TW201311294A - 含脂肪酸油混合物、界面活性劑與司它汀（ｓｔａｔｉｎ）的組成物 - Google Patents

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Svein Olaf Hustvedt
Preben Houlberg Olesen
Gunnar Berge
Jo Erik Johnsrud Klaveness
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Pronova Biopharma Norge As
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Abstract

本發明揭示包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的預濃縮物，及該等預濃縮物之用途。該等預濃縮物可形成在水溶液中自行奈米乳化之藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化之藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化之藥物傳遞系統(SEDDS)。

Description

含脂肪酸油混合物、界面活性劑與司它汀(statin)的組成物
本發明大致揭示包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的預濃縮物，及該等預濃縮物之使用方法。該脂肪酸油混合物可包含ω-3脂肪酸，諸如呈乙酯或三甘油酯形式之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)。本發明另外揭示自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)及自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。
本文所揭示之預濃縮物可以例如膠囊、長橢圓形錠(caplet)或錠劑形式投藥予病患以治療包括例如下列之至少一種健康問題：異常血脂水準、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發展、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、混合異常血脂症、心臟衰竭，及後心肌梗塞(MI)。本揭示另外有關提高水解、溶解性、生物利用率、吸收及/或其任何組合之方法。
在人體中，膽固醇及三甘油酯為血流中脂蛋白複合體的一部分，且可經由超離心分離成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及極低密度脂蛋白(VLDL)部分。膽固醇及三甘油酯係在肝臟中合成，結合成VLDL，並釋放至血漿。異常高血膽固醇及/或脂質值為特徵之病症包括高膽固醇血症、高血脂症(高脂蛋白血症)、高三酸甘油脂血症及混合異常血脂症。高水準之總膽固醇(總C)、LDL-C及脂蛋白元B(LDL-C及VLDL-C之膜複合物體)可能促成人類動脈粥樣硬化。HDL-C及其傳輸複合體(脂蛋白元A)之水準降低亦與動脈粥樣硬化發展有關聯。人類之心血管發病率與死亡率與總C及LDL-C之水準正相關且與HDL-C水準逆相關地變化。此外，研究顯示出非HDL膽固醇係高三酸甘油脂血症、血管疾病、動脈粥樣硬化疾病及相關病症的指標。事實上，NCEP ATP III(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)報告指出非HDL膽固醇降低為治療目標。
ω-3脂肪酸可調節血脂水準、心血管及免疫功能、胰島素作用、及神經元發展以及視覺功能。水產油(亦常稱為魚油)係包括二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)之ω-3脂肪酸的來源，已發現ω-3脂肪酸可調節脂質代謝。植物基底(plant-based)油及微生物油亦為ω-3脂肪酸之來源。ω-3脂肪酸對於心血管疾病(例如高血壓及高三酸甘油脂血症)之風險因子以及對於凝血因子VII磷脂質複合體活性具有有益效果。ω-3脂肪酸亦可降低血清三甘油酯、提高血清HDL膽固醇、降低收縮壓及舒張壓及/或脈搏率，且可降低血液之凝血因子VII-磷脂質複合體的活性。此外，ω-3脂肪酸一般而言耐受性良好，不會造成嚴重副作用。
目前已發展出數種ω-3脂肪酸之調配物。例如，ω-3脂肪酸油混合物的一種形式為得自含有DHA及EPA之魚油的原ω-3長鏈多不飽和脂肪酸的濃縮物，諸如以商標Omacor/LovazaTM/Zodin/Seacor販售者。詳見，例如美國專利5,502,077號、5,656,667號及5,698,594號。特別是，每一個1000 mg之LovazaTM膠囊含有至少90%ω-3乙酯脂肪酸(84% EPA/DHA)；約465 mg EPA乙酯及約375 mg DHA乙酯。
然而，證據顯示高達至少C24之長鏈脂肪酸及醇係可逆地相互轉化。肝、纖維母細胞及腦中存在將脂肪醇轉化成脂肪酸之酶系統。在一些組織中，脂肪酸可還原回醇。脂肪酸分子之羧酸官能基目標為鍵結，但該可離子化基團可能阻礙該分子穿過細胞膜，諸如腸壁。因此，羧酸官能基經常作為酯形式受到保護。該酯的極性低於羧酸，且可較容易穿過脂肪細胞膜。一旦在血液中，該酯可被血液中之酯酶水解回游離羧酸。然而，血漿酶可能無法夠迅速水解該酯，並主要在肝臟中發生酯成為游離羧酸的轉化。多不飽和脂肪之乙酯亦可在活體中被水解成游離羧酸。
藉由人類肝臟細胞生物合成膽固醇係以乙醯基-CoA起始之多步驟過程。在該過程的早期部分，羥甲基-戊二醯基-CoA(HMG-CoA)被還原而形成R-甲基二羥戊酸。該過程係由HMG-CoA還原酶催化。數種化合物抑制該酶，因而抑制膽固醇之生物合成(見圖1)。該等抑制劑名為司它汀或HMG-CoA還原酶抑制劑，且經常用作降低血漿膽固醇之藥物。司它汀之實例包括阿托法司它汀、薛利伐司它汀、氟伐司它汀、伊伐司它汀、洛維司它汀、美伐司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀、普伐司它汀及匹伐司它汀。各種司它汀之化學式係示於圖2。
阿托法司它汀及阿托法司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 4,681,893、US 5,969,156、US 6,262,092、US 6,486,182、US 6,528,660、US 6,600,051、US 6,605,636、US 6,605,727、US 6,613,916、US 6,646,133、US 6.730,797、US 6,737,430、US 6,750,353、US 6,835,742、US 6,867,306、US 6,891,047、US 6,992,194、US 7,030,151、US 7,074,818、US 7,074,940、US 7,112,604、US 7,122,681、US 7,129,265、US 7,144,916、US 7,151,183、US 7,161,012、US 7,186,848、US 7,189,861、US 7,193,090、US 7,256,212、US 7,342,120、US 7,361,772、US 7,411,075、US 7,414,141、US 7,429,613、US 7,456,297、US 7,468,444、US 7,488,750、US 7,501,450、US 7,538,136、US 7,615,647、US 7,645,888、US 7,655,692、US 7,674,923、US 7,732,623、US 7,745,480及US 7,772,273。
辛維司它汀及辛維司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 4,444,784、US 5,393,893、US 5,763,646、US 5,763,653、US 6,100,407、US 6,252,091、US 6,271,398、US 6,307,066、US 6,331,641、US 6,384,238、US 6,506,929、US 6,521,762、US 6,541,511、US 6,573,385、US 6,573,392、US 6,576,775、US 6,603,022、US 6,686,481、US 6,696,086、US 6,797,831、US 6,825,362、US 6,833,461、US 6,984,399、US 6,995,277、US 7,205,415、US 7,528,265、US 7,678,928及US 7,700,339。
普伐司它汀及普伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 4,346,227、US 4,857,522、US 5,047,549、US 5,140,012、US 5,155,229、US 5,180,589、US 5,260,305、US 5,180,589、US 5,260,305、US 5,942,423、US 6,204,032、US 6,274,360、US 6,306,629、US 6,566,120、US 6,682,913、US 6,696,599、US 6,716,615、US 6,740,775、US 6,750,366、US 6,790,984、US 6,905,851、US 6,936,731、US 6,967,218、US 7,001,019、US 7,056,710、US 7,078,558、US 7,189,558、US 7,223,590、US 7,262,218、US 7,425,644、US 7,582,464及US 7,642,286。
氟伐司它汀及氟伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 6,858,643、US 7,241,800、US 7,368,468、US 7,368,581、US 7,414,140、US 7,432,380、US 7,662,848及US 7,687,642。
洛維司它汀及洛維司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 4,866,186、US 5,082,650、US 5,409,820、US 5,595,734、US 5,712,130、US 5,763,646、US 6,197,560、US 6,472,542、US 6,500,651、US 6,521,762、US 6,696,086、US 6,984,399、US 7,052,886及US 7,566,792。
瑞舒伐司它汀及瑞舒伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 6,858,618、US 7,161,004、US 7,179,916、US 7,244,844、US 7,396,927、US 7,511,140、US 7,566,782、US 7,582,759、US 7,612,203、US 7,692,008、US 7,692,009、US 7,672,010、US 7,741,482及US 7,777,034。
薛利伐司它汀及薛利伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 6,511,985。
伊伐司它汀及伊伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如Saito等人之Atherosclerosis,151:1,154(2000年7月);Teramoto等人之Atherosclerosis,151:1,53(2000年7月);Kithhara等人之Atheriosclerosis,151:1,295(2000年)及相同議題的其他出版品中。
美伐司它汀及美伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 6,384,238、US 6,531,507、US 6,583,295、US 6,695,969、US 6,806,290、US 6,838,566、US 7,078,558、US 7,141,602及US 7,582,464。
匹伐司它汀及匹伐司它汀類藥物及其製備方法、組成物以及用途係描述於例如美國專利US 6,777,552、US 7,238,826、US 7,241,800、US 7,301,046、US 7,459,447、US 5,598,233及US 7,776,881。
司它汀可以鹽之形式使用；具體實例包括阿托法司它汀、伊伐司它汀、瑞舒伐司它汀及匹伐司它汀之鈣鹽；及普伐司它汀及氟伐司它汀之鈉鹽。司它汀亦可呈內酯形式，諸如辛維司它汀、美伐司它汀及洛維司它汀。此外，司它汀可以各種不同結晶形及/或非晶形存在。例如，阿托法司它汀鈣鹽可以非晶形或不同之結晶形存在。詳見例如WO 97/3958、WO 97/3959、WO 01/36384、WO 02/41834、WO 02/43732、WO 02/51804及WO 02/57229。非晶形阿托法司它汀鈣之製備方法係描述於例如WO 97/3960、WO 00/71116、WO 01/28999、WO 01/42209、WO 02/57228及WO 02/59087。
司它汀之口服生物利用率通常低：阿托法司它汀(20%)、辛維司它汀(低於5%)、普伐司它汀(18%)及瑞舒伐司它汀(20%)。呈非晶形式之活性藥物物質可能比結晶形具有較佳可溶性及更迅速溶解。呈非晶形之阿托法司它汀鈣已經宣稱比同一種鹽之結晶形具有更高之生物利用率。
司它汀之半衰期可在廣泛範圍內變化，例如普伐司它汀(約0.8小時)、辛維司它汀(約2至3小時)、阿托法司它汀(約20小時)及瑞舒伐司它汀(約20小時)。各種不同司它汀之每日臨床劑量亦可能不同，例如阿托法司它汀(10至80 mg)、薛利伐司它汀(0.2至0.3 mg)、氟伐司它汀(20至80 mg)、洛維司它汀(20至80 mg)、普伐司它汀(10至40 mg)及辛維司它汀(5至80 mg)。
此外，司它汀可能不安定。例如，阿托法司它汀鈣易受熱、光、氧、濕氣及低pH影響。於低pH下，阿托法司它汀鈣從羧酸形式轉化成內酯形式，及於存在氧之下形成各種不同氧化產物。在固態藥物調配物中已克服與安定性相關聯之問題。詳見例如美國專利US 7,772,273(LifeCyclePharma)、US 6,680,341(LEK)、US 6,531,505(LEK)、US 2010/0178338(Ranbaxy)；及美國專利申請公開案US 2009/0264487(LEK)及US 2009/0247603(Orbus Pharma)。
投予一種活性藥劑及/或飲食調整不足以達到病患之目標膽固醇及/或脂質水準。本技術中仍需要更佳地調節該治療之對象的異常血漿脂質值之組成物及/或方法。此等組成物亦必須足夠安定以供藥學用途並在活體內提供ω-3脂肪酸之充足溶解、消化、生物利用率及/或吸收,同時維持穿過細胞膜之能力。
應暸解前述一般說明及以下詳細說明僅為範例及解釋用，並不限制本發明所主張之揭示。
本發明另外關於一種藥學預濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物包含佔該脂肪酸油混合物至少75重量%二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA呈選自乙酯與三甘油酯之形式、至少一種界面活性劑，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
本發明另外關於一種藥學預濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，包含佔該脂肪酸油混合物約80重量%至88重量%二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；及至少一種司它汀或其選自阿托法司它汀、辛維司它汀、瑞舒伐司它汀之藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
本發明另外關於一種藥學預濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，包含佔其約80重量%至88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；至少一種共界面活性劑，其包含乙醇；及至少一種司它汀或其選自阿托法司它汀、辛維司它汀、瑞舒伐司它汀之藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
本發明另外關於一種包含藥學預濃縮物之自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，其包含藥學預濃縮物，該藥學預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，該脂肪酸油混合物包含佔其約80重量%至88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯之形式；其中該預濃縮物於水溶液中形成乳液。
本發明另外關於治療(treating)需要該治療之對象的至少一種健康問題的方法，其包括對該對象投予藥學預濃縮物，該藥學預濃縮物包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物；其中該至少一種健康問題係選自異常血脂水準(例如高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症及/或混合異常血脂症)、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發展、心臟衰竭，及後心肌梗塞。
本發明另外關於一種加強選自二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)之水解、溶解性、生物利用率、吸收及其組合之至少一參數的方法，其包括結合：一種包含EPA及DHA且呈選自乙酯及三甘油酯之形式的脂肪酸油混合物；至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物其中該脂肪酸油混合物、該至少一種界面活性劑及該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物形成預濃縮物。
本發明另外關於一種包含藥學預濃縮物之自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，其包含藥學預濃縮物，該藥學預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，該脂肪酸油混合物包含佔其至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯之形式；其中該預濃縮物於水溶液中形成乳液以用於治療選自混合異常血脂症、異常血脂症、高三酸甘油脂血症及高膽固醇血症之至少一種健康問題。
茲於下文更詳細說明本發明之明確實施樣態。本申請案中所使用及於本文中所澄清之用語及定義用意在於表示於本發明中之意義。本文所引用之專利及科學文獻係以引用之方式併入本文中。若本文所提出之用語及/或定義與引用併入之用語及定義矛盾時，遵循本文所提出者。
除非內文另外指定，否則單數形「一」、「一個」與「該」包括複數個指示對象。
用語「大約」及「約」意指與參考數目或數值幾乎相同。應大致暸解本文所使用之用語「大約」及「約」包括指定數量、頻率或數值的±10%。
本文所使用之用語「投藥」係指(1)由保健醫生或其授權之代理人或在其指示之下提供、給予、配量及/或處方本發明之預濃縮物，及(2)由病患或個人自身服用、吞服或消耗本發明之預濃縮物。
本發明提出包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的預濃縮物，及該等預濃縮物之使用方法。當本發明之預濃縮物與水性介質混合時可形成具有低或極低中位粒度之分散液。此等分散液可以奈米乳液、微米乳液或乳液為其特徵。例如，傳遞時，該等預濃縮物被視為產生與胃液或其他生理液體形成分散液，產生自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)或自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。
脂肪酸油混合物
本發明之組成物包含至少一種含有二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)之脂肪酸油混合物。如本文所使用之用語「脂肪酸油混合物」包括脂肪酸，諸如不飽和(例如單不飽和、多不飽和)或飽和脂肪酸，以及其藥學可接受之酯、游離酸、單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯、衍生物、共軛物、前驅物、鹽及混合物。在至少一具體實例中，脂肪酸油混合物包含脂肪酸，諸如ω-3脂肪酸，其形式係選自乙酯及三甘油酯。
用語「ω-3脂肪酸」包括天然及合成ω-3脂肪酸，以及其藥學可接受之酯、游離酸、三甘油酯、衍生物、共軛物(詳見例如Zaloga等人之美國專利申請公開案第2004/0254357，及Horrobin等人之美國專利第6,245,811號，各案係以引用之方式併入本文中)、前驅物、鹽及混合物。ω-3脂肪酸油之實例包括但不侷限於ω-3多不飽和長鏈脂肪酸，諸如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-次亞麻油酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)及十八碳四烯酸(即，十八碳四烯酸(stearidonic acid)，STA)；ω-3脂肪酸與甘油之酯，諸如單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯；及ω-3脂肪酸與一級醇、二級醇及/或三級醇之酯，諸如例如脂肪酸甲酯及脂肪酸乙酯。本發明之ω-3脂肪酸、其酯、三甘油酯、三甘油酯、衍生物、共軛物、前驅物鹽及/或混合物可以其純形式及/或作為油組分來使用，例如水產油(如魚油及經純化之魚油濃縮物)、海藻油、微生物油及植物基底油。
本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物包含EPA及DHA。另外例如，該脂肪酸油混合物包含呈選自乙酯及三甘油酯之形式的EPA及DHA。
本發明之脂肪酸油混合物可另外包含至少一種EPA及DHA以外之脂肪酸。此等脂肪酸之實例包括但不侷限於EPA及DHA以外之ω-3脂肪酸及ω-6脂肪酸。例如，在本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物包含至少一種EPA及DHA以外之脂肪酸，其係選自α-次亞麻油酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)及十八碳四烯酸(STA)。在一些具體實例中，該至少一種EPA及DHA以外之脂肪酸係選自亞麻油酸、γ-次亞麻油酸(GLA)、花生油酸(AA)、二十二碳五烯酸(即，歐斯邦酸)，及其混合物。在一些具體實例中，該至少一種EPA及DHA以外之脂肪酸呈選自乙酯及三甘油酯之形式。
包括在本發明中之其他脂肪酸的實例或其混合物(脂肪酸油混合物)包括但不侷限於European Pharamacopoeia Omega-3 Ethyl Esters 90或USP omega-3 EE Monograph中所定義之脂肪酸。商業具體實例提供各種ω-3脂肪酸、組合物及其他組分作為該轉酯化程序或製備方法的結果，以從各種不同來源(諸如海產、海藻、微生物及植物基底來源)獲得ω-3脂肪酸。
本發明之脂肪酸油混合物可從動物油及/或非動物油衍生。在本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物係衍生自至少一種選自水產油、海藻油、植物基底油及微生物油之油。水產油包括例如魚油、磷蝦油及從魚類衍生之脂質組成物。植物基底油包括例如亞麻仁油、芥花油、芥子油及黃豆油。微生物油包括例如Martek之產物。在本發明至少一具體實例中，脂肪酸油混合物係衍生自水產油，諸如魚油。在至少一具體實例中，該水產油為經純化之魚油。
本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物之脂肪酸(諸如ω-3脂肪酸)係經酯化，諸如烷酯，諸如乙酯。在其他具體實例中，脂肪酸係選自單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯。
在一些具體實例中，脂肪酸油混合物係藉由將脂肪豐富之魚種的體油(例如鯷魚或鮪魚油)轉酯化，然後進行物理化學純化程序，包括脲份化接著分子蒸餾。在一些具體實例中，亦可對該粗製油混合物進行汽提程序以減少轉酯化前之環境污染物及/或膽固醇。
在其他具體實例中，脂肪酸油混合物係藉由使用超臨界CO2萃取或層析技術獲得，例如從魚油濃縮物成為更濃縮(up-concentrate)之原EPA及DHA。
在本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物之ω-3脂肪酸中至少一者具有順式組態。其實例包括但不侷限於(全-Z)-9,12,15-十八碳三烯酸(ALA)、(全-Z)-6,9,12,15-十八碳四烯酸(STA)、(全-Z)-11,14,17-二十碳三烯酸(ETE)、(全-Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-8,11,14,17-二十碳四烯酸(ETA)、(全-Z)-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(DPA)、(全-Z)-6,9,12,15,19-二十一碳五烯酸(HPA)；(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸、(全-Z)-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸(歐斯邦酸)、(全-Z)-9,12-十八碳二烯酸(亞麻油酸)、(全-Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA)、(全-Z)-6,9,12-十八碳三烯酸(GLA)；(Z)-9-十八碳烯酸(油酸)、13(Z)-二十二碳烯酸(芥子酸)、(R-(Z))-12-羥基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)。
在本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比為約1：10至約10：1，約1：8至約8：1，約1：6至約6：1，約1：5至約5：1，約1：4至約4：1，約1：3至約3：1，或約1：2至約2：1。在至少一具體實例中，脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比為約1：2至約2：1。在至少一具體實例中，脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比為約1：1至約2：1。在至少一具體實例中，脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量比為約1：2至約1：3。
司它汀
本文所揭示之組成物包含至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。如本文所使用之用語「司它汀」包括司它汀、其藥學可接受之鹽、其水合物、其溶劑合物及其錯合物。任何已核准之司它汀可適用於本文所揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS。其實例包括但不侷限於阿托法司它汀、薛利伐司它汀、氟伐司它汀、伊伐司它汀、洛維司它汀、美伐司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀、普伐司它汀及匹伐司它汀。
本發明之司它汀可以游離酸形式或以其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物形式使用。適用於本發明之司它汀的典型鹽包括例如銨鹽、L-精胺酸鹽、苯明鹽(benethamine salt)、苄星鹽(benzathine salt)、鈣鹽、膽鹼鹽、地阿諾鹽(deanol salt)、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、2-(二乙胺基)-乙醇鹽、乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基-還原葡糖胺鹽、海伐明鹽(hydravamine salt)、1H-咪唑鹽、L-離胺酸鹽、鎂鹽、4-(2-羥乙基)-啉鹽、哌鹽、鉀鹽、1-(2-羥乙基)-吡咯啶鹽、鈉鹽、三乙醇銨鹽、卓塞明鹽(tromethamine salt)、鋅鹽及葡甲胺鹽(meglumin salt)。本發明之司它汀亦可呈內酯形式，例如辛維司它汀、美伐司它汀及/或洛維司它汀。本發明之錯合物包括例如包含司它汀及葡甲胺CD、葡甲胺β-CD、鈣CD、鈣β-CD、甲基β-環糊精(crysmeb)、β-環糊精及羥甲基β-環糊精(kleptose)中至少一者的錯合物。在一些具體實例中，司它汀錯合物可經結晶。
本發明一些具體實例中，至少一種司它汀係選自阿托法司它汀、薛利伐司它汀、氟伐司它汀、伊伐司它汀、洛維司它汀、美伐司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀、普伐司它汀、匹伐司它汀、其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。例如，在一些具體實例中，至少一種司它汀係選自辛維司它汀、阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。在至少一具體實例中，至少一種司它汀係選自係選自阿托法司它汀(例如阿托法司它汀鈣)、瑞舒伐司它汀(諸如瑞舒伐司它汀鈣)及辛維司它汀。
本發明所涵括之司它汀的商業具體實例包括但不侷限於Lipitor(阿托法司它汀)、Lescol(氟伐司它汀)、Mevacor(洛維司它汀)、Crestor(瑞舒伐司它汀)、Zocor(辛維司它汀)、Pravachol(普伐司它汀)及Livalo(匹伐司它汀)或其已經核准之學名藥。
本發明之司它汀或其藥學可接受之水合物、溶劑合物及錯合物可為非晶形或結晶形。在至少一具體實例中，至少一種司它汀或其藥學可接受之水合物、溶劑合物及錯合物係呈非晶形。
本發明揭示之預濃縮物中的至少一種司它汀之數量可為約0.1 mg至約100 mg，諸如為約5 mg至約80 mg，約10 mg至約80 mg，或約10 mg至約40 mg。在至少一具體實例中，至少一種司它汀係選自係選自阿托法司它汀(諸如阿托法司它汀鈣)、瑞舒伐司它汀(諸如瑞舒伐司它汀鈣)及辛維司它汀，其數量為約10 mg至約80 mg。
本發明一些具體實例中，脂肪酸油混合物係作為活性藥學成分(API)，即，至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物及該脂肪酸油混合物二者均作為API。例如，本發明提出脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的藥學預濃縮物。在一些具體實例中，脂肪酸油混合物以藥學可接受量存在。如本文所使用之用語「藥學有效量」意指足以治療(例如降低及/或緩和)需要該治療之對象的至少一種健康問題的影響、症狀等之數量。本發明之至少一些具體實例中，藥學預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，其中該脂肪酸油混合物及該司它汀為該預濃縮物中僅有的活性劑。
在本發明揭示之藥學預濃縮物中，脂肪酸油混合物可包含佔其至少75重量%之EPA及DHA。在一些具體實例中，脂肪酸油混合物可包含佔其至少80重量%之EPA及DHA，諸如佔其至少85重量%、至少90重量%或至少95重量%。在一些具體實例中，脂肪酸油混合物可包含佔其約80重量%之EPA及DHA，諸如佔其約85重量%、約90重量%、約95重量%或介於其間之任何數值。
例如，在一些具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其約75重量%至約95重量%之EPA及DHA，諸如為約75重量%至約90重量%，約75重量%至約88重量%，約75重量%至約85重量%，約75重量%至約80重量%，約80重量%至約95重量%，約80重量%至約90重量%，約80重量%至約85重量%，約85重量%至約95重量%，約85重量%至約90重量%，及另外例如佔其約90重量%至約95重量%之EPA及DHA或介於其間之任何數值。在至少一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其約80重量%至約88重量%之EPA及DHA，諸如為佔其約80重量%至約85重量%，諸如約84重量%。
在一些具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其至少95重量%之EPA或DHA，或EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式。
在其他具體實例中，脂肪酸油混合物可包含其他ω-3脂肪酸。例如，本發明涵括佔脂肪酸油混合物至少90重量%之ω-3脂肪酸。
在一具體實例中，例如，脂肪酸油混合物包含佔其約75重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；其中該脂肪酸油混合物包含佔其至少90重量%之呈乙酯形式的ω-3脂肪酸。
在另一具體實例中，例如，脂肪酸油混合物包含佔其約75重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；其中該脂肪酸油混合物包含佔其至少90重量%之呈乙酯形式的ω-3脂肪酸，且其中該脂肪酸油混合物包含α-次亞麻油酸(ALA)。
在一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量約80重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式，且另外包含呈乙酯形式之二十二碳五烯酸(DPA)。
在另一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量約80重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式，且另外包含佔其約1重量%至約4重量%之呈乙酯形式的(全-Zω-3)-6,9,12,15,18-二十一碳五烯酸(HPA)。
在另一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量約80重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；及佔其1重量%至約4重量%之EPA及DHA以外的脂肪酸乙酯，其中該EPA及DHA以外之脂肪酸乙酯具有C20、C21或C22碳原子。
在一具體實例中，脂肪酸油混合物可包含K85EE或AGP 103(Pronova BioPharma Norge AS)。在另一具體實例中，脂肪酸油混合物可包含K85TG(Pronova BioPharma Norge AS)。
EPA及DHA產物
在至少一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量至少75重量%之EPA及DHA，其中至少95%為EPA。在另一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量至少80重量%之EPA及DHA，其中至少95%為EPA。在又一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量至少90重量%之EPA及DHA，其中至少95%為EPA。
在另一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量至少75重量%之EPA及DHA，其中至少95%為DHA。例如，在一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量至少80重量%之EPA及DHA，其中至少95%為DHA。在另一具體實例中，脂肪酸油混合物包含佔其重量至少90重量%之EPA及DHA，其中至少95%為DHA。
界面活性劑/預濃縮物
本發明另外提出預濃縮物組成物。如本文所使用之用語「預濃縮物」係指至少包含脂肪酸油混合物與至少一種界面活性劑之組合物的組成物。在一些具體實例中，例如，預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
界面活性劑可例如降低液體的表面張力或兩種液體之間的表面張力。例如，本發明之界面活性劑可降低脂肪酸油混合物與水溶液之間的表面張力。
化學上來說，界面活性劑為具有至少一親水性及至少一疏水性(即，親脂性)部分之分子。界面活性劑性質可反映在其親水-親脂平衡(HLB)值上，其中HLB值為界面活性劑之親水性相對於親脂性程序的衡量標準。HLB值通常為0至20，其中HLB值為0代表高親水性特徵，而HLB為20代表高親脂性特徵。界面活性劑經常與其他界面活性劑併用，其中之HLB值係累加的。界面活性劑混合物之HLB值可如下計算：
HLBA(界面活性劑A部分)+HLBB(界面活性劑B部分)=HLBA+B混合物
界面活性劑通常分類為離子界面活性劑，例如陰離子或陽離子界面活性劑，及非離子界面活性劑。若界面活性劑含有兩種相反電荷之基團，該界面活性劑稱為兩性離子界面活性劑。其他類型之界面活性劑包括例如磷脂質。
本發明之至少一具體實例中，預濃縮物包含至少一種選自非離子、陰離子、陽離子及兩性離子界面活性劑之界面活性劑。
適用於本發明之非離子界面活性劑的非限制性實例如下述。
Pluronic界面活性劑為非離子共聚物，其係由中央疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))與在各側上之親水性聚合物(聚氧乙烯(聚(環氧乙烷))所組成。各種不同市售Pluronic產物係列於表1。
表1：Pluronic界面活性劑之實例
Brij為包含聚乙烯醚之非離子界面活性劑。各種不同市售Brij產物係列於表2。
表2：Brij界面活性劑之實例
Span為包含去水山梨醇酯之非離子界面活性劑。Span可購自不同來源，包括Aldrich。各種不同市售Span產物係列於表3。
表3：Span界面活性劑之實例
Tween(聚山梨醇酯)為包含聚氧乙烯去水山梨醇酯之非離子界面活性劑。各種不同市售Tween產物係列於表4。
表4：Tween界面活性劑之實例
Myrj為包含聚氧乙烯脂肪酸酯之非離子界面活性劑。各種不同市售Myrj產物係列於表5。
表5：Myrj界面活性劑之實例
Cremophor為非離子界面活性劑。各種不同市售Cremophor產物係列於表6。
表6：Cremophor界面活性劑之實例
根據本發明，其他範例非離子界面活性劑包括但不侷限於二乙醯基單甘油酯、一棕櫚基硬脂酸二乙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸乙二醇酯、二十二酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、一亞麻油酸甘油酯、一油酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚(諸如聚乙二醇鯨蠟硬脂醚1000(cetomacrogol 1000)及聚氧20鯨蠟硬脂醚(polyoxy 20 cetostearyl ether)、羥硬酯酸聚乙二醇15酯、聚乙二醇月桂基醚(諸如月桂醇聚醚-4(laureth 4)及聚月桂醇400(lauromacrogol 400)、聚乙二醇一甲基醚、聚乙二醇油醚(諸如聚氧乙烯蓖麻油10油醚(polyoxyl 10 oleyl ether)、硬脂酸聚乙二醇酯(諸如硬脂酸聚氧乙烯40酯(polyoxyl 40 stearate)、孟苯醇醚、一甘油酯與二甘油酯、壬苯醇醚(諸如壬苯醇醚-9、壬苯醇醚-10及壬苯醇醚-11)、辛苯昔醇(諸如辛苯昔醇9及辛苯昔醇10)、聚歐沙默(諸如聚草烯、聚歐沙默188、聚歐沙默407)、聚氧乙烯蓖麻油(諸如聚氧乙烯35蓖麻油)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(諸如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)、二乙酸丙二醇酯、月桂丙二醇酯(諸如二月桂丙二醇酯及一月桂丙二醇酯)。其他實例包括一棕櫚基硬脂酸丙二醇酯、皂質樹苷、去水山梨醇酯及蔗糖酯。
適用於本發明之陰離子界面活性劑包括例如全氟羧酸及全氟磺酸之鹽、烷基硫酸鹽(諸如十二基硫酸鈉及月桂基硫酸銨)、硫酸醚(諸如月桂醚硫酸鈉)及烷基苯磺酸鹽。
適用於本發明之陽離子界面活性劑包括例如四級銨化合物(諸如氯化烷基二甲基苯甲基銨)、氯化苯甲銨、及溴化鯨蠟三甲銨或其他三甲基烷基銨鹽。
兩性離子界面活性劑包括但不侷限於例如十二基甜菜鹼、椰油基兩性甘胺酸酯及椰油醯胺丙基甜菜鹼。
本發明一些具體實例中，界面活性劑可包含磷脂質、其衍生物或其類似物。此等界面活性劑可選自例如天然、合成及半合成磷脂質、其衍生物及其類似物。磷脂質可為「天然」或來自水產來源，其係選自例如卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸及磷脂肌醇。脂肪酸部分可選自14：0、16：0、16：1n-7、18：0、18：1n-9、18：1n-7、18：2n-6、18：3n-3、18：4n-3、20：4n-6、20：5n-3、22：5n-3及22：6n-3或其任何組合。在一具體實例中，脂肪酸部分係選自棕櫚酸、EPA及DHA。範例磷脂質界面活性劑包括具有飽和、不飽和及/或多不飽和脂質之卵磷脂(諸如二油醯基卵磷脂、二(十五醯基)卵磷脂、二月桂醯基卵磷脂、二肉豆蔻醯基卵磷脂、二棕櫚醯基卵磷脂、二硬脂醯基卵磷脂、二(二十碳五烯醯基)(EPA)膽鹼(dieicopentaenoyl(EPA)choline)、二(二十二碳六烯醯基)(DHA)膽鹼(didocosahexaenoyl(DHA)choline)、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸及磷脂肌醇。其他範例磷脂質界面活性劑包括黃豆卵磷脂、蛋卵磷脂、二油基卵磷脂、二硬脂醯基磷脂醯甘油、PEG化磷脂質及二棕櫚醯基卵磷脂。
適用於本發明之其他範例界面活性劑係列於表7。
表7：其他界面活性劑
本發明一些具體實例中，至少一種界面活性劑不包含Labrasol、Cremophor RH40或Cremophor與Tween-80之組合物。在一些具體實例中，至少一種界面活性劑之親水-親脂平衡(HLB)低於約10，諸如低於約9，或低於約8。
其他油
在一些具體實例中，本發明之預濃縮物另外包含至少一種其他油，諸如中鏈三甘油酯(MCT)油及長鏈三甘油酯(LCT)油，包括芝麻油。其他實例可包括油酸乙酯。
共界面活性劑
在一些具體實例中，本發明之預濃縮物另外包含至少一種共界面活性劑。本文所使用之用語「共界面活性劑」意指與至少一種界面活性劑合併加入預濃縮物以影響(例如提高或加強)該預濃縮物之乳化作用及/或安定性，例如以促進形成乳液的物質。在一些具體實例中，至少一種共界面活性劑為親水性。在一些具體實例中，至少一種共界面活性劑不為游離酸形式。
適用於本發明之共界面活性劑實例包括但不侷限於包含1至6個碳原子之短鏈醇(例如乙醇)、苯甲醇、烷二醇及烷三醇(例如丙二醇、甘油、聚乙二醇，諸如PEG及PEG 400)、二醇醚(諸如四甘醇及三縮四乙二醇(glycofurol)(例如四氫糠基PEG醚))、吡咯啶衍生物，諸如N-甲基吡咯啶酮(例如，Pharmasolve)及2-吡咯啶酮(例如Soluphor P)，及膽鹽，例如去氧膽酸鈉)。
在一些具體實例中，至少一種共界面活性劑相對於預濃縮物之重量為約1重量%至約10重量%。
溶劑
在一些具體實例中，本發明之組成物(諸如預濃縮物)另外包含至少一種溶劑。如本文所使用之用語「溶劑」意指添加於預濃縮物中以影響及/或改變該預濃縮物之稠度(例如水溶液中之稠度)的物質。在一些具體實例中，溶劑為親水性。適用於本發明之親水性溶劑包括包括但不侷限於醇，包括與水混溶之醇，諸如純乙醇及/或甘油，及二醇，例如從氧化物(諸如環氧乙烷)獲得之二醇，諸如1,2-丙二醇。其他非限制性實例包括多元醇，諸如聚烷二醇，例如聚(C2-3)烷二醇，諸如聚乙二醇。在至少一具體實例中，該至少一種溶劑為藥學可接受之溶劑。
本發明一些具體實例中，預濃縮物包含至少一種兼作為共界面活性劑及溶劑之物質，例如醇，諸如乙醇。在其他具體實例中，預濃縮物包含至少一種共界面活性劑及至少一種不同物質之溶劑。例如，在具體實例中，預濃縮物包含乙醇作為共界面活性劑及包含甘油作為溶劑。
本發明一些具體實例中，預濃縮物為藥學預濃縮物，其包含：脂肪酸油混合物，其包含佔其至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
在一具體實例中，藥學預濃縮物包含：脂肪酸油混合物，其包含佔其至少95重量%之EPA乙酯、DHA乙酯或其混合物；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80及其混合物；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，其係選自阿托法司它汀、辛維司它汀、瑞舒伐司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
在另一具體實例中，藥學預濃縮物包含：脂肪酸油混合物，其包含佔其約80重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80及其混合物；及至少一種選自阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀之司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物；其中該至少一種界面活性劑相對於該預濃縮物之重量為少於40重量%。
在另一具體實例中，藥學預濃縮物包含：脂肪酸油混合物，其包含佔其約80重量%至約88重量%之EPA及DHA，其中該EPA及DHA呈乙酯形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80及其混合物；及至少一種選自阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀之司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物；其中該至少一種界面活性劑相對於該預濃縮物之重量為少於35重量%。
在一些具體實例中，例如，藥學預濃縮物包含K85EE作為脂肪酸油混合物；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；及至少一種選自阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀之司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
在一些具體實例中，預濃縮物呈明膠膠囊或載入錠劑中。
在一些具體實例中，預濃縮物之脂肪酸油混合物：總界面活性劑之比為約1：1至約200：1，約1：1至約100：1，約1：1至約50：1，約1：1至約10：1，約1：1至約8：1，約1.1至6：1，約1：1至約5：1，約1：1至約4：1，或約1：1至約3：1。
在一些具體實例中，至少一種界面活性劑相對於預濃縮物之總重為約0.5重量%至約40重量%。例如，在一些具體實例中，至少一種界面活性劑相對於預濃縮物之總重為約1重量%至約35重量%，約5重量%至約35重量%，約10重量%至約35重量%，約15重量%至約35重量%，約15重量%至約30重量%，或約20重量%至約30重量%。在一具體實例中，至少一種界面活性劑相對於該預濃縮物之總重為約20重量%。
在一具體實例中，藥學預濃縮物包含K85EE及至少一種選自Tween-20及Tween-80之界面活性劑，其與阿托法司它汀(Lipitor)成固定劑量組合。
在另一具體實例中，藥學預濃縮物包含K85EE及Tween-20，其與阿托法司它汀(Lipitor)成固定劑量組合。
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
本發明之預濃縮物可呈自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，其中預濃縮物於水溶液中形成乳液。
不受理論限制，一般認為預濃縮物與體內之胃部介質及/或腸部介質接觸時形成SNEDDS、SMEDDS及/或SEDDS，其中該預濃縮物形成包含微胞粒子之乳液。該乳液可例如提供提高或改善在體內攝取的脂肪酸之安定性及/或提供較大吸收表面積。因此SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可用於加強或改善活體內脂肪酸之水解、溶解性、生物利用率、吸收及/或其任何組合。
一般而言，習知之SNEDDS/SMEDDS/SEDDS調配物包含~10 mg之藥物及~500 mg之界面活性劑/共界面活性劑。本發明所揭示之SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可具有相反之關係，即，API(例如脂肪酸油混合物及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物)之量大於界面活性劑之量。
本發明揭示之SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可包括為約5 nm至約10 μm之粒子大小(即，粒徑)。例如，在一些具體實例中，粒子大小為約5 nm至約1 μm，諸如為約50 nm至約750 nm，約100 nm至約500 nm，或約150 nm至約350 nm。
賦形劑
本發明揭示之組成物可另外包含至少一種非活性藥學成分，例如賦形劑。非活性藥學成分可將活性成分溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、安定、防腐、保護、著色、調味及/或製造成可應用且有效之製備物，因此其使用可能安全、便利及/或或者可接受。賦形劑之實例包括但不侷限於載體、填料、增量劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑(例如崩解劑及/或超崩解劑)、溶解延遲劑、吸收加速劑、濕潤劑、吸收劑、潤滑劑、著色劑、緩衝劑、螯合劑、分散劑、鹼性物質及防腐劑。賦形劑可具有多於一種角色或功能，或可分類成多於一組；類別僅供描述並無意作為限制。在一些具體實例中，賦形劑可選自膠態二氧化矽、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶型纖維素、聚乙烯醇、普維酮、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、二氧化鈦及黃原膠。
在一些具體實例中，本發明揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS另外包含至少一種螯合劑。適用之螯合劑包括但不侷限於胺基聚羧酸，諸如EDTA及DTPA，或其藥學可接受之鹽(包括EDTA二鈉及DTPA鈉鈣)，以及檸檬酸及其藥學可接受之鹽。該至少一種螯合劑可包含約0.001重量%至約10重量%，諸如為約0.005重量%至約5重量%，或約0.01重量%至約3重量%。
在一些具體實例中，本發明揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS另外包含至少一種鹼性物質。適用之鹼性物質量例包括但不侷限於任何藥學可接受之鹼性材料，諸如L-精胺酸、苯明、苄星、鹼性鈣鹽、膽鹼、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海伐明、1H-咪唑、L-離胺酸、鹼性鎂鹽、4-(2-羥乙基)-啉、哌、鹼性鉀鹽、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、鹼性鈉鹽、三乙醇銨、卓塞明、鹼性鋅鹽及其他有機藥學可接受之鹼。
在一些具體實例中，本發明揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS另外包含至少一種緩衝劑。適用之物質實例包括但不侷限於任何藥學可接受之緩衝材料，諸如藥學可接受之無機酸之鹽、有機酸之鹽，及有機鹼之鹽。藥學可接受之無機酸之鹽實例包括與磷酸之鹽，諸如磷酸鈉或磷酸鉀或磷酸氫鈉或磷酸氫鉀、二價磷酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈣或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鎂或碳酸氫鈣、硫酸鹽或其混合物。有機酸之鹽的實例包括乙酸、檸檬酸、乳酸、抗壞血酸、脂肪酸(如EPA/DHA鹽)、順丁烯二酸、苯甲酸、月桂基硫酸之鉀或鈉鹽。
本發明揭示之組成物可另外包含至少一種抗氧化劑。適用於本發明之抗氧化劑實例包括但不侷限於α-生育酚(維生素E)、EDTA鈣二鈉、α-乙酸生育酚酯、丁基羥基甲苯(BHT)，及丁基羥苯基甲基醚(BHA)。抗氧化劑之其他實例包括抗壞血酸及其藥學可接受之鹽，諸如抗壞血酸鈉、抗壞血酸之藥學可接受之酯，包括脂肪酸酯共軛物、五倍子酸丙酯、檸檬酸及其藥學可接受之鹽，蘋果酸及其藥學可接受之鹽，以及亞硫酸鹽，諸如亞硫酸鈉，及其混合物。
本發明揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可包含相對於組成物及/或預濃縮物總重為約0.001重量%至約10重量%之至少一種抗氧化劑，諸如為約0.005重量%至約5重量%，或約0.01重量%至約3重量%。
在一些具體實例中，本發明揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS另外包含至少一種抗氧化劑及至少一種賦形劑。在一具體實例中，例如預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS包含選自抗氧化劑、鹼性物質、螯合劑及緩衝劑中至少三種化合物之混合物。在一具體實例中，預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS包含至少一種抗氧化劑及選自螯合劑、緩衝劑及鹼性材料之至少一種賦形劑。在一具體實例中，預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS包含至少一種螯合劑、至少一種鹼性材料，及至少一種緩衝劑。在另一具體實例中，預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS包含至少一種螯合劑及至少一種鹼性材料。在又另一具體實例中，預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS包含至少一種螯合劑及至少一種緩衝劑。所有上述預濃縮物均可足夠安定地用於藥學用途。例如，本發明揭示之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS可具有至少2年之庫存壽命，例如根據ICH(International Conference on Harmonization)準則(即，溫度、濕度)，在12個月期間不多於2%之司它汀變質及不多於5%之EPA/DHA乙酯變質。
本發明揭示之預濃縮物可另外包含至少一種超崩解劑。超崩解劑可例如改善崩解效率，使得比傳統崩解劑用量減少。超崩解劑之實例包括但不侷限於交聯羧甲基纖維素(一種交聯纖維素)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(一種交聯聚合物)、澱粉羥乙酸鈉(一種交聯澱粉)及黃豆多醣。超崩解劑之市售實例包括Kollidon(BASF)、PolyplasdoneXL(ISP)及Ac-Di-Sol(FMC BioPolymer)。
本發明一些具體實例中，預濃縮物包含佔其約1重量%至約25重量%之至少一種超崩解劑，諸如佔該預濃縮物約1重量%至約20重量%，或約1重量%至約15重量%。在一些具體實例中，包含至少一種超崩解劑之預濃縮物係呈錠劑形式。
在本發明其他具體實例中，藥學預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種選自Tween-20及Tween-80之界面活性劑、至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，及至少一種抗氧化劑。例如，該脂肪酸油混合物之存在量相對於預濃縮物及/或組成物之重量為約45重量%至約70重量%，諸如為約45重量%至約55重量%；該至少一種界面活性劑之存在量相對於預濃縮物及/或組成物之重量為約0.5重量%至約40重量%，諸如為約10重量%至約30重量%，諸如為約10重量%至約25重量%，諸如約20重量%；及該至少一種抗氧化劑之存在量相對於預濃縮物及/或組成物之重量為約0.001重量%至約10重量%，諸如為約0.005重量%至約5重量%，諸如為約0.01重量%至約3重量%。另外例如，藥學預濃縮物包含約50重量%之K85-EE、約38%之Tween-20、約13%之油酸、約0.03%之BHA，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
在本發明其他具體實例中，藥學預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種選自Tween-20及Tween-80之界面活性劑，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。例如，該脂肪酸油混合物之存在量相對於預濃縮物及/或組成物之重量為約45重量%至約70重量%，諸如為約45重量%至約55重量%；而該至少一種界面活性劑之存在量相對於預濃縮物及/或組成物之重量為約0.5重量%至約40重量%，諸如為約10重量%至約30重量%，諸如為約10重量%至約25重量%，諸如約20重量%。另外例如，藥學預濃縮物包含約400 mg之K85-EE、約300 mg之Tween-20、約100 mg之K85-FA及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
調配物
本發明揭示之預濃縮物可以例如膠囊、長橢圓形錠或錠劑或適於藥物傳遞之任何其他形式投藥。
在一些具體實例中，例如，將預濃縮物載入錠劑中。當劑量形式係呈錠劑形式時，該等錠劑可為例如崩解型錠、快速溶解錠、發泡錠、快速融化錠及/或迷你錠。錠形調配物係描述於例如專利公開案WO 2006/000229。
此外，劑量形式可為適於口服投藥的任何形狀，諸如球形、卵形、橢圓形、立方形、規則及/或不規則形。該等劑量形式可根據本技術中已知之方法製備，且可包括一或多種前文所討論之額外藥學可接受之賦形劑。
本發明揭示之預濃縮物可被囊封於諸如明膠膠囊中。在一些具體實例中，本發明揭示之預濃縮物包含囊封於選自環糊精及明膠之材料之微膠囊。環糊精之實例包括但不侷限於經取代及未經取代之環糊精，例如，α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、烷基化環糊精，諸如甲基化環糊精，及2-羥丙基環糊精。在至少一具體實例中，組成物及/或預濃縮物不含聚合物。
在一具體實例中，預濃縮物包含含有兩個隔室之膠囊，其中第一隔室至少包含第一API(例如脂肪酸油混合物)，而第二隔室至少包含第二API(例如司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物)。在一具體實例中，該第一API包含含有EPA及DHA之脂肪酸油混合物，而第二API包含阿托法司它汀鈣。例如，本發明揭示之預濃縮物可包含兩個隔室之膠囊，其中第一隔室包含脂肪酸油混合物及至少一種界面活性劑，而第二隔室包含至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
兩個隔室之膠囊可包含兩個彼此相鄰之隔室，或可包含在一隔室中之另一隔室。兩個隔室之膠囊的實例包括但不侷限於DuoCapTM膠囊傳遞系統(Encap Drug Delivery)。
DuoCapTM為單一口服劑量單位，其包含膠囊中之膠囊。內外膠囊可含有相同活性劑以從單一劑量單位提供多重釋放曲線，例如該外膠囊包含立即釋放調配物，而該內膠囊包含受控制釋放調配物。除了修改釋放曲線之外，亦可能調配內外膠囊以達到在消化道不同區域(小腸或結腸)的目標釋放。或者，兩個隔室之膠囊可包含之不同活性劑以合併用於治療，或用於單一膠囊中可能不相容的活性物質。
本發明一具體實例中，膠囊包含含有脂肪酸油混合物之內隔室(例如內膠囊)，及含有至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的外隔室(例如外膠囊)。例如，膠囊可包含含有脂肪酸油混合物與至少一種界面活性劑之內膠囊，及含有至少一種選自阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及之司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的外膠囊。在其他具體實例中，膠囊包含含有阿托法司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物之內膠囊；及含有脂肪酸油混合物及至少一種界面活性劑之外膠囊。在一些具體實例中，包含脂肪酸油混合物之隔室係調配成選自液態、半固態、粉末及丸粒形式之形式。此外，兩個隔室之膠囊可另外經至少一種腸衣或Encap's結腸傳遞系統ENCODETM塗覆。
在一些具體實例中，將至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物溶解於脂肪酸油混合物中，且於投藥之前無司它汀之結晶形成。在其他具體實例中，預濃縮物包含乳液或懸浮液，諸如奈米乳液或微米乳液，其中將至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物懸浮於脂肪酸油混合物中，只有少許或無司它汀溶解於該油中。
此外，在一些具體實例中，預濃縮物包含含有至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物之微膠囊的乳液。例如，在本發明之至少一具體實例中，預濃縮物包含懸浮於脂肪酸油混合物及至少一種界面活性劑之組合物中的司它汀微膠囊。該等司它汀微膠囊可被囊封於例如選自環糊精及褐藻酸酯之材料中。包含司它汀微膠囊之預濃縮物可被囊封於與該司它汀微膠囊相同或不同之材料中。例如，在一些具體實例中，組合物及/或預濃縮物包含司它汀明微膠囊的明膠膠囊，其中該至少一種司它汀係囊封於選自環糊精與褐藻酸酯之材料中。
在其他具體實例中，預濃縮物包含經囊封之脂肪酸油混合物，其中該膠囊殼壁(諸如膠囊殼)包含至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，諸如阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。司它汀可在製備膠囊殼期間添加於囊封材料，或亦可噴霧乾燥於已製備之膠囊殼外面。
本發明亦提出一或多層從腸溶材料(諸如pH相依性及/或非pH相依性聚合物)形成的腸衣層。具有非pH相依性曲線的塗層通常在預定期間之後被腐蝕或溶解掉，且該期間通常與塗層的厚度成正比。另一方面，具有pH相依性曲線之塗層在胃部的酸性pH中通常可維持其完整性，但於進入更鹼性上腸這時腐蝕或溶解。此等塗層通常用於延遲藥物釋放預定期間之目的。例如，此等塗層可使得劑量形式通過胃部而不會受到胃酸或消化液實質影響，以延遲至胃部外釋放。
腸衣材料之實例包括但不侷限於丙烯酸系及纖維素之聚合物及共聚物，例如甲基丙烯酸、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸甲酯之間的共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸乙酯或丙烯酸乙酯之間的共聚物、多醣類乙酸苯二甲酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素，及聚乙酸乙烯苯二甲酸酯。其他可使用之腸衣材料包括在胃部的低pH下可不溶解但在腸胃系統之下半部分的較高pH下可溶解之藥學可接受之酸性化合物。
腸衣材料可包含一或多種塑化劑以改善對pH敏感之材料的機械性質。典型塑化劑包括檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、苯二甲酸酯、山梨醇及甘油。適用於本發明腸衣之塑化劑之量可視腸衣之化學組成、囊封材料之化學性質及膠囊的大小及形狀而定。在一些具體實例中，例如，包含EPA及DHA乙酯之膠囊用的塑化劑包含約10重量%至約60重量%之腸衣材料。
在一些具體實例中，預濃縮物包含一或多層介於膠囊殼及腸衣及/或一或多層頂層之間的子層及/或在腸衣上之頂層。子層及頂層之化學組成可視膠囊之整體組成而定。典型子層及頂層包含一或多種成膜劑，諸如多醣，例如羥丙基甲基纖維素。
本發明一些具體實例中，膠囊填充量為約0.400 g至約1.600 g。例如，在一些具體實例中，膠囊填充量為約0.400 g至約1.300 g，約0.600 g至約1.200 g，約0.600 g至約0.800 g，約0.800 g至約1.000，約1.000 g至約1.200 g或介於其間之任何量。例如，在一些具體實例中，膠囊填充量為約0.600 g，約0.800 g，約1.000 g或約1.200 g。
本發明揭示之膠囊在低氧條件下製造以抑制製造程序期間的氧化作用。本發明之膠囊及/或微膠囊的製備可遵循文獻中所述的任何方法進行。此等方法之實例包括但不侷限於簡單凝聚法(詳見例如ES 2009346、EP 0052510及EP 0346879)、複合凝聚法(詳見例如GB 1393805)、雙重乳液法(詳見例如US 4,652,441)、單乳液法(詳見例如US 5,445,832)，及溶劑蒸發法(詳見例如GB 2209937)。該等方法可例如提供連續處理及批次大小的彈性。
在其他具體實例中，將預濃縮物載入錠劑，該錠劑係由膜衣、子層及腸衣其中至少一者所塗覆。適用之子層及腸衣材料如上述。適用於膜塗覆之塗覆材料包括例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸系聚合物、乙基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯苯二甲酸酯、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、棕櫚蠟、微晶蠟，及玉米蛋白。
方法或用途
本發明另外包括治療需要該治療之對象的至少一種健康問題的方法。本發明揭示之組成物可以例如膠囊、長橢圓形錠、錠劑或任何其他藥物傳遞形式(諸如前文所述之調配物)投藥以治療包括例如下列之至少一種健康問題：異常血脂水準、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發展、心臟衰竭，及後心肌梗塞。在一些具體實例中，該至少一種健康問題係選自混合異常血脂症、異常血脂症、高三酸甘油脂血症及高膽固醇血症。
在一具體實例中，提出一種治療需要該治療之對象的至少一種健康問題的方法，其包括對該對象投予藥學預濃縮物，該藥學預濃縮物包含：藥學有效量之脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。在一些具體實例中，該方法治療高三甘油酯水準、非HDL膽固醇水準、LDL膽固醇水準及/或VLDL膽固醇水準中之至少一者。
在一些具體實例中，該藥學預濃縮物在水溶液中形成自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。在一些具體實例中，水溶液為胃部介質及/或腸部介質。
本發明另外提出一種治療至少一種健康問題同時加強選自二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)之水解、溶解性、生物利用率、吸收及其組合之參數的方法，其包括結合：一種包含EPA及DHA(其中EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯之形式)的脂肪酸油混合物，至少一種界面活性劑及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物其中該脂肪酸油混合物、該至少一種界面活性劑及該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物形成預濃縮物。此外，該預濃縮物可在水溶液中形成自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。可提高生物利用率。
脂肪酸油混合物的每日總劑量可為約0.600 g至約6.000 g。例如，在一些具體實例中，脂肪酸油混合物之總劑量為約0.800 g至約4.000 g，約1.000 g至約4.000 g，或約1.000 g至約2.000 g。在一具體實例中，脂肪酸油混合物係選自K85EE及AGP 103脂肪酸油組成物。
本發明揭示之預濃縮物可以1至10劑投藥，諸如一天1至4次，諸如每天一次、兩次、三次或四次，另外例如每天一次、兩次或三次。可以口服或提供脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物之劑量的任何其他投藥形式來投藥給病患。
下列實例用意在於說明本發明，然而其不限制本發明之性質。應暸解技術人士將可想像與本文所提出之揭示一致的其他具體實例。
實施例 實施例1：預濃縮物與溶劑之相容性
評估溶劑與具有固定量K85EE及Tween-80之預濃縮物的相容性。根據以下計畫並以重量比基準製備表8中所述之預濃縮物。於混合之後及在室溫下貯存24小時之後目視檢查該等預濃縮物。在預濃縮物一欄中，「澄清」代表透明均勻混合物；「渾濁」代表不均勻混合物，其中可由目視檢查觀察到一些渾濁。未測定渾濁度。
表8：溶劑及預濃縮物之相容性
實施例2：脂質分解及溶解化
已進行研究分析包含K85EE及不同游離脂肪酸及界面活性劑的不同預濃縮物之脂質分解(即，水解)以及溶解化速率。更明確地說，設計四個實驗以測定界面活性劑之量對於脂質分解及溶解化的速率及程度的影響。在包含K85EE之SMEDDS調配物進行脂質分解。
材料
■　膽鹽：豬膽汁萃取物(Sigma)；含有去氧豬膽酸之甘胺酸及牛膽素共軛物及其他膽鹽。
■　胰脂酶，豬胰臟(Sigma)；含有許多酶，包括澱粉酶、胰蛋白酶、脂酶、核糖核酸酶及蛋白酶。
■　卵磷脂：磷脂質(LIPOID S PC，得自LIPOID AG)
■　三羥甲基胺基甲烷順丁烯二酸鹽(Sigma Aldrich)
■　Tween 20，分子生物等級(AppliChem Darmstadt),Tween 80(Fluka)
■α-亞麻油酸(Sigma 60%)，油酸(Aldrich 90%)
■K85-EE及K85-FA
如表9所彙總來製備預濃縮物A至E。
表9：預濃縮物A至E
脂質分解一般過程
使用Zangenberg等人(Zangenberg,N.H.等人之Eur. J. Pharm. Sci. 14,237-244,2001;Zangenberg,N.H.,等人之Eur. J. Pharm. Sci. 14,115-122,2001)所發展的活體外動態脂質分解模型並稍加修改。在存在豬膽汁萃取物之恆溫600 ml夾套玻璃容器中，藉由連續添加氯化鈣進行脂質分解。脂酶來源為豬胰酶，並接著藉由使用pH恆定儀(pH 6.5)以氫氧化鈉(1.0 N)滴定進行水解。脂質分解介質之初始組成係示於表10。
表10：脂質分解介質之初始組成
所有實驗之最終體積均為300 ml，且實驗期間之鈣分配速率為0.045 mmol/min(0.09 ml/min)。所有實驗中，所添加之K85-EE量對應於5.58 mg/ml。
為藉由HPLC測定K85-EE脂質分解過程，取出粗製樣本並以稀氫氯酸將之酸化。EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA及DHA-FA之濃度係藉由HPLC以三份方式測定。藉由LC Agilent Technologies 1200系列在以下條件下進行實驗：柱溫為30℃、移動相(A)水(0.1%乙酸)及(B)MeCN(0.1%乙酸)下，梯度：0至8分鐘，從70% B至100% B；8至15分鐘，100% B；16至16分鐘：從100% B至70% B，16至20分鐘：70% B。流率為0.5 ml/min，UV＠210 nM，注射體積：5 μl，操作時間：20分鐘。
監測EPA乙酯(EPA-EE)、DHA乙酯(DHA-EE)、EPA游離酸(EPA-FA)及DHA游離酸(DHA-FA)之濃度隨時間的變化，且計算之脂質分解速率示於表11以與Omacor比較。
表11：EPA及DHA乙酯之脂質分解與Omacor之比較
圖3、6、9、12、15及18以圖表說明在每一個別檢驗之樣本的脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失與EPA-FA及DHA-FA出現。2分鐘至233分鐘之取樣點係包括在該圖表中。此外，已包括線性迴歸。
圖4、7、10、13、16及19提供每一個別檢驗之樣本於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。數據係以EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA及DHA-FA之總和以及理論量5580 μg/ml之百分比方式提供。
圖5、8、11、14、17及20以圖表說明於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。數值係相對於在脂質分解2分鐘之後藉由HPLC測定之EPA-EE及DHA-EE總量計算。
實施例3：於純水中之乳液
將一膠囊OMACOR中之油內容物，包含EPA乙酯(465 mg)、DHA乙酯(375 mg)及α-生育酚(4 mg)在閃爍瓶中與下文示於表12中之各種不同界面活性劑混合。於37℃下添加水(10 ml)並使用旋渦混合器將該混合物搖晃15秒。於1分鐘之後及於5分鐘之後觀察該混合物。乳液均勻度之目視分數的評分方式如下：無乳液=分數0，乳液但為不均勻乳液=分數1，均勻乳液=分數2。
混合後之混合物亦在滾筒混合器中滾動5分鐘。滾筒試驗之目視分數與前文相同。
表12：於純水中之乳液
實施例4：於人工胃液中之乳液
將一膠囊OMACOR中之油內容物，包含EPA乙酯(465 mg)、DHA乙酯(375 mg)及α-生育酚(4 mg)在閃爍瓶中與下文示於表13中之各種不同界面活性劑混合。以下實施例中之實驗設定與先前所述相同，但使用無胃蛋白酶之人工胃液(European Pharmacopeia 6.0，第274頁)代替水。
表13：於人工胃液之乳液
實施例5：於模擬腸液中之乳液
將一膠囊OMACOR中之油內容物，包含EPA乙酯(465 mg)、DHA乙酯(375 mg)及α-生育酚(4 mg)在閃爍瓶中與下文示於表14中之各種不同界面活性劑混合。以下實施例中之實驗設定與先前所述相同，但使用無胰臟粉末之模擬腸液pH 6.8(European Pharmacopeia 6.0，第274頁)代替水。
表14：於模擬腸液中之乳液
實施例6：乳液之顯微鏡檢查
於24小時滾動之後在顯微鏡下檢視來自實施例52(胃液)及實施例58(腸液)之乳液。二者乳液均發現水中油之懸浮液且無聚集傾向。
實施例7：藥學調配物
以下表15中之實例說明可製備之包含ω-3脂肪酸的藥學調配物。
表15：藥學調配物
在具體實例中，界面活性劑或界面活性劑之組成物係選自Tween界面活性劑；Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 65、Tween 80及Tween 85。
在另一具體實例中，界面活性劑係選自Tween之界面活性劑與選自Cremophor之界面活性劑的組合物，例如Tween 20與Cremophor EL。此外，在另一具體實例中，界面活性劑Tween 20及Solutol HS 15以及Tween 20及Tween 40可一起使用。
藥學預濃縮物之脂肪酸油混合物(其中該脂肪酸油混合物為K85EE或AGP-103油組成物)係示於表16。
表16：藥學預濃縮物之脂肪酸油混合物
實施例8：於人工胃液及模擬腸液中之其他乳液
使用如下表17所示之EPA/DHA乙酯(1000 mg K85EE)及各種不同界面活性劑及界面活性劑混合物製備預濃縮物1至23。於實施例4及5中所述的胃液及模擬腸液二者中製備乳液。結果與人工胃液及模擬腸液中之乳液相同並示於表17。
表17：於人工胃液及模擬腸液中之乳液
在人工胃液及模擬腸液二者中製備之乳液4至15在靜置數小時之後為均勻狀(乳白)。乳液1至3在製備之後稍微分離(即，於靜置數小時之後)。乳液1至15之顯微鏡檢視顯示平均粒子大小小於100微米。將乳液4均質處理(UltraRurrax(IKA))20秒使得小粒子(<10微米)形成實質上增加。
根據所製備之預濃縮物計，0.5%非離子界面活性劑(例如Cremophor)可於例如人工胃液及模擬腸液二者中乳化EPA/DHA乙酯。此外，包括多於一種界面活性劑顯示出安定該乳液。此外，粒子大小可視乳化方法而定。
實施例9：其他預濃縮物組成物
可製備於ω-3脂肪酸組成物、預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS(例如自行乳化EPA及DHA組合物)中包含阿托法司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的預濃縮物，其中阿托法司它汀不溶於EPA及DHA油組成物，或可溶但在該混合油組成物中不結晶。
表18：本發明之API組合物之實例
實施例10：包含阿托法司它汀之調配物
製備以下阿托法司它汀鹽、水合物及環糊精(CD)複合物以供於本發明組成物、預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS中測試：
樣本1：非晶形阿托法司它汀鈣
樣本2：阿托法司它汀葡甲胺鹽
樣本3：阿托法司它汀葡甲胺CD錯合物
樣本4：阿托法司它汀葡甲胺鈣CD錯合物
樣本5：阿托法司它汀鈣三水合物
樣本6：阿托法司它汀鈣
亦製備下列阿托法司它汀調配物以供於本發明之預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS中測試。
樣本1：非晶形阿托法司它汀鈣(Drug Discovery Laboratory AS,No)
樣本2：阿托法司它汀葡甲胺鹽(Drug Discovery Laboratories AS,No)，批號010-85。
樣本3：阿托法司它汀葡甲胺β-CD錯合物(Drug Dicovery Laboratories AS,No)。
樣本4：阿托法司它汀鈣β-CD錯合物(Drug Discovery Laboratories AS,No)
樣本5：阿托法司它汀游離酸，批號EXP-10-AB7860-1
樣本6：結晶之阿托法司它汀-甲基β-環糊精(crysmeb)錯合物：BF-10-AB7862-CA-1。
樣本7：結晶之阿托法司它汀-β-環糊精錯合物：BF-10-AB7862-BA-1。
樣本8：結晶之阿托法司它汀-羥甲基β-環糊精(kleptose)錯合物：BF-10-AB7862-KA-1。
樣本9：阿托法司它汀-甲基β-環糊精錯合物：BF-10-AB7857-CA-B。
樣本10：阿托法司它汀-β-環糊精錯合物：BF-10-AB7857-BA-B。
樣本11：阿托法司它汀-羥甲基β-環糊精錯合物：BF-10-AB7862-KA-B。
樣本12：結晶之阿托法司它汀-甲基β-環糊精錯合物：BF-10-AB7862-CA-
樣本13：結晶之阿托法司它汀-β-環糊精錯合物：2BF-10-AB7862-BA-2。
樣本14：結晶之阿托法司它汀-羥甲基β-環糊精錯合物：BF-10-AB7862-KA-2。
樣本14：結晶之阿托法司它汀-羥甲基β-環糊精錯合物：BF-10-AB7862-KA-2。
藉由蒸發阿托法司它汀及適當環糊精之混合物的溶液來製備阿托法司它汀鈣三水合物之環糊精錯合物。藉由HPLC測定於後續溶解性及安定性研究中包括之鹽、游離酸及環糊精錯合物之純度。
實施例11：其他預濃縮物組成物
製備下列其他預濃縮物組成物並目視評估，其係彙總於表19。在該等預濃縮物組成物中，可添加司它汀，諸如例如阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
在預濃縮物一欄中，「均勻」代表形成均勻混合物。「% K85-FA」一欄中之「%」表示K85-FA於預濃縮物組成物中的重量百分比。
表19：其他預濃縮物組成物之實例
可製備於ω-3脂肪酸組成物、預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS(例如自行乳化EPA及 DHA組合物)中包含阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的預濃縮物，其中阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物不溶於EPA及DHA油組成物，或可溶但在該混合油組成物中不結晶。
實施例12：其他預濃縮物組成物
製備下列其他預濃縮物組成物並目視評估，其係彙總於表20至29。在該等預濃縮物組成物中，可添加司它汀，諸如例如阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
在預濃縮物一欄中，「均勻」代表形成均勻混合物，「渾濁」代表形成不均勻混合物，其中可由目視檢查觀察到一些渾濁。未測定渾濁度。
「% K85-EE」一欄中之「%」表示K85-EE於預濃縮物組成物中的重量百分比。
表20：包含Tween 20及/或Tween 80之其他預濃縮物組成物實例
表21：包含Tween 20及/或Tween 80及包含苯甲醇作為共界面活性劑之其他預濃縮物組成物實例
表22：包含Tween 20及/或Tween 80及包含苯甲基及Solutol HS 15之其他預濃縮物組成物實例
表23：包含Tween 20及/或Tween 80及包含四甘醇作為共界面活性劑之其他預濃縮物組成物實例
表24：包含Tween 20及/或Tween 80以及油酸之其他預濃縮物組成物實例
表25：包含Tween 20及/或Tween 80以及K85-FA之其他預濃縮物組成物實例
表26：包含不同溶劑/共界面活性劑之其他預濃縮物組成物實例縮寫「DR」代表「分散速率」。
表27：包含Cremophor EL之其他預濃縮物組成物實例
表28：包含Cremophor RH40之其他預濃縮物組成物實例
表29：包含Solutol HS15之其他預濃縮物組成物實例
可製備於ω-3脂肪酸組成物、預濃縮物及/或SNEDDS/SMEDDS/SEDDS(例如自行乳化EPA及DHA組合物)中包含阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的預濃縮物，其中阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物不溶於EPA及DHA油組成物，或可溶但在該混合油組成物中不結晶。
實施例13：司它汀於預濃縮物中之溶解性
評估3種不同司它汀於4種不同調配物中之溶解性。使用以下材料及設備：
HPLC：Dionex Ultimate 3000
柱：Phenomenex luna 5μ C18(2) 100A 125x4.0mm(批號：00E-4252-D0)
阿托法司它汀鈣三水合物：AvaChem Scientific(批號：AF803)
辛維司它汀：Toronto Research Chemicals(8-ABY-98-1)
瑞舒伐司它汀鈣：Sequoia Research Pruducts(控制號碼：04010113265r)
乙腈：HiperSolv Isocratic級
乙酸：Glacial 100%
K85-EE：批號2100033
Tween 20：批號5N004174
Tween 80：批號1433211 51209P03
四甘醇：批號BCBC1357
苯甲基：批號S010409
Cremophor：批號35-2026
根據下表30製備四種預濃縮物組成物。
表30　該四種預濃縮物組成物之製備
製造該四種調配物之製程
將約1000 mg於表30中之預濃縮物組成物1加入三個Eppendorf管(n=2)。於第一個管中，添加30 mg/g之阿托法司它汀鈣三水合物。於第二個管中，添加30 mg/g之瑞舒伐司它汀鈣。於第三個管中添加100 mg/g之辛維司它汀。然後該等管在翻滾旋轉器中培養48小時。
培養48小時之後，以15.000 rpm離心10分鐘。從每一管取出約200 mg之樣本。將各樣本添加於裝有1000 μl 2-丙醇/MeCN(25/75)之Eppendorf管。該溶液進一步被100 μl+900 μl 2-丙醇/MeCN(25/75)稀釋，然後藉由HPLC分析。表30中之預濃縮物組成物2至4係遵循相同製程。
使用下列HPLC參數：
注射體積：5 μl
柱溫：30℃
偵測(UV)：254 nm
流率：0.5 ml
所使用之柱：Phenomenex luna 5μ C18(2)100A 125×4.0mm(批號：00E-4252-D0)
溶劑
A：以超純水(milli Q water)將1 ml乙酸添加至1000 ml
B：以MeCN將1 ml乙酸添加至至1000 ml
HPLC梯度：
觀看面積，可測定司它汀於預濃縮物組成物中之溶解性。例如，阿托法司它汀鈣三水合物展現出以下彙總於表31中之HPLC結果。從該數據計算司它汀之溶解性(以mg/g調配物計)。瑞舒伐司它汀鈣及辛維司它汀展現出彙總於表32及33中之HPLC結果。
表31　阿托法司它汀鈣三水合物之結果
表32　瑞舒伐司它汀鈣之結果
表33　辛維司它汀之結果
圖1顯示膽固醇之生物合成及司它汀之作用機制(Jo Klaveness,Compendium in Medicinal Chemistry,Oslo,Norway(2009))。
圖2顯示辛維司它汀、洛維司它汀、普伐司它汀、氟伐司它汀及阿托法司它汀之化學式。
圖3顯示於Omacor之脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失且EPA-FA及DHA-FA出現。
圖4顯示Omacor於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。
圖5顯示Omacor於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。
圖6顯示於預濃縮物A之脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失且EPA-FA及DHA-FA出現。
圖7顯示預濃縮物A於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。
圖8顯示預濃縮物A於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。
圖9顯示於預濃縮物B之脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失且EPA-FA及DHA-FA出現。
圖10顯示預濃縮物B於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。
圖11顯示預濃縮物B於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。
圖12顯示於預濃縮物C之脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失且EPA-FA及DHA-FA出現。
圖13顯示預濃縮物C於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。
圖14顯示預濃縮物C於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。
圖15顯示於預濃縮物D之脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失且EPA-FA及DHA-FA出現。
圖16顯示預濃縮物D於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。
圖17顯示預濃縮物D於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。
圖18顯示於預濃縮物E之脂質分解期間EPA-EE及DHA-EE消失且EPA-FA及DHA-FA出現。
圖19顯示預濃縮物E於不同時間點之EPA+DHA的回復百分比。
圖20顯示預濃縮物E於不同時間點之EPA-EE、DHA-EE及總K85EE的脂質分解百分比。

Claims (158)

  1. 一種藥學預濃縮物，其包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式：至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物之該至少75%EPA及DHA中，至少95%為EPA。
  3. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物之該至少75%EPA及DHA中，至少95%為DHA。
  4. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物包含佔該脂肪酸油混合物至少90重量%之ω-3脂肪酸。
  5. 如申請專利範圍第4項之預濃縮物，其中該至少一種ω-3脂肪酸具有順式組態。
  6. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物另外包含至少一種EPA及DHA以外且呈選自乙酯及三甘油酯形式的其他脂肪酸。
  7. 如申請專利範圍第6項之預濃縮物，其中該至少一種其他脂肪酸係選自α-次亞麻油酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(stearidonic acid(STA))及其混合物。
  8. 如申請專利範圍第6項之預濃縮物，其中該至少一種其他脂肪酸係選自亞麻油酸、γ-次亞麻油酸(GLA)、花生油酸(AA)、歐斯邦酸(osbond acid)及其混合物。
  9. 如申請專利範圍第11項之預濃縮物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物係選自阿托法司它汀(atorvastatin)、薛利伐司它汀(cerivastatin)、氟伐司它汀(fluvastatin)、伊伐司它汀(itavastatin)、洛維司它汀(lovastatin)、美伐司它汀(mevastatin)、瑞舒伐司它汀(rosuvastatin)、辛維司它汀(simvastatin)、普伐司它汀(pravastatin)、匹伐司它汀(pitavastatin)，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  10. 如申請專利範圍第9項之預濃縮物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物係選自辛維司它汀、阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之預濃縮物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物包含阿托法司它汀或阿托法司它汀之鈣鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之預濃縮物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物之存在量為約10 mg至約80 mg。
  13. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中脂肪酸油混合物係衍生自至少一種選自水產油、海藻油、植物基底(plant-based)油及微生物油之油。
  14. 如申請專利範圍第13項之預濃縮物，其中該水產油係經純化之魚油。
  15. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物的EPA：DHA重量比為約1：10至10：1，約1：8至8：1，約1：6至6：1，約1：5至5：1，約1：4至4：1，約1：3至3.1，約1.2至2：1，約1.1至2.1，或為約1.2至1.3。
  16. 如申請專利範圍第15項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量%比為約1：2至2：1。
  17. 如申請專利範圍第16項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量%比為約1.2至1.3。
  18. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該至少一種界面活性劑係選自陰離子、非離子、陽離子、兩性離子界面活性劑，及其混合物。
  19. 如申請專利範圍第18項之預濃縮物，其中該等陰離子界面活性劑係選自全氟羧酸及全氟磺酸之鹽、烷基硫酸鹽、硫酸醚、烷基苯磺酸鹽，及其混合物。
  20. 如申請專利範圍第18項之預濃縮物，其中該等非離子界面活性劑係選自二乙醯基單甘油酯、一棕櫚基硬脂酸二乙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸乙二醇酯、二十二酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、一亞麻油酸甘油酯、一油酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚(macrogol cetostearyl ethesr)、羥硬酯酸聚乙二醇15酯(macrogol 15 hydroxystearates)、聚乙二醇月桂基醚(macrogol lauril ethers)、聚乙二醇一甲基醚(macrogol monomethyl ethers)、聚乙二醇油醚(macrogol oleyl ethers)、硬脂酸聚乙二醇酯(macrogol stearas)、孟苯醇醚(menfegol)、一甘油酯與二甘油酯、壬苯醇醚(nonoxinols)、辛苯昔醇(octoxinols)、聚歐沙默(polyoxamers)、聚歐沙默188(polyoxamer 188)、聚歐沙默407(polyoxamer 407)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oils)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oils)、二乙酸丙二醇酯、月桂丙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸丙二醇酯、皂質樹苷、去水山梨醇酯、蔗糖酯，及其混合物。
  21. 如申請專利範圍第18項之預濃縮物，其中該等非離子界面活性劑係選自聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))之中心疏水聚合物與聚乙烯(聚(環氧乙烷))、聚乙烯醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙基化蓖麻油及其混合物其中至少一者之親水聚合物所構成之非離子共聚物。
  22. 如申請專利範圍第21項之預濃縮物，其中該等非離子界面活性劑係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80，及其混合物。
  23. 如申請專利範圍第18項之預濃縮物，其中該等陽離子界面活性劑係選自四級銨化合物、氯化鯨蠟吡啶、氯化苯甲銨(benzethonium chlorides)、溴化鯨蠟三甲銨，及其混合物。
  24. 如申請專利範圍第18項之預濃縮物，其中該等兩性離子界面活性劑係選自十二基甜菜鹼、椰油基兩性甘胺酸酯(coco amphoglycinates)、椰油醯胺丙基甜菜鹼(cocamidopropyl betaines)，及其混合物。
  25. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該至少一種界面活性劑為磷脂質、其衍生物、其類似物或其任何混合物。
  26. 如申請專利範圍第25項之預濃縮物，其中該磷脂質、其衍生物或其類似物係選自天然、合成、半合成磷脂質，及其混合物。
  27. 如申請專利範圍第26項之預濃縮物，其中該磷脂質或其衍生物或其類似物係選自卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂肌醇，及其混合物。
  28. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該至少一種界面活性劑相對於該預濃縮物之總重為約0.5重量%至約40重量%，約10重量%至約30重量%，或約10重量%至約25重量%。
  29. 如申請專利範圍第28項之預濃縮物，其中該至少一種界面活性劑相對於該預濃縮物之總重為約20重量%。
  30. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其另外包含至少一種共界面活性劑。
  31. 如申請專利範圍第30項之預濃縮物，其中該至少一種共界面活性劑係選自短鏈醇、二醇醚、吡咯啶衍生物、2-吡咯啶酮、膽鹽，及其混合物。
  32. 如申請專利範圍第30項之預濃縮物，其中該至少一種共界面活性劑相對於該預濃縮物之總重為約1重量%至約10重量%。
  33. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中脂肪酸油混合物：總界面活性劑之比為約1：1至約200：1，約1：1至約100：1，約1：1至約50：1，約1：1至約10：1，約1：1至約8：1，約1.1至6：1，約1：1至約5：1，約1：1至約4：1，或約1：1至約3：1。
  34. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該預濃縮物另外包含至少一種藥學可接受之溶劑。
  35. 如申請專利範圍第34項之預濃縮物，其中該至少一種藥學可接受之溶劑係選自低級醇及多元醇。
  36. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其另外包含至少一種抗氧化劑。
  37. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其另外包含至少一種抗氧化劑、至少一種螯合劑、至少一種鹼性材料，及至少一種緩衝劑。
  38. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該脂肪酸油混合物以藥學有效量存在。
  39. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該預濃縮物係呈明膠膠囊形式。
  40. 如申請專利範圍第39項之預濃縮物，其中該膠囊包含至少一種腸衣。
  41. 如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中將該預濃縮物載入錠劑中。
  42. 如申請專利範圍第41項之預濃縮物，其中該錠劑係由膜衣、子層及腸衣其中至少一者所塗覆。
  43. 如申請專利範圍第39項之預濃縮物，其中該膠囊填充量為約0.400 g至約1.300 g。
  44. 如申請專利範圍第43項之預濃縮物，其中該膠囊填充量為約0.600 g至約1.200 g。
  45. 如申請專利範圍第44項之預濃縮物，其中該膠囊填充量為約0.800 g至約1.000 g。
  46. 一種藥學預濃縮物，其包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物約80重量%至約88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈乙酯形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；以及至少一種司它汀或其選自阿托法司它汀、辛維司它汀、瑞舒伐司它汀之藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  47. 一種藥學預濃縮物，其包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物約80重量%至約88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈乙酯形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；至少一種共界面活性劑，其包含乙醇；及至少一種司它汀或其選自阿托法司它汀、辛維司它汀、瑞舒伐司它汀之藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  48. 一種包含藥學預濃縮物之自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，其包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物約80重量%至約88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物；其中該預濃縮物在水溶液中形成乳液。
  49. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該脂肪酸油混合物包含佔該脂肪酸油混合物至少90重量%之ω-3脂肪酸。
  50. 如申請專利範圍第49項之系統，其中該至少一種ω-3脂肪酸具有順式組態。
  51. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該脂肪酸油混合物另外包含至少一種EPA及DHA以外且呈選自乙酯及三甘油酯形式的其他脂肪酸。
  52. 如申請專利範圍第51項之系統，其中該至少一種其他脂肪酸係選自α-次亞麻油酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)及其混合物。
  53. 如申請專利範圍第51項之系統，其中該至少一種其他脂肪酸係選自亞麻油酸、γ-次亞麻油酸(GLA)、花生油酸(AA)、歐斯邦酸及其混合物。
  54. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物係選自阿托法司它汀、薛利伐司它汀、氟伐司它汀、伊伐司它汀、洛維司它汀、美伐司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀、普伐司它汀、匹伐司它汀，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  55. 如申請專利範圍第54項之系統，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物係選自辛維司它汀、阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  56. 如申請專利範圍第55項之系統，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物包含阿托法司它汀或阿托法司它汀之鈣鹽。
  57. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物之存在量為約10 mg至約80 mg。
  58. 如申請專利範圍第48項之系統，其中脂肪酸油混合物係衍生自至少一種選自水產油、海藻油、植物基底油及微生物油之油。
  59. 如申請專利範圍第58項之系統，其中該水產油係經純化之魚油。
  60. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該脂肪酸油混合物的EPA：DHA重量比為約1：10至10：1，約1：8至8：1，約1：6至6：1，約1：5至5：1，約1：4至4：1，約1：3至3.1，約1.2至2：1，約1.1至2.1，或為約1.2至1.3。
  61. 如申請專利範圍第60項之系統，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量%比為約1：2至2：1。
  62. 如申請專利範圍第61項之系統，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量%比為約1.2至1.3。
  63. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該至少一種界面活性劑係選自陰離子、非離子、陽離子、兩性離子界面活性劑，及其混合物。
  64. 如申請專利範圍第63項之系統，其中該等陰離子界面活性劑係選自全氟羧酸及全氟磺酸之鹽、烷基硫酸鹽、硫酸醚、烷基苯磺酸鹽，及其混合物。
  65. 如申請專利範圍第63項之系統，其中該等非離子界面活性劑係選自二乙醯基單甘油酯、一棕櫚基硬脂酸二乙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸乙二醇酯、二十二酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、一亞麻油酸甘油酯、一油酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚、羥硬酯酸聚乙二醇15酯、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇一甲基醚、聚乙二醇油醚、硬脂酸聚乙二醇酯、孟苯醇醚、一甘油酯與二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、聚歐沙默、聚歐沙默188、聚歐沙默407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、二乙酸丙二醇酯、月桂丙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸丙二醇酯、皂質樹苷、去水山梨醇酯、蔗糖酯，及其混合物。
  66. 如申請專利範圍第63項之系統，其中該等非離子界面活性劑係選自聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))之中心疏水聚合物與聚乙烯(聚(環氧乙烷))、聚乙烯醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙基化蓖麻油及其混合物其中至少一者之親水聚合物所構成之非離子共聚物。
  67. 如申請專利範圍第66項之系統，其中該等非離子界面活性劑係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80，及其混合物。
  68. 如申請專利範圍第63項之系統，其中該等陽離子界面活性劑係選自四級銨化合物、氯化鯨蠟吡啶、氯化苯甲銨、溴化鯨蠟三甲銨，及其混合物。
  69. 如申請專利範圍第63項之系統，其中該等兩性離子界面活性劑係選自十二基甜菜鹼、椰油基兩性甘胺酸酯、椰油醯胺丙基甜菜鹼，及其混合物。
  70. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該至少一種界面活性劑為磷脂質、其衍生物、其類似物或其任何混合物。
  71. 如申請專利範圍第70項之系統，其中該磷脂質、其衍生物或其類似物係選自天然、合成、半合成磷脂質，及其混合物。
  72. 如申請專利範圍第71項之系統，其中該磷脂質或其衍生物或其類似物係選自卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂肌醇，及其混合物。
  73. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該至少一種界面活性劑相對於該系統之總重為約0.5重量%至約40重量%，約10重量%至約30重量%，或約10重量%至約25重量%。
  74. 如申請專利範圍第73項之系統，其中該至少一種界面活性劑相對於該預濃縮物之總重為約20重量%。
  75. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該預濃縮物另外包含至少一種共界面活性劑。
  76. 如申請專利範圍第75項之系統，其中該至少一種共界面活性劑係選自短鏈醇、二醇醚、吡咯啶衍生物、2-吡咯啶酮、膽鹽，及其混合物。
  77. 如申請專利範圍第75項之系統，其中該至少一種共界面活性劑相對於該預濃縮物之總重為約1重量%至約10重量%。
  78. 如申請專利範圍第48項之系統，其中脂肪酸油混合物：總界面活性劑之比為約1：1至約200：1，約1：1至約100：1，約1：1至約50：1，約1：1至約10：1，約1：1至約8：1，約1.1至6：1，約1：1至約5：1，約1：1至約4：1，或約1：1至約3：1。
  79. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該預濃縮物另外包含至少一種藥學可接受之溶劑。
  80. 如申請專利範圍第79項之系統，其中該至少一種藥學可接受之溶劑係選自低級醇及多元醇。
  81. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該預濃縮物另外包含至少一種抗氧化劑。
  82. 如申請專利範圍第48項之系統，其另外包含至少一種抗氧化劑、至少一種螯合劑、至少一種鹼性材料，及至少一種緩衝劑。
  83. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該脂肪酸油混合物以藥學有效量存在。
  84. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該系統係呈明膠膠囊形式。
  85. 如申請專利範圍第84項之系統，其中該膠囊包含至少一種腸衣。
  86. 如申請專利範圍第48項之系統，其中將該預濃縮物載入錠劑中。
  87. 如申請專利範圍第86項之系統，其中該錠劑係由膜衣、子層及腸衣其中至少一者所塗覆。
  88. 如申請專利範圍第84項之系統，其中該膠囊填充量為約0.400 g至約1.300 g。
  89. 如申請專利範圍第88項之系統，其中該膠囊填充量為約0.600 g至約1.200 g。
  90. 如申請專利範圍第89項之系統，其中該膠囊填充量為約0.800 g至約1.000 g。
  91. 如申請專利範圍第48項之系統，其中該乳液之粒子大小為約150 nm至約350 nm。
  92. 一種治療(treating)需要該治療之對象的至少一種健康問題之醫藥組成物，其包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物；其中該至少一種健康問題係選自異常血脂水準、心血管功能、免疫功能、視覺功能、胰島素作用、神經元發展、心臟衰竭，及後心肌梗塞。
  93. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該至少一種健康問題係選自混合異常血脂症、異常血脂症、高三酸甘油脂血症及高膽固醇血症。
  94. 如申請專利範圍第93項之醫藥組成物，其中至少一種健康問題係選自高三甘油酯量、非HDL膽固醇量、LDL膽固醇量及/或VLDL膽固醇量。
  95. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該脂肪酸油混合物包含佔該脂肪酸油混合物至少90重量%之ω-3脂肪酸。
  96. 如申請專利範圍第95項之醫藥組成物，其中該至少一種ω-3脂肪酸具有順式組態。
  97. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該脂肪酸油混合物另外包含至少一種EPA及DHA以外且呈選自乙酯及三甘油酯形式的其他脂肪酸。
  98. 如申請專利範圍第97項之醫藥組成物，其中該至少一種其他脂肪酸係選自α-次亞麻油酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)及其混合物。
  99. 如申請專利範圍第97項之醫藥組成物，其中該至少一種其他脂肪酸係選自亞麻油酸、γ-次亞麻油酸(GLA)、花生油酸(AA)、歐斯邦酸及其混合物。
  100. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物係選自阿托法司它汀、薛利伐司它汀、氟伐司它汀、伊伐司它汀、洛維司它汀、美伐司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀、普伐司它汀、匹伐司它汀，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  101. 如申請專利範圍第100項之醫藥組成物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物係選自辛維司它汀、阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀，及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物及錯合物。
  102. 如申請專利範圍第101項之醫藥組成物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物包含阿托法司它汀或阿托法司它汀之鈣鹽。
  103. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中脂肪酸油混合物係衍生自至少一種選自水產油、海藻油、植物基底油及微生物油之油。
  104. 如申請專利範圍第103項之醫藥組成物，其中該水產油係經純化之魚油。
  105. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該脂肪酸油混合物的EPA：DHA重量比為約1：10至10：1，約1：8至8：1，約1：6至6：1，約1：5至5：1，約1：4至4：1，約1：3至3.1，約1.2至2：1，約1.1至2.1，或為約1.2至1.3。
  106. 如申請專利範圍第105項之醫藥組成物，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量%比為約1：2至2：1。
  107. 如申請專利範圍第106項之醫藥組成物，其中該脂肪酸油混合物之EPA：DHA重量%比為約1.2至1.3。
  108. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該至少一種界面活性劑係選自陰離子、非離子、陽離子、兩性離子界面活性劑，及其混合物。
  109. 如申請專利範圍第108項之醫藥組成物，其中該等陰離子界面活性劑係選自全氟羧酸及全氟磺酸之鹽、烷基硫酸鹽、硫酸醚、烷基苯磺酸鹽，及其混合物。
  110. 如申請專利範圍第108項之醫藥組成物，其中該等非離子界面活性劑係選自二乙醯基單甘油酯、一棕櫚基硬脂酸二乙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸乙二醇酯、二十二酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、一亞麻油酸甘油酯、一油酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚、羥硬酯酸聚乙二醇15酯、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇一甲基醚、聚乙二醇油醚、硬脂酸聚乙二醇酯、孟苯醇醚、一甘油酯與二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、聚歐沙默、聚歐沙默188、聚歐沙默407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、二乙酸丙二醇酯、月桂丙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸丙二醇酯、皂質樹苷、去水山梨醇酯、蔗糖酯，及其混合物。
  111. 如申請專利範圍第108項之醫藥組成物，其中該等非離子界面活性劑係選自聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))之中心疏水聚合物與聚乙烯(聚(環氧乙烷))、聚乙烯醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙基化蓖麻油及其混合物其中至少一者之親水聚合物所構成之非離子共聚物。
  112. 如申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其中該等非離子界面活性劑係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80，及其混合物。
  113. 如申請專利範圍第108項之醫藥組成物，其中該等陽離子界面活性劑係選自四級銨化合物、氯化鯨蠟吡啶、氯化苯甲銨、溴化鯨蠟三甲銨，及其混合物。
  114. 如申請專利範圍第108項之醫藥組成物，其中該等兩性離子界面活性劑係選自十二基甜菜鹼、椰油基兩性甘胺酸酯、椰油醯胺丙基甜菜鹼，及其混合物。
  115. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中該至少一種界面活性劑為磷脂質、其衍生物、其類似物或其任何混合物。
  116. 如申請專利範圍第115項之醫藥組成物，其中該磷脂質、其衍生物或其類似物係選自天然、合成、半合成磷脂質，及其混合物。
  117. 如申請專利範圍第116項之醫藥組成物，其中該磷脂質或其衍生物或其類似物係選自卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂肌醇，及其混合物。
  118. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其另外包含至少一種共界面活性劑。
  119. 如申請專利範圍第118項之醫藥組成物，其中該至少一種共界面活性劑係選自短鏈醇、二醇醚、吡咯啶衍生物、2-吡咯啶酮、膽鹽，及其混合物。
  120. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其另外包含至少一種抗氧化劑。
  121. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其另外包含至少一種抗氧化劑、至少一種螯合劑、至少一種鹼性材料，及至少一種緩衝劑。
  122. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其另外包含至少一種超崩解劑，且其中將該預濃縮物載入錠劑中。
  123. 如申請專利範圍第122項之醫藥組成物，其中該至少一種超崩解劑係選自交聯羧甲基纖維素(crosscarmelose)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)，及澱粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate)。
  124. 如申請專利範圍第122項之醫藥組成物，其中該錠劑係由膜衣、子層及腸衣其中至少一者所塗覆。
  125. 如申請專利範圍第122項之醫藥組成物，其中該至少一種超崩解劑相對於該預濃縮物之總重為約1重量%至約20重量%。
  126. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其係呈明膠膠囊形式。
  127. 如申請專利範圍第126項之醫藥組成物，其中該膠囊包含至少一種腸衣。
  128. 如申請專利範圍第126項之醫藥組成物，其中該膠囊填充量為約0.400 g至約1.300 g。
  129. 如申請專利範圍第128項之醫藥組成物，其中該膠囊填充量為約0.600 g至約1.200 g。
  130. 如申請專利範圍第129項之醫藥組成物，其中該膠囊填充量為約0.800 g至約1.000 g。
  131. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其係以每日投藥一次、兩次或三次。
  132. 如申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其係形成在水溶液中自行奈米乳化之藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化之藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化之藥物傳遞系統(SEDDS)。
  133. 一種加強選自二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)之水解、溶解性、生物利用率、吸收及其組合的至少一參數之醫藥組成物，其包括結合：一種包含EPA及DHA且呈選自乙酯及三甘油酯之形式的脂肪酸油混合物；至少一種界面活性劑；及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物；其中該脂肪酸油混合物、該至少一種界面活性劑及該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物形成預濃縮物。
  134. 如申請專利範圍第133項之醫藥組成物，其中該脂肪酸油混合物包含佔該脂肪酸油混合物至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)。
  135. 如申請專利範圍第133項之醫藥組成物，其中該至少一種界面活性劑係選自陰離子、非離子、陽離子、兩性離子界面活性劑，及其混合物。
  136. 如申請專利範圍第135項之醫藥組成物，其中該等陰離子界面活性劑係選自全氟羧酸及全氟磺酸之鹽、烷基硫酸鹽、硫酸醚、烷基苯磺酸鹽，及其混合物。
  137. 如申請專利範圍第135項之醫藥組成物，其中該等非離子界面活性劑係選自二乙醯基單甘油酯、一棕櫚基硬脂酸二乙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸乙二醇酯、二十二酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、一亞麻油酸甘油酯、一油酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚、羥硬酯酸聚乙二醇15酯、聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇一甲基醚、聚乙二醇油醚、硬脂酸聚乙二醇酯、孟苯醇醚、一甘油酯與二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、聚歐沙默、聚歐沙默188、聚歐沙默407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、二乙酸丙二醇酯、月桂丙二醇酯、一棕櫚基硬脂酸丙二醇酯、皂質樹苷、去水山梨醇酯、蔗糖酯，及其混合物。
  138. 如申請專利範圍第135項之醫藥組成物，其中該等非離子界面活性劑係選自聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))之中心疏水聚合物與聚乙烯(聚(環氧乙烷))、聚乙烯醚、去水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙基化蓖麻油及其混合物其中至少一者之親水聚合物所構成之非離子共聚物。
  139. 如申請專利範圍第138項之醫藥組成物，其中該等非離子界面活性劑係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80，及其混合物。
  140. 如申請專利範圍第135項之醫藥組成物，其中該等陽離子界面活性劑係選自四級銨化合物、氯化鯨蠟吡啶、氯化苯甲銨、溴化鯨蠟三甲銨，及其混合物。
  141. 如申請專利範圍第135項之醫藥組成物，其中該等兩性離子界面活性劑係選自十二基甜菜鹼、椰油基兩性甘胺酸酯、椰油醯胺丙基甜菜鹼，及其混合物。
  142. 如申請專利範圍第133項之醫藥組成物，其中該至少一種界面活性劑為磷脂質、其衍生物、其類似物或其任何混合物。
  143. 如申請專利範圍第142項之醫藥組成物，其中該磷脂質、其衍生物或其類似物係選自天然、合成、半合成磷脂質，及其混合物。
  144. 如申請專利範圍第143項之醫藥組成物，其中該磷脂質或其衍生物或其類似物係選自卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂肌醇，及其混合物。
  145. 如申請專利範圍第133項之醫藥組成物，其中該預濃縮物另外包含至少一種共界面活性劑。
  146. 如申請專利範圍第145項之醫藥組成物，其中該至少一種共界面活性劑係選自短鏈醇、二醇醚、吡咯啶衍生物、2-吡咯啶酮、膽鹽，及其混合物。
  147. 如申請專利範圍第134項之醫藥組成物，其中該預濃縮物包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物約80重量%至約88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；以及至少一種選自阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀之司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
  148. 如申請專利範圍第134項之醫藥組成物，其中該預濃縮物包含：一種脂肪酸油混合物，其包含佔該脂肪酸油混合物約80重量%至約88重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯的形式；至少一種界面活性劑，其係選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80，及其混合物；至少一種共界面活性劑，其包含乙醇；及至少一種選自阿托法司它汀、瑞舒伐司它汀、辛維司它汀之司它汀及其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
  149. 如申請專利範圍第133項之醫藥組成物，其中該預濃縮物形成在水溶液中自行奈米乳化之藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化之藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化之藥物傳遞系統(SEDDS)。
  150. 如申請專利範圍第149項之醫藥組成物，其中該系統包含粒子大小為約150nm至約350 nm之乳液。
  151. 一種藥學預濃縮物，其包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，該脂肪酸油混合物包含佔其至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯之形式；該藥學預濃縮物係用於治療選自混合異常血脂症、異常血脂症、高三酸甘油脂血症及高膽固醇血症之至少一種健康問題。
  152. 一種包含藥學預濃縮物之自行奈米乳化藥物傳遞系統(SNEDDS)、自行微米乳化藥物傳遞系統(SMEDDS)、或自行乳化藥物傳遞系統(SEDDS)，其包含藥學預濃縮物，該藥學預濃縮物包含脂肪酸油混合物、至少一種界面活性劑，及至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物，該脂肪酸油混合物包含佔其至少75重量%之二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，其中該EPA及DHA係呈選自乙酯及三甘油酯之形式；其中該預濃縮物於水溶液中形成乳液以用於治療選自混合異常血脂症、異常血脂症、高三酸甘油脂血症及高膽固醇血症之至少一種健康問題。
  153. 如申請專利範圍第39項之預濃縮物，其中該膠囊包含兩個隔室，第一隔室包含該脂肪酸油混合物而第二隔室包含該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物。
  154. 如申請專利範圍第153項之預濃縮物，其中該包含該脂肪酸油混合物的第一隔室另外包含該至少一種界面活性劑。
  155. 如申請專利範圍第39項之預濃縮物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物包含懸浮在該脂肪酸油混合物中之微膠囊。
  156. 如申請專利範圍第155項之預濃縮物，其中該微膠囊係囊封於選自環糊精與褐藻酸酯之材料中。
  157. 如申請專利範圍第39項之預濃縮物，其中該明膠膠囊包括包含該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物的明膠外殼。
  158. 如申請專利範圍第39項之預濃縮物，其中該至少一種司它汀或其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物或錯合物形成該明膠膠囊之外層。
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