 % v/v, por ejemplo, desde aproximadamente 30 a aproximadamente 50 % v/v. En otra realización, la porosidad es de hasta aproximadamente 97 % (por ejemplo, desde aproximadamente 90 a aproximadamente 94 %) (tal como Zeofree 5170 o Aeroperl 300).
El excipiente adsorbente puede tener un tamaño medio de partícula desde aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 600 micrómetros, por ejemplo desde aproximadamente 10 a aproximadamente 300 micrómetros. En una realización, el excipiente poroso puede tener un tamaño de partícula desde aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 150 micrómetros.
El portador sólido puede incluir el excipiente adsorbente a una concentración de aproximadamente 20 % p/p o más, tal como aproximadamente 25 % p/p o más, aproximadamente 30 % p/p o más, aproximadamente 35 % p/p o más, aproximadamente 40 % p/p o más, aproximadamente 45 % p/p o más, aproximadamente 50 p/p o más, aproximadamente 60 % p/p o más, aproximadamente 70 % o más, aproximadamente 80 % o más, aproximadamente 90 % o más, aproximadamente 95 % o más, o aproximadamente 98 % o más. En realizaciones adicionales, el excipiente adsorbente está presente en una concentración desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 95 % p/p, tal como desde aproximadamente 30 % a aproximadamente 90 % p/p, desde aproximadamente 50 % a aproximadamente 90 % p/p, desde aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % p/p, desde aproximadamente 70 % a aproximadamente 90 % p/p, desde aproximadamente 65 % a aproximadamente 85 % p/p, desde aproximadamente 75 % a aproximadamente 85 % p/p o desde aproximadamente 70 % a aproximadamente 80 % p/p, en base al 100 % del peso total del portador sólido.
Muchos excipientes adsorbentes se encuentran en el grupo de óxidos metálicos y silicatos metálicos. Se encontró que el dióxido de silicio era más inerte a los ingredientes activos agregados en comparación con otros excipientes adsorbentes.
Sin embargo, el dióxido de silicio no se comprime bien e incluso para el experto en la técnica no es fácil producir comprimidos con altos niveles de dióxido de silicio. Se necesitarán altos niveles de excipiente adsorbente para adsorber la cantidad de líquido necesaria para esta invención. Por lo tanto, parte de la invención es la selección de excipientes apropiados para mejorar la escasa compresibilidad del dióxido de silicio para poder producir comprimidos de dióxido de silicio de alto nivel sin agrietarse ni taparse. Para lograr esto, se ha probado una lista muy larga de excipientes aglutinantes a niveles relevantes. La mayoría de estas formulaciones produjeron comprimidos con propiedades de cobertura y cohesión deficientes, con el resultado de que los comprimidos se deshacían. Los ejemplos de soportes sólidos que se dan en este documento demuestran los excipientes aglutinantes preferidos para el uso con dióxido de silicio.
En una realización preferida, el excipiente adsorbente es un dióxido de silicio, tal como Zeofree 5170 (disponible de J.M. Huber Corporation) o Aeroperl (disponible de Evonik industries).
Excipientes adicionales
El núcleo sólido de la forma de dosificación oral, tal como un comprimido, puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, cargas, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, potenciadores, agentes humectantes, surfactantes, antioxidantes, captadores de metales, agentes de ajuste del pH, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes, agentes reguladores, agentes quelantes, agentes estabilizantes, agentes colorantes, agentes complejantes, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, agentes potenciadores de la absorción, agentes liberadores modificados, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, humectantes y agentes edulcorantes.
Los ejemplos de cargas, diluyentes y/o aglutinantes apropiados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, p-lactosa), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluidos almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, hidrogenofosfato de calcio, fosfato dicálcico hidrato), sulfato de calcio, carbonato de calcio e hidrogenofosfato de potasio.
Los ejemplos de captadores de metales incluyen, pero no se limitan a, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico, EDTA y sales de los mismos, y DPTA (ácido dietilentriaminopentaacético) y sales de los mismos.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, BHT, BHA, galato de propilo, tocoferoles, TBHQ (t-butil hidroquinona) y palmitato de ascorbilo.
Los ejemplos de diluyentes incluyen, pero no se limitan a, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y azúcar.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, ácido algínico, agar, carragenano cálcico, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, maltodextrina y almidón pregelatinizado.
Los ejemplos de deslizantes y lubricantes incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, alquilsulfatos, benzoato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, sodio formaldehído sulfoxilato, metabisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol y TPGS u otros derivados de tocoferol. La concentración de un antioxidante y/o un agente estabilizador en el comprimido puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p (en base al 100 % del peso total del comprimido sin ningún compuesto adsorbido ni lípidos/vehículos).
Los ejemplos de desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), polacrilina de potasio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón o almidón pregelatinizado.
Forma sólida de dosificación oral
La cantidad de portador sólido en la forma sólida de dosificación oral puede variar dependiendo de su porosidad, como formulación líquida. La forma sólida de dosificación incluye preferiblemente al menos 600 mg de grasas (lípidos) y suficientes surfactantes para permitir la absorción linfática en el estado de ayuno.
Dado que la forma sólida de dosificación oral, tal como comprimido o cápsula, está destinada a la ingestión oral por un mamífero, tal como un sujeto humano, la forma sólida de dosificación oral pesa preferiblemente desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, tal como desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg, o desde aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1500 mg. En una realización, la forma sólida de dosificación oral pesa desde aproximadamente 700 mg a aproximadamente 1200 mg.
La forma sólida de dosificación oral (por ejemplo, comprimido oral) descrita en este documento puede contener opcionalmente uno o más recubrimientos, como un subrecubrimiento y/o recubrimiento de liberación modificada (por ejemplo, un recubrimiento entérico). El subrecubrimiento puede ser, por ejemplo, Opadray AMB OY-B. El recubrimiento entérico puede contener, por ejemplo, Acryl EZE, dimeticona y citrato de trietilo.
En una realización, la forma sólida de dosificación oral no tiene un recubrimiento. En una realización preferida, la forma sólida de dosificación oral no tiene un recubrimiento entérico. En otra realización, la forma sólida de dosificación oral no tiene un recubrimiento de liberación modificada. En una realización preferida, la forma sólida de dosificación oral proporciona la liberación inmediata del fármaco o derivado del fármaco. En otra realización más, la forma sólida de dosificación oral proporciona una liberación prolongada del fármaco o derivado del fármaco.
La forma sólida de dosificación oral puede estar en forma de un comprimido. En una realización, el comprimido es un comprimido preparado por compresión o moldeado, por ejemplo, que tiene una dureza desde aproximadamente 20 N a aproximadamente 150 N. La dureza del comprimido puede ser desde aproximadamente 30, 40, o 50 N a aproximadamente 70, 80, 90 o 100 N.
El comprimido oral puede incluir uno o más excipientes, tales como los mencionados anteriormente, que incluyen, entre otros, agentes aromatizantes, lubricantes, aglutinantes, conservantes y desintegrantes.
En otra realización, la forma sólida de dosificación comprende gránulos del portador sólido, compuesto lipofílico en el vehículo y opcionalmente otros excipientes. Los gránulos se pueden, por ejemplo, envasar en una cápsula que se administra.
Preparación de las formas sólidas de dosificación oral
Las formas sólidas de dosificación oral descritas en este documento se pueden formar mediante (i) preparación del portador sólido, (ii) preparación del vehículo, (iii) adsorción del vehículo en el portador sólido y envasado de los gránulos en cápsulas.
En una realización, los comprimidos de la presente invención se preparan mediante (ix) la preparación del portador sólido, (iix) el prensado del portador sólido y, opcionalmente, los desintegrantes y/u otros excipientes del comprimido en comprimidos adsorbibles, (iiix) la preparación del vehículo, (ivx) adsorción del vehículo en los comprimidos cargables.
En una realización, el compuesto es parte del portador, en otra realización el compuesto se solubiliza en el vehículo y en una tercera realización el compuesto está parcialmente en el portador y parcialmente solubilizado en el vehículo.
El compuesto y el vehículo juntos forman un sistema de administración de fármaco autoemulsionante (SEDDS) o un sistema de administración de fármaco automicroemulsionante (SMEDDS).
La etapa (ix) se puede llevar a cabo mezclando aglutinante o pulverizando una solución aglutinante sobre gránulos del excipiente poroso, granular la mezcla en un mezclador de alto cizallamiento y secar los gránulos para proporcionar el granulado.
El granulado portador se puede mezclar con excipientes para comprimidos, por ejemplo, desintegrantes, lubricantes, etc. y opcionalmente el derivado del fármaco y prensado en comprimidos.
La preparación del vehículo se realiza simplemente mezclando los componentes y opcionalmente el compuesto lipofílico hasta que aparezca una solución transparente.
La adsorción se realiza sumergiendo el comprimido en el vehículo en un excedente del compuesto, el período de tiempo para adsorber el derivado del fármaco se controla y puede variar desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, tal como desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. La adsorción también se puede lograr vertiendo la mezcla de aceite calculada sobre un lecho de comprimidos, por ejemplo, girando en alguna forma de un tambor.
En todos los métodos anteriores, el granulado que comprende un excipiente adsorbente y un agente potenciador de la liberación se puede compactar, tal como, comprimir o moldear en un comprimido que tenga una dureza apropiada, tal como una dureza de aproximadamente 20 No más, aproximadamente 25 No más, aproximadamente 30 No más, aproximadamente 35 No más, aproximadamente 40 No más, aproximadamente 45 No más, aproximadamente 50 N o más, aproximadamente 60 No más, aproximadamente 70 No más, aproximadamente 90 No más, aproximadamente 100 No más. En una realización, la dureza del comprimido es desde aproximadamente 30 Na aproximadamente 150 N, tal como desde aproximadamente 30 N a aproximadamente 100 N.
Definiciones
El término "sin efecto de los alimentos" y "ausencia de efecto de los alimentos" sobre la biodisponibilidad oral se refiere a cuando la CI del 90 por ciento para la proporción de las medias geométricas de la población entre los tratamientos alimentados y de ayuno, en base a los datos transformados logarítmicamente, está contenido en los límites de equivalencia de 80-125 por ciento para AUC0-inf (AUC0-t cuando sea apropiado) y Cmax.
El término "estado de ayuno" se refiere a un estado del sujeto, tal como un mamífero o un ser humano, en el que los únicos lípidos, si los hay, presentes en el intestino del sujeto, aparte de los que pueden haber sido incluidos en una formulación según la invención, son lípidos endógenos. Una referencia a la administración oral de un fármaco o formulación según la invención a un sujeto "en el estado de ayuno" es una referencia a la administración oral en el sistema digestivo del sujeto de modo que durante la absorción en el sistema linfático de una cantidad eficaz de forma terapéutica del fármaco, el sujeto está en el estado de ayuno. Esto generalmente significa que el sujeto no ha ingerido una comida al menos 3 a 4 horas antes de la administración y, dependiendo de la tasa de absorción y la eficacia del fármaco, no se ingiere ningún alimento de 1 a 6 horas después de la comida.
El término "estado alimentado" como se usa en este documento se refiere a cualquier estado del sujeto que no sea un "estado de ayuno" como se describe anteriormente.
El término "log P" se refiere al coeficiente de partición de una sustancia. El log P de una sustancia es el logaritmo en base diez de la proporción entre la solubilidad de la sustancia en n-octanol y la solubilidad de la sustancia en agua.
El término "HLB" o "valor de HLB" de un surfactante se refiere al equilibrio hidrofílico-lipofílico y es una medida del grado en el que es hidrofílico o lipofílico, determinado calculando los valores para las diferentes regiones de la molécula. Para los surfactantes no iónicos, HLB = 20*Mh/M, donde M es la masa molecular de la molécula completa y Mh es la masa molecular de la porción hidrófila de la molécula. Un valor de HLB de 0 corresponde a una molécula completamente lipofílica/hidrófila, y un valor de 20 corresponde a una molécula completamente hidrófila/lipofílica. Los valores de HLB > 10 describen un surfactante hidrofílico.
El término "producción de lípidos endógenos", como se usa en este documento, se refiere a la biosíntesis dentro de las células intestinales absorbentes de lípidos, incluidos mono, di o triglicéridos y fosfolípidos, a partir de bioprecursores, cuyos bioprecursores podrían ser lípidos o conjugados de lípidos, tal como glicéridos. Por ejemplo, la biosíntesis puede implicar la conversión de una especie lipídica incapaz de promover el transporte del fármaco al sistema de transporte linfático en una especie que sí puede hacerlo. El término "producción de lípidos endógenos" también se puede referir a la translocación de especies de lípidos a los enterocitos desde otro lugar, de modo que la especie de lípidos, o el metabolito lipídico de la misma, es capaz de promover el transporte del fármaco al sistema de transporte linfático.
El término "mamífero" o "sujeto mamífero" como se usa en este documento (son intercambiables) se refiere a todo tipo de mamíferos, tales como seres humanos, caballos, cerdos, perros, gatos, ovejas, etc.
Ejemplos
Se realizará ahora una descripción adicional de la presente invención mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Debe tenerse en cuenta claramente que los ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera,
Ejemplo 1: preparación de formulaciones orales de SEDDS para el direccionamiento linfático
Se prepararon seis formulaciones de SEDDS orales como se resume en la tabla 1.
Tabla 1. Formulaciones de SEDDS para el direccionamiento linfático
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Los seis sistemas SEDD diferentes se prepararon como se muestra a continuación en la tabla 2:
Tabla 2: Composiciones de SEDDS de placebo
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En cada caso, los componentes oleosos se dispersaron y mezclaron para lograr un sistema de vehículo placebo monofásico transparente. El compuesto lipofílico activo se agrega y se disuelve en las formulaciones de SEDD de placebo.
Ejemplo 2: formulaciones sólidas de comprimidos
El portador sólido
El portador sólido se produjo mezclando dióxido de silicio (Zeofree 5170) con celulosa microcristalina (Avicel PH 301) o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH-21), y luego granuló la mezcla con una solución de maltodextrina (Lycatab DSH) más una cantidad apropiada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Después de la granulación, los gránulos se secaron en un lecho fluido y se tamizaron.
La composición del portador se da en la tabla 3.
Tabla 3: Portadores sólidos
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Comprimidos de portador inactivo
El portador sólido preparado como se describe se mezcló con 5 % a 15 % de desintegrante durante 10 minutos. Luego se agregó estearato de magnesio al 0.5 % y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se comprimió en comprimidos en un montaje ovalado de 10x22 mm usando una prensa de comprimidos Diaf. El peso del comprimido estaba entre 800 mg y 1200 mg para ajustarse al tamaño deseado y la capacidad de adsorción de los comprimidos. La composición del comprimido se da en la tabla 4. La dureza del comprimido fue de 25 N a 50 N.
Tabla 4: Comprimidos del portador
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Ejemplo 3: Formas sólidas de dosificación oral
Todas las formas sólidas de dosificación se prepararon para contener 600 mg de lípido de cadena larga.
(a) Comprimidos de portador: la adsorción de los comprimidos se logró sumergiendo los comprimidos del portador en el vehículo del SEDDS. Se clasificaron 20 comprimidos de cada formulación para asegurar la homogeneidad y se adsorbieron en un vaso de precipitados de 3 litros haciendo flotar los comprimidos en un exceso del vehículo del SEDDS y permitiendo que el vehículo se absorbiera en el comprimido. La adsorción continuó hasta que se adsorbió la cantidad deseada de SEDDS. (1000 mg de SEDDS para formulaciones de SEDDS con 60 % de grasa y 750 mg de SEDDS para formulaciones de SEDDS con 80 % de grasa)
(b) Cápsulas: Se dispensaron SEEDS activas en una cubierta de cápsula de gelatina vacía mediante una pipeta y se cerraron las cápsulas.
Ejemplo 4: Formulaciones de comprimidos del portador
El portador sólido
El portador sólido se produjo mezclando dióxido de silicio coloidal (Aeroperl 300) con celulosa microcristalina al 10 % (Avicel PH 101) e hipromelosa al 5 % (Metolose 90SH-100SR) y luego se granula la mezcla con una solución de hipromelosa al 5 % (Metolose 90SH-100SR) más una cantidad apropiada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Después de la granulación, los gránulos se secaron en un lecho fluido y se tamizaron.
En el caso de que se necesite un antioxidante para estabilizar el ingrediente activo que se va a adsorber, se agregó el antioxidante (como una solución al 0.2 % en etanol) a la solución de aglutinante antes de agregarlo a la granulación. La composición del portador se da en la tabla 5.
Tabla 5: Portadores sólidos
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Comprimidos del portador
El portador sólido preparado como se describe se mezcló con celulosa microcristalina y/o con 2 % -5 % de croscarmelosa sódica durante 10 minutos. Luego se agregó estearato de magnesio al 0.5 % y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se comprimió en comprimidos en un montaje ovalado de 10 x 22 mm usando una prensa de comprimidos Diaf. La composición del comprimido se da en la tabla 6. La dureza del comprimido fue 34N.
Tabla 6: Composiciones de comprimidos del portador
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Los comprimidos del portador se cargaron con SEDDS como se describe en el ejemplo 3.
Ejemplo 5: comprimidos que contienen un ingrediente activo
El portador sólido activo
El portador sólido activo se prepara disolviendo acetato de abiraterona en SEDDS S2 (véase la tabla 9) (concentración al 5 %), mezclando dióxido de silicio (Zeofree 5170) con maltodextrina al 40 % (Lycatab DSH) y humedeciendo la mezcla con la solución de acetato de abiraterona y la cantidad apropiada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Después de la granulación, los gránulos se secan en bandejas y se tamizan.
La composición del portador se da en la tabla 7.
Tabla 7: Portadores sólidos
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Comprimidos que contienen acetato de abiraterona
Para la cantidad total de acetato de abiraterona en un comprimido de núcleo cargable: el portador sólido E preparado como se describe en el ejemplo 2 se mezcló con un 2 % de croscarmelosa sódica y acetato de abiraterona durante 10 minutos. Luego se agregó estearato de magnesio al 0.5 % y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se comprimió en comprimidos en un montaje ovalado de 10x22 mm usando una prensa de comprimidos Diaf.
Para una cantidad parcial de acetato de abiraterona en un comprimido de núcleo cargable: el portador sólido activo preparado como se describe se mezcló con 2 % de croscarmelosa sódica durante 10 minutos. Luego se agregó estearato de magnesio al 0.5 % y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se comprimió en comprimidos en un montaje ovalado de 10x22 mm usando una prensa de comprimidos Diaf.
Tabla 8: Comprimidos cargables
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Vehículos del SEDDS
Se preparan dos vehículos del SEDDS (S2 y S2A) para ser adsorbidos en los comprimidos del portador, como se muestra a continuación en la tabla 9:
Tabla 9: Formulaciones de SEDDS
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En cada caso, los componentes oleosos se dispersaron y mezclaron para proporcionar un sistema de vehículo placebo monofásico transparente. Para el vehículo S2A, se dispersó acetato de abiraterona y se disolvió en el sistema del vehículo durante la noche.
Forma sólida de dosificación oral
Todas las formas sólidas de dosificación se prepararon para contener 40 mg de acetato de abiraterona y 600 mg de lípido de cadena larga. Las formas sólidas de dosificación se prepararon de la siguiente manera
Comprimidos cargables: la adsorción del comprimido se logró sumergiendo los comprimidos cargables en el vehículo del SEDDS. Se clasificaron 20 comprimidos de cada formulación para asegurar la homogeneidad y se adsorbieron en un vaso de precipitados de 3 litros haciendo flotar los comprimidos en un exceso del vehículo del SEDDS y permitiendo que el vehículo se absorbiera en el comprimido.
Tabla 10: Formas sólidas de dosificación oral activas
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Ejemplo 6: Estudio de estabilidad del dióxido de silicio en comparación con un aluminometasilicato de magnesio En experimentos dobles, se agregó 1 ml de SEEDS a base de aceite de soja (correspondiente a S2 en el ejemplo 1) que contenía 40 mg de undecanoato de testosterona a muestras de ya sea aluminometasilicato de magnesio (gránulos de Neusilin NS2N) o dióxido de silicio. Las muestras se colocaron a 40 °C/75 RH en un vial de vidrio cerrado durante 1 mes en una cámara de estabilidad. Después del almacenamiento de estabilidad, las muestras se disolvieron en 3 mL de heptano, después de 3 mL de 2-propanol y se llevaron a 25 mL con metanol. Las muestras se analizaron por HPLC usando una columna Kinetex C18 (50x4,6 mm) 5 |im, temperatura de la columna 30 °C, fase móvil: 5 % de agua en metanol, flujo 1,5 ml/min a una longitud de onda de 260 nm. Los cromatogramas mostraron dos (2) impurezas relacionadas con undecanoato de testosterona que eran significativamente más abundantes en el aluminometasilicato de magnesio en comparación con el dióxido de silicio.
Tabla 11:
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Ejemplo 7: comprimidos que contienen acetato de abiraterona
El portador sólido se produjo mezclando dióxido de silicio coloidal (Aeroperl 300) con hidroxitolueno butilado y luego se granuló la mezcla con una solución de maltodextrina al 12.5 % (Lycatab DSH) más una cantidad apropiada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Después de la granulación, los gránulos se secaron en un lecho fluido y se tamizaron. El tamaño del lote fue de 700 g para un mezclador de alto cizallamiento de 6 L.
La composición del portador se da en la tabla 7.
Tabla 12: Portador sólido K
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Comprimidos de portador
El portador sólido preparado como se describe se mezcló con L-HPC LH11 durante 10 minutos. Luego se agregó estearato de magnesio al 0.5 % y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla se comprimió en comprimidos en un montaje ovalado de 10x22 mm usando una prensa de comprimidos Diaf. La composición del comprimido se da en la tabla 6. El peso del comprimido fue de aprox. 850 mg y la dureza fue 30N.
Tabla 13: Composiciones de comprimidos del portador
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Vehículo del SEDDS
Se preparó el vehículo del SEDDS para ser adsorbido en los comprimidos del portador, como se muestra a continuación en la tabla 9:
Tabla 14: Formulaciones de SEDDS
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En cada caso, los componentes oleosos se dispersaron y mezclaron para proporcionar un sistema de vehículo placebo monofásico transparente. Luego se dispersó el acetato de abiraterona y se disolvió en el sistema de vehículo durante la noche.
Forma sólida de dosificación oral
Todas las formas sólidas de dosificación se prepararon para contener 16.7 mg de acetato de abiraterona y 400 mg de lípido de cadena larga.
Las formas sólidas de dosificación se prepararon de la siguiente manera:
Comprimidos cargables: la adsorción de los comprimidos se logró sumergiendo los comprimidos cargables en el vehículo del SEDDS. Se clasificaron 20 comprimidos de cada formulación para asegurar la homogeneidad y se adsorbieron en un vaso de precipitados de 3 litros haciendo flotar los comprimidos en un exceso del vehículo del SEDDS y permitiendo que el vehículo se absorbiera en el comprimido.
Cápsulas: las cápsulas se llenaron con una solución de SEDDS mediante una pipeta.
Tabla 15: Formas sólidas de dosificación oral activas
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Ejemplo 8: estudio de estabilidad sobre el efecto de aditivos que usan dióxido de silicio
Usando la formulación anterior de dióxido de silicio, SEDDS a base de aceite de soja y undecanoato de testosterona, se investigó para estabilizar más el sistema mediante la adición de antioxidantes (alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo) y/o captador de metales (EDTA). Se disolvió sal disódica de EDTA al 0.1 % en el fluido de granulación y se agregó al portador (portador K, tabla 5) y por tanto al comprimido del portador (tabla 6). Se disolvieron 0.02 % de alfa-tocoferol y 0.025 % de palmitato de ascorbilo en el SEDDS junto con 40 mg de undecanoato de testosterona/1000 mg de SEDDS (correspondiente a S2 en el ejemplo 1). Las muestras se colocaron a 30 °C/65 RH en recipientes de HDPE cerrados durante 2 meses en una cámara de estabilidad. Después del almacenamiento de estabilidad, las muestras se analizaron como se describe en el ejemplo 6 por HPLC y para peróxidos de acuerdo con Ph.Eur.
Tabla 16: Efecto de estabilidad de los aditivos que usan dióxido de silicio.
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Ejemplo 9: Síntesis de C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel
Se disuelven 700 mg de paclitaxel en 500 ml de diclorometano. A esta solución se le agregan 100 mg de dimetilaminopiridina y 210 mg de diisopropilcarbodiimida. La solución se agita y se lava con gas inerte como nitrógeno o argón. A la solución se le agregan ya sea 186 mg de ácido undecanoico o 328 mg de ácido docosahexano y la solución se agita bajo gas inerte durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra luego a 2-5 ml y se aplica una columna de sílice de 30 g para purificación cromatográfica usando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se recogen las fracciones del eluato, cada una de aprox. 5 ml y se analizan mediante HPLC para determinar el contenido del producto esterificado. Las fracciones con alto contenido del producto de reacción se juntan y se evaporan hasta sequedad bajo aire inerte. Los productos aislados se disuelven inmediatamente en SEDDs y se mantienen en atmósfera inerte hasta que se envasan en cápsulas. Cada cápsula contiene el derivado de paclitaxel en una cantidad correspondiente a 10 o 12.5 mg del compuesto original, esto es, paclitaxel. Los productos se usan para el estudio farmacocinético en perros Beagle como se describe en el ejemplo 12.
Ejemplo 10: Estudio farmacocinético de dosis única en perros Beagle en estado de ayuno de C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel
El estudio es un estudio cruzado, aleatorio, equilibrado, de dosis única en perros Beagle que compara la farmacocinética en estado de ayuno para demostrar una biodisponibilidad aumentada, variación reducida en la absorción del C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel.
Los productos C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel preparados como se describe en el ejemplo 9 se comparan con una solución oral del concentrado de infusión de paclitaxel que es el comparador. La dosis oral total proporcionada es de 75 mg calculada como compuesto original.
Se priva a los perros de comida desde el final de la tarde del día anterior a la dosificación. La pentagastrina se dosifica por vía IM (6 |ig/kg, 200 |ig/mL en agua) 30 minutos antes de la administración. La pentagastrina se administra para asegurar un pH bajo en el estómago del perro, que de otra manera no tendrá un pH tan bajo como en el estómago de los seres humanos. El pH gástrico se mide justo antes de la dosificación de pentagastrina y justo antes de la dosificación de las formulaciones de acetato de abiraterona.
La cápsula se coloca directamente sobre el aditus laryngis del perro para asegurar que el comprimido no se mastica sino que se traga entero. Los perros reciben un total de 100 ml de agua inmediatamente después de la dosificación.
Se toman muestras de sangre (aproximadamente ~ 0.5 ml) de cada animal en cada ocasión de dosificación en 10 puntos de tiempo hasta 24 horas después de la dosificación, incluida una predosis.
Los parámetros farmacocinéticos calculados son, esto es, exposición total o área bajo la curva de concentracióntiempo (AUCO-inf, AUCO-t), exposición máxima (Cmax) y tiempo hasta la exposición máxima (Tmax).
Ejemplo 11: Estudio farmacocinético de dosis única en perros Beagle en estado de ayuno y alimentado de un comprimido que contiene acetato de abiraterona en SEDDS
El estudio es un estudio cruzado, aleatorizado, equilibrado, de dosis única en perros Beagle que compara la farmacocinética en estado de ayuno y alimentado, respectivamente, para demostrar una biodisponibilidad aumentada, una variación reducida en la absorción así como un efecto alimentario reducido o nulo del comprimido con acetato de abiraterona en el SEDDS.
Se compara un comprimido que contiene acetato de abiraterona en SEDDS con comprimidos Zytiga® (producto de comparación). Los perros reciben una dosis única de cada producto. En estado de ayuno, los perros están privados de comida desde el final de la tarde del día anterior a la administración. Los perros se alimentan 5 minutos antes de la dosificación en la parte del estudio en estado alimentado.
La pentagastrina se dosifica por vía IM (6 |ig/kg, 200 |ig/mL en agua) 30 min antes de la administración. La pentagastrina se administra para asegurar un pH bajo en el estómago del perro, que de otra manera no tendrá un pH tan bajo como en el estómago de los seres humanos. El pH gástrico se mide justo antes de la dosificación de pentagastrina y justo antes de la dosificación de las formulaciones de acetato de abiraterona.
El comprimido se coloca directamente sobre el aditus laryngis del perro para asegurar que el comprimido no se mastica sino que se traga entero. Para garantizar que se reciba la dosis oral completa, los perros reciben 100 mL de agua inmediatamente después de la dosificación del comprimido.
Se toman muestras de sangre (aproximadamente ~ 0.5 mL) de cada animal en cada ocasión de dosificación en 10 puntos de tiempo hasta 24 horas después de la dosificación, incluida una predosis.
Los parámetros farmacocinéticos calculados son, esto es, exposición total o área bajo la curva de concentracióntiempo (AUCO-inf, AUCO-t), exposición máxima (Cmax) y tiempo hasta la exposición máxima (Tmax). La variación en la absorción se calcula y se compara con la de Zytiga tanto en estado alimentado como de ayuno.
Ejemplo 12: Estudio farmacocinético de dosis única en perros Beagle en estado de ayuno de C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel administrados en la formulación SEDDS S2 en una cápsula
El estudio fue un estudio aleatorizado, equilibrado, de dosis única, de grupos paralelos en perros Beagle que comparó la farmacocinética en estado de ayuno de cápsulas que contenían C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel, respectivamente en la formulación SEDDS S2 (véase la tabla 1).
Los productos C11-paclitaxel y DHA-paclitaxel se prepararon como se describe en el ejemplo 8 y se compararon con una solución oral de 2 mg/ml del concentrado de infusión de paclitaxel como comparador. La concentración de cada cápsula fue de 12.5 mg de equivalentes de paclitaxel para la cápsula de paclitaxel C-11 y 10 mg de equivalentes de paclitaxel para el DHA-paclitaxel. La dosis oral total proporcionada fue 75 mg calculada como compuesto original para paclitaxel y C11-paclitaxel, respectivamente, y 60 mg calculada como compuesto original para DHA-paclitaxel.
Se privó de alimento a los perros desde el final de la tarde del día anterior a la dosificación. La cápsula se colocó directamente sobre el aditus laryngis del perro para asegurar que la cápsula no se masticara sino que se tragara entera. Todos los perros recibieron totalmente 100 ml de agua inmediatamente después de la dosificación.
Se tomaron muestras de sangre (aproximadamente ~ 0.5 mL) de cada animal en cada ocasión de dosificación en 10 puntos de tiempo hasta 24 horas después de la dosificación, incluida una predosis.
Los parámetros farmacocinéticos calculados son, esto es, exposición total o área bajo la curva de concentracióntiempo (AUCO-inf, AUCO-t), exposición máxima (Cmax), tiempo hasta la exposición máxima (Tmax), vida media terminal t1^ y la tasa de conversión de profármaco a original.
Tabla 17: Resumen de los principales parámetros farmacocinéticos del profármaco u original después de una dosis oral de 75 mg de equivalentes de paclitaxel/animal (paclitaxel y undecanoato de paclitaxel) o 60 mg de equivalentes de paclitaxel/animal (paclitaxel-DHA) en perros Beagle machos (N = 4).
Parámetros PK Cmax Tmax T* AUC0-t AUC0-ro
Unidad ng/mL h h h*ng/mL h*ng/mL
Grupo de Parámetros PK del profármaco
tratamiento
Undecanoato de 422 a) 2.00 6.44 1778b) 1882c)
paclitaxel
Paclitaxel-DHA 63.8 d) 4.50 6.33 402 e) 643 f
Undecanoato de paclitaxel: a) Equivalente a 352 ng/mL de paclitaxel; b) Equivalente a 1485 h * ng/mL de paclitaxel; C) Equivalente a 1572 h/mL de paclitaxel
Paclitaxel-DHA: d) Equivalente a 46.8 ng/mL de paclitaxel; e) Equivalente a 295 h * ng/mL de paclitaxel; f) Equivalente a 471 h'ng/mL de paclitaxel
Parámetros PK Cmax Tmax T* AUC0-t AUC0-ro AUCü-t (original)/ AUCü-t (profármaco)
Unidad ng/mL h h h*ng/mL h*ng/mL %
Grupo de Parámetros PK del profármaco
tratamiento
Paclitaxel 148 2.50 13.7 771 973 NA
Undecanoato de 2.26 8.00 19.6 24.3 52.0 1.48 paclitaxel
Paclitaxel-DHA 10.4 2.25 11.6 73.3 97.2 22.3
Ejemplo 13: Estudio farmacocinético de dosis única en perros Beagle en estado de ayuno y alimentado de un comprimido y una cápsula que contienen acetato de abiraterona en la formulación SEDDS S2
El estudio fue un estudio cruzado, aleatorio, equilibrado, de dosis única en perros Beagle que comparó la farmacocinética en estado de ayuno y alimentado, respectivamente, para demostrar una baja variación en la absorción así como un efecto alimentario reducido o nulo del comprimido y la cápsula, conteniendo respectivamente acetato de abiraterona en una formulación SEDDS S2 (véase la tabla 1).
Los perros recibieron 6 cápsulas o comprimidos de 16.7 mg correspondientes a 100 mg de acetato de abiraterona como dosis única. En estado de ayuno, se privó a los perros de comida desde el final de la tarde del día anterior a la dosificación. Los perros fueron alimentados 30 minutos antes de la dosificación en la parte del estudio en estado alimentado.
La pentagastrina se dosificó por vía IM (6 mg/kg, 200 mg/ml en agua) 30 minutos antes de la administración. La pentagastrina se administra para asegurar un pH bajo en el estómago del perro, que de otra manera no tendrá un pH tan bajo como en el estómago de los seres humanos. El pH gástrico se midió justo antes de la dosificación de pentagastrina y justo antes de la dosificación de las formulaciones de acetato de abiraterona.
Los comprimidos o cápsulas se colocaron directamente sobre el aditus laryngis del perro para asegurarse de que los productos no se masticaran sino que se tragaran enteros. Para garantizar que se reciba la dosis oral completa, los perros recibieron 100 mL de agua inmediatamente después de la dosificación.
Se tomaron muestras de sangre (aproximadamente ~ 0.5 mL) de cada animal en cada ocasión de dosificación en 10 puntos de tiempo hasta 24 horas después de la dosificación, incluida una predosis.
Los parámetros farmacocinéticos calculados son, esto es, exposición total o área bajo la curva concentración-tiempo (AUCO-inf, AUCO-t), exposición máxima (Cmax), tiempo hasta la exposición máxima (Tmax) y vida media terminal t1^ . La variación en la absorción se calculó tanto en estado alimentado como de ayuno.
Tabla 18: Resumen de los principales parámetros farmacocinéticos de abiraterona después de una dosis oral de acetato de abiraterona a 100 mg/animal (N = 4/punto temporal) en estado de ayuno y alimentado.
Parámetros PK Cmax Tmax T* AUC0-t AUC0-ro
Unidad ng/mL h h h*ng/mL h*ng/mL
Grupo de tratamiento Parámetros PK de la abiraterona
Comprimido- ayuno 38.0 2.63
Figure imgf000027_0001
193 202
Cápsula- ayuno 440 1.25
Figure imgf000027_0002
1218 1233
Comprimido-alimentado 20.4 3.63 1.37 74.9 98.9
Cápsula- alimentado 541 1.13 3.68 1132 1138
El % de CV para Cmax, AUCü-t y AUCü.» para las cápsulas fueron 23.4 %, 10.4 % y 10.5 % en estado de ayuno y 33.6 %, 19.3 % y 19.2 % en estado alimentado, respectivamente.
El % de CV para Cmax, AUCü-t y AUCü.» para los comprimidos fueron 21.7 %, 16.1 % and 16.6 % en estado de ayuno y 45.0 %, 43.2 % y 10.0 % en estado alimentado, respectivamente.
Ejemplo 14: Síntesis de la amida del ácido docosahexaenoico de octreotida
Se disuelven 400 mg de octreótido y 45 mg de dimetilaminopiridina en 7 ml de DMF. Se agregan 200 |il de diisopropilcarbodiimida. Se disuelven 163 mg de ácido hexacosanoico en 9 ml de cloroformo ligeramente calentado. Las soluciones se mezclan y se agitan durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y se transfiere a 15 g de dióxido de silicio para cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo 1/1. El producto se purificó adicionalmente filtrando a través de una columna de dióxido de silicio de 3 g con hexano/acetato de etilo 1/1 y el eluato se recogió y se concentró hasta sequedad. El rendimiento total es 440 mg de ceroato de octreótido correspondiente a un rendimiento total aprox. del 80 %.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de forma sólida de dosificación oral que comprende un compuesto lipofílico que tiene un log P de al menos 5, y un vehículo, en la que el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 700 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en la que el componente graso se selecciona de un mono- y un tri-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen desde 14 a 24 átomos de carbono, en la que la relación en peso de triglicéridos a monoglicéridos está en un intervalo desde 2.8:1 a 1:5, y (b) un surfactante hidrofílico en la que la relación en peso (a):(b) es desde 10:1 a 1:2.
2. La composición de la reivindicación 1 en la que el componente graso comprende un monoglicérido y un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga, en la que la relación en peso de triglicéridos a monoglicéridos está en un intervalo desde 2:1 a 1:3.
3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la composición exhibe una AUC(0-inf) (ayuno)/AUC(0-inf) (alimentado)) de al menos 0.8.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la relación en peso de (a):(b) varía desde 4:1 a 1:2.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de ácido linolénico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico, o ácido esteárico.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-5 en la que los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de ácido linolénico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico, o ácido esteárico.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-6 en la que el componente graso que comprende un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga se selecciona de un aceite de origen natural.
8. La composición de la reivindicación 7 en la que el aceite de origen natural se selecciona de aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cártamo, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de palma, aceite de arachidis o cualquier combinación de los mismos.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente graso se selecciona de aceite de oliva, aceite de soja, mezclas de aceite de oliva y mono oleato de glicerol y mezclas de aceite de soja y mono oleato de glicerol.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el vehículo es autoemulsionante.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición, al diluirla en agua purificada, forma gotitas con un d50 de menos de 200 micrómetros, tales como menos de 40 micrómetros, tales como menos de 20 micrómetros, menos de 10 micrómetros, o menos de 5 micrómetros.
12. La composición de la reivindicación 1 que se selecciona de un gránulo, una cápsula o un comprimido.
13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el surfactante hidrofílico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos o cualquier otro surfactante hidrofílico con un valor de equilibrio Hidrófilo-Lipófilo (HLB) de 10 o superior, y cualquier combinación de los mismos.
14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el compuesto lipofílico se selecciona de acetato de abiraterona, acitretina, alilestrenol, alfa tocoferol, amidarona, aprepitant, atorvastatina, bexaroteno, bromocriptina, candesartán, cinacalcet, clomifeno, dietil estilbestrol, ácido dihomo-gamma linoleico, ebastina, ergocalciferol, fenofibrato, ácido fucídico, halofantrina, irbesartán, isotretinoína, itraconazol, lapatinib, liraglutida, loratidina, decanoato de nandrolona, nelfinavir, olmesartán, orlistat, posaconazol, probucol, raloxifeno, ritonavir, tamoxifeno, telmisartán, teprenona, tipranavir, valsartán y zuclopentixol.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto lipofílico se selecciona de un compuesto que ha sido modificado mediante la unión de una unidad estructural lipofílica para aumentar la lipofilicidad del compuesto lipofílico hasta al menos log P de al menos 5 lo que lo hace apropiado para la absorción linfática.
16. La composición de la reivindicación 15, en la que el compuesto lipofílico se selecciona de profármacos de paclitaxel, tales como docosahexaenoato, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel y estearato de paclitaxel; octreótido unido covalentemente a un ácido graso con al menos 20 átomos de carbono en una formación de amida; leuprolida unida covalentemente a un éster de ácido graso mediante el grupo hidroxilo alifático o aromático presente en el péptido; y propofol unido covalentemente a un éster de ácido graso mediante el grupo hidroxi aromático fenólico.
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