KR20120111726A - 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 - Google Patents

지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 Download PDF

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스베인 올라프 허스트베드트
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Abstract

경구 투여에 적합한 코팅된 캡슐 또는 코팅된 정제 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 조성물, 및 이의 사용방법이 기재되었다. 또한 코팅된 캡슐 또는 코팅된 정제 형태인 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 선택적으로 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 예비농축액, 및 이의 사용방법이 기재되었다. 상기 예비농축액은 수용액에서 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS)을 형성할 수 있다.

Description

지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제{COATED CAPSULES AND TABLETS OF A FATTY ACID OIL MIXTURE}
본 명세서는 일반적으로 경구 투여에 적합한 코팅된 캡슐 또는 코팅된 정제 형태인 지방산 오일 혼합물을 포함하는 조성물 및 예비농축액, 및 이의 사용방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 상기 캡슐 및 정제는 대상체에게 예를 들어, 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction) (MI)을 포함하는 적어도 하나의 건강문제를 치료적 치료 및/또는 조절을 위해 투여될 수 있다.
인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 혈류 내 지질단백질 복합체의 일부이며 초원심분리를 통해 고-밀도 지질단백질 (HDL), 중-밀도 지질단백질 (IDL), 저-밀도 지질단백질 (LDL), 및 초저밀도 지질단백질 (VLDL)로 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 간에서 합성되고, VLDL을 포함하며, 혈장으로 방출된다. 총 콜레스테롤 (total-C), LDL-C 및 아포지질단백질 B (LDL-C 및 VLDL-C의 막 복합체)의 높은 수치는 인간 아테롬성 동맥경화증을 촉진시키고 HDL-C 및 이의 전달 복합체의 수치를 감소시킨다; 아포지질단백질 A는 또한 아테롬성 동맥경화증의 발달과 관련된다. 또한, 인간의 심혈관 질병률 및 사망률은 총-C 및 LDL-C의 수치에 따라 직접적으로 변화될 수 있으며, HDL-C의 수치에 반비례한다. 더불어, 비-HDL 콜레스테롤은 고중성지방혈증, 관다발병 (vascular disease), 아테롬성 질병, 및 관련된 증상의 지표임을 연구는 제안한다. 실제로, NCEP ATP III는 치료 목적으로서 비-HDL 콜레스테롤 감소를 명시한다.
오메가-3 지방산은 혈장 지질 수치, 심혈관계 및 면역 기능, 인슐린 작용 및 신경 발달 및 시각 기능을 조절할 수 있다. 또한 일반적으로 어유로서 나타내는 해양오일은 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)를 포함하는 오메가-3 지방산의 소스이며, 지질 대사를 조절하는 것으로 알려졌다. 식물계 오일 및 미생물 오일은 또한 오메가-3 지방산의 소스이다. 오메가-3 지방산은 심혈관계 질병, 예를 들어, 고혈압 및 고중성지방혈증의 위험인자, 및 응고 인자 VII 인지질 복합 활성에 이로운 영향을 줄 수 있다. 오메가-3 지방산은 또한 혈청 트리글리세리드를 저하, 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가, 수축기 및 확장기 혈압 및/또는 맥박수를 저하시킬 수 있으며, 혈액 응고 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 저하시킬 수 있다. 또한 오메가-3 지방산은 일반적으로 심각한 부작용을 수반하지 않으면서 매우 내성적이다.
오메가-3 지방산의 몇몇 제형이 개발되어 왔다. 예를 들어, 오메가-3 지방산 오일 혼합물의 일 형태는Omacor®/ Lovaza™/ Zodin®/ Seacor®의 상호로 판매되는 DHA 및 EPA를 포함하는 어유로부터의 1차 오메가-3, 긴 사슬, 다중 불포화 지방산의 농축액이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,502,077, 5,656,667, 5,698,594, 및 7,732,488 참조. 특히, Lovaza™의 각 1000 mg 캡슐은 적어도 90% 오메가-3 에틸 에스테르 지방산 (84% EPA/DHA); 대략 465 mg EPA 에틸 에스테르 및 대략 375 mg DHA 에틸 에스테르를 포함한다.
그러나, 증거는 적어도 C24 이상의 긴 사슬 지방산 및 알코올은 가역적으로 호환되는 것을 나타낸다. 효소 시스템은 지방산을 알코올로 변환하는 간, 섬유아세포, 및 뇌에 존재한다. 몇몇 조직에서, 지방산은 다시 알코올로 환원될 수 있다. 지방산 분자의 카르복실산 작용기는 결합을 목적으로 하나, 이러한 이온화할 수 있는 작용기는 분자가 장벽 (intestinal wall)과 같은 세포막을 가로지르는 것을 방해 할 수 있다. 그 결과, 카르복실산 작용기는 종종 에스테르로 보호화된다. 에스테르는 카르복실산 보다 덜 극성이며, 보다 쉽게 지방 세포막을 가로지를 수 있다. 혈류 내에서, 에스테르는 혈액 내 효소 에스테라아제에 의해 다시 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 그러나, 혈장 효소는 에스테르로 충분히 빠르게 가수분해되지 않을 수 있고, 에스테르에서 유리 카르복실산으로의 변환은 대부분 간에서 일어난다. 다중불포화 지방의 에틸 에스테르는 또한 생체 내에서 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
따라서, 세포막을 가로지를 수 있는 능력을 유지하면서, 생체 내에서 오메가-3 지방산의 가용화, 소화, 생물학적 이용 가능성 및/또는 흡광도를 개선 또는 향상시키는 조성물 및/또는 방법을 위한 필요가 여전히 존재한다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 바람직하고 설명하기 위한 것이며, 본 명세서로 제한되지 않으며, 청구된 바와 같은 것으로 이해된다.
본 명세서는 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 식품 보충제 또는 영양 보충제 조성물에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 약 45% 내지 약 55% 중량의 지방산 오일 혼합물; 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 상기 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리 지방산 형태인, 약 10% 내지 약 15중량%의 적어도 하나의 유리 지방산; 및 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 폴리소르베이트 20으로부터 선택되는, 약 30% 내지 약 40중량%의 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한, 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 약 45% 내지 약 55% 중량의 지방산 오일 혼합물; 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 올레산으로부터 선택되는, 약 10% 내지 약 15중량%의 적어도 하나의 유리 지방산; 및 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 폴리소르베이트 20으로부터 선택되는, 약 30% 내지 약 40중량%의 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 약 65% 내지 약 75% 중량의 지방산 오일 혼합물; 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 올레산으로부터 선택되는, 약 15% 내지 약 20중량%의 적어도 하나의 유리 지방산; 및 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 폴리소르베이트 20으로부터 선택되는, 약 10% 내지 약 15중량%의 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 약 45% 내지 약 55% 중량의 지방산 오일 혼합물; 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리 지방산 형태인, 약 10% 내지 약 15중량%의 적어도 하나의 유리 지방산; 및 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 폴리소르베이트 20 및 레시틴으로부터 선택되는, 약 40% 내지 약 50중량%의 적어도 2 개의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인, 약 60% 내지 약 70% 중량의 지방산 오일 혼합물; 및 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 폴리소르베이트 20 및 레시틴으로부터 선택되는, 약 30% 내지 40% 중량의 적어도 2개의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 약 75% 내지 약 85% 중량의 지방산 오일 혼합물; 및 상기 예비농축액의 중량에 대하여, 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는, 약 15% 내지 25% 중량의 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액에 관한 것이며; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 유리 지방산, 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액을 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS)에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함하고, 상기 예비농축액은 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 수용액에서 에멀젼을 형성한다.
본 명세서는 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS)에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함하고, 상기 예비농축액은 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 수용액에서 에멀젼을 형성한다.
본 명세서는 또한 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물, 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS)에 관한 것이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함하고, 상기 예비농축액은 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해, 수용액에서 에멀젼을 형성한다.
본원에 기재된 조성물 및 예비농축액은 예를 들어, 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)을 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료성 치료 및/또는 조절을 위해 대상체에게 예를 들어, 캡슐, 정제 또는 다른 약물 전달 형태로, 투여될 수 있다.
본 명세서는 또한 EPA 및/또는 DHA의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 방법을 제공한다.
도 1은 예비농축액 A-L의 점도를 나타낸다.
도 2는 위 기관 및 장 기관 내의 예비농축액 A-F, I, 및 J의 평균 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3은 위 기관 내의 예비농축액 A에서 말번 제타사이저(Malvern zetasizer)로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 4는 위 기관 내의 예비농축액 B에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 5는 위 기관 내의 예비농축액 C에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 6은 위 기관 내의 예비농축액 D에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 7은 위 기관 내의 예비농축액 E에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 8은 위 기관 내의 예비농축액 F에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 9는 위 기관 내의 예비농축액 I에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 10은 위 기관 내의 예비농축액 J에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 11은 장 기관 내의 예비농축액 A에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 12는 장 기관 내의 예비농축액 B에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 13은 장 기관 내의 예비농축액 C에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 14는 장 기관 내의 예비농축액 D에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 15는 장 기관 내의 예비농축액 E에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 16은 장 기관 내의 예비농축액 F에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 17은 장 기관 내의 예비농축액 I에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 18은 장 기관 내의 예비농축액 J에서 말번 제타사이저로부터 네 번의 연속적인 측정 판독을 나타낸다.
도 19는 Omacor®의 지방분해 동안 EPA-EE 및 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 20은 다른 시점에서 Omacor®에 대한 EPA + DHA의 회복 퍼센트를 나타낸다.
도 21은 다른 시점에서 Omacor®에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 퍼센트를 나타낸다.
도 22는 예비농축액 A의 지방분해 동안 EPA-EE 및 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 23은 다른 시점에서 예비농축액 A에 대한 EPA + DHA의 회복 퍼센트를 나타낸다.
도 24는 다른 시점에서 예비농축액 A에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 퍼센트를 나타낸다.
도 25는 예비농축액 B의 지방분해 동안 EPA-EE 및 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 26은 다른 시점에서 예비농축액 B에 대한 EPA + DHA의 회복 퍼센트를 나타낸다.
도 27은 다른 시점에서 예비농축액 B에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 퍼센트를 나타낸다.
도 28은 예비농축액 C의 지방분해 동안 EPA-EE 및 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 29는 다른 시점에서 예비농축액 C에 대한 EPA + DHA의 회복 퍼센트를 나타낸다.
도 30은 다른 시점에서 예비농축액 C에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 퍼센트를 나타낸다.
도 31은 예비농축액 D의 지방분해 동안 EPA-EE 및 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 32는 다른 시점에서 예비농축액 D에 대한 EPA + DHA의 회복 퍼센트를 나타낸다.
도 33은 다른 시점에서 예비농축액 D에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 퍼센트를 나타낸다.
도 34는 예비농축액 E의 지방분해 동안 EPA-EE 및 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 나타낸다.
도 35는 다른 시점에서 예비농축액 E에 대한 EPA + DHA의 회복 퍼센트를 나타낸다.
도 36은 다른 시점에서 예비농축액 E에 대한 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE의 지방분해 퍼센트를 나타낸다.
도 37은 실시예 14에 대한 EPA의 총 지방 농도의 플라즈마 농도 대 시간 프로파일을 나타낸다.
도 38은 실시예 22에 기재된 코팅된 정제와 코팅되지 않은 정제의 투여 후 시간에 따른 EPA 혈청 수치를 나타낸다.
도 39는 실시예 22에 기재된 코팅된 정제와 코팅되지 않은 정제의 투여 후 시간에 따른 DHA 혈청 수치를 나타낸다.
본 출원서는 2009년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/254,291, 2009년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/254,293, 및 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/254,296에 대한 우선권을 주장하며, 이들 전체는 모두 본 명세서에 참조로 포함되었다.
명세서의 특정 측면은 하기에서 보다 자세히 설명한다. 본 출원에서 사용되고 여기에 열거된 용어 및 정의는 본 명세서 내의 의미를 나타내는 것을 의미한다. 여기에 기재되고 상기에 참조된 특허 및 과학적 문헌은 본 명세서에 참조로 포함되었다. 참조에 의해 포함된 용어 및/또는 정의와 혼동되는 경우, 여기에 제공된 용어 및 정의로 제한된다.
단수 형태들 "하나의" 및 "상기 (the)"는 분명하게 달리 표현하지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
상기 용어 "대략" 및 "약"은 표현된 수 또는 값과 거의 동일한 것을 나타낸다. 여기서 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로 명시된 양, 빈도 또는 값의 ±10%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
여기에 사용된 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는 것"은 (1) 의사 또는 그의 위임 대리인에 의해 또는 그의 지침 하에 본 명세서에 따른 예비농축액을 제공 (providing), 수여 (giving), 복용 (dosing) 및/또는 처방 (prescribing)하는 것, 및 (2) 환자 또는 당사자에 의해 본 명세서에 따른 예비농축액을 주입 (putting into), 섭취 (taking) 또는 소비 (consuming)하는 것을 의미한다.
본 명세서는 코팅될 수 있는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐, 및 정제로 제형화된 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 약학적 및 보조적 조성물을 제공한다.
또한 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 예비농축액을 기재한다. 몇몇 실시예에 있어서, 예비농축액은 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 유리 지방산, 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 본 명세서의 예비농축액은 수용성 매체와 혼합된 경우 낮은 또는 매우 낮은 평균 입자 크기의 분산물로 제조될 수 있다. 이러한 분산물은 나노에멀젼, 마이크로에멀젼, 또는 에멀젼으로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 전달 시, 상기 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 생성하는 위 (gastric) 또는 다른 생리적 유체와 분산물을 생성하는 것으로 여겨진다.
지방산 오일 혼합물
본 명세서의 조성물은 하나의 지방산 오일 혼합물을 포함한다. 상기 하나의 지방산 오일 혼합물은 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)를 포함한다. 여기서 사용된, 용어 "지방산 오일 혼합물"은 불포화 (예를 들어, 단일불포화, 다중불포화) 또는 포화 지방산과 같은 지방산, 및 약학적으로-허용 가능한 에스테르, 유리산 (free acid), 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 유도체, 공액체 (conjugates), 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 오메가-3 지방산과 같은 지방산을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 지방산은 유리산 형태이다.
상기 용어 "오메가-3 지방산"은 천연 및 합성 오메가-3 지방산, 및 약학적으로-허용 가능한 에스테르, 유리산 (free acid), 트리글리세리드, 유도체, 공액체 (conjugates) (예를 들어, Zaloga 그 외, 미국 특허출원공개번호 2004/0254357, 및 Horrobin 그 외, 미국 특허 번호 6,245,811 참조, 각각은 여기에 참조에 의해 포함되었다.), 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예는 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), α-리놀렌산 (ALA), 헨에이코사펜타엔산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 에이코사테트라엔산 (ETA), 에이코사트리엔산 (ETE), 옥타데카테트라엔산 (즉, 스테아리돈산, STA)과 같은 오메가-3 불포화된, 긴-사슬 지방산; 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 같은 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르; 및 예를 들어, 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차, 2차 및/또는 3차 알코올의 에스테르를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 따른 오메가-3 지방산, 에스테르, 글리세리드, 유도체, 공액체 (conjugates), 염, 및 이의 혼합물은 이들의 순수 형태 및/또는 오일, 예를 들어, 해양 오일 (예를 들어, 어유 및 정제된 어유 농축액), 녹조 오일, 미생물 오일 및 식물계 오일의 성분으로 사용될 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA를 포함한다. 다른 예로서, 상기 지방산 오일 혼합물은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태의 EPA 및 DHA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 유리산 형태인 EPA 및 DHA를 포함한다.
본 명세서의 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외의 적어도 하나의 지방산을 포함할 수 있다. 이러한 지방산의 예는 EPA 및 DHA 이외의 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외의 α-리놀렌산 (ALA), 헨에이코사펜타엔산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 에이코사테트라엔산 (ETA), 에이코사트리엔산 (ETE), 스테아리돈산 (STA)로부터 선택된 적어도 하나의 지방산을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 EPA 및 DHA 이외의 적어도 하나의 지방산은 리놀렌산, 감마-리놀렌산 (GLA), 아라키돈산 (AA), 도코사펜타엔산 (즉, osbond acid) 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 EPA 및 DHA 이외의 적어도 하나의 지방산은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 EPA 및 DHA 이외의 적어도 하나의 지방산은 유리산 형태이다.
본 명세서에 의한 다른 지방산 또는 이의 혼합물 (지방산 오일 혼합물)의 예는 유럽 약전 오메가-3 에틸 에스테르 90 및 정제된 해양 오일, 예를 들어 유럽 약전 오메가-3 산 트리글리세리드, 유럽 약전 오메가-3 산 에틸 에스테르 60, 오메가-3 산 논문의 유럽 약전 어유 리치, 및/또는 예를 들어, USP 어유로 정의되는 지방산을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 적합한 다른 지방산을 포함하는 지방산 오일 혼합물의 상업적 예는 Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™ E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™ TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshire, England)와 같은 Incromeg™ 오메가-3 해양 오일 농축액; EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG, 및 EPAX4020EE (EPAX는 Norwegian company Austevoll Seafood ASA의 전액 출자된 자회사); Omacor / Lovaza™/ Zodin / Seacor 최종 약학적 제품, K85EE, 및 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS); MEG-3 EPA/DHA 어유 농축액 (Ocean Nutrition Canada); DHA FNO "기능성 영양 오일" 및 DHA CL "투명한 액체" (Lonza); Superba™ 크릴 오일 (Aker); Martek에서 제조된 DHA를 포함하는 오메가-3 제품; Neptune 크릴 오일 (Neptune); 대구-간 오일 제품 및 Mφllers에서 제조된 역류방지어유 농축액 (TG); Lysi 오메가-3 어유; Seven Seas Triomega 대구간 오일 블렌드 (Seven Seas); Fri Flyt 오메가-3 (Vesteralens); 및 Epadel (Mochida)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 상업적인 예는 해양, 녹조류, 미생물 및 식물계 소스와 같은 다양한 소스로부터 오메가-3 지방산(들)을 얻기 위한 트랜스에스테르화 공정 또는 제조방법으로 생성된 다양한 오메가-3 지방산, 조합, 및 다른 성분을 제공한다.
본 명세서에 따른 지방산 오일 혼합물은 동물 오일 및/또는 비-동물 오일로부터 얻어질 수 있다. 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 해양 오일, 녹조류 오일, 식물계 오일, 및 미생물 오일로부터 선택된 적어도 하나의 오일로부터 얻어진다. 해양오일은 예를 들어, 어유, 크릴 오일, 및 어류로부터 얻어지는 지질 조성물을 포함한다. 식물계 오일은 예를 들어, 아마씨 오일 (flaxseed oil), 카놀라 오일, 겨자씨 오일, 및 대두 오일을 포함한다. 미생물 오일은 예를 들어 Martek의 제품을 포함한다. 본 명세서의 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 어유와 같은 해양 오일로부터 얻어진다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 해양 오일은 정제된 어유다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 오메가-3 지방산과 같은 지방산은 알킬 에스테르와 같이 에스테르화된다. 상기 알킬 에스테르는 에틸, 메틸, 프로필 및 부틸 에스테르를 포함할 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산은 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로부터 선택된다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 멸치 오일 또는 참치오일로부터 유래한 기름기가 많은 어류의 체유 (body oil)의 트랜스에스테르화, 및 우레아 분류 (fractionation)와 분자 증류를 포함하는 물리-화학적 정제 공정에 의해 얻어진다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 정제되지 않은 오일 혼합물은 트랜스에스테르화 이전에 환경 오염물질 및/또는 콜레스테롤의 양을 감소시키기 위해 스트립핑 공정이 수행될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 초임계 CO2 추출 또는 크로마토그래피 기법을 사용하여, 예를 어 어유 농축액의 1차 EPA 및 DHA를 고-농축하여 얻어진다. 본 명세서에 의해 포함되는 에틸 글리세리드 형태인 지방산의 상업적 예는 K85TG (Pronova BioPharma Norge AS)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 의해 포함되는 에틸 에스테르 형태인 지방산의 상업적 예는 K85EE (Pronova BioPharma Norge AS)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물의 가수분해에 의해 얻어진다. 본 명세서에 의해 포함되는 유리산 형태인 지방산의 상업적 예는 K85FA (Pronova BioPharma Norge AS)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 시스형 (cis configuration)을 갖는다. 예는 (all-Z)-9,12,15-옥타데카트리엔산 (ALA), (all-Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산 (STA), (all-Z)-11,14,17-에이코사트리엔산 (ETE), (all-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산 (EPA), (all-Z)- 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산 (DPA), (all-Z)-6,9,12,15,19-헨에이코사펜타엔산 (HPA); (all-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라엔산, (all-Z)-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산 (오스본드산(osbond acid)), (all-Z)-9,12-옥타데카디엔산 (리놀레산), (all-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라엔산 (AA), (all-Z)-6,9,12-옥타데카트리엔산 (GLA); (Z)-9-옥타데센산 (올레산), 13(Z)-도코센산 (에루크산), (R-(Z))-12-히드록시-9-옥타데센산 (리시놀산)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:8내지 약 8:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3.1, 약 1.2 내지 약 2:1의 범위이다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1.2 내지 약 1.3이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 하나 또는 그 이상의 유리산 형태인 지방산, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 이론에 제한 없이, 유리산 형태인 지방산은 신체 내의 지방분해를 개선 또는 향상시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 적어도 하나의 유리산 형태인 지방산은 효율적인 흡수를 위해 지방산 에스테르 및/또는 트리글리세리드를 유리 지방산으로의 상호 변환을 개선 또는 향상시킬 수 있다. 유리지방산은 예를 들어, 생체 내에서 (in vivo) 지방산의 개선 또는 향상된 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도, 또는 이의 조합을 제공한다.
유리 지방산의 예는 유리산 형태인 EPA, DHA, α-리놀레산 (ALA), 헨에이코사펜타에노산 (HPA), 도코사펜타엔산 (DPA), 에이코사테트라엔산 (ETA), 에이코사트리에노산 (ETE), 스테아리돈산 (STA), 리놀레산, 감마-리놀레산(GLA), 아라키돈산 (AA), 오스본드산, 올레산, 리시놀레산, 에루스산, 및 이의 혼합물과 같은 다중불포화 지방산을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 유리 지방산, 예를 들어 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 적어도 80% 오메가-3 지방산을 포함하는 적어도 하나의 유리지방산, 예를 들어 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 적어도 90% 오메가-3 지방산과 같은 적어도 하나의 유리 지방산,을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 지방산 오일 혼합물을 포함하고, 적어도 하나의 유리 지방산은 올레산, 리시놀레산, 리놀레산, 및 에루스산으로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 올레산 또는 리놀레산을 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 적어도 75% EPA 및 DHA를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 적어도 80% 중량, 적어도 85% 중량, 적어도 90% 중량 또는 적어도 95% EPA 및 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 사이의 수와 같이 적어도 하나의 유리 지방산에 대하여 약 80% EPA 및 DHA를 포함한다. 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 순수한 형태 및/또는 예를 들어, 해양 오일 (예를 들어, 어유 및 정제된 어유 농축물), 미생물 오일 및 식물계 오일과 같은 오일의 성분으로서 사용될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 적어도 하나의 유리 지방산의 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 및 다른 예로, 약 90% 내지 약 95중량%, 또는 그 사이의 수와 같이 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 75% 내지 약 95% EPA 및 DHA를 포함한다. 적어도 하나의 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 유리 지방산은 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA, 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 84%와 같이 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 85% EPA 및 DHA를 포함한다.
약제 ( Pharmaceutical )
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 약학적 활성 성분 (API)로서 작용한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 약학적으로-허용 가능한 양으로 존재한다. 여기서 사용된, 용어 "약학적으로-허용 가능한 양"은 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제를 치료, 예를 들어 효능, 증상 등을 감소 및/또는 완화시킬 수 있는 충분한 양을 의미한다. 본 명세서에서 적어도 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 추가적인 활성제를 포함하지 않는다.
상기 조성물이 약학적 조성물일 경우, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%와 같이 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 80%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 사이의 수와 같이 지방산 오일 혼합물에 대하여, 약 80%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 88%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또 다른 예로, 약 90% 내지 95%의 EPA 및 DHA, 또는 그 사이의 수와 같이 지방산 오일 혼합물에 대하여, 약 75% 내지 약 95%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 84%, 약 80% 내지 88%와 같이 약 80% 내지 약 85%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 95%의 EPA 또는DHA, 또는 EPA 및 DHA를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 다른 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서는 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 75% 내지 88%의 EPA 및DHA를 포함하며, 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 75% 내지 약 88%의EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함하며, 상기 지방산 오일 혼합물은 α-리놀레산 (ALA)을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA 및 DHA를 포함하며, 도코사펜타엔산 (DPA)를 더 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA및 DHA를 포함하며, 약 4% (all-Z 오메가-3)- 6,9,12,15,18-헨에이코사펜타논산 (HPA)를 더 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 88%의 EPA및 DHA를 포함하고, 지방산 오일 혼합물에 중량에 대하여, EPA 및 DHA 이외의 약1% 내지 약 4%의 지방산을 포함한다, 상기 EPA 및 DHA 이외의 지방산은 C20, C21, 또는 C22 탄소원자를 갖는다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85EE 또는 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS)을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85TG (Pronova BioPharma Norge AS)를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85FA (BioPharma Norge AS)를 포함할 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 생물학적 이용 가능성에서 약 40% 증가보다 높은, 약 80% 증가와 같은 증가된 생물학적 이용 가능성을 제공한다.
EPA 및 DHA 물질 ( products )
적어도 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 75%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 적어도 95%는 EPA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여, 적어도 90%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 적어도 95%는 EPA를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 75%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 적어도 95%는 DHA를 포함한다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 80% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 적어도 95%는 DHA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 적어도 90% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 적어도 95%는 DHA를 포함한다.
보조제 ( Supplement )
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물을 포함하는 식품 보조제 또는 영양 보조제를 제공하고, 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 75%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 65% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50%이하, 45% 이하, 40% 이하 또는 35% 이하와 같이, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 70% 이하의 EPA 및 DHA를 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 65%, 약 30% 내지 약 55%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 45%, 약 30% 내지 약 40%, 및 또 다른 예로, 약 30% 내지 약 35%와 같이, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 25% 내지 약 75%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
계면활성제/예비농축액
본 명세서는 예비농축액 조성물을 제공하며, 여기서 사용된, 용어 "예비농축액"은 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 조성물을 나타낸다. 몇몇 실시예에 있어서, 예를 들어, 예비농축액은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 유리 지방산 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
계면활성제는, 예를 들어 액체의 표면 장력 또는 두 액체 사이의 표면 장력을 낮출 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 계면활성제는 지방산 오일 혼합물과 수용액 사이의 표면 장력을 낮출 수 있다.
화학적으로 말하면, 계면활성제는 적어도 하나의 친수성 부분 및 적어도 하나의 소수성 (즉, 친유성) 부분을 가지는 분자이다. 계면활성제 특성은 계면활성제의 친수성-친유성 균형 (HLB) 값에 영향을 줄 수 있다. 여기서, HLB 값은 계면활성제의 친수성 대 친유성 특성 정도의 척도이다. HLB 값은 일반적으로 0 내지 20의 범위이며, 0의 HLB 값은 고친수성 특성을 나타내고, 20의 HLB 값은 고친유성 특성을 나타낸다. 계면활성제는 주로 다른 계면활성제와 조합하여 사용되고, HLB 값은 더해진다. 계면활성제 혼합물의 HLB 값은 하기와 같이 계산될 수 있다.
HLBA (계면활성제 A의 분획) + HLBB (계면활성제 B의 분획) = HLBA +B 혼합물
계면활성제는 일반적으로 이온성 계면활성제, 예를 들어 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로 분류된다. 계면활성제가 두 개의 반대 하전 그룹을 가질 경우, 상기 계면활성제는 양쪽성 계면활성제라 명명한다. 계면활성제의 다른 유형은 예를 들어, 인지질을 포함한다.
본 명세서의 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 및 양쪽성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 명세서에 적절한 비이온성 계면활성제의 비-제한적 예를 하기에서 설명한다.
Pluronic® 계면활성제는 중심 소수성 중합체 (폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)))와 각 측면에 친수성 중합체 (폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)))로 이루어진 비이온성 공중합체이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Pluronic®물질을 표 1에 정리하였다.
Pluronic® 계면활성제의 예
유형 평균 분자 중량(D) HLB 값
Pluronic®L-31 비이온성 1100 1.0-7.0
Pluronic®L-35 비이온성 1900 18.0-23.0
Pluronic®L-61 비이온성 2000 1.0-7.0
Pluronic®L-81 비이온성 2800 1.0-7.0
Pluronic®L-64 비이온성 2900 12.0-18.0
Pluronic®L-121 비이온성 4400 1.0-7.0
Pluronic®P-123 비이온성 5800 7-9
Pluronic®F-68 비이온성 8400 > 24
Pluronic®F-108 비이온성 14600 > 24
Brij® 계면활성제는 폴리에틸렌 에테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Brij® 물질을 표 2에 정리하였다.
Brij® 계면활성제
유형 화합물 HLB 값
Brij®30 비이온성 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르 9.7
Brij®35 비이온성 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 16.9
Brij®52 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 세틸 에테르 5.3
Brij®56 비이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 세틸 에테르 12.9
Brij®58 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 15.7
Brij®72 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르 4.9
Brij®76 비이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 스테아릴 에테르 12.4
Brij®78 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 에테르 15.3
Brij®92V 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 4.9
Brij®93 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 4
Brij®96V 비이온성 폴리에틸렌 글리콜 올레일 에테르 12.4
Brij®97 비이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르 12
Brij®98 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르 15.3
Brij®700 비이온성 폴리옥시에틸렌 (100) 스테아릴 에테르 18
Span® 계면활성제는 소르비탄 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. Span®은 알드리치를 포함하는 다른 소스로부터 구할 수 있다. 상업적으로 상용되는 다양한 Span® 물질을 표 3에 정리하였다.
Span® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Span®20 비이온성 소르비탄 모노라우레이트 8.6
Span®40 비이온성 소르비탄 모노팔미테이트 6.7
Span®60 비이온성 소르비탄 모노스테아레이트 4.7
Span®65 비이온성 소르비탄 트리스테아레이트 2.1
Span®80 비이온성 소르비탄 모노올레이트 4.3
Span®85 비이온성 소르비탄 트리올레이트 1.8
Tween® (폴리소르베이트)는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Tween® 물질을 표 4에 정리하였다.
Tween® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Tween®20 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 16.0
Tween®40 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 15.6
Tween®60 비이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 14.9
Tween®65 비이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 10.5
Tween®80 비이온성 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트 15.0
Tween®85 비이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트 11.0
Myrj®는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Myrj® 물질을 표 5에 정리하였다.
Myrj® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Myrj®45 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 11.1
Myrj®49 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 15.0
Myrj®52 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 16.9
Myrj®53 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 17.9
Cremophor® 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Cremophor® 물질을 표 6에 정리하였다.
Cremophor® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Cremophor®REL 비이온성 폴리옥시에틸화된 피자마유 2-14
Cremophor®RH40 비이온성 수소화된 폴리옥시에틸화된 피자마유 14-16
Cremophor®RH60 비이온성 수소화된 폴리옥시에틸화된 피자마유 15-17
Cremophor®RO 비이온성 수소화된 폴리옥시에틸화된 피자마유 16.1
본 명세서에 따르면, 다른 바람직한 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토마크로골 1000 및 폴리옥시20 세토스테아릴 에테르와 같은 마크로골 세토스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 라우레스 4 및 라우로마크로골 400과 같은 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 폴리옥실 10 올레일 에테르와 같은 마크로골 올레일 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트와 같은 마크로골 스테아레이트, 멘페골, 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀-9, 노녹시놀-10 및 노녹시놀-11과 같은 노녹시놀, 옥토시놀 9 및 옥토시놀 10과 같은 옥토시놀, 폴리옥살렌과 같은 폴리옥사머, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 35 피자마 오일과 같은 폴리옥실 피자마 오일, 폴리옥실 40 수소화된 피자마 오일과 같은 폴리옥실 수소화된 피자마 오일, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트와 같은 프로필렌 글리콜 라우레이트를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 예는 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈, 소르비탄 에스테르 및 수크로오스 에스테르를 포함한다.
본 명세서에서 적절한 음이온성 계면활성제는, 예를 들어, 퍼플루오로카르복실산 및 퍼플루오로술폰산의 염, 소듐 도데실 설페이트 및 암모늄 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트 염, 소듐 라우릴 에테르 설페이트와 같은 설페이트 에테르, 및 알킬 벤젠 설포네이트 염을 포함한다.
본 명세서에서 적절한 양이온성 계면활성제는, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 및 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 화합물 또는 다른 트리메틸알킬암모늄 염을 포함한다.
양쪽성 계면활성제는 예를 들어, 도데실 베타인, 코코 암포글리시네이트 (coco amphoglycinates), 코카미도프로필 베타인 (cocamidopropyl betaines)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 또는 이의 유사체를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는, 예를 들어, 천연 인지질, 합성 인지질, 및 반합성 인지질, 이의 유도체, 및 이의 유사체로부터 선택될 수 있다. 바람직한 인지질 계면활성제는 디올레일포스파티딜클로린, 디펜타데카노일포스파티딜클로린, 디라우로일포스파티딜클로린, 디미리스토일포스파티딜클로린, 디팔미토일포스파티딜클로린, 디스테아로일포스파티딜클로린, 디-에이코사펜타노일 (EPA) 클로린, 디도코사헥사노일 (DHA) 클로린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨와 같은 포화, 불포화 및/또는 다중불포화 지질을 가지는 포스파티딜클로린을 포함한다. 다른 바람직한 인지질 계면활성제는 대두 레시틴, 난황 레시틴, 디올레일 포스파티딜클로린, 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤, PEG-화된 인지질, 및 디미리스토일 포스파티딜클로린을 포함한다.
인지질은 "천연" 또는 예를 들어, 포스파티딜클로린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로부터 선택되는 해양 원천으로부터 일 수 있다. 상기 지방산 부분 (moiety)은 14:0, 16:0, 16: 1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 및 22:6n-3, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 부분 (moiety)은 팔미트산, EPA 및 DHA로부터 선택된다.
본 명세서에서 적절한 다른 바람직한 계면활성제를 표 7에 정리하였다.
다른 계면활성제
계면활성제 유형 HBL 값
에틸렌 글리콜 디스테아레이트 비이온성 1.5
글리세릴 모노스테아레이트 비이온성 3.3
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 비이온성 3.4
글리세릴 모노스테아레이트 비이온성 3.8
디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 비이온성 6.1
아카시아 음이온성 8.0
세트리모늄 브로마이드 양이온성 23.3
세틸피리디늄 클로라이드 양이온성 26.0
폴리옥사머 188 비이온성 29.0
소듐 라우릴 설페이트 양이온성 40
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 적어도 하나의 계면활성제는 Labrasol, Cremophor RH40, 또는 Cremophor 및 Tween-80의 조합을 포함하지 않는다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 약 9 이하, 또는 약 8 이하와 같은 약 10 이하의 친수성-친유성 균형 (HLB)를 갖는다.
EPA 및 DHA와 적어도 하나의 계면활성제의 중량비는 계면활성제, EPA와 DHA의 비율 및 전체 제형의 선택에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, EPA 및 DHA:계면활성제의 중량비는 약 10:5 내지 약 10:0.001, 약 10:4 내지 약 10:0.005, 약 10:3 내지 약 10:0.01, 약 10:2 내지 약 0.015, 약 10:2 내지 약 10:0.02, 또는 약 10:15 내지 약 10:0.03의 범위일 수 있다.
공-계면활성제 ( co - sulfactant )
몇몇 실시예에 있어서, 본 명세서의 예비농축액은 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함한다. 여기서 사용된 용어 "공-계면활성제"는 예를 들어, 에멀젼 형성에 도움을 주기 위해 예비농축액의 에멀젼화 및/또는 안정화에 영향, 예를 들어, 증가 또는 향상을 주는 적어도 하나의 계면활성제와 결합되어 예비농축액에 첨가되는 물질을 의미한다. 몇몇 실시예에 있어서, 적어도 하나의 공-계면활성제는 친수성이다.
본 명세서의 적절한 공-계면활성제의 예는 1 내지 6개의 탄소원자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 짧은 사슬 알코올, 벤질 알코올, 알칸 디올 및 트리올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, PEG 및 PEG와 같은 400 폴리에틸렌 글리콜), 테트라글리콜 및 글리코푸롤과 같은 글리콜 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸르푸릴 PEG 에테르), N-메틸 피롤리돈 (예를 들어, Pharmasolve® 및 2-피롤리돈 (예를 들어, Soluphor® P)와 같은 피롤리딘 유도체, 및 담즙염, 예를 들어, 소듐 데옥시콜레이트를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 예는 에틸 올레이트를 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 예비농축액의 중량에 대하여, 약 1% 내지 약 10%를 포함한다.
용매
몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 적어도 하나의 용매를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에서 적합한 친수성 용매는 순수 에탄올 및/또는 글리세롤, 및 글리세롤과 같은 물-혼합성 알코올 (water-miscible alcohol)을 포함하는 알코올, 및 글리콜, 예를 들어 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 에틸렌 옥사이드와 같은 옥사이드로부터 얻을 수 있는 글리콜을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 비-제한적 예는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 폴리올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리(C2-3)알킬렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 공-계면활성제 및 용매로 모두 작용하는 적어도 하나의 물질, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 서로 다른 물질인 적어도 하나의 공-계면활성제 및 적어도 하나의 용매를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서 상기 예비농축액은 공-계면활성제로서 에탄올 및 용매로서 글리세롤을 포함한다.
초붕해제( Superdisintegrant )
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 적어도 하나의 초붕해제를 포함할 수 있다. 초붕해제는 예를 들어, 전형적인 붕해제와 비교하여 붕해 효율을 개선시켜 사용수치를 감소시킬 수 있다. 초붕해제의 예는 크로스카멜로스 (가교된 셀룰로스), 크로스포비돈 (가교된 폴리머), 소듐 스타치 글리콜레이트 (가교된 스타치), 및 대두 폴리사카라이드를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 초붕해제의 상업적 예는 Kollidon®(BASF), Polyplasdone®XL (ISP), 및 Ac-Di-Sol (FMC BioPolymer)를 포함한다.
상기 조성물 및/또는 예비농축액은 조성물 및 예비농축액의 중량에 대하여 약 1% 내지 약 20중량%, 또는 약 1% 내지 약 15중량%과 같이 적어도 하나의 초붕해제의 약 1% 내지 약 25%를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 적어도 하나의 초붕해제를 포함하는 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 정제 형태이다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 예비농축액의 지방산 오일 혼합물:계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1.1 내지 약 8:1, 1:1 내지 약 7:1, 1:1 내지 약 6:1, 1:1 내지 약 5:1, 1:1 내지 약 4:1, 1:1 내지 약 3:1, 또는 1:1 내지 약 2:1의 범위이다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액 총 중량에 대한 중량에 대하여 약 5% 내지 약 55%를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 예비농축액 총 중량에 대한 중량에 대하여 약 5% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 30%, 또는 약 20% 내지 약 30%을 포함한다.
SNEDDS / SMEDDS / SEDDS
본 명세서의 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)일 수 있고, 여기서 상기 예비농축액은 수용액에서 에멀젼을 형성한다.
이론의 제한 없이, 상기 예비농축액이 신체의 위 (gastric) 및/또는 장 (intestinal) 기관과 접촉하여 SNEDDS, SMEDDS, 및/또는 SEDDS를 형성하는 것은 가능하다고 여겨지고, 여기서 상기 예비농축액은 마이셀 (micelle) 입자를 포함하는 에멀젼을 형성한다. 상기 에멀젼은, 예를 들어, 신체에서 섭취 시 지방산의 안정성을 증가 또는 향상시키기 위해 제공 및/또는 흡수 표면적을 증가시키기 위해 제공될 수 있다. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 그러므로 생체 내에서 (in vivo) 지방산의 향상된 또는 개선된 가수분해, 용해도, 생체 이용 가능성, 흡광도 또는 이의 조합을 위해 제공될 수 있다.
일반적으로 알려진 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS 제형은 ~10 mg의 약물 (drug) 및 ~500 mg의 계면활성제/공-계면활성제를 포함한다. 본원에 기재된 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 상반된 관계를 가질 수 있다. 즉, 약학적 활성 성분 (active pharmaceutical ingredient, API)을 포함하는 지방산 오일 혼합물의 양은 계면활성제의 양 보다 크다.
본원에 기재된 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 약 5 nm 내지 약 10 μm 범위의 입자 크기 (즉, 입자 직경)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 상기 입자 크기는 약 50 nm 내지 약 750 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 350 nm와 같이 약 5 nm 내지 약 1 μm 범위이다.
첨가물 ( Excipients )
본원에 기재된 조성물, 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 적어도 하나의 약학적 비-활성 성분, 예를 들어, 첨가물을 더 포함할 수 있다. 비-활성 성분은 활성 성분을 해당되는 또는 효과적인 제제로 가용화, 부유화, 증점화 (thicken), 희석화, 에멀젼화, 안정화, 보존, 보호할 수 있고, 색과 향을 부여할 수 있고, 및/또는 만들 수 있으므로, 사용하기에 안전, 용이, 및/또는 그렇지 않다면 허용 가능할 수 있어야 한다,. 상기 적어도 하나의 비-활성 성분은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스포비돈 (crospovidone), 락토오스, 모노히드레이트, 레시틴, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석 (talc), 티타늄 디옥사이드, 및 크산틴 검 (xanthum gum)으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 조성물, 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 적어도 하나의 항산화제를 더 포함한다. 본 명세서에서 적절한 항산화제의 예는 a-토코페롤 (비타민 E), 칼슘 디소듐 EDTA, 알파 토코페롤 아세테이트, 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 및 부틸히드록시아니솔 (BHA)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
형태( Forms )
본원에 기재된 조성물 및/또는 예비농축액은 예를 들어, 캡슐, 정제, 봉지 (sachet) 또는 다른 약물 전달 형태로 투여될 수 있다. 제형은 구형, 계란형, 타원형, 정육면체 형상, 규칙적, 및/또는 불규칙적 형상과 같이 구강 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 제형은 해당 기술분야에 잘 알려진 공정에 따라 제조될 수 있으며, 상기에서 논의된 하나 또는 그 이상의 추가의 약학적-허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 캡슐 또는 정제형태이다. 캡슐 벽-형성 물질은 예를 들어, 알긴산염 이외의 젤라틴 또는 폴리사카라이드를 포함할 수 있다. 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐이다. 상기 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐일 수 있다.
제형이 정제 형태인 경우, 정제는 예를 들어, 붕해정 (disintegrating tablet), 속붕해정 (fast dissolving tablet), 발포정 (effervescent tablet), 속용해정 (fast melt tablet), 및/또는 미니-정제일 수 있다. 정제 제형은 예를 들어, 특허 공개 WO 2006/000229에 개시되어 있다. 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 정제는 Neusilin (예를 들어, 마그네슘 알루미노메타실리케이트)을 포함한다.
본 명세서의 상기 캡슐 및/또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함할 수 있다. 상기 코팅은 일정 기간 동안 캡슐 또는 정제의 방출 (예를 들어, EPA 및/또는 DHA의 방출)을 지연시킬 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 코팅은 위 외부로 EPA 및/또는 DHA의 지연된 방출을 제공하도록 위산 또는 소화액의 분비 없이 정제가 위를 통과할 수 있도록 할 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 캡슐 및/또는 정제는 위 내에서 총 EPA 및/또는 DHA의 30% 이하, 예를 들어 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하 또는 10%를 방출한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 장용성 코팅, 내부층, 상위층, 및 이의 조합으로부터 선택된다. 여기에 사용된 용어 "내부층"은 캡슐벽 물질 (예를 들어, 젤라틴 벽) 또는 정제 표면과 장용성 코팅 사이에 위치하는 코팅층을 의미한다. 여기에 사용된 용어 "상위층"은 캡슐벽 물질 또는 정제 표면을 덮는 장용성 코팅 위의 코팅층을 의미한다. 내부층 및 상위층의 화학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 전체 조성물에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서에 기재된 내부층 및 상위층의 전형적인 물질은 폴리사카라이드, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀루로스와 같은 막-형성제를 포함한다.
본 명세서의 실시예에 있어서, 상기 캡슐 및/또는 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 캡슐 및/또는 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 적어도 하나의 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 캡슐 및/또는 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅 및 캡슐벽 또는 정제표면과 상기 적어도 하나의 장용성 코팅 사이에 적어도 하나의 내부층을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 캡슐 및/또는 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅, 캡슐벽 또는 정제표면 사이에 적어도 하나의 내부층, 및 상기 적어도 하나의 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 내부층(들) 및/또는 상위층(들)의 적어도 하나는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 적어도 하나의 내부층은 실란트를 포함한다. 적절한 실란트는, 예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 에틸셀룰로스, 및 잔탄검 (xanthan gum)과 같은 투과성 또는 용해성 시약을 포함할 수 있다. 다른 시약은 실란트 또는 장벽층의 가공성 향상을 위해 첨가될 수 있다. 상기 시약은 탈크, 콜로이드성 실리카, 폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥사이드, 미분화된 실리카, 건식 실리카 (fumed silica), 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 마그네슘 스테아레이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 상기 실란트 또는 장벽층은 유동층 코팅기 (예를 들어, Wurster 코팅) 또는 팬 코팅 시스템과 같은 잘 알려진 수단을 사용하여 용액 (예를 들어, 수용성) 또는 현탁액으로 도포될 수 있다. 적절한 실란트 또는 장벽은 예를 들어, Colorcon으로부터 구입 가능한 Opadry® II와 같은 Opadry® 제품을 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 pH-독립형이다. pH-독립형 프로파일을 가지는 코팅은 일반적으로 일정 기간 후에 약화되거나 용해되고, 상기 기간은 일반적으로 코팅의 두께에 정비례한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 pH-의존형이다. pH-의존형 프로파일을 가지는 코팅은 일반적으로 위의 산성 pH 내에 있는 동안 온전한 상태를 유지하지만 좀 더 염기성인 상부 창자로 들어오게 되면 약화되거나 용해된다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 약 5 이하의 pH에서 불용성이며 약 6 이상의 pH에서 용해성이다.
본 명세서에서 적절한 코팅물질의 예는 젤라틴, 막-형성제, 폴리머, 및 코폴리머를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 폴리머 및 코폴리머의 예는 아크릴레이트계 폴리머 및 코폴리머 (예를 들어, 메타크릴산, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 에틸 메타크릴레이트 간의 코폴리머, 및 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 간의 코폴리머) 및 폴리사카라이드 및/또는 셀룰로스계 폴리머 및 코폴리머 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 폴리머는 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 상기 적어도 하나의 코팅에 적합한 부가 물질은 위에서 낮은 pH에서 용해되지 않을 수 있으나, 위장 시스템의 하부의 높은 pH에서는 용해될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 산성 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 적합한 폴리머의 상업적으로 구입할 수 있는 예는 Evonik의 EUDRAGIT® 제품이다. EUDRAGIT® 폴리머는 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트를 기반으로 하는 폴리머성 광택제 물질이며, pH-독립형 또는 pH-의존형일 수 있다.
예를 들어, EUDRAGIT® RL 및 EUDRAGIT® RS은 4차 암모늄 그룹의 낮은 함량을 가지는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머를 포함하는 아크릴 수지이다. 상기 암모늄 그룹은 염으로 존재하며 광택제 필름의 투과성을 상승시킨다. EUDRAGIT® RL 및 EUDRAGIT® RS은 각각 pH에 독립적인 RL ( freely permeable) 및 RS (slightly permeable)이다. 상기 폴리머는 물 및 소화액 내에서, pH-독립형 방식으로 팽창한다. 팽창된 상태에서, 폴리머는 물 및 용해된 활성 화합물에 투과성이 있다. 특정한 예는 EUDRAGIT® RL 30D, EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RL 12,5, EUDRAGIT® RS 30D, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RS 100, 및 EUDRAGIT® RS 12,5를 포함한다. pH-독립형 폴리머의 부가적인 예는 EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® E 12,5, 및 EUDRAGIT® E PO를 포함한다. 본 명세서의 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 EUDRAGIT® RS 30D를 포함한다.
다른 예를 들면, EUDRAGIT® L 및 EUDRAGIT® S는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온성 폴리머이다. 이들은 산 및 순수한 물에 용해되지 않으며, 중성 내지 약간 알칼리 조건에서 용해된다. EUDRAGIT® L 및 EUDRAGIT S의 투과성은 pH 의존적이다. pH 5.0 이상에서, 상기 폴리머는 투과성이 점점 증가한다. 특정 예는 EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® L30D-55, EUDRAGIT® L100, EUDRAGIT® L100 12,5, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® S12,5, 및 EUDRAGIT® FS 30D를 포함한다. pH-의존형 폴리머의 부가적인 예는 EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT® E 12,5, 및 EUDRAGIT® PO를 포함한다. 본 명세서의 적어도 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 EUDRAGIT® L100-55를 포함한다.
상기 적어도 하나의 코팅은 적어도 하나의 가소제를 포함한다. 가소제는 예를 들어, 적어도 하나의 코팅의 pH-민감성 물질의 기계적 특성을 향상시킬 수 있다. 적절한 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 솔비톨 및 글리세린을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 가소제의 양은 적어도 하나의 코팅의 화학적 조성물 및 캡슐 또는 정제의 화학적 조성물 및 크기에 따라 달라질 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 예를 들어 가소제의 양은 적어도 하나의 코팅의 약 10% 내지 약 60% 중량의 범위이다.
코팅 물질의 양 또는 적어도 하나의 코팅의 두께는 화학적 조성물 및 다른 코팅층의 수, 및 캡슐 또는 정제의 화학적 조성물, 크기 및 형상에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 말하면, 코팅은 위 내에서 EPA 및/또는 DHA의 실질적 방출을 막을 수 있는 충분한 두께이어야 하나 캡슐 또는 정제 크기에 크게 기여하는 것은 아니다. 본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 두께는 약 20 마이크론 내지 약 1 mm와 같이 약 10 마이크론 내지 2 mm의 범위이다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 코팅은 건조 캡슐벽-형성 물질 (예를 들어, 젤라틴)의 약 1% 내지 약 50%를 포함한다.
본 명세서에 따른 캡슐은 제조공정 동안 산화를 방지하기 위해 낮은 산소 조건에서 제조될 수 있다. 상기 캡슐은 예를 들어, 해당 기술 분야에 알려진 표준 방법을 사용하여 직접적 캡슐화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법의 예는 단순 코아세르베이션법 (예를 들어, ES 2009346, EP 0052510, 및 EP 0346879 참조), 복합 코아세르베이션법 (예를 들어, GB 1393805 참조), 이중 에멀젼법 (예를 들어, U.S. 4,652,441 참조), 단순 에멀젼법 (예를 들어, U.S. 5,445,832 참조), 및 용매 증발법 (예를 들어, GB 2209937 )를 포함하지만 이에 국한된 것은 아니다. 이러한 방법은 예를 들어, 연속적 가공 및 배치 크기의 유연성을 위해 제공될 수 있다. 본 명세서는 또한 예비-제조된 캡슐 (예를 들어, 지방산 오일 혼합물을 포함하는 젤라틴 캡슐)의 코팅을 제공한다. 예비-제조된 캡슐의 코팅은 예를 들어, 분사 건조 기술과 같은 분사 또는 예비 형성된 캡슐을 포함하는 코팅 판 (pan)에 분사에 의해, 또는 캡슐을 코팅용액에 담금에 의해 수행될 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 캡슐 충진량은 약 0.400 g 내지 약 1.600 g의 범위이다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 캡슐 충진량은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g, 약 0.600 g 내지 약 1.200 g, 약 0.600 g 내지 약 0.800 g, 약 0.800 g 내지 약 1.000, 약 1.000 g 내지 약 1.200 g, 또는 그 사이의 양의 범위이다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 상기 캡슐 충진량은 약 0.600 g, 약 0.800 g, 약 1.000 g, 또는 약 1.200 g이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 약 375 mg과 같이 약 300 mg 내지 약 400 mg의 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 약 465 mg과 같이 약 400 mg 내지 약 500 mg의 EPA를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 조성물 및 예비농축액은 약 375 mg의 DHA 및 약 465 mg의 EPA를 포함한다.
방법 또는 사용
본 명세서는 이를 필요로 하는 대상체 (subject)의 적어도 하나 이상의 건강문제의 치료 및/또는 조절 방법을 더 포함한다. 본원에 기재된 조성물 및 예비농축액은 예를 들어, 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색 (post myocardial infarction)을 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료성 치료 및/또는 조절을 위해 대상체에게 예를 들어, 캡슐, 정제 또는 다른 약물 전달 형태로, 투여될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 본 명세서는 이를 필요로 하는 대상체에게 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물의 약학적-유효량; 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료 방법을 제공한다; 여기서 상기 젤라틴 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 방법은 적어도 하나의 상승된 트리글리세리드 수치, 비-HDL 콜레스테롤 수치, LDL 콜레스테롤 수치 및/또는 VLDL 콜레스테롤 수치를 치료한다. 예를 들어, 상기 방법은 상승된 트리글리세리드 수치를 가지는 대상체에서 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%와 같이 약 30% 내지 약 80%의 트리글리세리드 수치를 감소시킬 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 본 명세서는 이를 필요로 하는 대상체에게 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태 내의 보충 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료 방법을 제공한다; 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함하며, 상기 적어도 하나의 건강문제는 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택된다.
본 명세서는 또한 EPA 및/또는 DHA의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 방법을 제공한다. 생물학적 이용 가능성은 예를 들어 약 80%또는 적어도 85%와 같이 적어도 40% 증가될 수 있다.
일 실시예에 있어서, EPA 및/또는 DHA의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 방법은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 EPA 및 DHA포함하는 지방산 오일 혼합물; 및 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 적어도 하나의 유리 지방산을 혼합하는 것을 포함하고, 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, EPA 및/또는 DHA의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 방법은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 EPA 및 DHA포함하는 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 적어도 하나의 계면활성제를 혼합하는 것을 포함하고, 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, EPA 및/또는 DHA의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 방법은 유리산 형태인 EPA 및 DHA포함하는 지방산 오일 혼합물 및 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 적어도 하나의 유리 지방산을 혼합하는 것을 포함하고, 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
또 다른 실시예에 있어서, EPA 및/또는 DHA의 가수분해, 용해도, 생물학적 이용 가능성, 흡광도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 개선시키는 방법은 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택된 형태인 EPA 및 DHA포함하는 지방산 오일 혼합물 및 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 적어도 하나의 계면활성제를 혼합하는 것을 포함하고, 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본원에 기재된 상기 예비농축액은 본원에 기재된 방법으로 수용액에서 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)을 형성할 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 약학적 또는 보조적 조성물, 또는 약학적 또는 보조적 예비농축액은 적어도 하나의 건강문제의 치료 및/또는 조절을 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 본 명세서의 상기 예비농축액은 수용액에서 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS)을 형성한다. 몇몇 실시예에 있어서, 상기 수용액은 위 기관 (gastric media) 및/또는 장 기관 (intestinal media)이다.
지방산 오일 혼합물의 총 하루 복용량은 약 0.600 g 내지 약 6.000 g의 범위이다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서, 지방산 오일 혼합물의 총 복용량은 약 0.800 g 내지 약 4.000 g, 약 1.000 g 내지 약 4.000 g, 또는 약 1.000 g 내지 약 2.000 g의 범위이다. 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85EE 및 AGP 103 지방산 오일 조성물로부터 선택된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85FA를 포함한다.
투여는 구강 또는 인간과 같은 대상체에게 지방산, 예를 들어 오메가-3 지방산의 복용량을 제공할 수 있는 투여의 모든 형태일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 상기 조성물 및 예비농축액은 하루에 한번, 두 번, 세 번, 또는 네 번, 및 또 다른 예로, 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번과 같이 하루에 1 내지 4회와 같이 1 내지 10의 투여량 (dosages)으로 투여될 수 있다.
제형( Formulations )
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 95%의 EPA 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르, 또는 이의 혼합물을 포함하는 지방산 오일 혼합물; 리놀레산, a-리놀레산 (ALA), g-리놀레산 (GLA), 및 올레산으로부터 선택되는 적어도 하나의 유리 지방산, 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 올레산을 포함하는 적어도 하나의 유리 지방산; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며; 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여, 40% 이하를 포함하며, 여기서 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비 농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 리놀레산을 포함하는 적어도 하나의 유리 지방산; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며; 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여, 35% 이하를 포함하며, 여기서 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비 농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 적어도 하나의 유리 지방산; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다. 예를 들어, 지방산 오일 혼합물로서 K85EE, 적어도 하나의 유리 지방산으로서 K85FA, 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물로서 K85EE, 적어도 하나의 유리 지방산으로서 K85FA, 및 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있으며, 여기서 [K85EE]:[Tween]:[K85FA]은 예를 들어, 약 5:2:0.5 내지 5:4:2의 범위이다. 다른 일 실시예에 있어서, 상기 [K85EE]:[Tween]:[K85FA] 간의 비율은 약 [4-5]:[3-4]:[1-1.5]이다.
다른 실시예에 있어서, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물의 최소 약 5-10%에서 최대 약 50%는 K85-FA 조성물 (K85-EE 지방산 에틸 에스테르 조성물의 가수분해에 의해 달성되는 K85-FA 지방산 프로파일에 상응하는) EPA, DPA, DHA 및 이의 조합으로부터 선택되는 지방산에 의해 치환된다. 예를 들어, 총 지방산 오일 혼합물의 400 mg/g 내지 840 mg/g인 상기 EPA-EE 및 DHA-EE 함량은 K85-FA 조성물로부터 선택되는 40 내지 440 mg/g 유리 지방산으로 교체될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리 지방산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며; 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여 40% 이하를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 올레산; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며; 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여 40% 이하를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 a-리놀레산; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며; 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여 35% 이하를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태인 약학적 예비-농축액은 K85F지방산 오일 혼합물, 및 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액이며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 EPA 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르, 또는 이의 혼합물의 적어도 95%를 포함하는 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여 40% 이하를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 계면활성제는 예비농축액의 중량에 대한 중량에 대하여 35% 이하를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
몇몇 실시예에 있어서, 예를 들어, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물로서 K85EE, 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및 에탄올을 포함하는 적어도 하나의 공-계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액은 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% EPA 및 DHA를 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하며, 여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
하기 실시예는 본 명세서를 도면을 참조하여 설명하는 것을 의미하나 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 여기에 제공된 기재와 일치하는 부가적인 실시예를 실시할 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1: 예비농축액
다른 예비농축액은 표9에 기재된 바와 같이 제조되었다. 예비농축액을 제조하기 위하여, 성분을 하기 중량 대 중량 계획하에 확인된 반응식에 따라 혼합하였다. 예비농축액은 혼합한 후 및 다시 24시간 동안 상온에 방치한 후 육안으로 관찰하였다. 예비농축액 제목 하에, "투명함" 표시는 투명한 균질성 혼합물을 나타내고; "탁함" 표시는 비균질성 혼합물을 나타낸다, 여기서 약간의 탁도는 육안검사로 인해 관찰될 수 있다. 탁도의 정도는 측정하지 않았다.
모든 투명한 예비농축액은 위 기관(gastric media)에서, 위 기관 (2ml)을 약 100 mg의 예비농축액에 첨가하는 것에 의해 에멀젼화된다. 위 기관의 조성은 표 8에 나타내었다.
위 기관의 조성
위 기관
담즙염, 돼지 (mM) 0.08
레시틴 (mM) 0.02
소듐 클로라이드 (mM) 34.2
펩신 (mg/ml) 0.1
pH 1.6 (1 M HCl로 조절)
오스몰 농도 (mOsm/kg) 120
에멀젼화의 결과를 혼합 후 약 3시간 기록하였다. 예비농축액의 대부분은 혼합 후 즉시 불투명한 에멀전을 형성하였다. 3시간 후에 불투명하고 균질하게 유지되는 에멀젼을 에멀젼 제목 하에, "불투명함(milky)"으로 기재하였다. 분리되거나 비균질하게 되거나 오일 액적이 발견되는 에멀젼은 에멀젼 제목 하에 "분리됨(separates)"으로 기재하였다.
선택된 에멀젼은 입자 크기를 측정함에 의해 보다 특성화되었다. 입자 크기는 0.5 - 6000 nm의 입자크기 측정범위 및 3 nm - 10 ㎛의 입자 범위의 제타 포텐셜 (Zeta potential)을 가지는 Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) 을 사용하여 측정하였다. 입자 크기를 3회 측정하였다. 본원에 사용된 K85EE (EE = 에틸 에스테르) 지방산 조성물은 젤라틴 캡슐로 판매되고, 주로 상호 Lovaza® 또는 Omacor®가 새겨져 있다.
예비농축액
번호 K85 - EE ( mg ) Tween -20
( mg ) 		올레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
1 451.4 234.3 99 784.7 57:29:12 탁함 - -
2 448.8 299.7 53.8 802.3 55:37:6 탁함 - -
3 451.2 324.7 24.7 800.6 56:40:3 탁함 - -
10 400 300 100 800 50:37:12 투명함 불투명함 271
11 404 298 97 799 50:37:12 투명함 불투명함 -
12 500 300 217 1017 49:29:21 투명함 분리됨 -
13 398 300 99 797 49:37:12 투명함 불투명함 257
14 399 252 98 749 53:33:13 투명함 분리됨 226
15 400 204 102 706 56:28:14 투명함 분리됨 199
21 450 198 133 781 57:25:17 투명함 분리됨 -
23 549 204 169 922 59:22:18 투명함 분리됨 -
24 600 200 178 978 61:20:18 투명함 분리됨 -
26 453 214 121 788 57:27:15 투명함 분리됨 -
27 456 220 121 797 57:27:15 투명함 분리됨 -
28 452 228 144 824 54:27:17 투명함 분리됨 -
29 448 230 122 800 56:28:15 투명함 분리됨 -
30 452 242 124 818 55:29:15 투명함 분리됨 -
31 449 251 124 824 54:30:15 투명함 불투명함 -
32 448 260 123 831 53:31:14 투명함 분리됨 -
33 452 270 121 843 53:32:14 투명함 분리됨 -
34 449 281 123 853 52:32:14 투명함 분리됨 -
35 448 290 121 859 52:33:14 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE ( mg ) Tween -20
( mg ) 		리시놀레산 ( mg ) 전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
36 402 298 98 798 50:37:12 투명함 불투명함 277
37 402 250 100 752 53:33:13 투명함 불투명함 268
38 400 200 100 700 57:28:14 탁함 - -
39 450 250 100 800 56:31:12 투명함 불투명함 -
43 400 110 100 610 65:18:16 투명함 분리됨 -
44 500 270 105 875 57:30:12 투명함 분리됨 -
45 505 295 103 903 55:32:11 투명함 불투명함 -
46 525 250 143 918 57:27:15 투명함 분리됨 -
47 500 252 118 870 57:28:13 투명함 분리됨 -
48 297 293 145 735 40:39:19 투명함 분리됨 -
49 500 260 127 887 56:29:14 투명함 분리됨 -
50 499 285 106 890 56:32:11 투명함 분리됨 -
51 403 298 193 894 45:33:21 투명함 불투명함 -
52 460 250 90 800 57:31:11 투명함 - -
번호 K85 - EE ( mg ) Tween -20
( mg ) 		리시놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
53 450 255 98 803 56:31:12 투명함 불투명함 237
55 498 220 98 816 61:26:12 투명함 불투명함 226
56 505 202 106 813 62:24:13 투명함 분리됨 -
57 500 200 100 800 62:25:12 투명함 분리됨 -
58 552 152 102 806 68:18:12 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE ( mg ) Tween -20
( mg ) 		리시놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
70 500 200 100 800 62:25:12 투명함 불투명함 -
71 500 150 100 750 66:20:13 투명함 분리됨 -
72 529 180 104 813 65:22:12 투명함 분리됨 -
73 518 200 102 820 63:24:12 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		리시놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
54 450 270 105 825 54:32:12 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Cremo -phor EL
( mg ) 		리시놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
40 399.9 300 106.4 806.3 49:37:13 탁함 - -
41 400 256.9 137 793.9 50:32:17 탁함 - -
번호 K85 - EE
( mg ) 		솔비톨
( mg ) 		리시놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
42 400 211 104 715 55:29:14 투명함/solid when
cooled		 - -
번호 K85 - EE
( mg ) 		PEG -400
( mg ) 		리시놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
16 399.9 310.2 162.6 872.7 45:35:18 투명함 분리됨 -
17 398.3 256.8 157.9 813 48:31:19 투명함 분리됨 -
18 402.4 198.7 147.5 748.6 53:26:19 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -20
( mg ) 		PEG -400
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
19 398.2 297.9 214.7 910.8 43:32:23 탁함 - -
20 403 248.2 145.3 796.5 50:31:18 탁함 - -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -20 ( mg ) a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
74 402 300 100 802 50:37:12 투명함 불투명함 -
75 454 249 98 801 56:31:12 약간 밀도가 높음 분리됨 -
76 502 204 103 809 62:25:12 약간 밀도가 높음 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -40
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
77 403 299 108 810 49:36:13 투명함 /침전 분리됨 -
78 456 252 110 818 55:30:13 투명함 /침전 분리됨 -
79 503 217 103 823 61:26:12 투명함 /침전 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -60
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
80 402 313 104 819 49:38:12 투명함 분리됨 -
81 459 205 100 764 60:26:13 투명함 분리됨 -
82 498 198 106 802 62:24:13 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
83 407 317 102 826 49:38:12 투명함 불투명함 261.3
84 455 256 110 821 55:31:13 투명함 불투명함 260.8
85 498 208 102 808 61:25:12 투명함 불투명함 274.5
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -20
( mg ) 		에루스산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
86 401 300 99 800 50:37:12 투명함 반불투명함 -
87 451 250 105 806 55:31:13 투명함 분리됨 -
88 504 204 102 810 62:25:12 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -40
( mg ) 		에루스산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
89 401 298 102 801 50:37:12 투명함 분리됨 -
90 451 254 99 804 56:31:12 투명함 분리됨 -
91 504 219 103 826 61:26:12 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -60
( mg ) 		에루스산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
92 401 301 104 806 49:37:12 투명함 분리됨 -
93 454 267 101 822 55:32:12 투명함 분리됨 -
94 497 202 100 799 62:25:12 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -60
( mg ) 		에루스산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
95 406 298 100 804 50:37:12 투명함 분리됨 -
96 450 251 102 803 56:31:12 투명함 분리됨 -
97 502 205 122 829 60:24:14 투명함 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -20
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
98 401 308 105 814 49:37:12 투명함 불투명함,
분리시작		 -
102 450 264 108 822 54:32:13 투명함 불투명함,
분리시작		 -
106 501 200 111 812 61:24:13 투명함 불투명함, 분리됨 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -40
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
99 402 302 102 806 49:37:12 투명함 불투명함, 분리시작 -
103 452 254 101 807 56:31:12 투명함 불투명함, 분리수반 -
107 502 206 108 816 61:25:13 투명함 불투명함, 분리수반 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -60
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
100 403 303 103 809 49:37:12 투명함 불투명함, 분리 시작 -
104 450 249 102 801 56:31:12 투명함 불투명함, 분리수반 -
108 506 200 100 806 62:24:12 탁함 불투명함, 분리시작 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		a- 리놀레산
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
101 403 308 106 817 49:37:12 투명함 불투명함, 분리시작 -
105 452 253 102 807 56:31:12 투명함 불투명함, 분리수반 -
109 507 203 112 822 61:24:13 투명함 불투명함, 분리수반 -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -20
( mg ) 		KE85 - FA
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
110 398.5 300.5 98.6 797.6 49:37:12 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) 　
111 448 245.9 110.4 804.3 55:30:13 탁함 - -
112 498.3 197.9 106.2 802.4 62:24:13 탁함 - -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -40
( mg ) 		KE85 - FA
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
113 405.7 303.7 105.8 815.2 49:37:12 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) -
114 452.8 261.6 101.8 816.2 55:32:12 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) -
115 499 212.2 114.7 825.9 60:25:13 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -60
( mg ) 		KE85 - FA
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
116 395 296.2 100 791.2 49:37:12 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) -
117 450.3 253.1 98.2 801.6 56:31:12 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) -
118 500.8 206 105.7 812.5 61:25:13 투명함 불투명함 (<10분 대기시간) -
번호 K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		KE85 - FA
( mg ) 		전체 부피
( mg ) 		비율 예비
농축물 		에멀젼 입자
크기( nm )
119 402 308.3 100.8 811.1 49:38:12 투명함 불투명함, 끈적임(<10분 대기시간) -
120 456.6 260.3 103.5 820.4 55:31:12 투명함 불투명함, 끈적임 (<10분 대기시간) -
121 502.3 202.2 104 808.5 62:25:12 투명함 불투명함, 끈적임 (<10분 대기시간) -
제조된 예비농축액의 제형 번호 85는 60% K85EE를 예비농축액에 부가하는 것을 가능하게 하고 위 기관 내에서 약 275 nm로 측정된 입자크기를 가지는 안정한 에멀젼을 제공하였다. 포화 지방산, 스테아르산 및 데칸산과의 예비농축액 제조를 시도하였으나 실패하였다. 균질한 예비농축액은 가열에 의해 얻어지는 것이 가능하였으나, 스테아르산 또는 데칸산의 침전은 예비농축액을 상온으로 식힌 후에 관찰되었다.
실시예 2: 부가 예비농축액
부가 예비농축액은 K85EE 및 K85FA와 계면활성제의 최적화된 양을 측정하기 위하여 제조되었다. 표 10에 기재된 예비농축액은 실시예 1에서 제공된 바와 같이 제조되었다. 예비농축액은 혼합한 후 및 다시 24시간 동안 상온에 방치한 후 육안으로 관찰하였다. 예비농축액 제목 하에, "투명함" 표시는 투명한 균질성 혼합물을 나타내고; "탁함" 표시는 비균질성 혼합물을 나타낸다, 여기서 약간의 탁도는 육안검사로 인해 관찰될 수 있다. 탁도의 정도는 측정하지 않았다.
부가 예비농축액
K85 - EE
( mg ) 		Tween20
( mg ) 		K85FA
( mg ) 		예비농축액
107 307 62 탁함
107 307 76 탁함
107 307 102 탁함
107 307 200 투명함
107 307 401 투명함
107 307 803 투명함
107 307 1608 투명함
26 300 99 투명함
104 300 99 투명함
201 300 99 투명함
316 300 99 투명함
400 300 99 투명함
497 300 99 탁함
618 300 99 탁함
405 42 101 투명함
405 99 101 투명함
405 202 101 투명함
405 299 101 투명함
405 400 101 투명함
405 618 101 투명함
405 1000 101 투명함
K85 - EE
( mg ) 		Tween80
( mg ) 		K85FA
( mg ) 		예비농축액
407 306 57 투명함
407 306 80 투명함
407 306 103 투명함
407 306 202 투명함
407 306 401 투명함
28 299 101 투명함
57 299 101 투명함
99 299 101 투명함
233 299 101 투명함
316 299 101 투명함
414 299 101 투명함
510 299 101 투명함
569 299 101 투명함
627 299 101 투명함
688 299 101 투명함
769 299 101 투명함
402 32 106 투명함
402 126 106 투명함
402 229 106 투명함
402 326 106 투명함
402 410 106 투명함
402 997 106 투명함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -40
( mg ) 		K85FA
( mg ) 		예비농축액
111 311 59 탁함
111 311 70 투명함
111 311 95 투명함
111 311 135 투명함
111 311 244 투명함
111 311 798 투명함
111 311 1567 투명함
30 309 98 투명함
110 309 98 투명함
208 309 98 투명함
322 309 98 투명함
404 309 98 투명함
501 309 98 탁함
618 309 98 탁함
408 38 99 투명함
408 105 99 투명함
408 210 99 투명함
408 301 99 투명함
408 398 99 투명함
408 616 99 투명함
408 1001 99 투명함
실시예 3: 예비농축액과 용매의 호환성
용매 및 K85EE 및 Tween-80의 고정된 양을 가지는 예비농축액의 호환성을 평가하였다. 표 11에 기재된 예비농축액은 하기 열거된 용매의 첨가를 제외하고는 실시예 1에서 제공된 바와 같이 제조되었다. 예비농축액은 혼합한 후 및 다시 24시간 동안 상온에 방치한 후 육안으로 관찰하였다. 예비농축액 제목 하에, "투명함" 표시는 투명한 균질성 혼합물을 나타내고; "탁함" 표시는 비균질성 혼합물을 나타낸다, 여기서 약간의 탁도는 육안검사로 인해 관찰될 수 있다. 탁도의 정도는 측정하지 않았다.
용매 및 예비농축액의 호환성
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		96% 에탄올
( mg ) 		96% 에탄올
(%) 		예비농축액
400 110 10.7 2.1 탁함
400 110 18.7 3.5 탁함
400 110 28.4 5.3 탁함
400 110 32.1 5.9 탁함
400 110 45.7 8.2 탁함
400 110 53.5 9.5 탁함
400 110 61.5 10.8 탁함
400 110 69.8 12.0 탁함
400 110 79.9 13.5 탁함
400 110 91.3 15.2 탁함
400 110 102.5 16.7 탁함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		프로필렌 글리콜
( mg ) 		프로필렌 글리콜
(%) 		예비농축액
400 110 11.1 2.1 탁함
400 110 16.7 3.2 탁함
400 110 23.1 4.3 탁함
400 110 32.9 6.1 탁함
400 110 41.5 7.5 탁함
400 110 48.6 8.7 탁함
400 110 59.9 10.5 탁함
400 110 72.9 12,5 탁함
400 110 81.5 13.8 탁함
400 110 93.5 15.5 탁함
400 110 104.6 17.0 탁함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		PEG 300
( mg ) 		PEG 300
(%) 		예비농축액
400 110 13.9 2.7 탁함
400 110 23.7 4.4 탁함
400 110 35.6 6.5 탁함
400 110 47.1 8.5 탁함
400 110 55.0 9.7 탁함
400 110 68.7 11.9 탁함
400 110 81.8 13.8 탁함
400 110 90.3 15.0 탁함
400 110 104.0 16.9 탁함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		벤질 알코올
( mg ) 		벤질 알코올
(%) 		예비농축액
400 110 0 0 투명함
400 110 11.4 2.2 탁함
400 110 18.1 3.4 탁함
400 110 30.9 5.7 투명함
400 110 45.5 8.2 투명함
400 110 55.6 9.8 투명함
400 110 66.7 11.6 투명함
400 110 77.4 13.2 투명함
400 110 92.1 15.3 투명함
400 110 99.0 16.3 투명함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		트리아세틴
( mg ) 		트리아세틴
(%) 		예비농축액
400 110 12.3 2.4 탁함
400 110 24.3 4.5 탁함
400 110 35.8 6.6 탁함
400 110 45.3 8.2 탁함
400 110 57.0 10.1 탁함
400 110 68.1 11.8 탁함
400 110 80.9 13.7 탁함
400 110 90.0 15.0 탁함
400 110 101.7 16.6 탁함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		1- 옥타데카놀 99%
( mg ) 		1- 옥타테카놀 99%
(%) 		예비농축액
400 110 8.6 1.7 침전
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		올레일 알코올 85%
( mg ) 		올레일 알코올 85%
(%) 		예비농축액
400 100 13.0 2.5 탁함
400 100 26.5 4.9 탁함
400 100 37.3 6.8 탁함
400 100 49.5 8.8 탁함
400 100 62.6 10.9 탁함
400 100 77.7 13.2 탁함
400 100 92.2 15.3 탁함
400 100 105.7 17.2 탁함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		1- 테트라데카놀 97%
( mg ) 		1 테트라데카놀 97%
(%) 		예비농축액
400 100 1.7 0.3 탁함
400 100 10.3 2.0 탁함
400 100 22.7 4.3 탁함
400 100 35.8 6.6 침전
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		글리세롤
( mg ) 		글리세롤
(%) 		예비농축액
400 100 17.7 3.4 탁함
400 100 28.0 5.2 탁함
400 100 41.7 7.6 탁함
400 100 52.8 9.4 탁함
400 100 71.2 12.3 탁함
400 100 85.4 14.3 탁함
400 100 92.3 15.3 탁함
400 100 105.7 17.2 탁함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		올레산 90 %
( mg ) 		올레산 90%
(%) 		예비농축액
400 100 13.2 2.5 탁함
400 100 23.9 4.5 탁함
400 100 31.5 5.8 탁함
400 100 41.4 7.5 탁함
400 100 51.8 9.2 탁함
400 100 65.2 11.3 투명함
400 100 79.8 13.5 투명함
400 100 87.2 14.6 투명함
400 100 102.2 16.7 투명함
K85 - EE
( mg ) 		Tween -80
( mg ) 		1- 도코사놀 98%
( mg ) 		1- 도코사놀 98%
(%) 		예비농축액
400 100 9.6 1.8 침전
실시예 4: 예비농축액 및 SNEDDS / SMEDDS / SEDDS 의 특성
표 12에 기재된 예비농축액 A-L은 실시예 1에서 제공된 바와 같이 제조되었다.
예비농축액 A-L
예비농축액 K85-EE (mg) 계면활성제 (mg) FFA (mg) 총 부피(mg) 비율
A 5002.7 Tween-20
3705.8		 올레산
1307.9		 10016.4 49:36:13
B 5004.9 Tween-80
3707.9		 올레산
1302.3		 10015.1 49:37:13
C 5003.2 Tween-20
3702.1		 리시놀레산
1308.1		 10013.4 49:36:13
D 5003.5 Tween-80
3703.1		 리시놀레산
1303.4		 10010 49:36:13
E 5000.4 Tween-20
3707.4		 리놀레산
1305.3		 10013.1 49:37:13
F 5001 Tween-80
3706		 리놀레산
1304.3		 10011.3 49:37:13
G 5006.4 Tween-20
3702.1		 에루스산
1300.2		 10008.7 50:36:12
H 5004.3 Tween-80
3704.1		 에루스산
1303.2		 10011.6 49:36:13
I 5002.9 Tween-20
3700.8		 α-리놀레산
1309.4		 10013.1 49:36:13
J 5003.6 Tween-80
3701.6		 α-리놀레산
1312.1		 10017.3 49:36:13
K 5002.9 Tween-20
3700.8		 K85-EE 1309.4에 근접한 비율 내의 "순수한" EPA-FA+DHA-FA 10013.1 49:36:13
L 5002.9 Tween-80
3700.8		 K85-EE 1309.4에 근접한 비율 내의 "순수한" EPA-FA+DHA-FA 10013.1 49:36:13
상기 표 12로부터 모든 예비농축액은 에루스산을 포함하는 제형을 제외하고는 투명하고 균질하게 나타났다. 이와 같이, 상기 예비농축액은 임의의 비율로 혼합될 수 있고 이러한 혼합물은 균질성 및 투명성을 형성할 것이다.
예비농축액 A-L은 또한 다양한 용매와의 호환성이 시험되었다. 시험의 결과를 하기 표 13에 나타내었다. 약 50mg의 각각의 용매를 500mg의 예비농축액에 첨가하였다. 예비농축액은 모든 용매에 사용되었다. 에탄올은 모든 예비농축액에서 시험되었다. 예비농축액은 혼합한 후 및 다시 24시간 동안 상온에 방치한 뒤후 육안으로 관찰하였다. 예비농축액 제목 하에, "투명함" 표시는 투명한 균질성 혼합물을 나타내고; "탁함" 표시는 비균질성 혼합물을 나타낸다, 여기서 약간의 탁도는 육안검사로 인해 관찰될 수 있다. 탁도의 정도는 측정하지 않았다.
예비농축액 호환성
용매 예비농축액 A 예비농축액 B-L
96% 에탄올 투명함 투명함
벤질 알코올 투명함 Nd
프로필렌 글리콜 탁함 Nd
트리아세틴 투명함 Nd
PEG 300 탁함 Nd
글리세롤 탁함 Nd
1-옥타데카놀 99% 투명함, 고체 Nd
1-도코사놀 98% 탁함 Nd
올레일 알코올85% 투명함 Nd
1-테트라데카놀97% 투명함 Nd
Nd - 측정하지 않음.
점도는 물리적 특성 파라미터로서 사용될 수 있다. 점도측정을 예비농축액 A-L에서 3회 수행하였다. 일반적으로 점도는 계면활성제 타입보다 지방산 타입에 더 높은 민감도를 나타내었다. 도 1은 예비농축액 A-L의 점도를 그래프로 나타내었다. 점도측정은 Tween 20과 Tween 80을 구별할 수는 없으나, 점도는 유리 지방산에 의해 영향 받을 수 있다.
예비농축액 A-F, I 및 J는 위 및 장 기관에 희석되어 에멀젼 (즉, SNEDDS/SMEDDS/SEDDS)을 형성하였다. 위 기관의 조성물은 표 14에 나타내었고 장 기관의 조성물은 표 15에 나타내었다.
위 기관
위 기관
담즙염, 돼지 (mM) 0.08
레시틴 (mM) 0.02
소듐 클로라이드 (mM) 34.2
펩신 (mg/ml) 0.1
pH 1.6 (1 M HCl로 조절)
오스몰 농도 (mOsm/kg) 120
장 기관
장 기관
담즙염, 돼지 담즙 추출물, 시그마 037K0196 (mM) 5
인지질, LIPOID LIPOID AG 로부터의 S PC (mM) 1.25
트리즈마 말레이트, 시그마 알드리치, T 3128 (mM) 2
Na+ (mM) 150
입자 크기는 0.5 - 6000 nm의 입자크기 측정범위 및 3 nm - 10 ㎛의 입자 범위의 제타 포텐셜 (Zeta potential)을 가지는 Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) 을 사용하여 측정하였다. 입자 크기를 3회 측정하였다.
위 기관에서, 에멀젼을 1 ml의 위 기관을 50 mg의 예비농축액에 첨가하는 것에 의해 제조하였다. 하기 표 16은 위 기관 내의 예비농축액 A-F, I 및 J의 입자크기 측정을 제공한다. 위 기관 내에서 입자크기 측정은 또한 도 2에 그래프로 나타내었다.
위 기관 내에서 예비농축액 A-F, I 및 J의 입자크기 측정
예비농축액 A B C D E F I J
크기 ( nm ) 269.6 152.1 216.8 271 271.1 287.1 165 244.3
표준편차 29.63 5.141 26.24 15.94 6.208 36.71 15.87 13.67
장 기관에서, 에멀젼은 상기에서 얻어진 위 기관 (100 ㎖)을 장 기관 (900 ㎖)에 첨가하는 것에 의해 제조되었다. 하기 표 17은 장 기관에서 예비농축액 A-F, I 및 J의 입자크기 측정을 제공한다. 장 기관에서의 입자크기 측정은 또한 도 2에 그래프로 나타내었다.
장 기관에서 예비농축액 A-F, I 및 J의 입자크기 측정
예비농축액 A B C D E F I J
크기 ( nm ) 245.9 2314 266.7 332.5 233.9 1891 224.3 1788
표준편차 7.465 2438 35.38 26.63 10.48 1936 13.56 930.5
도 2에 나타낸 바와 같이, 장 기관은 입자 크기 분포 및 특히, Tween 80을 포함하는 예비농축액에 큰 영향을 미친다. 관찰한 것을 도 3-18에 도시하였다. 도 3-18은 각각의 개별적인 예비농축액의 동일한 샘플 상에서 4번의 연속적 측정으로 Malvern zetasizer로부터 도출되었다. 모든 예비농축액은 장 기관에서 거의 유니모달 입자크기 분포를 보였으나, 단 Tween 20을 포함하는 예비농축액은 장 기관에서 이송될 때 유니모달을 유지한다.
실시예 5: 지방분해 및 가용화
K85EE 및 다른 유리 지방산 및 계면활성제를 포함하는 다른 예비농축액의 지방분해 및 가용화 속도를 분석하기 위해 연구를 수행하였다. 특히, 계면활성제의 양이 얼마나 지방분해 및 가용화의 속도 및 정도에 영향을 주는지 측정하기 위한 4개의 실험을 계획하였다. 지방분해는 K85EE를 포함하는 SMEDDS 제형 상에서 수행하였다.
물질
- 담즙염: 돼지 담즙 추출물 (시그마); 히오데옥시콜산 및 다른 답즙 염의 글리신 및 타우린 공액체 포함.
- 췌장 리파아제, 돼지 췌장 (시그마); 아밀라아제, 트립신, 리파아제, 리보뉴클레아제 및 프로테아제와 같은 다수의 효소 포함.
- 레시틴: 인지질 (LIPOID AG로부터의 LIPOID S PC)
- 트리즈마 말레이트 (시그마 알드리치)
- Tween 20, 분자생물학 등급 (AppliChem Darmstadt), Tween 80 (Fluka)
- 리놀레산 (시그마 60%), 올레산 (알드리치 90%)
- K85-EE 및 K85-FA
예비농축액 A-E은 표 18에 요약한 바와 같이 제조되었다.
예비농축액 A-E
예비농축액 지방산 오일 혼합물 유리 지방산 계면활성제
A K85EE (400 mg) 올레산 (100 mg) Tween 20 (300 mg)
B K85EE (400 mg) 올레산 (100 mg) Tween 20 (75 mg)
C K85EE (500 mg) 리놀레산 (100 mg) Tween 80 (200 mg)
D K85EE (400 mg) K85FA (100 mg) Tween 20 (300 mg)
E K85EE (400 mg) --- Tween 80 (100 mg)
지방분해의 일반적 과정
Zangenberg 그 외에 의해 개발된 시험관에서 (in vitro) 역동 지방분해 모델을 (Zangenberg, N.H. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 237-244, 2001; Zangenberg, N.H., et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 115-122, 2001)를 약간 변형하여 사용하였다. 지방분해는 돼지 췌장 추출물 존재하에서, 칼슘 클로라이드를 연속적으로 첨가하면서 온도조절이 가능한 600 ml 재킷 유리 용기에서 수행하였다. 리파아제 소스는 돼지 췌장이며 가수분해는 pH stat (pH 6.5)를 사용한 수산화나트륨 용액 (1.0 N) 으로 적정하였다. 지방분해 기관의 초기 조성을 표 19에 나타내었다.
지방분해 기관의 초기 조성
물질 초기 농도
췌장 리파아제, 돼지 췌장 800 USP units/ml
답즙염, 돼지 담즙 추출물 5 mM
인지질, LIPOID AG로부터의 LIPOID S PC 1.25 mM
트리즈마 말레티으 2 mM
Na+ 150 mM
K85-EE 5.58 mg/ml
모든 실험에서 최종 부피는 300 ml이고, 실험 동안 칼슘 분산 속도는 0.045 mmol/min (0.09 ml/min)이었다. 모든 실험에서, 첨가된 K85-EE의 양은 5.58 mg/ml에 상응한다.
HPLC에 의한 K85-EE 지방분해의 과정을 측정하기 위해, 크루드 샘플을 취하여 희석된 염산으로 산성화시켰다. EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA 및 DHA-FA의 농도는 3회의 HPLC로 측정되었다. 실험은 30℃의 컬럼온도, 이동상 (A) 물 (0.1% 아세트산) 및 (B) MeCN (0.1% 아세트산)에서, 70% B 내지 100% B으로 0 내지 8 분; 100 % B로 8 내지 15 분; 100 % B 내지 70% B으로 16 내지 16 분, 70% B으로 16 내지 20 분간 변화시키면서 LC Agilent Technologies 1200 시리즈로 수행하였다. 유속은 0.5 ml/min이고, UV @ 210 nM, 주입 부피: 5 ㎖, 및 수행시간: 20 분.
EPA 에틸 에스테르 (EPA-EE), DHA 에틸 에스테르 (DHA-EE), EPA 유리산 (EPA-FA), 및 DHA 유리산 (DHA-FA)의 농도는 시간에 따라 관측하여 계산된 지방분해의 속도를 Omacor®과 비교하여 표 20에 나타내었다.
Omacor®과 비교한 EPA 및 DHA 에틸 에스테르의 지방분해
EPA-EE 지방분해(mg/ml/min) DHA-EE 지방분해(mg/ml/min) t=233 분에서 % 지방분해 K85EE
Omacor® 1.5 2.3 17
A 2.8 4.5 41
B 2.9 3.9 35
C 3.7 5.0 47
D 3.5 5.0 55
E 3.8 4.3 45
도 19, 22, 25, 28, 31, 및 34는 각각의 개별적으로 시험된 샘플의 지방분해 동안 EPA-EE와 DHA-EE의 소멸 및 EPA-FA 및 DHA-FA의 출현을 그래프로 나타내었다. 2 분 내지 233 분의 샘플 지점이 그래프에 포함되었다. 더불어, 선형 회귀 분석선이 포함되었다.
도 20, 23, 26, 29, 32, 및 35는 각각의 개별적으로 시험된 샘플의 다른 시점에서 EPA + DHA의 회복 %를 제공한다. 데이터는 EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA, 및 DHA-FA의 합으로 제공되고, 이론적 양 5580 ㎍/ml의 퍼센트로 제공된다.
도 21, 24, 27, 30, 33, 및 36은 EPA-EE, DHA-EE 및 총 K85EE에 대한 다른 지점에서의 지방분해 %를 그래프로 나타내었다. 값은 2분 동안 지방분해 후 HPLC에 의해 측정된 EPA-EE 및 DHA-EE의 총량에 대해 계산되었다.
실시예 6: 약학 조성물/예비농축액의 지방산 오일 혼합물
약학 조성물 또는 예비농축액의 지방산 오일 혼합물, K85-EE 조성물을 표 21에 나타내었다.
약학 조성물/예비농축액의 지방산 오일 혼합물
지방산 오일 혼합물:
1000 mg K85EE 지방산 오일 혼합물 		최소값 최대값
EPAEE + DHAEE 800 mg/g 880 mg/g
EPA EE 430 mg/g 495 mg/g
DHA EE 347 mg/g 403 mg/g
총 오메가-3 EE
 >90% (w/w)
EE = 에틸 에스테르
실시예 7: 정제 제형
정제는 K85EE 오일 내에서 표 22에 나타낸 정제를 담지하는 것에 의해 제조되었다. 평균 액체 로딩은 약 72 v/v%에 상응하는 160 mg 오일/정제이다. 정제는 또한 초붕해제(superdisintegrant) 없이 제조될 수 있다.
정제 제형
정제 조성물 예
Neusilin US 89%
Ac-Di-Sol (크로스카멜로오스 소듐)
= 초붕해제		 10%
Mg-스테아레이트 1.0%
실시예 8: 신규한 K85 정제 제형
정제 제형은 K85EE 또는 AGP 오일 및 유리산 형태의 오일에 정제를 담지하는 것에 의해 표 23에 나열된 성분과 제조될 수 있다.
K85 정제 제형
정제 당 K85 또는 AGP 오일 로딩 최소 최대값
EPA EE 및 DHA EE 125 mg 600 mg
유리 지방산 오일 2%
약 2.5 mg에 상응		 15%
약 90 mg에 상응
실시예 9: SEDDS 및 SMEDDS 의 제조
예비농축액은 지방산 오일 혼합물을 적어도 하나의 계면활성제 및 유리지방산과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
예비농축액은 혼합한 후 및 다시 24시간 동안 상온에 방치 한 후 육안으로 관찰될 수 있고, 투명한 예비농축액이 얻어질 수 있다.
예비농축액에 수중 유적형 에멀젼을 형성하기 위해 수용성 매개체를 첨가할 수 있다. 수중 유적형 에멀젼의 형성에서 분산 속도는 매우 빠르며, 1분 이하일 수 있다.
형성된 마이크로에멀젼은 이후 지방분해라고도 일컫는 가수분해에 대하여 시험될 수 있다.
예를 들어, HPLC에 의한 KE85-EE 가수분해의 과정을 측정하기 위해, 크루드 샘플을 취하여 희석된 염산으로 산성화시켰다. EPA- 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르, EPA-유리 지방산 및 DHA-유리 지방산의 농도는 HPLC로 측정되었다.
모든 샘플은 비-균질상으로부터 취해졌고, 회복에 있어서 다소 가변성이 특히 이른 시점에서 예상될 수 있다.
가수분해 매개체 내에서의 성분의 초기 농도
물질 초기 농도
췌장 리파아제, 돼지 췌장, 시그마 095K1149 800 USP units/ml
담즙염, 돼지 담즙 추출물, 시그마 037K0196 5 mM
인지질, LIPOID AG로부터의 LIPOID S PC 1.25 mM
트리즈마 말레이트, 시그마 알드리치, T 3128 2 mM
Na+ 150 mM
KE85-EE 5.58 mg/ml
바람직한 HPLC 분석 방법은 하기 파라미터를 포함할 수 있다:
LC-SM의 사용은 Agilent Technologies에 의해 제조되었고, 1200 Series LC 및 ChemStation B.04.01 소프트웨어로 운영되는 6140 Quadropole MS를 포함한다.
컬럼: EclipseXDB C18, 2.1X150 mm, 5㎛, Agilent
컬럼 온도: 25 ℃
이동상: A: 물(0.1% 아세트산), B: MeCN(0.1% 아세트산)
변화도: 70%B 내지 100%B으로 0 내지 8분, 100 % B으로 8 내지 15분: 100 % B 내지 70% B으로 16 내지 16분, 70% B으로 6 내지 12분;
유속: 0.5 ml/min;
UV @ 210 nM;
주입 부피: 25 ㎕; 및
수행시간: 20분
수중유적형 에멀젼은 이후 오일 액적의 입자크기를 측정하기 위해 부가로 분석될 수 있다. 입자 크기는 0.5 - 6000 nm의 입자크기 측정범위 및 3 nm - 10 ㎛의 입자 범위의 제타 포텐셜 (Zeta potential)을 가지는 Malvern Zetasizer (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) 을 사용하여 측정될 수 있다.
표 25는 본 명세서에 따른 약학 조성물 및 식품 보충제 조성물에 포함될 수 있는 성분을 나타낸다.
본 명세서에 따른 샘플 조성물.
약학 조성물 식품 보충제 조성물
지방산 오일 혼합물 K85EE, K85TG 또는 AGP103 약물 물질 EE 및/또는 TG 형태 내의 통상적인 고농축 오일 혼합물
계면활성제 Tween®20 또는 Tween®20 Tween®20 또는 Tween®20
유리 지방산 (EPA-FAand DHA-FA),
EPA-FA 또는 DHA-FA		 (EPA-FA+DHA-FA),
EPA-FA 또는 DHA-FA
총 오일 혼합물 100중량% 100중량% 100중량%
또한, 예를 들어, K85EE 오메가-3 지방산 오일 및 K85EE 내에서 EPA:DHA-EE 비율과 동등한 값 보다 크거나 작은 EPA:DHA-FA 비율을 가지는 K85FA로부터 선택된 유리지방산을 표 26에 예시하였다.
본 명세서에 따른 부가 조성물
SMEDDS/SEDDS
제형 내의 총 오일 혼합물 성분 [오일:공계면활성제 비율]		 지방산 오일 혼합물:
K85EE		 유리 지방산:
K85-FA		 유리 지방산:
EPA-FA 또는 DHA-FA		 유리 지방산:
EPA 및 FA 형태 내의 DHA 혼합물		 총 오일 혼합물 (중량)
1.) 80-95% 5-20% 100 w%
2.) 70-80% 20-30% 100 w%
3.) 50-70% 30-50% 100 w%
4.) 50-60% 40-50% 100 w%
5.) 60-70% 30-40% 100 w%
6.) 70-80% 20-30% 100 w%
7.) 80-95% 5-20% 100 w%
8.) >80% <20% 100 w%
9.) 70-80% 20-30% 100 w%
10.) 60-70% 30-40% 100 w%
11.) 50-60% 40-50% 100 w%
12.) 85-95% 5-15%
EPA>DHA		 100 w%
13.) 80-90% 10-20%
EPA>DHA		 100 w%
14.) 70-80% 20-30%
EPA>DHA		 100 w%
15.) 60-70% 30-40%
EPA>DHA		 100 w%
부가적으로, 상기에 나타낸 총 오일 혼합물은 계면활성제 Tween®20과 혼합될 수 있다.
또한 예를 들어, 지방산 조성물과 혼합된 K85EE는 적어도 90% 오메가-3 에틸 에스테르 지방산을 포함하며, 여기서 혼합된 지방산 조성물은 지방산 조성물 중량에 대하여, 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르 및 도코사헥사에노산 에틸 에스테르를 포함한다.
[오일]:[계면활성제]:[유리 지방산] (a):b):c)) 간의 비율을 표 27에 나타내었다. 예를 들어 K85EE 또는 AGP103 오일은 약 4:2:0.5 내지 4:4:2의 [K85EE]:[계면활성제]:[유리 지방산] 범위의 계면활성제 및 공-계면활성제와 함께 사용된다.
본원에서 상기 표 27에 나타낸 K85EE 오일 혼합물은 에틸 에스테르 및/또는 트리글리세리드 형태로 통상적인 오메가-3 오일 농축물 뿐만 아니라 K85TG 오일 혼합물로 교체될 수 있는 것을 포함한다.
Tween20, K85EE, EPA-FA 또는 DHA-FA와의 SMEDDS 제형
K85EE ( mg ) Tween20 ( mg ) EPA - FA ( mg ) DHA - FA ( mg ) ~ K85FA
( mg ) 		10 ml 물 내의 200 mg 예비농축액
A 400 400 100 에멀젼
B 400 400 100 에멀젼
C 400 300 100 에멀젼
D 400 300 100 에멀젼
실시예 11: 미니돼지의 생체 내 연구
2개의 다른 제형이 제조되었고 생체 내 테스트를 위해 보내졌다. 제형 1은 특정 양으로 K85EE, Tween20 EPA-FA 및 DHA-FA의 성분을 혼합하는 것에 의해 실시예 10에 따라 제조되었고, 제형 2는 OMACOR 젤라틴 캡슐이었다.
연구는 Ellegaard Gongen Minipigs ApS으로 부터의 수컷 Gotingen SPF 8마리에서 수행되었다. 상기 동물은 개별적으로 잠자리로서 톱밥 ("Jeluxyl" from Jelu Werk GmbH, Josef Ehrler GmbH & Co KG, Ludwigsmu le, D-73494 Rosenberg, Germany)이 깔린 축사 (1.2 m2)에서 사육되었다.
처리는 크로스 오버 계획 (cross-over design)으로 수행되었다. 복용량은 동물 당 2g 이었다. 처리의 첫번째 날을 Day 1으로 명명하였다. 처리는 각 복용 사이에 적어도 10일의 주기로 중단되어 수행되었다. 혈액 샘플 (n=8)을 복용 후에 췌취하였다. 플라즈마 샘플은 입증된 LC-MS/MS 방법에 의해 EPA 및 DHA의 총 지질 성분에 대하여 2주 동안 분석되었다. 도 37의 결과는 EPA의 총 지질 농도의 플라즈마 농도 대 시간 프로파일을 나타내며, K85 SMEDDS 제형에 대해 전술한-생물학적 이용 가능성 (예를 들어, 40% 보다 높은)을 뒷받침한다. 유사한 결과는 또한 DHA의 총 지질 농도에 대한 시간 프로파일에서 보여졌다(도 37에 나타내지 않음).
실시예 12: 약학 제형, SMEDD , 및 SEDD
표 28은 제조될 수 있는 약학 제형, SMEDD, 및 SEDD를 나타낸다.
약학 제형, SMEDD, SEDD
참조 번호 K85F 지방산 오일 혼합물 계면활성제 또는 계면활성제 시스템 제2 지방산 혼합물은 어유 에틸 에스테르 농축물이다
64 X
약 40%		 Tween®20
약 40%		 X
약 20%
65 X
40%		 Tween®20
40%		 올레산 EE
20%
일 실시예에 있어서, 계면활성제는 20, 40, 60, 80, 및 85와 같은 Tween® 계면활성제 중에서 선택된다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 조성물은 Tween® 20 및 40으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있다.
실시예 13: 에멀젼 /마이크로 에멀젼 예비농축액 제형
하기 본 명세서에 따른 에멀젼/마이크로에멀젼 예비농축액 제형이 제조되었다.
약학 제형 1: SEDDS 조성물
약학 조성물은 하기 성분을 혼합하는 것에 의해 제조되었다:
지방산 오일 혼합물 a) 5.5 g의 EPA-FA 및 4.5 g의 DHA-FA (K85EE 또는 FA 지방산 혼합물 내에서 거의 EPA:DHA 비율에 해당함); b) 5.0 g의 EE 형태인 제2 지방산 혼합물: 에틸 올레이트: Fluka 75100, 137044 50308P14; 및 계면활성제로서 10.0 g의 c): Tween® 20, 분자생물학 등급, AppliChem Darmstadt, A4974,0250 lot 5N004174
투명 균질한 용액이 얻어졌다. 제형의 밀도는 1.03 g/ml로 측정되었다. 조성물은 이후 바이알 (바이알 크기 = 4ml)에 채워져 (2450 mg x 1.25) = 3063 mg을 포함하는 각 바이알이 제조되고 질소로 세척하고 파라필름으로 밀봉하였다.
약학 제형 2
상기에 나타낸 바와 같이 동일한 제형이 Tween®20 대신 Tween®80으로 제조되었다. 즉 혼합된 지방산; EPA-FA (110mg) + DHA-FA (90 mg), 에틸 올레이트 (100mg) 및 Tween 80 (200mg). 투명 균질한 용액이 얻어졌다.
실시예 14: 정제수 내의 에멀젼
EPA 에틸 에스테르 (465 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)을 포함하는 하나의 캡슐 Omacor® 내 오일 함량은 하기 표 12에 나타낸 다양한 물질과 섬광 유리병 (scintillation vial)에서 혼합되었다. 물 (10 ml)은 37℃에서 첨가하고 혼합물은 Vortex 믹서를 사용하여 15 분간 혼합하였다. 혼합물은 1분 후 및 5분 후에 관찰하였다. 에멀젼 균질성의 육안 스코어는 다음과 같이 기록하였다: 에멀젼 없음 = 스코어 0, 에멀젼이 있으나 균일하지 않음 = 스코어 1, 균질한 에멀젼 = 스코어 2.
혼합물은 혼합 후에 또한 5 분간 롤러 믹서에서 롤링되었다. 롤러 테스트의 육안 스코어는 상기와 동일하였다.
정제수 내의 에멀젼
참조번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분간 Vortex 후 스코어 5분간 Vortex 후 스코어 스코어
롤러믹서
1 없음 0 0 0 0
2 Brij®30 100 2 2 2
3 rij®35 100 2 1 2
4 Brij®52 100 2 2 2
5 Brij®58 100 2 1 2
6 Brij®72 100 2 1 2
7 Brij®78 100 2 1 2
8 Brij®92V 100 2 2 2
9 Brij®93 100 2 2 2
10 Brij®96V 100 2 2 2
11 Brij®97 100 2 2 2
12 Brij®98 100 2 1 2
13 Brij®700 100 1 1 2
14 Brij®S-10 100 1 1 2
15 Pluronic®L-31 100 1 1 2
16 Pluronic®L-35 100 1 1 2
17 Pluronic®L-81 100 2 2 2
18 Pluronic®L-64 100 2 2 2
19 Pluronic®L-121 100 2 2 2
20 Pluronic®P-123 100 1 1 2
21 Pluronic®F-68 100 0 0 1
22 Pluronic®F-108 100 0 0 1
23 Span®20 100 2 2 2
24 Span®60 100 0 0 1
25 Span®65 100 0 0 0
26 Span®80 100 1 1 2
27 Span®85 100 0 0 1
28 Tween®20 100 2 1 2
29 Tween®40 100 2 1 2
30 Tween®60 100 2 1 2
31 Tween®80 100 2 1 2
32 알긴산 100 1 0 1
33 알긴산 소듐 염 100 2 1 1
34 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
35 소듐 라우릴설페이트 100 1 1 2
36 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤 에탄올아민 100 0 0 0
37 1-헥사데칸올 100 1 0 0
38 1,2-디팔미토이-sn 100 2 1 1
39 마크로골 400 100 0 0 1
40 미리스트산소듐염 100 1 1 1
41 Brij®52/ 마크로골글리세롤-히드록시시테아레이트40 30/20 2 2 2
42 Brij®62/Pluronic®64 30/50 2 2 2
43 Span®20/Pluronic®L64 40/90 2 2 2
44 마크로골 400/ 마크로골-글리세롤-히드록시스테아레이트 40 120/60 2 2 2
45 2Tween®20/Span®20 60/60 2 2 2
46 Tween®20/Span®20/마크로골 400 90/90/60 2 2 2
47 Span®20/Tween®20/Brij®97 70/100/40 2 2 2
48 알긴산 소듐 염/Span®60 110/60 2 2 2
49 Pluronic®F-68/Pluronic®L64/Span®60 20/180/20 2 2 2
실시예 15: 인공 위액 내의 에멀젼
EPA 에틸 에스테르 (465 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)을 포함하는 하나의 캡슐 OMACOR® 내 오일 함량은 하기 표 30에 나타낸 다양한 물질과 섬광 바이알 (scintillation vial)에서 혼합되었다. 하기 실시예에서의 실험 설정은 펩신 (European Pharmacopeia 6.0, page 274) 없이 인공 위액을 물을 대신하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 14에 기재한 것과 동일하다.
인공 위액 내의 에멀젼
참조번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분간 Vortex 후 스코어 5분간 Vortex 후 스코어 스코어
롤러믹서
50 없음 0 0 0 0
51 Brij®52 100 2 1 2
52 Brij®96V 100 2 1 2
53 Pluronic®L64 100 2 2 2
54 Tween®20 100 2 2 2
55 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
실시예 16: 인공 장액 내의 에멀젼
EPA 에틸 에스테르 (465 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)을 포함하는 하나의 캡슐 Omacor® 내 오일 함량은 하기 표 31에 나타낸 다양한 물질과 섬광 바이알 (scintillation vial)에서 혼합되었다. 하기 실시예에서의 실험 설정은 췌장 파우더 (European Pharmacopeia 6.0, page 274) 없이 인공 장액 pH 6.8을 물을 대신하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 14에 기재한 것과 동일하다.
인공 장액 내의 에멀젼
참조번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분간 Vortex 후 스코어 5분간 Vortex 후 스코어 스코어
롤러믹서
56 없음 0 0 0 0
57 Brij®52 100 2 2 2
58 Brij®96V 100 2 2 2
59 Pluronic®L64 100 2 2 2
60 Tween®20 100 2 2 2
61 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
실시예 17: 에멀젼의 현미경 실험
실시예 15의 참조 번호 52 (위액) 및 실시예 16의 참조 번호 58 (장액)의 에멀젼은 24시간 롤링 후에 현미경으로 시험되었다. 두 에멀젼은 응집 없이 물에서 오일의 부유물로 관찰되었다.
실시예 18: 약학 제형
표 32는 제조될 수 있는 약학 제형을 나타낸다.
약학 제형
참조번호 K85EE 또는 AGP103 오일 혼합물 계면활성제 또는 계면활성제 시스템
64 X Tween®20
65 X Tween®40
66 X Tween®80
67 X Tween®20 +Tween®40
68 X Tween®+Cremphor®
69 X Tween®+솔루톨 HS 15
일 실시예에 있어서, 계면활성제 또는 계면활성제의 조합은 Tween® 계면활성제; Tween®20, Tween®40, Tween®60, Tween®65, Tween®80 및 Tween®85로부터 선택된다.
다른 실시예에 있어서, 계면활성제는 Tween® 계면활성제 및 Cremphor®로부터 선택된 계면활성제의 조합으로부터 선택되고, 예를 들어 Tween®20 및 Cremphor EL이다. 또한, 다른 실시예에 있어서, Tween®20 및 솔루톨 HS 15 계면활성제는 Tween®20 및 Tween®40 이외에도 함께 사용될 수 있다.
지방산 오일 혼합물이 K85EE 또는 AGP-103 오일 조성물인 약학적 예비농축액의 지방산 오일 혼합물을 표 33에 나타내었다.
약학적 예비농축액의 지방산 오일 혼합물.
지방산 오일 혼합물:
1000 mg K85EE 지방산 오일 혼합물 		최소값 최대값
EPAEE + DHAEE 800 mg/g 880 mg/g
EPA EE 430 mg/g 495 mg/g
DHA EE 347 mg/g 403 mg/g
총 오메가-3 EE
 >90% (w/w)
EE = 에틸 에스테르
실시예 19: 인공 위액 및 인공 장액 내의 부가 에멀젼
예비농축액 1-23은 EPA/DHA 에틸 에스테르 (1000 mg K85EE)와 표 34에 나타낸 다양한 계면활성제 및 계면활성제 혼합물로 제조되었다. 에멀젼은 실시예 15 및 16에 기재된 바와 같이 위액 및 인공 장액 모두에서 제조되었다. 결과는 인공 위액 및 인공 장액의 에멀젼과 동일하였으며, 표 34에 나타낸 바와 같다.
인공 위액 및 인공 장액 내의 에멀젼
참조번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분간 Vortex 후 스코어 5분간 Vortex 후 스코어 스코어
롤러믹서
1 Cremophor®EL 20 2 1 2
2 Cremophor®EL 80 2 1 2
3 Cremophor®EL 100 2 1 2
4 Cremophor®EL 150 2 2 2
5 Cremophor®EL 200 2 2 2
6 Cremophor®EL 250 2 2 2
7 Cremophor®EL 300 2 2 2
8 Cremophor®EL 400 2 2 2
9 Cremophor®EL 500 2 2 2
10 Cremophor®EL 600 2 2 2
11 Cremophor®EL 700 2 2 2
12 Cremophor®EL 800 2 2 2
13 Cremophor®EL 900 2 2 2
14 Cremophor®EL 1000 2 2 2
15 Cremophor®EL 1200 2 2 2

16 Cremophor®EL
Tween®60		 150
100		 2 2 1
17 Cremophor®EL
Brij®30
Span®85		 40
20
20		 2 2 2
18 Cremophor®EL 5 2 1 2
19 Cremophor®EL
Tween®80		 60
70		 2 1 2

20 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 60 2 1 2
21 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 Span®20
폴리소르베이트 20
90
30
50		 2 1 2
22 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40
Brij®93
폴리소르베이트 20
60
30
60		 2 1 2
23 Cremophor®EL
Pluronic®F68
Brij®92V
폴리소르베이트 20		 60
30
30
20		 2 2 2
인공 위액 및 인공 장액 모두에서 제조된 에멀젼 4-15는 방치하였을 때 연속된 몇 시간 동안 균질 (불투명) 하였다. 에멀젼 1-3은 제조 후 다소 분리되었다 (즉, 방치 몇 시간 이후). 에멀젼 1-15의 현미경 시험은 100 마이크로미터보다 작은 평균 입자크기를 나타내었다. 20초 동안의 에멀젼 4의 균질화 처리 (UltraRurrax(IKA))는 작은 입자 (<10 마이크론)의 형성을 상당히 증가시켰다.
제조된 예비농축액을 기반으로, 0.5% 비-이온성 계면활성제 (예를 들어, Cremophor 은 인공위액 및 인공장액 모두에서 EPA/DHA 에스테르로 에멀젼화될 수 있다. 더불어, 에멀젼을 안정화시키기 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 또한, 입자 크기는 에멀젼화 방법에 따라 변화할 수 있다.
실시예 20: 셀룰로스 아세테이트프탈레이트로 코팅된 젤라틴 캡슐
(A) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 코팅된 EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르를 포함하는 젤라틴 캡슐
EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르 (Omacor® Pfizer, Norway)를 포함하는 예비 형성된 젤라틴 캡슐은 아세톤 내의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (6%) 및 트리에틸 시트레이트 (3%)의 용액으로 코팅되었다. 캡슐은 24시간 동안 상온에서 건조되었다. 하나의 캡슐 상의 코팅 물질 (셀룰로스 아세테이트에 트리에틸 시트레이트를 더한 것)은 캡슐 무게를 15 mg까지 증가시켰다.
(B) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 코팅된 EPA 에틸, DHA 에틸 에스테르 및 Brij ®96V을 포함하는 젤라틴 캡슐
EPA 에틸 에스테르 (463 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg), Brij®96V (60 mg) 및 토코페롤 (4 mg)을 포함하는 예비 형성된 젤라틴 캡슐은 아세톤 내의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (6%) 및 트리에틸 시트레이트 (3%)의 용액으로 코팅되었다. 캡슐은 24시간 동안 상온에서 건조되었다.
실시예 21: Eudragit ® RS30D 으로 코팅된 젤라틴 캡슐
(A) Eudragit ® RS30D 으로 코팅된 EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르를 포함하는 젤라틴 캡슐
EPA 에틸 에스테르 및 DHA 에틸 에스테르 (Omacor® Pfizer, Norway)를 포함하는 예비 형성된 젤라틴 캡슐은 Degussa, Germany로부터의 Euragit®RS30D의 수용액으로 코팅되었다. 캡슐은 24시간 동안 상온에서 건조되었다.
(B) Eudragit ® RS30D 으로 코팅된 EPA 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르 및 Brij®96V를 포함하는 젤라틴 캡슐
EPA 에틸 에스테르 (463 mg), DHA 에틸 에스테르 (375 mg), Brij®96V (60 mg) 및 토코페롤 (4 mg)을 포함하는 예비 형성된 젤라틴 캡슐은 Degussa, Germany로부터의 Euragit®RS30D의 수용액으로 코팅되었다. 캡슐은 24시간 동안 상온에서 건조되었다.
실시예 22: 장용성 코팅 정제
코팅 정제는 제조하여 시간에 따른 EPA 및 DHA 혈청 수치를 측정하기 위해 동물 모델 (미니-돼지)에게 투여하였다.
두 가지 정제를 하기와 같이 예비처리 (pre-treatment) 하였다.
정제 31: 20% PEG, 10% Ac-Di-Sol (붕해제)
정제 32: 20% PEG, 0.5 M KH2PO4, 10% Ac-Di-Sol (붕해제)
예비처리는 유동층에서 수행되었으며, 여기서 상기 용액을 Neusilin 과립 상에 분사한 후 과립을 가열 및/또는 압축하고 K85EE 오일을 로딩하기 전에 질소 내에서 밤새 인큐베이션하였다.
정제는 수용성 PVA sub-코팅 (Opadry®II)의 내부층 및 수용성 장용성 코팅 (Acyl EZE (Eudragit®L100-55 장용성 코팅)의 외부층으로 코팅되었다.
EPA 혈청 수치 결과를 표 35 및 도 38에 나타내었다. DHA 혈청 수치 결과를 표 36 및 도 39에 나타내었다.
EPA 혈청수치
EPA 일반적인 AUC [㎍/ml] 복용량** K85EE 오일과 비교한 AUC 차이
정제 31 770,2 8 %
정제 32 672,0 -6 %
K85EE 오일 708,7 참조
**AUC 데이터는 기준선이 보정되지 않았다.
DHA 혈청 수치
DHA 일반적인 AUC [㎍/ml] 복용량 ** K85EE 오일과 비교한 AUC 차이
정제 31 718,1 44 %
정제 32 479,4 -4 %
K85EE 오일 498,8 참조
**AUC 데이터는 기준선이 보정되지 않았다.
본 명세서에 따른 정제는 K85EE 오일 + FFA + 적어도 하나의 계면활성제 (예를 들어, Tween®20 또는 Tween®80), K85FA 오일 + 적어도 하나의 계면활성제, 및 K85EE + 적어도 하나의 계면활성제로부터 선택된 예비-농축물과 예비-로딩될 수 있다.

Claims (67)

  1. 지방산 오일 혼합물의 중량에 대하여 적어도 75 %의 에이코사펜타에노산(EPA) 및 도코사헥타에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 하나의 형태인 지방산 오일 혼합물; 및
    적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학 조성물,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 상기 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 장용성 코팅, 내부층, 상위층, 및 이의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 포함하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 젤라틴 캡슐 벽 및 상기 장용성 코팅 사이에 적어도 하나의 내부층을 포함하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 내부층은 실란트를 포함하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 더 포함하는 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함하는 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 포함하는 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 정제 표면과 상기 장용성 코팅 사이에 적어도 하나의 내부층을 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 내부층은 실란트를 포함하는 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 정제는 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 더 포함하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 젤라틴, 막 형성제, 폴리머, 및 코폴리머로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 젤라틴, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 에틸 메타크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 간의 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 pH-의존형 또는 pH-독립형인 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 적어도 하나의 가소제를 포함하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 솔비톨, 글리세린, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐인 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 함량 범위를 채우는 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.200 g의 함량 범위를 채우는 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 1.000 g의 함량 범위를 채우는 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 위 내에서 총 EPA 및 DHA의 30% 미만을 방출하는 조성물.
  23. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75%의 에이코사펜타에노산(EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및
    적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 조성물,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  24. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르, 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 유리 지방산; 및
    적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  25. 예비농축액의 중량에 대하여 약 45% 내지 약 55중량%의, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 지방산 오일 혼합물;
    예비농축액의 중량에 대하여 약 10% 내지 약 15중량%의, 적어도 하나의 유리 지방산에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리 지방산 형태인, 적어도 하나의 유리 지방산; 및
    예비농축액의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 40중량%의, 폴리소르베이트 20로부터 선택되는, 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  26. 예비농축액의 중량에 대하여 약 45% 내지 약 55중량%의, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함고는, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 지방산 오일 혼합물;
    예비농축액의 중량에 대하여 약 10% 내지 약 15중량%의, 올레산으로부터 선택되는, 적어도 하나의 유리 지방산; 및
    예비농축액의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 40중량%의, 폴리소르베이트 20으로부터 선택되는, 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  27. 예비농축액의 중량에 대하여 약 65% 내지 약 75중량%의, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 지방산 오일 혼합물;
    예비농축액의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 20중량%의, 올레산으로부터 선택되는, 적어도 하나의 유리 지방산; 및
    예비농축액의 중량에 대하여 약 10% 내지 약 15중량%의, 폴리소르베이트 20으로부터 선택되는, 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  28. 예비농축액의 중량에 대하여 약 45% 내지 약 55중량%의, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 지방산 오일 혼합물;
    예비농축액의 중량에 대하여 약 10% 내지 약 15중량%의, 적어도 하나의 유리 지방산의 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리 지방산 형태인, 적어도 하나의 유리 지방산; 및
    예비농축액의 중량에 대하여 약 40% 내지 약 50중량%의, 폴리소르베이트 20 및 레시틴으로부터 선택되는, 적어도 2 개의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  29. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및
    적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액;
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  30. 예비농축액의 중량에 대하여 약 60% 내지 약 70중량%의, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인, 지방산 오일 혼합물; 및
    예비농축액의 중량에 대하여 약 30% 내지 약 40중량%의, 폴리소르베이트 20 및 레시틴으로부터 선택되는, 적어도 2 개의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  31. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및
    적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  32. 예비농축액의 중량에 대하여 약 75% 내지 약 85중량%의, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 80% 내지 약 88% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 형태인, 지방산 오일 혼합물; 및
    예비농축액의 중량에 대하여 약 15% 내지 약 25중량%의, 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는, 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  33. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 유리 지방산; 및
    적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  34. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및
    적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  35. 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 약 25% 내지 약 75% 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및
    적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 식품 보충제 또는 영양 보충제 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  36. 제 24항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 장용성 코팅, 내부층, 상위층, 및 이의 조합으로부터 선택되는 예비농축액.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함하는 예비농축액.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 포함하는 예비농축액.
  39. 제 37 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 젤라틴 캡슐 벽 및 상기 장용성 코팅 사이에 적어도 하나의 내부층을 포함하는 예비농축액.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 내부층은 실란트를 포함하는 예비농축액
  41. 제 39 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 더 포함하는 예비농축액.
  42. 제 36 항에 있어서,
    상기 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함하는 예비농축액.
  43. 제 36 항에 있어서,
    상기 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 포함하는 예비농축액.
  44. 제 36 항에 있어서,
    상기 정제는 적어도 하나의 장용성 코팅 및 상기 정제 표면과 상기 장용성 코팅 사이에 적어도 하나의 내부층을 포함하는 예비농축액.
  45. 제 43 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 내부층은 실란트를 포함하는 예비농축액.
  46. 제 43 항에 있어서,
    상기 정제는 상기 장용성 코팅 상에 적어도 하나의 상위층을 더 포함하는 예비농축액.
  47. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 젤라틴, 막-형성제, 폴리머 및 코폴리머로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 예비 농축액.
  48. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 젤라틴, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 에틸 메타크릴레이트 간의 코폴리머, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 간의 코폴리머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 예비농축액.
  49. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 pH-의존형 또는 pH-독립형인 예비농축액.
  50. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 코팅은 적어도 하나의 가소제를 포함하는 예비농축액.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 솔비톨, 글리세린, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  52. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 경질 캡슐 또는 연질 캡슐인 예비농축액.
  53. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 함량 범위를 채우는 예비농축액.
  54. 제 53 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.200 g의 함량 범위를 채우는 예비농축액.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 1.000 g의 함량 범위를 채우는 예비농축액.
  56. 제 24 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 위 내에서 총 EPA 및 DHA의 30% 미만을 방출하는 예비농축액.
  57. 제 24 항, 제29 항, 제 31 항 및 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  58. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항의 약학적 예비농축액을 포함하고,
    여기서 상기 예비농축액은 수용액 내의 에멀젼을 형성하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS).
  59. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항의 약학적 예비농축액을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강 문제를 치료하는 방법,
    여기서, 상기 적어도 하나의 건강 문제는 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction)으로부터 선택된다.
  60. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 유리 지방산을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학 조성물,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  61. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액,
    여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  62. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 유리 지방산; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액을 포함하고, 여기서 상기 예비농축액은 수용액 내의 에멀젼인 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS).
  63. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액, 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  64. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액- 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함하고, 상기 예비농축액은 수용액 내의 에멀젼임-을 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS).
  65. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 예비농축액, 여기서 상기 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함한다.
  66. 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관계 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근 경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강 문제의 치료를 위하여, 지방산 오일 혼합물 중량에 대하여 적어도 75%의 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 도코사헥사에노산 (DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 에틸 에스테르 및 트리글리세리드로부터 선택되는 형태인 지방산 오일 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 예비농축액-여기서 젤라틴 캡슐 또는 정제는 적어도 하나의 코팅을 포함함-을 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화약물 전달 시스템 (SEDDS).
  67. 1제 61 항, 제 63 항 및 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101534494B1 (ko) * 2014-01-09 2015-07-07 충남대학교산학협력단 Ｄｈａ를 포함하는 혈관 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR20170103836A (ko) * 2015-01-21 2017-09-13 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 ω3 지방산의 자기 유화 조성물

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ595204A (en) 2009-03-09 2014-11-28 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
EP2488022B1 (en) 2009-10-16 2018-01-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions
US20140017308A1 (en) * 2010-09-08 2014-01-16 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a free fatty acid, and a statin
AR082930A1 (es) * 2010-09-08 2013-01-16 Pronova Biopharma Norge As Composiciones que comprenden una mezcla oleosa de acidos grasos, un tensioactivo y una estatina
JP2013537185A (ja) * 2010-09-08 2013-09-30 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 遊離酸の形のｅｐａおよびｄｈａを含む脂肪酸油混合物と界面活性剤とスタチンとを含む組成物
US8697676B2 (en) 2011-06-15 2014-04-15 Ronald E Rosedale Omega-3 fatty acid nutriceutical composition and optimization method
ES2685703T3 (es) 2012-01-06 2018-10-10 Omthera Pharmaceuticals Inc. Composiciones enriquecidas en DPA de ácidos grasos omega-3 poliinsaturados en forma de ácido libre
US20160228397A1 (en) 2012-03-30 2016-08-11 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
JP6359517B2 (ja) 2012-03-30 2018-07-18 サンシリオ アンド カンパニー, インコーポレイテッドSancilio & Company, Inc. ω−３脂肪酸エステル組成物
US9480651B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms
US10898458B2 (en) 2012-03-30 2021-01-26 Micelle Biopharma, Inc. Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
WO2013169797A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
CN104968215B (zh) * 2012-12-12 2018-09-11 罗纳德·罗斯代尔 ω-3脂肪酸营养药组合物和优化方法
MA41611A (fr) * 2015-02-23 2018-01-02 Omthera Pharmaceuticals Inc Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres
US10966937B2 (en) * 2015-05-04 2021-04-06 Cytometix, Inc. Compositions and methods for delivery of polyunsaturated fatty acid derivatives and analogs
AU2017232554B2 (en) * 2016-03-16 2020-05-14 Golden Omega Norway As Powders and tablets comprising omega-3 fatty acid derivatives and methods for their production
AU2017301077B2 (en) * 2016-08-12 2022-07-07 Pharmako Biotechnologies Pty Limited Omega-3 compositions and methods relating thereto
CN111867399B (zh) 2018-03-15 2024-10-29 R.P.谢勒技术有限公司 肠溶性软明胶胶囊
TR201915787A2 (tr) * 2019-10-14 2021-04-21 Yilmaz Usta Duygu Bosentan monohi̇drat yüklenmi̇ş sivi kendi̇li̇ği̇nden nanoemülsi̇fi̇ye i̇laç taşiyici si̇stem ve tablet formülasyonu
CN111067876B (zh) * 2019-12-04 2022-08-16 宁夏大学 一种α-亚麻酸双层片及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
DE69013923T2 (de) * 1989-08-17 1995-03-16 Cortecs Ltd., Isleworth Arzneiformulierungen.
JPH06181725A (ja) * 1992-12-17 1994-07-05 Kiteii:Kk 易酸化性油状物の固形化剤
JP2004135681A (ja) * 1993-11-10 2004-05-13 Yakken:Kk 食品組成物
JPH07255436A (ja) * 1994-03-25 1995-10-09 Kiteii:Kk 複合飲料
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) * 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
KR100569319B1 (ko) * 1997-10-30 2006-04-07 모리시타 진탄 가부시키가이샤 불포화 지방산 또는 이들의 유도체를 내용물로 하는 캡슐제제 및 그의 제조방법
WO1999029316A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
AU3843999A (en) * 1998-05-07 1999-11-23 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
US20050037065A1 (en) * 1999-05-27 2005-02-17 Drugtech Corporation Nutritional formulations
EP1157692B1 (en) * 2000-05-22 2005-10-05 Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda Composition of fatty acids containing at least 80% by weight of EPA and DHA or their derivatives and its pharmaceutical use
GB0210212D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Univ Southampton Effects of dietary N-3 and N-6 pufa intake on atheromatous plaque stability
EP1501493B1 (en) * 2002-05-03 2009-10-07 Pronova BioPharma Norge AS Use of epa and dha in secondary prevention of strokes
SE0202188D0 (sv) 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
US20040254357A1 (en) 2002-12-19 2004-12-16 Zaloga Gary P. Fatty acid phenolic conjugates
SE0303513D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
GB0403247D0 (en) * 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
GB0413730D0 (en) * 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413729D0 (en) * 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
KR101352299B1 (ko) 2004-06-28 2014-02-17 벨로시스 파마슈티컬스 에이/에스 액상 제형용 담체로서의 다공성 정제
US20060051462A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
KR101465717B1 (ko) * 2005-07-08 2014-12-01 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 심혈관 이벤트 발병 예방용 조성물
ES2511772T3 (es) * 2005-12-20 2014-10-23 Cenestra, Llc Formulaciones de ácidos grasos omega-3
CA2641852A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Sportscom Danmark Aps Coated tablets, their methods of preparation, and related uses
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
EP2136844B1 (en) * 2007-03-20 2018-10-31 SCF Pharma Inc. Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof
WO2009009040A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Baum Seth J Fatty acid compositions and methods of use
CN103705486A (zh) * 2008-01-10 2014-04-09 武田药品工业株式会社 胶囊制剂
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US20100130608A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
NZ595204A (en) * 2009-03-09 2014-11-28 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
CA2762939C (en) * 2009-05-22 2017-07-18 Mochida Phamaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid
EP2488022B1 (en) * 2009-10-16 2018-01-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101534494B1 (ko) * 2014-01-09 2015-07-07 충남대학교산학협력단 Ｄｈａ를 포함하는 혈관 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR20170103836A (ko) * 2015-01-21 2017-09-13 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 ω3 지방산의 자기 유화 조성물

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