JP2013537185A - 遊離酸の形のｅｐａおよびｄｈａを含む脂肪酸油混合物と界面活性剤とスタチンとを含む組成物 - Google Patents

Abstract

脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む予備濃縮物、ならびに方法およびその使用を開示する。予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成することができる。

Description

本出願は、２０１０年９月８日に出願された米国特許仮出願第６１／３８１，０６５号の優先権を主張するもので、該仮出願全体を参照により本明細書に組み込む。

本開示は、全体として、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む予備濃縮物、ならびにその使用方法に関する。脂肪酸油混合物は、遊離脂肪酸の形のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）やドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などのω−３脂肪酸を含んでもよい。自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）および自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）をさらに開示する。

本開示の予備濃縮物は、例えばカプセル、カプレット、または錠剤の形で、例えば不規則な血漿脂質レベル、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、心不全、および心筋梗塞（ＭＩ）後症を含めて少なくとも１つの健康問題の治療的処置および／または調節のために対象に投与することができる。本開示はさらに、加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、および／またはそれらの任意の組合せを高める方法に関する。

ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心により高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）画分、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）画分、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）画分、および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離することができる。コレステロールおよびトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ中に取り込まれ、血漿中に放出される。異常に高い血中コレステロールおよび／または脂質値を特徴とする病態としては、高コレステロール血症、高脂血症（高リポタンパク血症）、高トリグリセリド血症、および混合型脂質異常症が挙げられる。総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃの膜複合体）のレベルが高いと、ヒトアテローム性動脈硬化が助長される可能性がある。ＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａのレベルの低下も、アテローム性動脈硬化の発症と関連している。ヒトにおける心血管罹患率および死亡率は、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに正比例して変化し、ＨＤＬ−Ｃのレベルに反比例して変化し得る。さらに、研究で、非ＨＤＬコレステロールは高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化性疾患、および関連病態の指標であることが示唆されている。実際に、ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ（米国コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ）のレポートで、非ＨＤＬコレステロールの低下が治療目標として指定されている。

ω−３脂肪酸は、血漿脂質レベル、心血管系と免疫系の機能、インスリン作用、および神経発達、ならびに視覚機能を調節することができる。一般には魚油とも呼ばれる海産物油は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含めて、ω−３脂肪酸の供給源であって、脂質代謝を調節することが分かっている。植物系油および微生物油も、ω−３脂肪酸の供給源である。ω−３脂肪酸は、心血管疾患、例えば高血圧症および高トリグリセリド血症の危険因子に対して、ならびに凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性に対して良い影響を与える可能性がある。ω−３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低減し、血清ＨＤＬコレステロールを増大し、収縮期および弛緩期の血圧および／または脈拍数を低減することもでき、かつ血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低減することができる。さらに、ω−３脂肪酸は、重度の副作用を引き起こすことなく、一般に忍容性が良好である。

ω−３脂肪酸の製剤がいくつか開発されてきた。例えば、ω−３脂肪酸油混合物の１つの形が、商標Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標）／Ｚｏｄｉｎ（登録商標）／Ｓｅａｃｏｒ（登録商標）で販売されているものなど、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油由来の第一級長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸の濃縮物である。例えば、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、および第５，６９８，５９４号を参照のこと。特に、Ｌｏｖａｚａ（商標）の１０００ｍｇカプセルにはそれぞれ、少なくとも９０％のω−３脂肪酸エチルエステル（８４％ＥＰＡ／ＤＨＡ）、すなわちおよそ４６５ｍｇのＥＰＡエチルエステルおよびおよそ３７５ｍｇのＤＨＡエチルエステルが含まれている。

しかし、研究結果では、少なくともＣ₂₄までの長鎖脂肪酸およびアルコールは可逆的に相互変換されることが示唆されている。脂肪アルコールを脂肪酸に変換する酵素系が、肝臓、線維芽細胞、および脳中に存在する。一部の組織では、脂肪酸が還元されて、アルコールに戻ることが可能である。脂肪酸分子のカルボン酸官能基は結合を目標とするが、このイオン化可能な基は、分子が腸壁などの細胞膜を通過するのを阻止する恐れがある。その結果、カルボン酸官能基はエステルとして保護される場合が多い。エステルは、カルボン酸より極性が低く、脂肪細胞膜を容易に通過することができる。いったん血流中に入れば、エステルは、血液中の酵素エステラーゼで加水分解されて、遊離カルボン酸に戻ることができる。しかし、血漿酵素はエステルを十分に速く加水分解せず、エステルから遊離カルボン酸への変換は、主に肝臓において行われる可能性があり得る。多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty）のエチルエステルも、インビボで遊離カルボン酸に加水分解され得る。

ヒト肝細胞によるコレステロールの生合成は、アセチル−ＣｏＡを出発物とする多段階プロセスである。このプロセスの初期に、ヒドロキシメチル−グルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）が還元されて、Ｒ−メバロン酸になる。このプロセスは、酵素のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。いくつかの化合物によって、この酵素は阻害され、それによってコレステロールの生合成が阻害される（図１を参照のこと）。これらの阻害剤はスタチンまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と呼ばれ、血漿コレステロールの低減薬として頻繁に使用される。スタチンの例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびピタバスタチンが挙げられる。様々なスタチンの化学式を図２に示す。

アトルバスタチンおよびアトルバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，６８１，８９３号、第５，９６９，１５６号、第６，２６２，０９２号、第６，４８６，１８２号、第６，５２８，６６０号、第６，６００，０５１号、第６，６０５，６３６号、第６，６０５，７２７号、第６，６１３，９１６号、第６，６４６，１３３号、第６，７３０，７９７号、第６，７３７，４３０号、第６，７５０，３５３号、第６，８３５，７４２号、第６，８６７，３０６号、第６，８９１，０４７号、第６，９９２，１９４号、第７，０３０，１５１号、第７，０７４，８１８号、第７，０７４，９４０号、第７，１１２，６０４号、第７，１２２，６８１号、第７，１２９，２６５号、第７，１４４，９１６号、第７，１５１，１８３号、第７，１６１，０１２号、第７，１８６，８４８号、第７，１８９，８６１号、第７，１９３，０９０号、第７，２５６，２１２号、第７，３４２，１２０号、第７，３６１，７７２号、第７，４１１，０７５号、第７，４１４，１４１号、第７，４２９，６１３号、第７，４５６，２９７号、第７，４６８，４４４号、第７，４８８，７５０号、第７，５０１，４５０号、第７，５３８，１３６号、第７，６１５，６４７号、第７，６４５，８８８号、第７，６５５，６９２号、第７，６７４，９２３号、第７，７３２，６２３号、第７，７４５，４８０号および第７，７７２，２７３号に記載されている。

シンバスタチンおよびシンバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，４４４，７８４号、第５，３９３，８９３号、第５，７６３，６４６号、第５，７６３，６５３号、第６，１００，４０７号、第６，２５２，０９１号、第６，２７１，３９８号、第６，３０７，０６６号、第６，３３１，６４１号、第６，３８４，２３８号、第６，５０６，９２９号、第６，５２１，７６２号、第６，５４１，５１１号、第６，５７３，３８５号、第６，５７３，３９２号、第６，５７６，７７５号、第６，６０３，０２２号、第６，６８６，４８１号、第６，６９６，０８６号、第６，７９７，８３１号、第６，８２５，３６２号、第６，８３３，４６１号、第６，９８４，３９９号、第６，９９５，２７７号、第７，２０５，４１５号、第７，５２８，２６５号、第７，６７８，９２８号および第７，７００，３３９号に記載されている。

プラバスタチンおよびプラバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，３４６，２２７号、第４，８５７，５２２号、第５，０４７，５４９号、第５，１４０，０１２号、第５，１５５，２２９号、第５，１８０，５８９号、５，２６０，３０５号、第５，１８０，５８９号、第５，２６０，３０５号、第５，９４２，４２３号、第６，２０４，０３２号、第６，２７４，３６０号、第６，３０６，６２９号、第６，５６６，１２０号、第６，６８２，９１３号、第６，６９６，５９９号、第６，７１６，６１５号、第６，７４０，７７５号、第６，７５０，３６６号、第６，７９０，９８４号、第６，９０５，８５１号、第６，９３６，７３１号、第６，９６７，２１８号、第７，００１，０１９号、第７，０５６，７１０号、第７，０７８，５５８号、第７，１８９，５５８号、第７，２２３，５９０号、第７，２６２，２１８号、第７，４２５，６４４号、第７，５８２，４６４号および第７，６４２，２８６号に記載されている。

フルバスタチンおよびフルバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，８５８，６４３号、第７，２４１，８００号、第７，３６８，４６８号、第７，３６８，５８１号、第７，４１４，１４０号、第７，４３２，３８０号、第７，６６２，８４８号および第７，６８７，６４２号に記載されている。

ロバスタチンおよびロバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第４，８６６，１８６号、第５，０８２，６５０号、第５，４０９，８２０号、第５，５９５，７３４号、第５，７１２，１３０号、第５，７６３，６４６号、第６，１９７，５６０号、第６，４７２，５４２号、第６，５００，６５１号、第６，５２１，７６２号、第６，６９６，０８６号、第６，９８４，３９９号、第７，０５２，８８６号および第７，５６６，７９２号に記載されている。

ロスバスタチンおよびロスバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，８５８，６１８号、第７，１６１，００４号、第７，１７９，９１６号、第７，２４４，８４４号、第７，３９６，９２７号、第７，５１１，１４０号、第７，５６６，７８２号、第７，５８２，７５９号、第７，６１２，２０３号、第７，６９２，００８号、第７，６９２，００９号、第７，６７２，０１０号、第７，７４１，４８２号および第７，７７７，０３４号に記載されている。

セリバスタチンおよびセリバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，５１１，９８５号に記載されている。

イタバスタチンおよびイタバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えばＳａｉｔｏら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１５１：１，１５４（２０００年７月）；Ｔｅｒａｍｏｔｏら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１５１：１，５３（２０００年７月）；Ｋｉｔｈｈａｒａら、Ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１５１：１，２９５（２０００年）、および同号の別の論文に記載されている。

メバスタチンおよびメバスタチン様（ｍｅａｖａｓｔａｔｉｎ−ｌｉｋｅ）薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，３８４，２３８号、第６，５３１，５０７号、第６，５８３，２９５号、第６，６９５，９６９号、第６，８０６，２９０号、第６，８３８，５６６号、第７，０７８，５５８号、第７，１４１，６０２号および第７，５８２，４６４号に記載されている。

ピタバスタチンおよびピタバスタチン様薬物、ならびにそれらの調製プロセス、組成物、および使用が、例えば米国特許第６，７７７，５５２号、第７，２３８，８２６号、第７，２４１，８００号、第７，３０１，０４６号、第７，４５９，４４７号、第５，５９８，２３３号および第７，７７６，８８１号に記載されている。

スタチンは塩の形で使用することができる。具体例として、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンのカルシウム塩；ならびにプラバスタチンおよびフルバスタチンのナトリウム塩が挙げられる。スタチンは、シンバスタチン、メバスタチン、およびロバスタチンなどのラクトンの形でもよい。さらに、スタチンは、様々な結晶形および／または非晶形で存在してもよい。例えば、アトルバスタチンカルシウム塩は非晶形または様々な結晶形で存在することができる。例えば、国際公開第９７／３９５８号、第９７／３９５９号、第０１／３６３８４号、第０２／４１８３４号、第０２／４３７３２号、第０２／５１８０４号、および第０２／５７２２９号を参照のこと。非晶形のアトルバスタチンカルシウムの調製プロセスが、例えば国際公開第９７／３９６０号、第００／７１１１６号、第０１／２８９９９号、第０１／４２２０９号、第０２／５７２２８号、および第０２／５９０８７号に記載されている。

スタチンの経口バイオアベイラビリティは、アトルバスタチン（２０％）、シンバスタチン（５％未満）、プラバスタチン（１８％）、およびロスバスタチン（２０％）と一般に低い。非晶形の活性原薬は、結晶形の活性原薬より可溶性が高く、速く溶解することができる。非晶形のアトルバスタチンカルシウムは、結晶形の同塩より高いバイオアベイラビリティを有すると主張されている。

スタチンの半減期は、例えばプラバスタチン（約０．８時間）、シンバスタチン（約２〜３時間）、アトルバスタチン（約２０時間）およびロスバスタチン（約２０時間）と広範囲に及ぶ可能性がある。様々なスタチンの１日臨床用量も、例えばアトルバスタチン（１０〜８０ｍｇ）、セリバスタチン（０．２〜０．３ｍｇ）、フルバスタチン（２０〜８０ｍｇ）、ロバスタチン（２０〜８０ｍｇ）、プラバスタチン（１０〜４０ｍｇ）、およびシンバスタチン（５〜８０ｍｇ）と様々であり得る。

さらに、スタチンは不安定である可能性がある。例えば、アトルバスタチンカルシウムは、熱、光、酸素、水分、および低いｐＨの影響を受けやすい。低いｐＨで、アトルバスタチンカルシウムはカルボン酸の形からラクトンの形に変換され、酸素の存在下において様々な酸化生成物が形成される。固形製剤における安定性問題に関連した諸課題が取り扱われてきた。例えば、米国特許第７，７７２，２７３号（ＬｉｆｅＣｙｃｌｅＰｈａｒｍａ）、第６，６８０，３４１号（ＬＥＫ）、第６，５３１，５０５号（ＬＥＫ）、米国特許出願公開第２０１０／０１７８３３８号（Ｒａｎｂａｘｙ）；ならびに米国特許出願公開第２００９／０２６４４８７号（ＬＥＫ）および第２００９／０２４７６０３号（Ｏｒｂｕｓ Ｐｈａｒｍａ）を参照のこと。

患者の目標となるコレステロールおよび／または脂質レベルに到達するには、１つの活性剤の投与および／または食事制限では十分でない。したがって、当技術分野においては、血漿脂質異常値をうまく調節する治療を必要とする対象において、血漿脂質異常値をうまく調節する組成物および／または方法が依然として求められている。このような組成物はまた、薬剤として使用するのに十分安定であり、細胞膜を通過する能力を維持しながら、ω−３脂肪酸の可溶化、消化、バイオアベイラビリティ、および／または吸収をインビボで改善または向上するものでなければならない。

前述の概要と以下の詳細な説明は共に、例示および説明にすぎず、特許請求される本開示を限定するものでないことを理解されたい。

本開示は、薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、予備濃縮物を対象にする。

本開示は、薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの遊離脂肪酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、予備濃縮物も対象にする。

本開示は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、薬剤予備濃縮物を含み、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、エマルションを水溶液中で形成し、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、システムも提供する。

さらに、本開示は、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象において少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む薬剤予備濃縮物を対象に投与することを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形であり、少なくとも１つの健康問題は、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される、方法に関する。

本開示は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させる方法であって、遊離酸の形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを混合するステップを含む方法もさらに提供し、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とは、予備濃縮物を形成する。

さらに例えば、本開示は、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、予備濃縮物も提供する。

本開示はさらに、不規則な血漿脂質レベル（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および／または混合型脂質異常症）、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、薬剤予備濃縮物を含み、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、エマルションを水溶液中で形成し、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、システムを対象にする。

コレステロールの生合成およびスタチンの作用機序を示す図である（Ｊｏ Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ（２００９年））。 シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチンの化学式を示す図である。

本開示の特定の態様について、以下にさらに詳細に記載する。本出願で使用され、本明細書で明らかにされる用語および定義は、本開示内での意味を表すよう意図されている。本明細書に引用される特許および科学文献は参照により本明細書に組み込む。本明細書に記載される用語および定義は、参照により組み込まれる用語および／または定義と矛盾する場合優先される。

単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈による特段の指示がない限り、複数を包含する。

用語「およそ」および「約」は、記載された数または値とほぼ同じであるという意味である。本明細書で使用する場合、用語「およそ」および「約」は通常、指定された量、頻度または値の±１０％を包含するものと理解されたい。

用語「投与する」、「投与」、または「投与すること」は、本明細書では、（１）保健従事者もしくはその委任代理人によってまたはその指示の下で、本開示による予備濃縮物を提供する、与える、投与する（ｄｏｓｅ）、および／または処方すること、（２）本開示による予備濃縮物を患者または人自身が注入される、服用または消費することを指す。

本開示は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む薬剤予備濃縮物、ならびにその使用方法を提供する。本開示の予備濃縮物は、水性媒体と混合すると平均粒子径の小さいまたは非常に小さい分散液を生成することができる。このような分散液は、ナノエマルション、マイクロエマルション、またはエマルションとみなすことができる。例えば、送達時に、予備濃縮物は、胃液または他の生理液で分散液を生成し、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）が生成すると考えられる。

脂肪酸油混合物
本開示の組成物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む少なくとも１つの脂肪酸油混合物を含む。本明細書で使用する場合、用語「脂肪酸油混合物」は、不飽和（例えば、１価不飽和、多価不飽和）脂肪酸または飽和脂肪酸などの脂肪酸、ならびにそれらの薬学的に許容されるエステル、遊離酸、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、誘導体、抱合体、前駆体、塩、および混合物を包含する。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、ω−３脂肪酸などの脂肪酸を遊離酸の形で含む。

「ω−３脂肪酸」という用語は、天然および合成のω−３脂肪酸、ならびにそれらの薬学的に許容されるエステル、遊離酸、トリグリセリド、誘導体、抱合体（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、およびＨｏｒｒｏｂｉｎら、米国特許第６，２４５，８１１号を参照のこと。それぞれ、参照により本明細書に組み込む）、前駆体、塩、および混合物を包含する。ω−３脂肪酸油の例としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、およびオクタデカテトラエン酸（すなわち、ステアリドン酸、ＳＴＡ）などの多価ω−３不飽和長鎖脂肪酸；モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどのω−３脂肪酸とグリセロールのエステル；ならびに例えば脂肪酸メチルエステルや脂肪酸エチルエステルなどのω−３脂肪酸と第一級、第二級および／または第三級アルコールのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示によるω−３脂肪酸、それらのエステル、トリグリセリド、誘導体、抱合体、前駆体、塩、および／もしくは混合物は、それらの純粋な形で、かつ／または油、例えば海産物油（例えば、魚油および精製魚油濃縮物）、藻類油、微生物油、および植物系油などの成分として使用することができる。

本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物はＥＰＡおよびＤＨＡを含む。さらに、例えば、脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを遊離酸の形で含む。特定の理論に拘泥するものではないが、遊離脂肪酸は、体内での脂肪酸の脂肪分解、例えば脂肪酸エステルおよび／またはトリグリセリドの遊離脂肪酸の形への相互変換を向上させ、効率的な取込みを行うことができると考えられる。遊離脂肪酸を含む脂肪酸油混合物は、例えば脂肪酸のインビボでの加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、またはそれらの任意の組合せを向上させることができる。

本開示の脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの脂肪酸をさらに含むことができる。このような脂肪酸の例としては、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のω−３脂肪酸、ならびにω−６脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、およびステアリドン酸（ＳＴＡ）から選択される少なくとも１つの脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの脂肪酸は、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサペンタエン酸（すなわち、オスボンド酸）、およびそれらの混合物から選択される。脂肪酸の別の例としては、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも一実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸は多価不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの脂肪酸は、エチルエステル、トリグリセリド、および遊離酸から選択される形である。

いくつかの実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸は、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、およびエルカ酸から選択される。一実施形態において、少なくとも１つの他の脂肪酸は、オレイン酸またはリノール酸を含む。

別の脂肪酸またはそれらの混合物の例としては、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｏｍｅｇａ−３ Ｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ ９０またはＵＳＰ ｏｍｅｇａ−３ ＥＥ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈに定義される脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。商業的実施形態は、ω−３脂肪酸（単数または複数）を海産物、藻類、微生物、および植物系供給源などの様々な供給源から得るために、エステル交換プロセスまたは調製方法の結果として様々なω−３脂肪酸、組合せ、および他の成分を提供する。

本開示による脂肪酸油混合物は、動物油および／または非動物油に由来するものとすることができる。本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来するものである。海産物油としては、例えば、魚油、オキアミ油、および魚由来脂質組成物が挙げられる。植物系油としては、例えば、亜麻仁油、カノーラ油、カラシ油、およびダイズ油が挙げられる。微生物油としては、例えばＭａｒｔｅｋの製品が挙げられる。本開示の少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、魚油などの海産物油に由来するものである。少なくとも一実施形態において、海産物油は精製魚油である。

本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物中の脂肪酸などの脂肪酸は、アルキルエステル、さらに例えばエチルエステルなど、エステル化されている。他の実施形態において、脂肪酸は、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドから選択される。

いくつかの実施形態において、脂肪酸は、例えばアンチョビーまたはマグロ油に由来する脂肪魚種の体油のエステル交換と、尿素分別の後に分子蒸留が続くその後の物理化学的精製プロセスとによって得られる。いくつかの実施形態において、エステル交換前に、粗油混合物をストリッピングプロセスにかけ、環境汚染物質および／またはコレステロールの量を低減することもできる。

別の実施形態において、脂肪酸は、超臨界ＣＯ₂による抽出またはクロマトグラフィー技法を使用して、例えば魚油濃縮物由来の主要なＥＰＡおよびＤＨＡの濃度を上げることによって得られる。

一実施形態において、遊離酸の形の脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＥＥ脂肪酸油混合物を加水分解することによって得られるＫ８５ＦＡ脂肪酸油混合物である。

本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物のω−３脂肪酸の少なくとも１つは、シス配置をとる。例としては、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（ＡＬＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸（ＳＴＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１２，１５，１９−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）；（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、（Ｚ，Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ）、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−６，９，１２−オクタデカトリエン酸（ＧＬＡ）；（Ｚ）−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、１３（Ｚ）−ドコセン酸（エルカ酸）、（Ｒ−（Ｚ））−１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸（リシノール酸）が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１０から約１０：１、約１：８から約８：１、約１：６から約６：１、約１：５から約５：１、約１：４から約４：１、約１：３から約３：１、または約１：２から約２：１の範囲にある。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：２から約２：１の範囲にある。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１から約２：１に及ぶ。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１．２から約１．３の範囲にある。

スタチン
本開示の予備濃縮物は、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む。本明細書で使用する場合、用語「スタチン」は、スタチン、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、およびその複合体を包含する。規制当局に認可された任意のスタチンは、本開示の組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳに適しているものであり得る。例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、およびピタバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示によるスタチンは、遊離酸の形で、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の形で使用することができる。本開示に適したスタチンの典型的な塩としては、例えば、アンモニア塩、Ｌ−アルギニン塩、ベネタミン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、デアノール塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、２−（ジエチルアミノ）−エタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチル−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、１Ｈ−イミダゾール塩、Ｌ−リシン塩、マグネシウム塩、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン塩、ナトリウム塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、亜鉛塩、およびメグルミン塩が挙げられる。本開示によるスタチンは、ラクトンの形、例えばシンバスタチン、メバスタチン、および／またはロバスタチンとすることもできる。本開示による複合体としては、例えばスタチンとメグルミンＣＤ、メグルミンβ−ＣＤ、カルシウムＣＤ、カルシウムβ−ＣＤ、クリスメブ、βシクロデキストリン、およびクレプトース（ｋｌｅｐｔｏｓｅ）のうちの少なくとも１つとを含む複合体が挙げられる。いくつかの実施形態において、スタチン複合体は結晶化することがある。

本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つのスタチンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体は、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つのスタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体、例えばアトルバスタチンカルシウムまたはロスバスタチンカルシウムから選択される。

本開示に包含されるスタチンの商業的実施形態としては、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（アトルバスタチン）、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標）（フルバスタチン）、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）（ロバスタチン）、Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標）（ロスバスタチン）、Ｚｏｃｏｒ（登録商標）（シンバスタチン）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（プラバスタチン）、およびＬｉｖａｌｏ（登録商標）（ピタバスタチン）、またはそれらの規制当局に認可されたジェネリック医薬品が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示によるスタチンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体は、非晶形または結晶形であり得る。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体は非晶形である。

本開示の予備濃縮物中の少なくとも１つのスタチンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体の量は、約５ｍｇから約８０ｍｇ、約１０ｍｇから約８０ｍｇ、または約１０ｍｇから約４０ｍｇなど、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲に及び得る。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つのスタチンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体は、アトルバスタチンカルシウムなどのアトルバスタチン、ロスバスタチンカルシウムなどのロスバスタチン、およびシンバスタチンから選択され、その量は、約１０ｍｇから約８０ｍｇの範囲にある。

本開示のいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、活性薬剤成分（ＡＰＩ）として作用する。すなわち、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と脂肪酸油混合物は共に、ＡＰＩとして作用する。例えば、本開示は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、薬学的に許容される量で存在する。本明細書で使用される場合、用語「薬学的有効量」は、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象において少なくとも１つの健康問題を治療する、例えば影響、症状などを低減および／または軽減するのに十分な量を意味する。本開示の少なくともいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は追加の活性剤を含まない。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物およびスタチンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体だけが、予備濃縮物の活性剤である。

本開示の薬剤予備濃縮物において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含むことができる。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％など、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、または中間の任意の重量％など、脂肪酸油混合物の約８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。

例えば、いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約９０重量％、約７５重量％から約８８重量％、約７５重量％から約８５重量％、約７５重量％から約８０重量％、約８０重量％から約９５重量％、約８０重量％から約９０重量％、約８０重量％から約８５重量％、約８５重量％から約９５重量％、約８５重量％から約９０重量％、さらに例えば、約９０重量％から約９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡなど、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約９５重量％、または中間の任意の重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８４重量％など、約８０重量％から約８８重量％など、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。

いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形である。

別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、他のω−３脂肪酸を含んでもよい。例えば、本開示は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を包含する。

一実施形態において、例えば脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である。脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を遊離酸の形で含む。

別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である。脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を遊離酸の形で含み、脂肪酸油混合物はα−リノレン酸（ＡＬＡ）を遊離酸の形で含む。

一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）を遊離酸の形でさらに含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である。

別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、脂肪酸油混合物の約１重量％から約４重量％の（Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−ω−３）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）を遊離酸の形でさらに含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である。

別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡと、脂肪酸油混合物の１重量％から約４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸とを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形であり、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸は、Ｃ₂₀、Ｃ₂₁、またはＣ₂₂の炭素原子を有する。

少なくともいくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物はＫ８５ＦＡ（Ｐｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ）を含んでもよい。

界面活性剤／予備濃縮物
本開示は、予備濃縮物組成物をさらに提供する。本明細書で使用する場合、用語「予備濃縮物」は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤との組合せを少なくとも含む組成物を指す。いくつかの実施形態において、例えば、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。

界面活性剤は、例えば液体の表面張力または２つの液体間の表面張力を低減することができる。例えば、本開示による界面活性剤は、脂肪酸油混合物と水溶液との間の表面張力を低減することができる。

化学的見地から言えば、界面活性剤は、少なくとも１つの親水性部分と少なくとも１つの疎水性（すなわち、親油性）部分を有する分子である。界面活性剤特性は、界面活性剤の親水性対親油性の程度の尺度である界面活性剤の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値に反映され得る。ＨＬＢ値は、通常０から２０の範囲にある。ＨＬＢ値０は高親水性を表し、ＨＬＢ値２０は高親油性を表す。界面活性剤は、他の界面活性剤と組み合わせて使用される場合が多く、ＨＬＢ値は加算される。界面活性剤混合物のＨＬＢ値は、以下の通り算出することができる：
ＨＬＢ_A（界面活性剤Ａのフラクション）＋ＨＬＢ_B（界面活性剤Ｂのフラクション）＝ＨＬＢ_A+B混合物

界面活性剤は、一般にイオン性界面活性剤、例えば陰イオンまたは陽イオン界面活性剤と非イオン界面活性剤に分類される。界面活性剤が逆に帯電している２つの基を有する場合、界面活性剤は双性イオン界面活性剤と呼ばれる。他のタイプの界面活性剤としては、例えばリン脂質が挙げられる。

本開示の少なくとも一実施形態において、予備濃縮物は、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、および双性イオン界面活性剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤を含む。

本開示に適した非イオン界面活性剤は限定されるものではないが、例を以下に記載する。

Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤は、中央の疎水性ポリマー（ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド）））と両側の親水性ポリマー（ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド）））から構成される非イオン性コポリマーである。様々な市販Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品を表１に示す。

Ｂｒｉｊ（登録商標）は、ポリエチレンエーテルを含む非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｂｒｉｊ（登録商標）製品を表２に示す。

Ｓｐａｎ（登録商標）は、ソルビタンエステルを含む非イオン界面活性剤である。Ｓｐａｎ（登録商標）は、Ａｌｄｒｉｃｈを含めて、様々な供給業者から入手可能である。様々な市販Ｓｐａｎ（登録商標）製品を表３に示す。

Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（ポリソルベート）は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルを含む非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｔｗｅｅｎ（登録商標）製品を表４に示す。

Ｍｙｒｊ（登録商標）は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｍｙｒｊ（登録商標）製品を表５に示す。

Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）は非イオン界面活性剤である。様々な市販Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）製品を表６に示す。

本開示によれば、他の例示的な非イオン界面活性剤としては、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、セトマクロゴール１０００やポリオキシ２０セトステアリルエーテルなどのマクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５）、ラウレス４やラウロマクロゴール４００などのマクロゴールラウリルエーテル（macrogol lauril ether）、マクロゴールモノメチルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテルなどのマクロゴールオレイルエーテル、ポリオキシル４０ステアラートなどのマクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール−９、ノノキシノール−１０およびノノキシノール−１１などのノノキシノール、オクトキシノール９やオクトキシノール（ｏｘｔｏｘｉｎｏｌ）１０などのオクトキシノール、ポロキサレン、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７などのポリオキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油などのポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油などのポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールジラウラートやプロピレングリコールモノラウラートなどのプロピレングリコールラウラートが挙げられるが、これらに限定されない。別の例としては、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア（quillaia）、ソルビタンエステル、およびスクロースエステルが挙げられる。

本開示に適した陰イオン界面活性剤としては、例えばペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、ドデシル硫酸ナトリウムやラウリル硫酸アンモニウムなどのアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのスルファートエーテル、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。

本開示に適した陽イオン界面活性剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、および臭化セチルトリメチルアンモニウム、または他のトリメチルアルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。

双性イオン界面活性剤としては、例えばドデシルベタイン、ココアンホグリシナートおよびコカミドプロピルベタインが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示のいくつかの実施形態において、界面活性剤は、リン脂質、その誘導体、またはその類似体を含んでもよい。このような界面活性剤は、例えば天然、合成、および半合成のリン脂質、その誘導体、およびその類似体から選択することができる。リン脂質は、「天然」のもの、または例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトール（phosphatidylinosytol）から選択される海洋起源に由来するものであり得る。脂肪酸部分は、１４：０、１６：０、１６：１ｎ−７、１８：０、１８：１ｎ−９、１８：１ｎ−７、１８：２ｎ−６、１８：３ｎ−３、１８：４ｎ−３、２０：４ｎ−６、２０：５ｎ−３、２２：５ｎ−３、および２２：６ｎ−３、またはそれらの任意の組合せから選択することができる。一実施形態において、脂肪酸部分は、パルミチン酸、ＥＰＡ、およびＤＨＡから選択される。

本開示に適した他の例示的な界面活性剤を表７に示す。

本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒとＴｗｅｅｎ−８０の組合せを含まない。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、約９未満または約８未満などの約１０未満の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。

追加の油
いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物は、ゴマ油を含めて、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油や長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）油などの少なくとも１つの追加の油をさらに含む。別の例としては、オレイン酸エチルを挙げることができる。

補助界面活性剤
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含む。本明細書で使用する場合、用語「補助界面活性剤」は、少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて、例えば予備濃縮物に添加して、予備濃縮物の乳化および／または安定性に影響を及ぼし、例えば増加または向上させて、例えばエマルションを形成する役に立つ物質を意味する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの補助界面活性剤は親水性である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの補助界面活性剤は、遊離酸の形ではない。

本開示に適した補助界面活性剤としては、１個から６個の炭素を有する短鎖アルコール（例えば、エタノール）、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ＰＥＧやＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）、テトラグリコールやグリコフロール（例えば、テトラヒドロフルフリルＰＥＧエーテル）などのグリコールエーテル、Ｎ−メチルピロリドン（例えば、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（登録商標））や２−ピロリドン（例えば、Ｓｏｌｕｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ）などのピロリジン誘導体、および胆汁酸塩、例えばデオキシコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの補助界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して約１重量％から約１０重量％を占める。

溶媒
いくつかの実施形態において、予備濃縮物など、本開示による組成物は、少なくとも１つの溶媒をさらに含む。本明細書で使用する場合、用語「溶媒」は、予備濃縮物に添加して、予備濃縮物の、例えば水溶液中における稠度に影響を及ぼし、かつ／またはそれを変更する物質である。いくつかの実施形態において、溶媒は親水性溶媒である。本開示に適した親水性溶媒としては、無水エタノールなど、水混和性アルコールを含めて、アルコール、ならびに／またはグリセロール、およびグリコール、例えば１，２−プロピレングリコールなど、エチレンオキシドなどのオキシドから得ることができるグリコールが挙げられるが、これらに限定されない。他の非限定的な例としては、ポリアルキレングリコールなどのポリオール、例えばポリエチレングリコールなどのポリ（Ｃ₂〜₃）アルキレングリコールが挙げられる。少なくとも一実施形態において、少なくとも１つの溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。

本開示のいくつかの実施形態において、予備濃縮物は、補助界面活性剤と溶媒として作用する少なくとも１つの物質、例えばエタノールなどのアルコールを含む。他の実施形態において、予備濃縮物は、異なる物質である少なくとも１つの補助界面活性剤と少なくとも１つの溶媒を含む。例えば、いくつかの実施形態において、予備濃縮物は、エタノールを補助界面活性剤として含み、かつグリセロールを溶媒として含む。

本開示のいくつかの実施形態において、予備濃縮物は薬剤予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形である。

一実施形態において、例えば、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である。

一実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形であり、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満しか含まれない。

別の実施形態において、例えば、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、オレイン酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形であり、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満しか含まれない。

別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、αリノール酸と、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形であり、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して３５重量％未満しか含まれない。

別の実施形態において、薬剤予備濃縮物は、Ｋ８５ＦＡ脂肪酸油混合物と、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンから選択される少なくとも１つのスタチンおよびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。

少なくとも一実施形態において、薬剤予備濃縮物は、Ｋ８５ＦＡ脂肪酸油混合物と、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））から選択される少なくとも１つのスタチンとを含む。

いくつかの実施形態において、予備濃縮物の脂肪酸油混合物：合計界面活性剤の重量比は、約１：１から約２００：１、約１．１から約１００：１、約１：１から約５０：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約８：１、約１：１から６：１、約１：１から約５：１、約１：１から約４：１、または約１：１から約３：１に及ぶ。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の全重量に対して約５重量％から約４０重量％を占める。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の全重量に対して約５重量％から約３５重量％、約１０重量％から約３５重量％、約１５重量％から約３５重量％、約１５重量％から約３０重量％、または約２０重量％から約３０重量％を占める。一実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して約２０重量％未満しか含まれない。

ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ
本開示の予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）の形とすることができ、予備濃縮物は水溶液中でエマルションを形成する。

特定の理論に拘泥するものではないが、予備濃縮物は、体内の胃媒体および／または腸媒体と接触次第、ＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、および／またはＳＥＤＤＳを形成し、ミセル粒子を含むエマルションを形成すると考えられる。エマルションは、例えば体内での取込みのために脂肪酸の安定性を増加することができ、かつ／または吸収のために表面積を増加もしくは改善することができる。したがって、ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、インビボでの脂肪酸の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、またはそれらの任意の組合せを向上または改善することができる。

通常、公知のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ製剤は、約１０ｍｇの薬物および約５００ｍｇの界面活性剤／補助界面活性剤を含む。本開示のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳには、反対の関係があり得る。すなわちＡＰＩ（例えば、脂肪酸油混合物、および少なくとも１つのスタチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体）の量が、界面活性剤の量より多い。

本開示のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、約５ｎｍから約１０μｍの範囲の粒子径（すなわち、粒子直径）を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態において、粒子径は、約５０ｎｍから約７５０ｎｍ、約１００ｎｍから約５００ｎｍ、または約１５０ｎｍから約３５０ｎｍなど、約５ｎｍから約１μｍの範囲にある。

賦形剤
本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの非活性薬剤成分、例えば賦形剤をさらに含むことができる。非活性成分は、活性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、着香、および／または適用可能で有効な調製物に形成することができ、したがって使用するのに安全で、簡便で、かつ／または許容できるものであり得る。賦形剤の例としては、担体、充填剤、増量剤、結合剤、保水剤、崩壊剤（例えば、崩壊剤および／または超崩壊剤）、溶解抑制剤（solution-retarding agent）、吸収促進剤、湿潤化剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、キレート剤、分散剤、塩基性物質、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、１つを超える役割もしくは機能をもつことがあり、または１つを超えるグループに分類することがある。分類は、説明的なものにすぎず、限定するものではない。いくつかの実施形態において、賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース１水和物、レシチン、微結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタムガム（xanthum gum）から選択することができる。

いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤をさらに含む。好適なキレート剤の例としては、ＥＤＴＡやＤＴＰＡなどのアミノポリカルボン酸、またはＥＤＴＡ二ナトリウムおよびＤＴＰＡカルシウムナトリウムを含めて、それらの薬学的に許容される塩、ならびにクエン酸およびその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つのキレート剤は、約０．００５重量％から約５重量％、または約０．０１重量％から約３重量％などの約０．００１重量％から約１０重量％を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの塩基性物質をさらに含む。好適な塩基性物質の例としては、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、塩基性カルシウム塩、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、塩基性マグネシウム塩、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、塩基性カリウム塩、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、塩基性ナトリウム塩、トリエタノールアミン、トロメタミン、塩基性亜鉛塩、および他の薬学的に許容される有機塩基など、任意の薬学的に許容される塩基性材料が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む。好適な塩基性物質の例としては、薬学的に許容される無機酸塩、有機酸塩、および有機塩基塩など、任意の薬学的に許容される緩衝材料が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される無機酸塩の例としては、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはリン酸水素ナトリウムもしくはカリウム、第二リン酸ナトリウムなど、リン酸との塩、炭酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム、または炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム、あるいはそれらの混合物が挙げられる。有機酸塩の例としては、酢酸カリウム塩またはナトリウム塩、クエン酸カリウム塩またはナトリウム塩、乳酸カリウム塩またはナトリウム塩、アスコルビン酸カリウム塩またはナトリウム塩、例えばＥＰＡ／ＤＨＡ塩のような脂肪酸カリウム塩またはナトリウム塩、マレイン酸カリウム塩またはナトリウム塩、安息香酸カリウム塩またはナトリウム塩、ラウリル硫酸カリウム塩またはナトリウム塩が挙げられる。

本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含むことができる。本開示に適した抗酸化剤の例としては、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、α−トコフェリルアセタート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗酸化剤の他の例としては、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸ナトリウムなどのその薬学的に許容される塩、脂肪酸エステル抱合体を含むアスコルビン酸の薬学的に許容されるエステル、没食子酸プロピル、クエン酸およびその薬学的に許容される塩、リンゴ酸およびその薬学的に許容される塩、および亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、ならびにそれらの混合物が挙げられる。

本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、組成物および／または予備濃縮物の全重量に対して、約０．００５重量％から約５重量％、または約０．０１重量％から約３重量％など、約０．００１重量％から約１０重量％の少なくとも１つの抗酸化剤を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの抗酸化剤および少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。一実施形態において、例えば、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、抗酸化剤、塩基性物質、キレート剤、および緩衝剤から選択される少なくとも３つの化合物の混合物を含む。一実施形態において、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つの抗酸化剤と、キレート剤、緩衝剤（bufferent agent）、および塩基性材料から選択される少なくとも１つの賦形剤を含む。一実施形態において、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤を含む。別の実施形態において、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤および少なくとも１つの塩基性材料を含む。もう１つの実施形態において、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも１つのキレート剤および少なくとも１つの緩衝剤を含む。上記の予備濃縮物はすべて、薬剤として使用するのに十分安定なものとすることができる。例えば、本開示の予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、少なくとも２年の貯蔵寿命を有することができ、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ガイドライン（すなわち、温度、湿度）に準拠して１２か月にわたって、例えばスタチンの分解２％以下およびＥＰＡ／ＤＨＡの分解５％以下である。

本開示の予備濃縮物は、少なくとも１つの超崩壊剤（superdistintegrant）をさらに含むことができる。超崩壊剤は、例えば崩壊剤効率を改善し、通常の崩壊剤に比べて使用レベルを低減することができる。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロース（crosscarmelose）（架橋セルロース）、クロスポビドン（架橋ポリマー）、デンプングリコール酸ナトリウム（架橋澱粉）、およびダイズ多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。超崩壊剤の商業的例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ＢＡＳＦ）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） ＸＬ（ＩＳＰ）、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）が挙げられる。

本開示のいくつかの実施形態において、組成物は、組成物の約１重量％から約２０重量％または約１重量％から約１５重量％など、組成物の約１重量％から約２５重量％の少なくとも１つの超崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの超崩壊剤を含む組成物は、錠剤の形である。

本開示のいくつかの実施形態において、薬剤予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、Ｔｗｅｅｎ−２０およびＴｗｅｅｎ−８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つの追加の油と、少なくとも１つの補助界面活性剤と、少なくとも１つの抗酸化剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。例えば、脂肪酸油混合物は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％など、約４５重量％から約７０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの界面活性剤は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約２０重量％など、約１０重量％から約２５重量％など、約１０重量％から約３０重量％など、約０．５重量％から約４０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの補助界面活性剤は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約１重量％から約１０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つの抗酸化剤は、予備濃縮物および／または組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％など、約０．００５重量％から約５重量％など、約０．００１重量％から約１０重量％の範囲の量で存在する。さらに、例えば、薬剤予備濃縮物は、約５０％のＫ８５−ＦＡと、約２５％のＴｗｅｅｎ−２０と、約１５％のゴマ油と、約１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５と、約０．０１５％のＢＨＡと、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを含む。

製剤
本開示の予備濃縮物は、例えば、薬物送達に適したカプセル、カプレット、錠剤、または他の何らかの形で投与することができる。

いくつかの実施形態において、例えば、予備濃縮物を錠剤に詰め込む。剤形が錠剤の形をとるとき、錠剤は、例えば崩壊錠、速溶錠、発泡錠、ファストメルト（fast melt）錠、および／またはミニ錠とすることができる。錠剤製剤は、例えば国際公開第２００６／０００２２９号に記載されている。

さらに、剤形は、球形、卵形、楕円形、立方体形、規則形および／または不規則形など経口投与に適した任意の形状を有することができる。剤形は、当技術分野において公知であるプロセスに従って調製することができ、以上に記載された追加の薬学的に許容される賦形剤を１つまたは複数含むことができる。

本開示の予備濃縮物は、ゼラチンカプセルなど、カプセルに包むことができる。いくつかの実施形態において、本開示の予備濃縮物は、シクロデキストリンおよびゼラチンから選択される材料でカプセル化されたマイクロカプセルを含む。シクロデキストリンの例としては、置換および非置換のシクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル化シクロデキストリンや２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンなどのアルキル化シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも一実施形態において、組成物および／または予備濃縮物はポリマーを含まない。

一実施形態において、予備濃縮物は２つのコンパートメントを含むカプセルを含み、第１のコンパートメントは少なくとも第１のＡＰＩ（例えば、脂肪酸油混合物）を含み、第２のコンパートメントは少なくとも第２のＡＰＩ（例えば、スタチンまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体）を含む。一実施形態において、第１のＡＰＩは、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物を含み、第２のＡＰＩはアトルバスタチンカルシウムを含む。例えば、本開示の予備濃縮物は、第１のコンパートメントが脂肪酸油混合物および少なくとも１つの界面活性剤を含み、第２のコンパートメントが少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む、２−コンパートメントカプセルを含むすることができる。

２−コンパートメントカプセルでは、２つのコンパートメントが互いに隣接していてもよく、または１つのコンパートメントがもう１つのコンパートメントの中にあってもよい。２−コンパートメントカプセルの例としては、ＤｕｏＣａｐ（商標）カプセル送達システム（Ｅｎｃａｐ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）が挙げられるが、これに限定されない。

ＤｕｏＣａｐ（商標）は、カプセルインカプセルを含む単一の経口投与単位である。内側と外側のカプセルは、同じ活性剤を含有し、投与単位から複数の放出プロファイルを実現することができる。例えば、外側カプセルは即放性製剤を含み、内側カプセルは徐放性製剤を含む。放出プロファイルを改変することに加えて、胃腸管（小腸または結腸）の様々な領域における放出を目標とするように、内側と外側のカプセルを製剤化することも可能である。あるいは、２−コンパートメントカプセルは、併用療法で使用するための異なる活性剤、または単一のカプセル中では非相溶性であり得る活性剤を含むことができる。

本開示の一実施形態において、カプセルは、脂肪酸油混合物を含む内側コンパートメント（例えば、内側カプセル）、および少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む外側コンパートメント（例えば、外側カプセル）を含む。例えば、カプセルは、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含む内側カプセル、ならびにアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンを含む外側カプセルを含むことができる。他の実施形態において、カプセルは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体から選択される少なくとも１つのスタチンとを含む内側カプセル、ならびに脂肪酸混合物および少なくとも１つの界面活性剤を含む外側カプセルを含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物を含むコンパートメントは、液体、半固形、粉末、およびペレットの形から選択される形で製剤化する。さらに、２−コンパートメントカプセルを、少なくとも１つの腸溶性コーティングまたはＥｎｃａｐの結腸送達システムＥＮＣＯＤＥ（商標）でさらに被覆することができる。

いくつかの実施形態において、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体は脂肪酸油混合物に溶解し、スタチンの結晶形成は投与前に認められない。他の実施形態において、予備濃縮物は、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が脂肪酸油混合物に懸濁し、スタチンがその油にほとんどから全く溶解していない、ナノエマルションもしくはマイクロエマルションなどのエマルションまたは懸濁液を含む。

さらに、いくつかの実施形態において、予備濃縮物は、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体のマイクロカプセルを含むエマルションを含む。例えば、本開示の少なくとも一実施形態において、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤との組合せに懸濁しているスタチンマイクロカプセルを含む。スタチンマイクロカプセルは、例えばシクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセル化することができる。スタチンマイクロカプセルを含む予備濃縮物は、スタチンマイクロカプセルの材料と同じでも異なってもよい材料でカプセル化することができる。例えば、いくつかの実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、スタチンマイクロカプセルを含むゼラチンカプセルを含み、少なくとも１つのスタチンは、シクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセル化されている。

他の実施形態において、予備濃縮物は、カプセル化された脂肪酸油混合物を含み、ゼラチンシェルなどのカプセルシェル壁が、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体などの少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む。スタチンを、カプセルシェルの調製時にカプセル化材料に添加することができ、または調製されたカプセルシェルの外側に噴霧乾燥することもできる。

本開示は、ｐＨ依存性および／またはｐＨ非依存性のポリマーなどの胃耐性材料で形成された１つまたは複数の腸溶性コーティング層も提供する。ｐＨ非依存性プロファイルを有するコーティングは、通常所定の期間後に浸食または溶け去り、その期間は通常コーティングの厚さに正比例する。一方、ｐＨ依存性プロファイルを有するコーティングは、通常胃の酸性ｐＨである間はその完全性を維持することができるが、より塩基性の小腸上部に入り次第、浸食または溶解することができる。このようなコーティングは、通常薬物の放出を所定の期間遅延させる目的を果たす。例えば、このようなコーティングは、剤形が、胃酸または消化液を実質的に受けることなく、胃を通過し、胃の外で遅延放出されることを可能にする。

腸溶性コーティング材料の例としては、アクリル系およびセルロース系ポリマーおよびコポリマー、例えばメタクリル酸、メタクリル酸とメタクリル酸メチルまたはアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸（metacrylic acid）とメタクリル酸エチルまたはアクリル酸エチルとのコポリマー、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、およびポリビニルアセタートフタラートのような多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。追加の有用な腸溶性コーティング材料としては、胃の低ｐＨにおいて溶解することはなく、胃腸管系の下部のより高いｐＨで溶解することができる薬学的に許容される酸性化合物が挙げられる。

腸溶性コーティング材料は、１つまたは複数の可塑剤を含んで、ｐＨ感受性材料（単数または複数）の機械的特性を改善することができる。典型的な可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタラート、ソルビトール、およびグリセリンが挙げられる。本開示による腸溶性コーティングに適した可塑剤の量は、腸溶性コーティングの化学組成、カプセル化材料（単数または複数）の化学的性質、ならびにカプセルのサイズおよび形状に応じて変わることがある。いくつかの実施形態において、例えばＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルを含むカプセルの可塑剤は、腸溶性コーティング材料の約１０重量％から約６０重量％を占める。

いくつかの実施形態において、予備濃縮物は、カプセルシェルと腸溶性コーティングおよび／または１つもしくは複数の上層(top layer）との間に１つもしくは複数の副層（sub layer)、ならびに／あるいは腸溶性コーティングの上に上層（単数または複数）を含む。副層および上層の化学組成は、カプセルの全組成に応じて変わることがある。典型的な副層および上層は、多糖類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、１つまたは複数のフィルム形成剤を含む。

本開示のいくつかの実施形態において、カプセル充填量は、約０．４００ｇから約１．６００ｇに及ぶ。例えば、いくつかの実施形態において、カプセル充填量は、約０．４００ｇから約１．３００ｇ、約０．６００ｇから約１．２００ｇ、約０．６００ｇから約０．８００ｇ、約０．８００ｇから約１．０００、約１．０００ｇから約１．２００ｇ、または中間の任意の量の範囲にある。例えば、いくつかの実施形態において、カプセル充填量は、約０．６００ｇ、約０．８００ｇ、約１．０００ｇ、または約１．２００ｇである。

本開示のカプセルは、製造プロセス時における酸化を抑制するように低酸素状態で製造することができる。本開示に従ったカプセルおよび／またはマイクロカプセルの調製は、文献に記載の方法のいずれかに続いて実施することができる。このような方法の例としては、簡単なコアセルベーション法（例えば、ＥＳ ２００９３４６、ＥＰ ００５２５１０、およびＥＰ ０３４６８７９を参照のこと）、複雑なコアセルベーション法（例えば、ＧＢ １３９３８０５を参照のこと）、二重エマルション法（例えば、米国特許第４，６５２，４４１号を参照のこと）、簡単な方法（例えば、米国特許第５，４４５，８３２号を参照のこと）、および溶媒蒸発法（例えば、ＧＢ ２２０９９３７を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法は、例えば連続加工を実現し、バッチサイズに融通をもたせることができる。

他の実施形態において、予備濃縮物を錠剤に詰め込み、錠剤をフィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆する。好適な副層および腸溶性コーティング材料は、以上に記載されている。フィルムコーティングに好適なコーティング材料としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル系ポリマー、エチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、ゼラチン、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバロウ、微晶ロウ、およびゼインが挙げられる。

方法または使用
本開示は、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を治療する方法をさらに含む。本開示の組成物は、例えば以上に記載されている製剤などのカプセル、カプレット、錠剤、または他の何らかの薬物送達形態で、例えば不規則な血漿脂質レベル、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症を含む、少なくとも１つの健康問題の治療的処置のために対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの健康問題は、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される。

一実施形態において、少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、対象に薬剤予備濃縮物を投与することを含み、予備濃縮物は、薬剤として有効量の脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇のうちの少なくとも１つを治療するものである。

いくつかの実施形態において、予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する。いくつかの実施形態において、水溶液は、胃媒体および／または腸媒体である。

本開示は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させながら、少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、遊離酸の形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とを混合するステップを含む方法をさらに提供し、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とは、予備濃縮物を形成する。さらに、予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成することができる。バイオアベイラビリティを増加させることができる。

脂肪酸油混合物の全１日用量は、約０．６００ｇから約６．０００ｇの範囲にある可能性がある。例えば、いくつかの実施形態において、脂肪酸油混合物の全用量は、約０．８００ｇから約４．０００ｇ、約１．０００ｇから約４．０００ｇ、または約１．０００ｇから約２．０００ｇの範囲にある。一実施形態において、脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＦＡを含む。

本開示の予備濃縮物は、１日当たり１回、２回、３回、または４回、さらには例えば１日当たり１回、２回、または３回など、１日１回から４回などの投与回数１回から１０回で投与することができる。投与は、１回の投与量の脂肪酸、例えばω−３脂肪酸、および少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を対象に与える、経口投与または他の何らかの投与形態とすることができる。

以下の実施例は、本開示を例示するよう意図されているが、その範囲を限定するものでは全くない。当業者は本明細書に記載の本開示と矛盾しない追加の実施形態を想像するであろうと理解される。

実施例１〜４９
純水中エマルション
ＥＰＡ脂肪酸（４６５ｍｇ）、ＤＨＡ脂肪酸（３７５ｍｇ）、およびα−トコフェロール（tochopherol）（４ｍｇ）を、以下に表８で示すように様々な界面活性剤と一緒にシンチレーションバイアル中で混合する。水（１０ｍｌ）を３７℃で添加し、ボルテックスミキサーを使用して、混合物を１５秒間振盪する。混合物を１分後および５分後に観察する。エマルション均質性について、視覚的スコアを以下の通り付与する。エマルションなし＝スコア０、エマルションであるが、均質なエマルションではない＝スコア１、均質なエマルション＝スコア２。

混合した後、混合物をローラーミキサーでも５分間回転させる。このローラー試験の視覚的スコアも、上記と同じである。

実施例５０〜５５
人工胃液中エマルション
ＥＰＡ脂肪酸（４６５ｍｇ）、およびＤＨＡ脂肪酸（３７５ｍｇ）、およびα−トコフェロール（tochopherol）（４ｍｇ）を、以下に表９で示すように様々な界面活性剤と一緒にシンチレーションバイアル中で混合する。以下の実施例における実験設定は、ペプシンを含まない人工胃液（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ６．０、２７４頁）を水の代わりに使用する点以外は、上述したのと同じである。

実施例５６〜６１
人工腸液中エマルション
ＥＰＡ脂肪酸（４６５ｍｇ）、ＤＨＡ脂肪酸（３７５ｍｇ）、およびα−トコフェロール（tochopherol）（４ｍｇ）を、以下に表１０で示すように様々な界面活性剤と一緒にシンチレーションバイアル中で混合する。以下の実施例における実験設定は、膵臓粉末を含まない人工腸液（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ６．０、２７４頁）を水の代わりに使用する点以外は、上述したのと同じである。

実施例６２〜６３
エマルションの顕微鏡検査
実施例５２（胃液）および実施例５８（腸液）から得られたエマルションを、２４時間回転させた後、顕微鏡下で検査する。エマルションは両方とも、水中油型懸濁液であり、凝結する傾向のないことがわかった。

実施例６４〜６５
薬剤製剤、ＳＭＥＤＤおよびＳＥＤＤ
表１１の以下の実施例は、調製することができるω−３脂肪酸を含む薬剤製剤、ＳＭＥＤＤおよびＳＥＤＤを示す。

一実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０、８０、８５などＴｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤のうちから選択される。例えば、本開示による組成物は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０および４０から選択される少なくとも１つの界面活性剤を含有することができる。

実施例６６〜６７
エマルション／マイクロエマルション予備濃縮物製剤
ω−３脂肪酸を含む以下のエマルション／マイクロエマルション予備濃縮物製剤を調製した。

薬剤製剤１：ＳＥＤＤＳ組成物
以下の成分を混合することによって、ω−３脂肪酸を含む薬剤組成物を調製した。脂肪酸油混合物ａ）５．５ｇの量のＥＰＡ−ＦＡおよび４．５ｇの量のＤＨＡ−ＦＡ（Ｋ８５ＥＥまたはＦＡ脂肪酸混合物中でほぼＥＰＡ：ＤＨＡ比を実現する）；ｂ）ＥＥの形の第２の脂肪酸混合物：オレイン酸エチル：５．０ｇの量のＦｌｕｋａ ７５１００、１３７０４４ ５０３０８Ｐ１４；ならびに界面活性剤としてｃ）：１０．０ｇの量のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、分子生物学グレード、ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ａ４９７４，０２５０ ロット５Ｎ００４１７４。

透明で均質な溶液が得られた。製剤の密度は１．０３ｇ／ｍｌであると測定された。次いで、組成物をバイアル（バイアルのサイズ＝４ｍｌ）に充填し、それぞれ（２４５０ｍｇ×１．２５）＝３０６３ｍｇを含むバイアルを調製し、窒素でフラッシュし、パラフィルムで密封した。

薬剤製剤２
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０の代わりにＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を使用して、以上に示したのと同じ製剤を作製した。したがって、混合脂肪酸：ＥＰＡ−ＦＡ（１１０ｍｇ）＋ＤＨＡ−ＦＡ（９０ｍｇ）、オレイン酸エチル（１００ｍｇ）、およびＴｗｅｅｎ ８０（２００ｍｇ）を含むものであった。透明で均質な溶液が得られた。
実施例６８

追加の予備濃縮物組成物
アトルバスタチンおよびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体をω−３脂肪酸組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ（例えば、自己乳化型ＥＰＡおよびＤＨＡ組成物）中に含む予備濃縮物を調製することができ、ここでアトルバスタチンは、ＥＰＡおよびＤＨＡ油組成物に可溶でなく、または混合油組成物中で結晶化することなく可溶である。

実施例６９

アトルバスタチンを含む製剤
本開示による組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ中で試験するために、以下のアトルバスタチン塩、水和物、およびシクロデキストリン（ＣＤ）複合体を調製した：
サンプル１：非晶形のアトルバスタチンカルシウム
サンプル２：アトルバスタチンメグルミン塩
サンプル３：アトルバスタチンメグルミンＣＤ複合体
サンプル４：アトルバスタチンカルシウムＣＤ複合体
サンプル５：アトルバスタチンカルシウム３水和物
サンプル６：アトルバスタチンカルシウム

本開示による組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ中で試験するために、以下のアトルバスタチン製剤も調製した。
サンプル１：アトルバスタチンカルシウム非晶形（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＡＳ，Ｎｏ）
サンプル２：アトルバスタチンメグルミン塩（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＳ，Ｎｏ）、バッチ０１０−８５
サンプル３：アトルバスタチンメグルミンβ−ＣＤ複合体（Ｄｒｕｇ Ｄｉｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＳ，Ｎｏ）
サンプル４：アトルバスタチンカルシウム−ＣＤ複合体（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＳ，Ｎｏ）
サンプル５：アトルバスタチン遊離酸、バッチＥＸＰ−１０−ＡＢ７８６０−１
サンプル６：アトルバスタチン−クリスメブ複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＣＡ−１
サンプル７：アトルバスタチン−βシクロデキストリン複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＢＡ−１
サンプル８：アトルバスタチン−クレプトース複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−１：
サンプル９：アトルバスタチン−クリスメブ複合体：ＢＦ−１０−ＡＢ７８５７−ＣＡ−Ｂ
サンプル１０：アトルバスタチン−βシクロデキストリン複合体：ＢＦ−１０−ＡＢ７８５７−ＢＡ−Ｂ
サンプル１１：アトルバスタチン−クレプトース複合体：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−Ｂ
サンプル１２：アトルバスタチン−クリスメブ複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＣＡ−
サンプル１３：アトルバスタチン−βシクロデキストリン複合体結晶化２ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＢＡ−２
サンプル１４：アトルバスタチン−クレプトース複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−２
サンプル１４：アトルバスタチン−クレプトース複合体結晶化：ＢＦ−１０−ＡＢ７８６２−ＫＡ−２

アトルバスタチンと適切なシクロデキストリンとの混合物の溶液を蒸発させることによって、アトルバスタチンカルシウム３水和物のシクロデキストリン複合体を調製した。その後の溶解性および安定性の研究で含まれることになる塩、遊離酸、およびシクロデキストリン複合体の純度は、ＨＰＬＣで測定した。
実施例７０

追加の予備濃縮物組成物
以下の追加の予備濃縮物組成物を調製し、目視検査を行った。それを表１３〜１９にまとめる。これらの予備濃縮物組成物に、例えばアトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体などのスタチンを添加することができる。

予備濃縮物の見出しの下で、「均質」という用語は、均質な混合物が形成されたことを表す。「％Ｋ８５−ＦＡ」という見出しの「％」は、予備濃縮物組成物中のＫ８５−ＦＡの重量百分率を表す。

アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体を、ω−３脂肪酸組成物、予備濃縮物および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ（例えば、自己乳化型ＥＰＡおよびＤＨＡ組成物）中に含む予備濃縮物を調製することができ、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または複合体は、ＥＰＡおよびＤＨＡ油組成物に可溶でなく、または混合油組成物中で結晶化することなく可溶である。

Claims (163)

1. 薬剤予備濃縮物であって、
   脂肪酸油混合物と、
   少なくとも１つの界面活性剤と、
   少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
   を含み、
   脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
   予備濃縮物。
2. 脂肪酸油混合物が、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
3. ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項２に記載の予備濃縮物。
4. 脂肪酸油混合物が、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
5. ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸が、エチルエステル、トリグリセリドおよび遊離酸から選択される形である、請求項４に記載の予備濃縮物。
6. 少なくとも１つの他の遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項４に記載の予備濃縮物。
7. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の予備濃縮物。
8. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の予備濃縮物。
9. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の予備濃縮物。
10. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１に記載の予備濃縮物。
11. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１０に記載の予備濃縮物。
12. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項１１に記載の予備濃縮物。
13. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、約１０ｍｇから約８０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１に記載の予備濃縮物。
14. 脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項１に記載の予備濃縮物。
15. 海産物油が精製魚油である、請求項１４に記載の予備濃縮物。
16. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項１に記載の予備濃縮物。
17. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項１６に記載の予備濃縮物。
18. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項１７に記載の予備濃縮物。
19. 少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の予備濃縮物。
20. 陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の予備濃縮物。
21. 非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の予備濃縮物。
22. 非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとを含む非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の予備濃縮物。
23. 非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項２２に記載の予備濃縮物。
24. 陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の予備濃縮物。
25. 双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の予備濃縮物。
26. 少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項１に記載の予備濃縮物。
27. リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項２６に記載の予備濃縮物。
28. リン脂質またはその誘導体もしくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項２７に記載の予備濃縮物。
29. 少なくとも１つの界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約０．５重量％から約４０重量％、約１０重量％から約３０重量％、または約１０重量％から約２５重量％を占める、請求項１に記載の予備濃縮物。
30. 少なくとも１つの界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約２０重量％を占める、請求項２９に記載の予備濃縮物。
31. 少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含むが、該少なくとも１つの補助界面活性剤は遊離酸の形でないことを条件とする、請求項１に記載の予備濃縮物。
32. 少なくとも１つの補助界面活性剤が、短鎖アルコール、グリコールエーテル、ピロリジン誘導体、２−ピロリドン、胆汁酸塩、およびそれらの混合物から選択される、請求項３１に記載の予備濃縮物。
33. 少なくとも１つの補助界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約１重量％から約１０重量％を占める、請求項３２に記載の予備濃縮物。
34. 脂肪酸油混合物：合計界面活性剤の比が、約１：１から約２００：１、約１：１から約１００：１、約１：１から約５０：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約８：１、約１：１から約６：１、約１：１から約５：１、約１：１から約４：１、または約１：１から約３：１の範囲にある、請求項１に記載の予備濃縮物。
35. 少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒をさらに含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
36. 少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒が、低級アルコールおよびポリオールから選択される、請求項３５に記載の予備濃縮物。
37. 少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
38. 少なくとも１つの抗酸化剤、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
39. 脂肪酸油混合物が、薬学的有効量で存在する、請求項１に記載の予備濃縮物。
40. 予備濃縮物がゼラチンカプセルの形である、請求項１に記載の予備濃縮物。
41. カプセルが、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項４０に記載の予備濃縮物。
42. 錠剤である、請求項１に記載の予備濃縮物。
43. 錠剤が、フィルムコーティング、副層（sub layer)、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項４２に記載の予備濃縮物。
44. カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項４０に記載の予備濃縮物。
45. カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項４４に記載の予備濃縮物。
46. カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項４５に記載の予備濃縮物。
47. 薬剤予備濃縮物であって、
    脂肪酸油混合物と、
    ポリソルベート２０、ポリソルベート８０およびそれらの混合物から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
    アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
    を含み、
    脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
    予備濃縮物。
48. エタノールから選択される少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含む、請求項４７に記載の予備濃縮物。
49. 薬剤予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、
    脂肪酸油混合物と、
    少なくとも１つの界面活性剤と、
    少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
    を含み、エマルションを水溶液中で形成し、
    脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
    システム。
50. 脂肪酸油混合物が、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項４９に記載のシステム。
51. ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項５０に記載のシステム。
52. 脂肪酸油混合物が、ＥＰＡとＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項４９に記載のシステム。
53. ＥＰＡとＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸が、エチルエステル、トリグリセリド、および遊離酸から選択される形である、請求項５２に記載のシステム。
54. 少なくとも１つの他の遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項４９に記載のシステム。
55. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項５２に記載のシステム。
56. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項５２に記載のシステム。
57. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項４９に記載のシステム。
58. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項５７に記載のシステム。
59. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項５８に記載のシステム。
60. 脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項４９に記載のシステム。
61. 海産物油が精製魚油である、請求項６０に記載のシステム。
62. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項４９に記載のシステム。
63. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項６２に記載のシステム。
64. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項６３に記載のシステム。
65. 少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項４９に記載のシステム。
66. 陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項６５に記載のシステム。
67. 非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項６５に記載のシステム。
68. 非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとを含む非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項６５に記載のシステム。
69. 非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項６８に記載のシステム。
70. 陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項６５に記載のシステム。
71. 双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項６５に記載のシステム。
72. 少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項４９に記載のシステム。
73. リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項７２に記載のシステム。
74. リン脂質またはその誘導体もしくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項７３に記載のシステム。
75. 少なくとも１つの界面活性剤が、システムの全重量に対して約０．５重量％から約４０重量％、約１０重量％から約３０重量％、または約１０重量％から約２５重量％を占める、請求項４９に記載のシステム。
76. 少なくとも１つの界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約２０重量％を占める、請求項７５に記載のシステム。
77. 予備濃縮物が、少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含むが、該少なくとも１つの補助界面活性剤は遊離酸の形でないことを条件とする、請求項４９に記載のシステム。
78. 少なくとも１つの補助界面活性剤が、短鎖アルコール、グリコールエーテル、ピロリジン誘導体、２−ピロリドン、胆汁酸塩、およびそれらの混合物から選択される、請求項７７に記載のシステム。
79. 少なくとも１つの補助界面活性剤が、予備濃縮物の全重量に対して約１重量％から約１０重量％を占める、請求項７７に記載のシステム。
80. 脂肪酸油混合物：合計界面活性剤の比が、約１：１から約２００：１、約１：１から約１００：１、約１：１から約５０：１、約１：１から約１０：１、約１：１から約８：１、約１：１から６：１、約１：１から約５：１、約１：１から約４：１、または約１：１から約３：１である、請求項４９に記載のシステム。
81. 予備濃縮物が、少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒をさらに含む、請求項４９に記載のシステム。
82. 少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒が、低級アルコールおよびポリオールから選択される、請求項８１に記載のシステム。
83. 予備濃縮物が、少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項４９に記載のシステム。
84. 脂肪酸油混合物が、薬学的有効量で存在する、請求項４９に記載のシステム。
85. 脂肪酸油混合物が錠剤である、請求項４９に記載のシステム。
86. 錠剤が、フィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項８５に記載のシステム。
87. システムがゼラチンカプセルの形である、請求項４９に記載のシステム。
88. カプセルが、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項８７に記載のシステム。
89. カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項８７に記載のシステム。
90. カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項８９に記載のシステム。
91. カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項９０に記載のシステム。
92. エマルションの粒子径が約１５０ｎｍから約３５０ｎｍの範囲にある、請求項４９に記載のシステム。
93. 少なくとも１つの健康問題の治療を必要とする対象において少なくとも１つの健康問題を治療する方法であって、対象に薬剤組成物を投与することを含み、薬剤組成物は、
    脂肪酸油混合物と、
    少なくとも１つの界面活性剤と、
    少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
    を含み、
    脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形であり、
    少なくとも１つの健康問題は、不規則な血漿脂質レベル、心血管系機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後症から選択される、
    方法。
94. 少なくとも１つの健康問題が、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される、請求項９３に記載の方法。
95. トリグリセリドレベル、非ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を治療する、請求項９４に記載の方法。
96. 脂肪酸油混合物が、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のω−３脂肪酸を含む、請求項９３に記載の方法。
97. ω−３脂肪酸の少なくとも１つが、シス配置をとる、請求項９６に記載の方法。
98. 脂肪酸油混合物が、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸をさらに含む、請求項９３に記載の方法。
99. ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他の脂肪酸が、エチルエステル、トリグリセリド、および遊離酸から選択される形である、請求項９８に記載の方法。
100. 少なくとも１つの他の遊離脂肪酸が多価不飽和脂肪酸である、請求項９８に記載の方法。
101. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、およびそれらの混合物から選択される、請求項９８に記載の方法。
102. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項９８に記載の方法。
103. 少なくとも１つの他の脂肪酸が、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびそれらの混合物から選択される、請求項９８に記載の方法。
104. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項９３に記載の方法。
105. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および複合体から選択される、請求項１０４に記載の方法。
106. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンのカルシウム塩を含む、請求項１０５に記載の方法。
107. 脂肪酸油混合物が、海産物油、藻類油、植物系油、および微生物油から選択される少なくとも１つの油に由来する、請求項９３に記載の方法。
108. 海産物油が精製魚油である、請求項１０７に記載の方法。
109. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：１０から１０：１、約１：８から８：１、約１：６から６：１、約１：５から５：１、約１：４から４：１、約１：３から３．１、約１．２から２：１、約１．１から２．１、または約１．２から１．３の範囲にある、請求項９３に記載の方法。
110. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１：２から２：１の範囲にある、請求項１０９に記載の方法。
111. 脂肪酸油混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡ重量比が、約１．２から１．３の範囲にある、請求項１１０に記載の方法。
112. 少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項９３に記載の方法。
113. 陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１１２に記載の方法。
114. 非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１２に記載の方法。
115. 非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとを含む非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１２に記載の方法。
116. 非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１５に記載の方法。
117. 陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１２に記載の方法。
118. 双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１２に記載の方法。
119. 少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項９３に記載の方法。
120. リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項１１９に記載の方法。
121. リン脂質または誘導体またはその類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１２０に記載の方法。
122. 予備濃縮物が、少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含むが、該少なくとも１つの補助界面活性剤は遊離酸の形でないことを条件とする、請求項９３に記載の方法。
123. 少なくとも１つの補助界面活性剤が、短鎖アルコール、グリコールエーテル、ピロリジン誘導体、２−ピロリドン、胆汁酸塩、およびそれらの混合物から選択される、請求項１２２に記載の方法。
124. 予備混合物が、少なくとも１つの抗酸化剤をさらに含む、請求項９３に記載の方法。
125. 予備混合物が、少なくとも１つの抗酸化剤、少なくとも１つのキレート剤、少なくとも１つの塩基性材料、および少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む、請求項９３に記載の方法。
126. 予備混合物が、少なくとも１つの超崩壊剤をさらに含み、錠剤とされる、請求項９３に記載の方法。
127. 少なくとも１つの超崩壊剤が、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項１２６に記載の組成物。
128. 錠剤が、フィルムコーティング、副層、および腸溶性コーティングのうちの少なくとも１つで被覆される、請求項１２６に記載の方法。
129. 予備混合物がゼラチンカプセルの形である、請求項９３に記載の方法。
130. カプセルが、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項１２９に記載の方法。
131. カプセル充填量が約０．４００ｇから約１．３００ｇの範囲にある、請求項１２９に記載の方法。
132. カプセル充填量が約０．６００ｇから約１．２００ｇの範囲にある、請求項１３０に記載の方法。
133. カプセル充填量が約０．８００ｇから約１．０００ｇの範囲にある、請求項１３２に記載の方法。
134. 予備混合物が、１日当たり１回、２回、または３回投与される、請求項９３に記載の方法。
135. 予備濃縮物が、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する、請求項９３に記載の方法。
136. エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の加水分解、溶解性、バイオアベイラビリティ、吸収、およびそれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメータを向上させる方法であって、
     遊離酸の形のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物と、
     少なくとも１つの界面活性剤と、
     少なくとも１つのスタチンまたは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
     を混合するステップを含み、
     脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体とが予備濃縮物を形成する、
     方法。
137. 脂肪酸油混合物が、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項１３６に記載の方法。
138. 脂肪酸油混合物が、脂肪酸油混合物の約２５重量％から約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項１３６に記載の方法。
139. 少なくとも１つの界面活性剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、双性イオン界面活性剤、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３６に記載の方法。
140. 陰イオン界面活性剤が、ペルフルオロカルボン酸およびペルフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、スルファートエーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１３９に記載の方法。
141. 非イオン界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアラート、エチレングリコールモノパルミトステアラート、グリセリルベヘナート、グリセリルジステアラート、グリセリルモノリノレアート、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラート、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールモノパルミトステアラート、キライア、ソルビタンエステル、スクロースエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３９に記載の方法。
142. 非イオン界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性ポリマーとポリエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の少なくとも１つの親水性ポリマーとを含む非イオン性コポリマー、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ヒマシ油、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３９に記載の方法。
143. 非イオン界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびそれらの混合物から選択される、請求項１４２に記載の方法。
144. 陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３９に記載の方法。
145. 双性イオン界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシナート、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１３９に記載の方法。
146. 少なくとも１つの界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはそれらの任意の混合物である、請求項１３６に記載の方法。
147. リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成のリン脂質、およびそれらの混合物から選択される、請求項１４６に記載の方法。
148. リン脂質または誘導体またはその類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１４７に記載の方法。
149. 予備濃縮物が、少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含むが、該少なくとも１つの補助界面活性剤は遊離酸の形でないことを条件とする、請求項１３６に記載の方法。
150. 少なくとも１つの補助界面活性剤が、短鎖アルコール、グリコールエーテル、ピロリジン誘導体、２−ピロリドン、胆汁酸塩、およびそれらの混合物から選択される、請求項１４９に記載の方法。
151. 予備濃縮物が、
     脂肪酸油混合物と、
     ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１つの界面活性剤と、
     アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体から選択される少なくとも１つのスタチンと
     を含み、
     脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
     請求項１３７に記載の方法。
152. 予備濃縮物が、エタノールから選択される少なくとも１つの補助界面活性剤をさらに含む、請求項１５１に記載の方法。
153. 予備濃縮物が、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を水溶液中で形成する、請求項１３６に記載の方法。
154. システムが、約１５０ｎｍから約３５０ｎｍの範囲にある粒子径のエマルションを含む、請求項１５３に記載の方法。
155. 混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の薬剤予備濃縮物であって、
     脂肪酸油混合物と、
     少なくとも１つの遊離脂肪酸と、
     少なくとも１つの界面活性剤と、
     少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
     を含み、
     脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
     予備濃縮物。
156. 混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、および高コレステロール血症から選択される少なくとも１つの健康問題の治療用の自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、薬剤予備濃縮物を含み、
     該薬剤予備濃縮物は、
     脂肪酸油混合物と、
     少なくとも１つの界面活性剤と、
     少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
     を含み、
     エマルションを水溶液中で形成し、
     脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
     システム。
157. カプセルが、２つのコンパートメントを含み、
     第１のコンパートメントは、脂肪酸油混合物を含み、
     第２のコンパートメントは、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含む、
     請求項４０に記載の予備濃縮物。
158. 脂肪酸油混合物を含む第１のコンパートメントが、少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項１５７に記載の予備濃縮物。
159. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、脂肪酸油混合物に懸濁しているマイクロカプセルを含む、請求項４０に記載の予備濃縮物。
160. マイクロカプセルが、シクロデキストリンおよびアルギナートから選択される材料でカプセル化されている、請求項１５９に記載の予備濃縮物。
161. ゼラチンカプセルが、少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体を含むゼラチンシェルを含む、請求項４０に記載の予備濃縮物。
162. 少なくとも１つのスタチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体が、ゼラチンカプセルの外層を形成する、請求項４０に記載の予備濃縮物。
163. 薬剤予備濃縮物であって、
     予備濃縮物の重量に対して約４５重量％から約５５重量％の脂肪酸油混合物と、
     ポリソルベート２０およびポリオキシル１５ヒドロキシステアラートと、
     ゴマ油と、
     オレイン酸と、
     ブチルヒドロキシアニソールと、
     少なくとも１つのスタチンまたは薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは複合体と
     を含み、
     脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％から約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形である、
     予備濃縮物。

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