RU2664429C2 - Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA - Google Patents
Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664429C2 RU2664429C2 RU2014128500A RU2014128500A RU2664429C2 RU 2664429 C2 RU2664429 C2 RU 2664429C2 RU 2014128500 A RU2014128500 A RU 2014128500A RU 2014128500 A RU2014128500 A RU 2014128500A RU 2664429 C2 RU2664429 C2 RU 2664429C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amount
- acid
- dpa
- levels
- epa
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 230
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title abstract description 85
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims abstract description 346
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 claims abstract description 206
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims abstract description 200
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 198
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 198
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 198
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 197
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 174
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 172
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 167
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 197
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 64
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 49
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 45
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 45
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 37
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 28
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 26
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 15
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 12
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 12
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 9
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 8
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 claims description 6
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 6
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract description 106
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- QIQSYARFOIKJJR-LUTWCBITSA-N (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid;(4z,7z,10z,13z,16z)-docosa-4,7,10,13,16-pentaenoic acid;(7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-7,10,13,16,19-pentaenoic acid;(6z,9z,12z,15z,18z)-henicosa-6,9,12,15,18-pentaenoic acid;(5z,8z,11z,14z,17z)-i Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O.CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O QIQSYARFOIKJJR-LUTWCBITSA-N 0.000 description 135
- 229940035000 epanova Drugs 0.000 description 118
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 98
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 98
- 230000008859 change Effects 0.000 description 86
- DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N ethyl (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate;ethyl (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC.CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N 0.000 description 80
- 229940115970 lovaza Drugs 0.000 description 70
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 56
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 55
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 52
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 50
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 41
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 40
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 35
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 32
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 32
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 26
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 26
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 24
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 23
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 23
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 22
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 22
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 22
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 22
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 22
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 22
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 22
- 241000894007 species Species 0.000 description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 15
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 15
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 15
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 15
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 14
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 13
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 13
- ITNKVODZACVXDS-YNUSHXQLSA-N ethyl (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosahexaenoate Chemical compound CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC ITNKVODZACVXDS-YNUSHXQLSA-N 0.000 description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 13
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 13
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 11
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 9
- 102000016752 1-Alkyl-2-acetylglycerophosphocholine Esterase Human genes 0.000 description 9
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 9
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 7
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 7
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 7
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 ethyl fatty acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N (11e,14e)-icosa-11,14-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N 0.000 description 6
- PWWHPNUWGBQCGO-WDEREUQCSA-N (2s)-n-[2-[[(2r)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](NC)C(=O)NCC(=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PWWHPNUWGBQCGO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N all-cis-icosa-11,14,17-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 6
- SNXPWYFWAZVIAU-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OCC SNXPWYFWAZVIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- VCSQUSNNIFZJAP-AAQCHOMXSA-N ethyl (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC VCSQUSNNIFZJAP-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 6
- LKBDTOYINRNCSY-AFSLFLIVSA-N ethyl (8Z,11Z,14Z,17Z)-icosatetraenoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC LKBDTOYINRNCSY-AFSLFLIVSA-N 0.000 description 6
- FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N ethyl linoleate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-MURFETPASA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N linoleic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC FMMOOAYVCKXGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 5
- XJXHWCQMUAZGAN-ORZIMQNZSA-N Dihomo-gamma-linolenic acid ethyl ester Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(=O)OCC XJXHWCQMUAZGAN-ORZIMQNZSA-N 0.000 description 5
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 5
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 5
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HQPCSDADVLFHHO-LTKCOYKYSA-N all-cis-8,11,14,17-icosatetraenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HQPCSDADVLFHHO-LTKCOYKYSA-N 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 5
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNAVIIOBBICBIS-NBRVCOCJSA-N CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(O)=O LNAVIIOBBICBIS-NBRVCOCJSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101001056878 Homo sapiens Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102100025560 Squalene monooxygenase Human genes 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- JYYFMIOPGOFNPK-AGRJPVHOSA-N ethyl linolenate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC JYYFMIOPGOFNPK-AGRJPVHOSA-N 0.000 description 4
- JYYFMIOPGOFNPK-UHFFFAOYSA-N ethyl linolenate Natural products CCOC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCC=CCC JYYFMIOPGOFNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000020667 long-chain omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 4
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 4
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 108010014720 2-methylacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 108010068197 Butyryl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 101000988577 Homo sapiens 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 3
- 101000929936 Homo sapiens Short/branched chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 102100035766 Short/branched chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 2
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 230000037198 cardiovascular physiology Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010932 ethanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- AVKOENOBFIYBSA-WMPRHZDHSA-N (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-docosa-4,7,10,13,16-pentaenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O AVKOENOBFIYBSA-WMPRHZDHSA-N 0.000 description 1
- PIFPCDRPHCQLSJ-WYIJOVFWSA-N 4,8,12,15,19-Docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C\CC\C=C\C\C=C\CC\C=C\CC\C=C\CCC(O)=O PIFPCDRPHCQLSJ-WYIJOVFWSA-N 0.000 description 1
- 101150065145 ACADSB gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- 240000006487 Aciphylla squarrosa Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 1
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- PIFPCDRPHCQLSJ-UHFFFAOYSA-N Clupanodonic acid Natural products CCC=CCCC=CCC=CCCC=CCCC=CCCC(O)=O PIFPCDRPHCQLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000167554 Engraulidae Species 0.000 description 1
- 101150042207 FADS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150097000 FADS2 gene Proteins 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101150053603 HMGCR gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000006538 Opuntia tuna Nutrition 0.000 description 1
- 244000237189 Opuntia tuna Species 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N Timnodonic acid Natural products CCCC=CC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O HXWJFEZDFPRLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 1
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N butoxymethoxybenzene Chemical compound CCCCOCOC1=CC=CC=C1 PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- YEKFYCQGYMVFKR-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O YEKFYCQGYMVFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- VRPOMBRJOIYWMM-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.CCOC(=O)C=C VRPOMBRJOIYWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000014106 fortified food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000012027 fruit salads Nutrition 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020887 hyperlipoproteinemia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000010598 long-chain omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 235000021290 n-3 DPA Nutrition 0.000 description 1
- 235000021288 n-6 DPA Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013606 potato chips Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XWLXKKNPFMNSFA-HGQWONQESA-N simvastatin hydroxy acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H](C)C=C21 XWLXKKNPFMNSFA-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940082787 spirulina Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010013480 succinylated gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940007079 succinylated gelatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229950009260 tenivastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Предложены: фармацевтическая композиция для лечения гипертриглицеридемии и смешанных дислипидемий, содержащая ЕРА (эйкозапентаеновую кислоту) в массовом процентном количестве от 50 до 60%; DHA (докозагексаеновую кислоту) в массовом процентном количестве от 17 до 23%; DPA (докозапентаеновую кислоту, 22:5 n-3) в массовом процентном количестве от 1 до 8%, где по меньшей мере 90% по массе полиненасыщенной кислоты в композиции присутствует в форме свободной кислоты; стандартная лекарственная форма – капсула для перорального введения указанной композиции и способы лечения гипертриглицеридемии с её использованием (варианты). Технический результат: существенное повышение биодоступности заявленной композиции у здоровых взрослых людей (увеличения отношений ЕР:АА в плазме крови) по сравнению с разовой дозой известных на рынке композиций с этиловым эфиром омега-3 кислот. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 56 ил., 40 табл.
Description
1. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данной заявке на изобретение заявлен приоритет в соответствии с 35 U.S.С. (Свод законов США) §119(e) над предварительными заявками на патенты США №№61/583796, поданной 6 января 2012 года; 61/664047, поданной 25 июня 2012 года; 61/669940, поданной 10 июля 2012 года; 61/680622, поданной 7 августа 2012 года; 61/710517, поданной 5 октября 2012 года; и 61/713388, поданной 12 октября 2012 года, содержание всех из которых включено здесь посредством ссылки во всей их полноте.
2. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фармацевтические композиции, богатые омега-3 («ω-3» или «n-3») полиненасыщенными жирными кислотами («PUFA»), разрабатывают для лечения различных клинических показаний.
Эти продукты, которые происходят из естественных источников, как правило рыбьего жира, представляют собой гетерогенные композиции, и содержат различные виды омега-3 PUFA, омега-6 PUFA и другие минорные компоненты, включающие мононенасыщенные и насыщенные жирные кислоты. Обнаруженные клинические эффекты как правило приписываются композиции в целом, хотя полагают, что самые распространенные из видов PUFA, представленные в смеси, обычно ЕРА (эйкозапентаеновая кислота) и DHA (докозагексаеновая кислота), вносят существенный вклад в обнаруженный клинический эффект. Поскольку они представляют собой гетерогенные композиции, продукты определены как включающие некоторые обязательные виды полиненасыщенных жирных кислот, каждая из которых находится в пределах определенного диапазона допустимого процентного содержания. Композиции дополнительно определены таким образом, чтобы ограничить некоторые нежелательные компоненты, как происходящие из естественного источника, такие как некоторые примеси из окружающей среды, так и потенциально возникающие в процессе переработки.
Оптимальная композиция, вероятно, отличается в зависимости от предполагаемых клинических показаний. Тем не менее, даже для первого одобренного клинического показания, а именно, лечения тяжелой гипертриглицеридемии (TG (триглицериды) более 500 мг/дл), оптимальная композиция не была определена.
Таким образом, одобренная в первую очередь фармацевтическая композиция для лечения тяжелой гипертриглицеридемии содержит виды омега-3 PUFA, эйкозапентаеновую кислоту («ЕРА») и докозагексаеновую кислоту («DHA») в форме этиловых эфиров в массовых процентных долях приблизительно 46:38 (EPA:DHA), где ЕРА и DHA вместе составляют приблизительно 84% от всех видов PUFA в композиции. Наоборот, позже одобренный продукт Vascepa® (ранее известный как AMR101), который одобрен для того же самого клинического показания, более чем на 96% представляет собой чистую ЕРА в форме этилового эфира, по существу без DHA. Нутрицевтический продукт ОМАХ3, представленный на рынке в качестве пищевой добавки, и продвигаемый частично для снижения уровней триглицеридов, содержит ЕРА и DHA в массовом отношении приблизительно 4,1:1, где ЕРА и DHA аналогично представлены в форме этилового эфира, при этом композиция содержит более чем 84% ЕРА и DHA по массе и более чем 90% омега-3 жирных кислот по массе.
Эти широкие вариации в композиции отражают продолжающуюся неопределенность в отношении оптимальной композиции для данного клинического показания.
Неопределенность частично является следствием конкуренции клинических целей. Например, известно, что вид омега-3 PUFA, DHA, обладает большей силой в отношении снижения уровней триглицеридов в сыворотке крови по сравнению с ЕРА, но, как известно, обладает большей тенденцией в отношении повышения уровней LDL (липопротеиды низкой плотности), Mori et al., Am. J. Clin. Nutr. 71: 1085-94 (2000), Grimsgaard et al., Am. J. Clin. Nutr. 66: 649-59 (1997); полагают, что увеличение уровня LDL клинически неблагоприятно у субъектов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя уменьшение агрегации тромбоцитов и тромбогенеза за счет омега-3 PUFA часто является клинически желательным, потенциальное увеличение времени свертывания крови побудило некоторых исследователей предложить добавление некоторого количества видов омега-6 PUFA, арахидоновой кислоты («АА»), в фармацевтические композиции, обогащенные в отношении омега-3 PUFA. Смотри публикацию заявки на патент США, опубликованной через 18 месяцев с даты приоритета, №2010/0160435.
Трудность в определении оптимальной композиции также частично возникает вследствие ферментативного взаимного превращения видов омега-3 PUFA, и в конкуренции между омега-3 и омега-6 полиненасыщенными жирными кислотами за ферменты, общие для соответствующих путей их биосинтеза из среднецепочечных потребляемых с пищей PUFA (смотри фиг. 1).
Еще одна проблема при разработке оптимальной композиции заключается в вариации биологической доступности перорально вводимых композиций PUFA. Известно, что например поглощение PUFA в форме этиловых эфиров зависит от присутствия панкреатической липазы, которая высвобождается в ответ на жиры, потребляемые в пищу. Поэтому поглощение этиловых эфиров PUFA является неэффективным, и подвергается значительной вариации как среди субъектов, так и у любого отдельного субъекта в зависимости от потребления жира с пищей. Смотри Lawson et al., "Human absorption of fish oil fatty acids as triacylglycerols, free acids, or ethyl esters," Biochem Biophys Res Commun. 152: 328-35 (1988); Lawson et al., Biochem Biophys Res Commun. 156: 960-3 (1988). Поглощение особенно снижено у субъектов, находящихся на диетах с низким содержанием жира, диете, предписанной для субъектов, имеющих повышенные уровни триглицеридов сыворотки или сердечно-сосудистое заболевание.
Для любой специфической желаемой фармацевтической композиции PUFA процесс переработки разработан таким образом, чтобы получать конечный продукт, имеющий обязательные компоненты жирных кислот, находящиеся в предопределенных пределах допустимого процентного содержания, и чтобы ограничить некоторые нежелательные компоненты уровнями, находящимися ниже определенных предопределенных пределов допустимости, причем достаточный выход делает процесс коммерчески реализуемым и экологически устойчивым. Различия в желаемой конечной композиции диктуют различия в способе переработки.
Тем не менее, соотношение различных стадий известного способа может варьировать, что затрудняет адаптацию и оптимизацию способа очистки конкретных композиций. Например, комплексообразование с включением мочевины (образование клатратов) в присутствие этанола часто используется для удаления насыщенных и мононенасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, увеличения относительной доли желаемых длинноцепочечных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в получающейся в результате композиции. Слишком малое количество мочевины уменьшает обогащение длинноцепочечными омега-3 PUFA. Тем не менее, избыточное количество мочевины может приводить к концентрации нежелательных компонентов, и обладает потенциалом к тому, чтобы при любой заданной температуре и времени реакции приводить к увеличенному образованию этилкарбамата, представляющего собой канцерогенное вещество, содержание которого выше определенных низких пределов является недопустимым. Тем не менее, существующие альтернативы комплексообразованию с мочевиной представляют другие трудности.
Таким образом, существует потребность в улучшенных фармацевтических композициях, богатых омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, в частности для лечения гипертриглицеридемии и смешанных дислипидемий, и для улучшенных способов переработки таких композиций из рыбьего жира.
3. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте описания настоящего изобретения предложены обогащенные DPA (докозапентаеновая кислота) фармацевтические композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты. Обогащение по содержанию DPA представляло собой непреднамеренное и неожиданное следствие способа получения промышленного масштаба. Эти обогащенные DPA фармацевтические композиции демонстрировали исключительную фармакологическую и клиническую эффективность в экспериментах in vitro и в клинических исследованиях на людях.
Соответственно, в другом аспекте предложены способы лечения. В одной из серий воплощений лечения предложены способы лечения тяжелой гипертриглицеридемии (TG более 500 мг/дл). В еще одной серии воплощений лечения предложены способы лечения гипертриглицеридемии (200 мг/дл - 500 мг/дл) путем дополнительного введения статина и описанных здесь фармацевтических композиций. Дополнительные способы лечения включают среди прочего способы лечения для увеличения отношений ЕРА:АА в плазме крови, способы лечения для снижения уровней ApoCIII и способы лечения для уменьшения или предупреждения резистентности к ингибиторам агрегации тромбоцитов.
Также здесь раскрыты способы приготовления фармацевтических композиций в промышленном масштабе, в том числе способы, которые включают стадию комплексообразования с мочевиной, в которых ограниченные по своему составу партии трансэтерифицированного промежуточного сырья подвергают стадии комплексообразования с мочевиной с использованием количеств мочевины, находящихся в пределах диапазонов, определяемых при помощи алгоритма нового процесса.
4. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1 демонстрирует известные пути биосинтеза у человека омега-3 и омега-6 длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот из имеющих промежуточную (среднюю) длину цепи незаменимых жирных кислот.
ФИГ. 2 представляет собой блок-схему примера способа изготовления промежуточного сырья этиловых эфиров PUFA.
ФИГ. 3А представляет среднюю относительную очистку классов жирных кислот через стадию комплексообразования с мочевиной, в которой алгоритмически определяемые количества мочевины добавляют к определенному по своему составу промежуточному сырью этиловых эфиров PUFA.
ФИГ. 3Б иллюстрирует среднюю дифференциальную очистку отдельных видов этиловых эфиров омега-3 и омега-6 PUFA, когда алгоритмически определенные количества мочевины добавляют к определенному по составу промежуточному сырью этиловых эфиров PUFA.
ФИГ. 4 представляет собой блок-схему лечения, иллюстрирующую схему клинического исследования ECLIPSE, дополнительно описанного в примере 7.
ФИГ. 5 сравнивает биологическую доступность общих ЕРА и DHA (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы (4 г) Lovaza® в течение периодов соблюдения диеты с высоким и низким содержанием жиров.
ФИГ. 6 сравнивает биологическую доступность общих ЕРА и DHA (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы (4 г) Lovaza® («EE-FA») или Epanova®, обогащенной DPA композиции омега-3 PUFA в форме свободной кислоты («FFA»), в течение периода соблюдения диеты с высоким содержанием жиров.
ФИГ. 7 сравнивает общие концентрации ЕРА и DHA в плазме крови (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы (4 г) Lovaza® или Epanova® в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жиров.
ФИГ. 8 сравнивает общие концентрации ЕРА в плазме крови (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы (4 г) Lovaza® или Epanova® в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жиров.
ФИГ. 9 сравнивает общие концентрации DHA в плазме крови (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы (4 г) Lovaza® или Epanova® в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жиров.
ФИГ. 10А и 10Б представляют ответы AUC0-t (площадь под фармакокинетической кривой) у отдельных субъектов в течение периода соблюдения диет с низким и высоким содержанием жиров, выраженные как отношение (%) AUC0-t при низком содержании жиров к AUC0-t при высоком содержании жиров. Отрицательные отношения не представлены.
ФИГ. 11 представляет собой блок-схему лечения, иллюстрирующую схему 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности, дополнительно описанного в примере 8 (временная шкала не масштабирована).
ФИГ. 12А представляет зависимость средних нескорректированных общих концентраций ЕРА и DHA в зависимости от времени (линейная шкала) для лечения Lovaza® по сравнению с лечением Epanova® в 14-суточном сравнительном исследовании биологической доступности, дополнительно описанном в примере 8.
ФИГ. 12Б представляет собой гистограмму, демонстрирующую различие в нескорректированных ЕРА и DHA (нмоль/мл) для точек, заключенных в скобки на фиг. 12А.
ФИГ. 13 представляет средние скорректированные относительно базового уровня общие концентрации ЕРА и DHA в плазме крови в зависимости от времени (линейная шкала) для лечения Lovaza® по сравнению с лечением Epanova® в 14-суточном сравнительном исследовании биологической доступности.
ФИГ. 14А представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение от базового значения до стабильного состояния нескорректированных уровней ЕРА и DHA в крови в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности.
ФИГ. 14Б представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение от базового значения до стабильного состояния нескорректированных Cavg для ЕРА и DHA в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности.
ФИГ. 15А представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение от базового значения до стабильного состояния общих уровней DHA в крови в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности.
ФИГ. 15Б представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение от базового значения до стабильного состояния уровней Cavg DHA в группе Epanova® по сравнению с группой Lovaza® в 14-суточном сравнительном исследовании биологической доступности.
ФИГ. 16А представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение от базового значения до стабильного состояния общих уровней ЕРА в крови в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности.
ФИГ. 16Б представляет увеличение от базового значения до стабильного состояния уровней Cavg ЕРА в группах Epanova® и Lovaza® в 14-суточном сравнительном исследовании биологической доступности.
ФИГ. 17 представляет блок-схему лечения, иллюстрирующую схему исследования EVOLVE, дополнительно описанного в примере 10.
ФИГ. 18 обобщает схему исследования EVOLVE более подробно, дополнительно идентифицируя моменты времени визитов для исследования.
ФИГ. 19 демонстрирует распределение субъектов в исследовании EVOLVE.
ФИГ. 20А-20Г отображают средние базовые уровни в плазме крови ЕРА (ФИГ. 20А), DHA (ФИГ. 20Б), DPA (ФИГ. 20В) и АА (ФИГ. 20Г) и уровни в плазме крови в конце лечения («ЕОТ») (в мкг/мл), для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE.
ФИГ. 20Д сравнивает средние базовые уровни ЕРА и уровни ЕРА EOT для исследования ECLIPSE, описанного в примере 7, представляющего собой 14-суточное исследование биологической доступности, описанное в примере 8, исследования статинового межлекарственного взаимодействия («STATIN DDI»), описанного в примере 11, каждой подвергаемой лечению группы, а также контрольной группы исследования EVOLVE, описанного в примере 10, и значений, ранее представленных в литературе для несвязанного исследования JELIS («JELIS»), в котором использовалась отличающаяся композиция омега-3.
ФИГ. 21А-21Г представляют медиану для базовых уровней ЕРА (ФИГ. 21A), DHA (ФИГ. 21Б), DPA (ФИГ. 21В) и АА (ФИГ. 21Г) в плазме крови и уровней в плазме крови в конце лечения («ЕОТ») (в мкг/мл) в исследовании EVOLVE.
ФИГ. 22А и 22Б представляют изменение от базового значения до EOT для абсолютных уровней (в мкг/мл) АА, DHA, ЕРА и DPA в плазме крови для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE. ФИГ. 22А представляет средние изменения; ФИГ. 22Б отображает медианы изменений.
ФИГ. 23А представляет среднее изменение от базового значения до EOT в виде процентного изменения относительно базовой величины для АА, DHA, ЕРА и DPA в каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE. ФИГ. 23Б представляет медиану процентного изменения от базового значения до EOT.
ФИГ. 24А-24И представляют средние базовые и уровни EOT в плазме крови (в мг/дл, за исключением того, что LpPLA2 (липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2) представлены в нг/мл) в исследовании EVOLVE для триглицеридов (ФИГ. 24А), не-HDL-C (холестерин, не связанный с липопротеинами высокой плотности) (ФИГ. 24Б), HDL-C (холестерин, связанный с липопротеинами высокой плотности) (ФИГ. 24В), V-LDL-C (холестерин, связанный с липопротеинами очень низкой плотности) (ФИГ. 24Г), LDL-C (холестерин, связанный с липопротеинами низкой плотности) (ФИГ. 24Д), АроВ (аполипопротеин В) (ФИГ. 24Е), ApoCIII (аполипопротеин С III) (ФИГ. 24Ж), RLP (рецептороподобный белок) (ФИГ. 243), LpPLA2 (ФИГ. 24И).
ФИГ. 25А-25И представляет медиану для базовых уровней и EOT в плазме крови (в мг/дл, за исключением того, что LpPLA2 представлены в нг/мл) в исследовании EVOLVE для триглицеридов (ФИГ. 25А), He-HDL-C (ФИГ. 25Б), HDL-С (ФИГ. 25В), V-LDL-C (ФИГ. 25Г). LDL-C (ФИГ. 25Д), АроВ (ФИГ. 25Е), ApoCIII (ФИГ. 25Ж), RLP (ФИГ. 253), LpPLA2 (ФИГ. 25И).
ФИГ. 26А и 26Б представляют изменение от базового значения до EOT абсолютных уровней в плазме крови (в мг/дл) в исследовании EVOLVE для триглицеридов («TG»), He-HDL-C («NHDL-C»), HDL-C, VLDL-C, и LDL-C для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE, где ФИГ. 26А представляет среднее изменение и ФИГ. 26Б демонстрирует медиану изменения.
ФИГ. 27 представляет процентную долю субъектов в исследовании EVOLVE, приведенную по оси Y, для которых уровни триглицеридов уменьшались на указанную процентную долю, приведенную по оси X, для дозы Epanova® 2 г и дозы 4 г.
ФИГ. 28А представляет среднее изменение от базового значения до EOT в виде процентного изменения относительно базовой величины для TG, не-HDL-c («NHDL-C»), HDL-C, VLDL-C, LDL-C, АроВ, ApoCIII, LpLPA2 и RLP в каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE, где ФИГ. 28Б представляет медиану процентного изменения от базового значения до EOT.
ФИГ. 29 представляет скорость изменения (абсолютная величина) медианы процентного изменения относительно базового значения в уровнях плазмы крови для ЕРА, DHA, DPA, АА, TG, NHDL-C и HDL-C между дозами Epanova® 2 г и 4 г в исследовании EVOLVE.
ФИГ. 30 иллюстрирует сравнительные данные для Epanova®, измеренные в исследовании EVOLVE, и данные, представленные другими исследователями для AMR-101 (Vascepa) в обозначенных дозах, относительно уровней TG.
ФИГ. 31 иллюстрирует сравнительные данные для Epanova®, измеренные в исследовании EVOLVE и AMR-101 (Vascepa), в отношении различных липидных параметров крови. Данные для AMR-101 предоставлены другими исследователями. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 32 иллюстрирует сравнительные данные для доз Epanova® 2 г и 4 г, определенные в исследовании EVOLVE, и дозы Lovaza® 4 г в отношении различных липидных параметров крови. Данные для Lovaza® предоставлены другими исследователями. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 33 иллюстрирует сравнительные данные для доз Epanova® 2 г и 4 г, оцененные в исследовании EVOLVE, и дозы Lovaza® 4 г, предоставленные другими исследователями, в отношении уровней TG. Верхние индексы указывают на данные, полученные из (1) исследования EVOLVE, (2) мета-анализа из Lovaza® New Drug Application («NDA») (3) одобренной FDA (Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами) инструкции к продукту Lovaza® и (4) исследования Takeda. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 34 представляет корреляцию между процентным изменением для LDL и процентным изменением для ApoCIII, измеренными в исследовании EVOLVE.
ФИГ. 35 представляет среднее процентное изменение, вычисленное по методу наименьших квадратов (LS), относительно базового значения для подгруппы субъектов исследования EVOLVE, имеющих базовые уровни TG более 750 мг/дл или равные этому значению, для указанных подвергаемых лечению групп исследования EVOLVE, как дополнительно описано в Примере 10. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 36 представляет среднее процентное изменение, вычисленное по методу наименьших квадратов (LS), относительно базового значения для подгруппы субъектов, страдающих от сахарного диабета II типа, для указанных подвергаемых лечению групп исследования EVOLVE, как описано в Примере 10. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 37 представляет среднее процентное изменение, вычисленное по методу наименьших квадратов (LS), относительно базового значения для подгруппы субъектов, подвергающихся одновременной статиновой терапии, для указанных подвергаемых лечению групп исследования EVOLVE, как описано в Примере 10. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 38 представляет среднюю процентную разницу, вычисленную по методу наименьших квадратов (LS), по сравнению с контролем для триглицеридов («TG»), He-HDL-холестерина («NHDL-C»), HDL-C, LDL-C, ТС, VLDL-C и TC/HDL-C по сравнению с субъектами исследования EVOLVE, описанного в Примере 10, которые получали (STATIN) или не получали (NON-STATIN) статиновую терапию одновременно с лечением дозой 2 г Epanova®. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 39 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для TG, NHDL-C, HDL-C, LDL-C, ТС, VLDL-C и TC/HDL-C для подгруппы субъектов, подвергающихся одновременной статиновой терапии, в указанных подвергаемых лечению группах исследования EVOLVE, дополнительно описанного в Примере 10. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 40 представляет блок-схему лечения, иллюстрирующую схему исследования ESPRIT, дополнительно описанного в Примере 12.
ФИГ. 41 демонстрирует распределение субъектов в исследовании ESPRIT.
ФИГ. 42А и 42Б демонстрируют медиану процентного изменения LS относительно базового значения для ЕРА (ФИГ. 42А) и DHA (ФИГ. 42Б) в соответствии с исследованием ESPRIT, дополнительно описанном в Примере 12. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 43 представляет среднее процентное изменение LS относительно базового значения для TG, He-HDL-C и HDL-C. Представленные данные получены в результате исследования ESPRIT, дополнительно описанного в Примере 12. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 44 представляет среднее процентное изменение LS относительно базового значения для АроВ, LDL-C, VLDL-C и TC/HDL-C. Представленные данные получены в результате исследования ESPRIT, дополнительно описанного в Примере 12. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 45 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для TG, где субъекты сгруппированы в терцили в соответствии с базовыми уровнями TG для субъектов в исследовании ESPRIT.
ФИГ. 46 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для He-HDL-C, где субъекты сгруппированы в терцили в соответствии с базовыми уровнями He-HDL-C, для субъектов в исследовании ESPRIT.
ФИГ. 47 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для LDL-C, где субъекты сгруппированы в терцили в соответствии с базовыми уровнями LDL-C, для субъектов в исследовании ESPRIT.
ФИГ. 48 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для TG для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании ESPRIT, где субъекты сгруппированы в соответствии с идентичностью статина, принимаемого в одновременной терапии.
ФИГ. 49 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для TG для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании ESPRIT, где субъекты сгруппированы на две группы в соответствии с низкой или высокой эффективностью одновременной статиновой терапии.
ФИГ. 50 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для He-HDL-C для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании ESPRIT, где субъекты сгруппированы в соответствии с низкой или высокой эффективностью одновременной статиновой терапии.
ФИГ. 51 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для LDL-C для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании ESPRIT, где субъекты сгруппированы в две группы в соответствии с низкой или высокой эффективностью одновременной статиновой терапии.
ФИГ. 52 представляет медиану процентного изменения относительно базового значения для TG, для субъектов в каждой из подвергаемых лечению групп исследования ESPRIAT, сгруппированных в три группы в соответствии с высокими базовыми TG, высокими базовыми ЕРА или одновременной терапии розувастатином.
ФИГ. 53 представляет среднее процентное изменение LS в распределении размера частиц относительно базового значения для частиц V-LDL, сгруппированных по размеру, как определили в исследовании ESPRIT. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 54 представляет среднее процентное изменение LS в распределении размера частиц относительно базового значения для частиц LDL, сгруппированных по размеру для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании ESPRIT. (*) обозначает, что величина p составляет менее 0,05, (**) обозначает, что величина p составляет менее 0,01, и (***) обозначает, что величина p составляет менее 0,001.
ФИГ. 55 представляет медиану LS процентного изменения в размере частиц LDL, где субъекты сгруппированы в три группы в соответствии с уровнями триглицеридов ESPRIT EOT.
ФИГ. 56А представляет базовые уровни в плазме крови арахидоновой кислоты (АА) (в мкг/мл) для субъектов в клиническом исследовании, дополнительно описанном в Примере 11, сгруппированных в соответствии с генотипом по rs174546 SNP. ФИГ. 56Б представляет процентное изменение относительно базового значения в уровнях АА в плазме крови субъектов на 15 сутки лечения посредством Epanova®, сгруппированных в соответствии с генотипом по rs174546 SNP. Для каждого генотипа межквартильный диапазон показан прямоугольником, медиана показана горизонтальной линией внутри межквартильного прямоугольника, и среднее значение представлено ромбом. Выбросы представлены незаштрихованными кружками. «Усы» продолжаются до минимальной и максимальной величины, не являющейся выбросом. Оценка 1 идентифицирует субъектов, которые являются гомозиготами по основному аллелю; оценка 3 идентифицирует субъектов, гомозиготных по минорному аллелю; и оценка 2 представляет гетерозигот.
5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
5.1 Обзор: Фармацевтические композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, которые неожиданно обогащены DPA, обладают исключительной клинической эффективностью
Включение мочевины путем комплексообразования (образование клатрата) представляет собой стандартную стадию, часто используемую в переработке рыбьего жира для удаления насыщенных и мононенасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, таким образом обогащая получающуюся в результате композицию омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами с желаемой длинной цепи. Тем не менее, несмотря на длительное использование и исследования, разработанные для того, чтобы охарактеризовать эффекты различных физико-химических параметров этого процесса, та степень, до которой комплексообразование с мочевиной обогащает отдельными видами длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, остается непредсказуемой. Ввиду этой остаточной непредсказуемости при комплексообразовании с мочевиной в сочетании с риском получения неприемлемо высоких уровней этилкарбамата, которые приводили бы к необходимости дополнительной обработки, комплексообразование с мочевиной сначала было исключено из способа очистки, применяемого для промышленного изготовления композиций омега-3 PUFA в форме свободных кислот, имеющих определенные желаемые характеристики, для фармацевтического применения.
Тем не менее, как далее описано в Примере 1, ранние попытки разработать способ без использования мочевины в коммерческом масштабе ясно показали, что такие способы не могут достоверно воспроизводить партии композиции, удовлетворяющие необходимым техническим требованиям. Соответственно, искали способ с использованием комплексообразования с мочевиной, и обнаружили, что строгий контроль в композиции над видами PUFA, находящимися в промежуточном исходном сырье сложного этилового эфира, совместно с применением алгоритмически определенного количества мочевины, может достоверно воспроизводить партии, удовлетворяющие необходимым техническим требованиям, и без превышения приемлемых пределов этилкарбамата.
Как описано в Примере 2, четыре иллюстративные производимые партии полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты готовили с использованием стадии комплексообразования с мочевиной. Строгий контроль над композицией применяли к промежуточному сырью сложного этилового эфира применяя только те партии, в которых определенные виды полиненасыщенных жирных кислот находятся в пределах определенного диапазона, и использовали количества мочевины, которые находятся в пределах диапазона, требующегося алгоритмом расчета мочевины. Определили, что все четыре производимые партии фармацевтической композиции удовлетворяли желаемым композиционным техническим требованиям.
Как ожидалось, стадия комплексообразования с мочевиной по существу уменьшала процент насыщенных жирных кислот и мононенасыщенных жирных кислот в получающейся композиции, таким образом, по существу, обогащая ее полиненасыщенными жирными кислотами. Смотри ФИГ. 3А. Тем не менее, неожиданно, что проведение комплексообразования с мочевиной с использованием количеств мочевины, которые находятся в пределах алгоритмически определенного диапазона, оказывает отличающиеся действия на обогащение конкретными видами омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот.
Как описано ниже в примере 3, было обнаружено, что виды омега-3, докозапентаеновая кислота DPA (С22:5 n-3), обогащены, тогда как преобладание соответствующих видов омега-6 с идентичной длиной цепи и степенью ненасыщенности, докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6), уменьшено. Отличающееся действие комплексообразования с мочевиной на обогащение этими двумя изомерами - в сочетании с различиями в их относительных концентрациях сложного этилового эфира, промежуточного сырья - привело в результате к различию логарифмического порядка в их концентрациях в конечной не содержащей кислоту фармацевтической композиции («API»).
Осуществляли дополнительное приготовление партий, и, как описано в Примере 4, композиционный анализ 10 партий API продемонстрировал воспроизводимо повышенные уровни DPA в конечной композиции. Как описано в Примере 5, композиционный анализ 21 партии, приготовленной с использованием комплексообразования с мочевиной, продемонстрировал воспроизводимое 10-кратное различие в концентрации видов омега-3 DPA по сравнению с его омега-6 изомером докозапентаеновой кислотой (С22:5 n-6).
При средней концентрации по меньшей мере приблизительно (а/а, от англ. «at least about») 4,44% для 21 производственной партии, DPA представляет собой третьи наиболее преобладающие виды полиненасыщенной жирной кислоты в API, которые превосходят только ЕРА и DHA. На этом уровне концентрация DPA также приблизительно в 10 раз больше чем концентрация, о которой сообщалось для более ранней фармацевтической композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, названной Purepa, в которой DPA, как сообщалось, присутствовала на уровне 0,5%. Смотри Belluzzl et al., Dig. Dis. Sci. 39(12): 2589-2594 (1994).
Хотя DPA представляет собой промежуточное звено в пути биосинтеза от ЕРА до DHA (смотри ФИГ. 1), удивительно мало известно о специфических биологических эффектах DPA. Для разъяснения потенциального вклада DPA в клиническую эффективность фармацевтической композиции провели эксперименты по профилированию генной экспрессии с использованием клеток гепатокарциномы HepG2.
Как дополнительно описано в Примере 6, эффект DPA на экспрессию генов клеток печени прогнозирует большую клиническую эффективность композиций, обогащенных DPA.
Эксперименты по профилированию генной экспрессии продемонстрировали, что DPA оказывает значительный биологический эффект при релевантных концентрациях in vitro. Эти эффекты заметно отличаются от таковых, наблюдаемых для ЕРА и для DHA.
Обнаружено, что при релевантной концентрации DPA влияет на экспрессию генов в множественных метаболических путях, включающих гены в категориях, которые, как известно, релевантны клиническим эффектам омега-3 полиненасыщенных жирных кислот: гены, вовлеченные в липидный метаболизм, гены, вовлеченные в сердечно-сосудистую физиологию, и гены, вовлеченные в воспаление. Также предсказывают значительные эффекты второго порядка, учитывая изменения, обнаруженные в экспрессии генов, кодирующих белки, которые сами влияют на экспрессию генов, и генов, кодирующих белки, которые влияют на посттранскрипционную модификацию.
Специфические эффекты, оказываемые на экспрессию нескольких генов, вовлеченных в липидный метаболизм, свидетельствуют о том, что DPA в аналогичной концентрации in vivo, должна вносить вклад в улучшение различных клинически релевантных липидных параметров. В частности, обнаруженная зависимая от DPA повышающая регуляция ACADSB, коротко-/разветвлено-цепочечной ацил-СоА дегидрогеназы, прогнозирует более низкий уровень триглицеридов в сыворотке крови; зависимая от DPA понижающая регуляция HMGCR, аналогичная ингибированию статинами кодируемого фермента HMG-СоА-редуктазы, как можно прогнозировать, приведет к благоприятным уменьшениям отношения общий холестерин:HDL; и зависимая от DPA понижающая регуляция SQLE, представляющая собой ограничивающую скорость стадию в синтезе стерола, аналогично прогнозирует уменьшения в общих уровнях холестерина.
Эксперименты по исследованию профиля экспрессии также продемонстрировали порог дозы для эффектов DPA. Более низкая протестированная концентрация, выбранная для того, чтобы имитировать в 10 раз более меньшую концентрацию DPA в более ранней композиции свободной омега-3 кислоты, Purepa, оказала влияние на экспрессию в 10 раз меньшего количества генов, чем более высокая концентрация DPA, выбранная для того, чтобы имитировать воздействие, ожидаемое для фармацевтических композиций, описанных здесь, демонстрируя то, что меньшая концентрация DPA обеспечивает подпороговое воздействие, и, как можно ожидать, обеспечит субтерапевтическую дозу in vivo.
Клинические исследования на людях подтвердили исключительную клиническую эффективность обогащенной DPA фармацевтической композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты.
Пример 7 представляет результаты клинического исследования ECLIPSE, представляющего собой рандомизированное четырехстороннее перекрестное открытое исследование разовой дозы, сравнивающее биологическую доступность дозы 4 г Lovaza® с биологической доступностью дозы 4 г обогащенной DPA фармацевтической композиции омега-3 PUFA в описанной здесь форме свободной кислоты (далее «Epanova®») в условиях как диеты с высоким уровнем жира, так и с низким уровнем жира. В соответствии с одобренной FDA инструкцией к продукту каждый 1 грамм капсулы Lovaza содержит по меньшей мере 900 мг этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, полученных из рыбьего жира, преимущественно комбинацию этиловых эфиров эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА - приблизительно 465 мг) и докозагексаеновой кислоты (DHA - приблизительно 375 мг). Партия Epanova®, использованная в исследовании, содержала 57,3% (а/а) ЕРА, 19,6% (а/а) DHA, и 6,2% (а/а) DPA, каждую по существу в форме свободной кислоты.
Изменение профилей поглощения общих EPA+DHA и отдельных ЕРА и DHA (AUC) для Epanova® (омега-3 PUFA в форме свободной кислоты), скорректированное относительно базового уровня, было значительно больше чем для Lovaza® (омега-3-PUFA сложные этиловые эфиры) во время периода диеты с высоким содержанием жира и существенно лучше в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жира. Кроме того, существовало сильное воздействие содержания жира в пище на биологическую доступность Lovaza®, тогда как биологическая доступность Epanova® была гораздо более предсказуемой вследствие лишь умеренного пищевого эффекта.
Превосходная независимая от жира биологическая доступность Epanova® по сравнению с Lovaza® является клинически важной в свете рекомендации NCEP ATP III, которая приписывает диету с низким содержанием жира во время вспомогательной терапии субъектам, страдающим от гипертриглицеридемии и дислипидемий.
Пример 8 представляет результаты 14-суточного исследования биологической доступности, которое демонстрирует, что увеличение биологической доступности, обнаруженное в исследовании с разовой дозой ECLIPSE сохраняется, даже увеличивается в течение 2 недель введения доз. Дополнительно, данные дезагрегированного специфического для субъекта исследования продемонстрировали, что субъект с наименьшим ответом на Epanova® все же обладает большей 14-суточной EPA+DHA Cmax, нежели чем субъект с лучшим ответом на Lovaza®.
Пример 10 представляет результаты исследования EVOLVE, представляющего собой 12-недельное двойное слепое, с оливковым маслом в качестве контроля, исследование пациентов, отобранных на основе высоких уровней триглицеридов в диапазоне 500-2000 мг/дл (тяжелая гипертриглицеридемия). Первичный конечный критерий исследования представлял собой процентное изменение уровней триглицеридов в плазме крови от базового значения к концу лечения («ЕОТ»). Вторичный конечный критерий представлял собой процентное изменение холестерина, не ассоциированного с HDL, в плазме крови («не-HDL-C») от базового значения к EOT.
Как можно видеть на основе ФИГ. 20-23, 12-недельное лечение Epanova® вызвало значительное увеличение уровней ЕРА, DHA и DPA в плазме крови.
Повышения уровней ЕРА, DHA и DPA в плазме крови сопровождались значительными снижениями уровней АА в плазме крови, причем схема введения 4 г доз вызывала среднее уменьшение на 18%, медиану уменьшения 25,9%, и среднее уменьшение по методу наименьших квадратов («LS») 23,2%. Эти снижения уровней арахидоновой кислоты в плазме крови были обнаружены, несмотря на экзогенное введение арахидоновой кислоты в концентрации 2,446% (а/а) в партии Epanova®, используемой в этом исследовании.
Увеличение уровней ЕРА в плазме крови с сопутствующим уменьшением уровней АА в плазме крови вызывало значимое улучшение отношения ЕРА/АА от приблизительно 0,10 для базового уровня до приблизительно 0,67 (среднее) и 0,62 (медиана) в конце лечения («ЕОТ») для дозы 4 г. Сообщалось, что отношение ЕРА/АА составило независимый фактор риска для коронарного атеросклероза, Nakamua & Maegawa, Endocrine Abstracts (2012) 29 OC19.1, причем меньшие отношения ассоциируются с прогрессированием коронарного атеросклероза у подвергаемых лечению статинами пациентов с ишемической болезнью сердца, Nozue et al., Am J Cardiol. 2013 Jan 1; 111(1): 6-1 (накануне публикации ePub).
Кроме того, лечение с использованием Epanova® привело в результате к существенным уменьшениям уровней триглицеридов (смотри ФИГ. 26А и 26Б), уменьшениям не-HDL-C и VLDL-C, и увеличениям HDL-C. Уровни LDL-C были повышены, что может быть связано с увеличением размера частиц LDL после лечения (дополнительно обсуждается в Примере 12).
Исследование EVOLVE также продемонстрировало, что уровень аполипопротеина CHI (ApoCIII) значимо уменьшался вследствие лечения Epanova®. Обнаружено, что повышенные уровни ApoCIII представляют собой независимый прогнозирующий фактор для риска сердечно-сосудистого заболевания (CHD), тогда как генетически уменьшенные уровни ApoCIII ассоциируются с защитой от CHD, и также коррелируют с увеличением продолжительности жизни.
Чрезвычайно высокая биологическая доступность омега-3 PUFA в Epanova® выявила ранее не известные и неожиданные различия в фармакокинетическом ответе среди различных видов PUFA.
ФИГ. 29 представляет скорость изменения медианы процентного изменения относительно базового значения уровней ЕРА, DHA, DPA, АА, TG, не-HDL-C и HDL-C (абсолютная величина) в плазме крови для доз 2 г и 4 г Epanova®. При небольшом повышении или отсутствии повышения уровней DHA и DPA в плазме крови при дублировании дозы Epanova® с 2 г до 4 г в сутки скорость изменения (наклон) медианы процентного изменения относительно базового значения является почти нулевой, прогнозируя то, что может быть достигнуто небольшое дополнительное увеличение уровней DHA и DPA в плазме крови, если доза дополнительно увеличивается. Похожее отсутствие роста ответа обнаружено для уровней триглицеридов, уровней HDL-C и уровней не-HDL-C (данные не представлены).
Наоборот, скорость изменения ЕРА остается высокой с наклоном 0,59; ожидается, что дополнительное увеличение уровней ЕРА в плазме крови будет достигнуто увеличением дозы Epanova® свыше 4 г в сутки. Важно то, что скорость изменения (уменьшения) уровней АА при удвоении дозы Epanova® с 2 г до 4 г в сутки еще более высока, чем скорость для ЕРА; по мере увеличения дозы Epanova® выше 4 г/сутки, ожидаются дополнительные снижения уровней АА в плазме крови. Таким образом, Epanova® демонстрирует беспрецедентную эффективность в способности повышать уровни ЕРА, уменьшать уровни АА и улучшать отношение ЕРА:АА.
Как представлено на ФИГ. 38, подгруппа субъектов в группе, подвергаемой лечению 2 г, в исследовании EVOLVE, получавших параллельную статиновую терапию, демонстрировала большие процентные изменения величин (среднее различие LS) по сравнению с контролем для TG, не-HDL-C, HDL-C, LDL-C, ТС, VLDL-C и TC/HDL-C по сравнению с теми субъектами в подвергаемой лечению группе 2 г, которые не получали параллельную статиновую терапию. Субъекты, получающие одновременную статиновую терапию, демонстрировали дозозависимый ответ на Epanova®, как представлено в сравнительных данных для Epanova® 2 г и Epanova® 4 г, представленных на ФИГ. 39.
Пример 12 описывает клиническое исследование ESPRIT, которое проводили для изучения базовой статиновой терапии на пациентах с уровнями триглицеридов 200-500 мг/дл, меньше чем у пациентов, страдающих от тяжелой гипертриглицеридемии, вовлеченных в исследование EVOLVE, описанное в Примере 10.
Обнаружены дозозависимые уменьшения уровня триглицеридов, уменьшения уровня не-HDL-C и увеличения уровня HDL-C при сравнении с оливковым маслом в качестве плацебо (смотри ФИГ. 43). Кроме того, обнаружены дозозависимые снижения уровней VLDL-C и TC/HDL-C (смотри ФИГ. 44). Эти результаты, взятые вместе (обобщенные на ФИГ. 42-44) демонстрируют эффективность Epanova® в качестве дополнения к статиновой терапии у пациентов с уровнями триглицеридов 200-500 мг/дл.
ФИГ. 45-52 иллюстрируют, что Epanova® эффективен в качестве дополнения к низкоактивным и выскокоактивным статинам в диапазоне базовых условий для пациентов. Как видно на ФИГ. 48, уменьшение уровней TG наблюдали у пациентов, получающих параллельную терапию розувастатином, аторвастатином и симвастатином. Статистически значимые эффекты в отношении уровней триглицеридов, не-HDL-C и LDL-C обнаружены независимо оттого, вводили ли одновременно низкоактивные или выскокоактивные статины, как представлено на ФИГ. 49-51.
5.2 Обогащенные DPA омега-3 композиции в форме свободной кислоты
Соответственно, в первом аспекте предложены улучшенные композиции полиненасыщенных жирных кислот («PUFA») в форме свободной кислоты. В различных воплощениях композиция представляет собой фармацевтическую композицию, подходящую для перорального введения. В различных воплощениях композиция представляет собой нутрицевтическую композицию, подходящую для перорального введения.
5.2.1 Типичные воплощения
Композиция содержит множество видов омега-3 PUFA, каждая из которых представлена по существу в форме свободной кислоты.
Композиция содержит эйкозапентаеновую кислоту (С20:5 n-3) («ЕРА», также известную как тимнодоновая кислота), докозагексаеновую кислоту (С22:6 n-3) («DHA», также известную как цервоновая кислота), и докозапентаеновую кислоту (С22:5 n-3) («DPA», также известную как клупанодоновая кислота), каждая по существу в форме свободной кислоты.
Композиция содержит ЕРА в количестве, рассчитанном как процент от всех жирных кислот в композиции по площади на хроматограмме GC (газовая хроматография), по меньшей мере приблизительно 45% («45% (а/а)»). В различных воплощениях композиция содержит ЕРА в количестве по меньшей мере приблизительно 46% (а/а) 47% (а/а), 48% (а/а), 49% (а/а), или по меньшей мере приблизительно 50% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит ЕРА в количестве по меньшей мере приблизительно 51% (а/а), по меньшей мере приблизительно 52% (а/а), по меньшей мере приблизительно 53% (а/а), по меньшей мере приблизительно 54% (а/а), по меньшей мере приблизительно 55% (а/а), по меньшей мере приблизительно 56% (а/а), по меньшей мере приблизительно 57% (а/а), по меньшей мере приблизительно 58% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 59% (а/а), по меньшей мере приблизительно 60% (а/а), по меньшей мере приблизительно 61% (а/а), 62% (а/а), 63% (а/а), 64% (а/а) или 65% (а/а).
В некоторых воплощениях композиция содержит ЕРА в количестве от приблизительно 45 до приблизительно 65% (а/а). В конкретных воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 60% (а/а). В различных воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 52 до приблизительно 58,0% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 55% (а/а) до приблизительно 56% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве приблизительно 55% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит ЕРА в количестве, рассчитанном как процент по массе всех жирных кислот в композиции («% (м/м)»), от приблизительно 50% (м/м) до приблизительно 60% (м/м). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве приблизительно 55% (м/м).
Композиция содержит DHA в количестве по меньшей мере приблизительно 13% (а/а). В различных воплощениях композиция содержит DHA в количестве по меньшей мере приблизительно 14% (а/а), по меньшей мере приблизительно 15% (а/а), по меньшей мере приблизительно 16% (а/а), по меньшей мере приблизительно 17% (а/а), по меньшей мере приблизительно 18% (а/а), по меньшей мере приблизительно 19% (а/а) или по меньшей мере приблизительно 20% (а/а). В выбранных воплощениях композиция содержит DHA в количестве по меньшей мере приблизительно 21% (а/а), по меньшей мере приблизительно 22% (а/а), по меньшей мере приблизительно 23% (а/а), по меньшей мере приблизительно 24% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 25% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит DHA в количестве от приблизительно 13% (а/а) до приблизительно 25% (а/а). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 15% (а/а) до приблизительно 25% (а/а). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 17% (а/а) до приблизительно 23% (а/а). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 19% (а/а) до приблизительно 20% (а/а).
В различных воплощениях композиции содержат DHA в количестве от приблизительно 15% (м/м) до приблизительно 25% (м/м). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 17% (м/м) до приблизительно 23% (м/м). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве приблизительно 20% (м/м).
Композиция содержит DPA в количестве по меньшей мере приблизительно 1% (а/а). В различных воплощениях композиция содержит DPA в количестве по меньшей мере приблизительно 1,5% (а/а), 2% (а/а), 2,5% (а/а), 3% (а/а), 3,5% (а/а), 4% (а/а), 4,5% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 5% (а/а). В выбранных воплощениях композиция содержит DPA в количестве по меньшей мере приблизительно 6% (а/а), по меньшей мере приблизительно 7% (а/а), по меньшей мере приблизительно 8% (а/а) или по меньшей мере приблизительно 9% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит DPA в количестве от приблизительно 1% (а/а) до приблизительно 8% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит DPA в количестве от приблизительно 2% (а/а) до приблизительно 7% (а/а). В выбранных воплощениях композиция содержит DPA в количестве от приблизительно 3% (а/а) до приблизительно 6% (а/а). В конкретных воплощениях композиция содержит DPA в количестве от приблизительно 4% (а/а) до приблизительно 5% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит DPA, рассчитанную как процент по массе всех жирных кислот в композиции, в количестве не менее чем приблизительно 1% (м/м). В различных воплощениях композиция содержит DPA в количестве от приблизительно 1% (м/м) до приблизительно 8% (м/м). В конкретных воплощениях композиция содержит DPA в количестве не более чем приблизительно 10% (м/м).
Композиция содержит ЕРА и DHA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 60% (а/а). В различных воплощениях композиция содержит ЕРА и DHA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 61% (а/а), 62% (а/а), 63% (а/а), 64% (а/а), 65% (а/а), 66% (а/а), 67% (а/а), 68% (а/а), 69% (а/а) или по меньшей мере приблизительно 70% (а/а). В конкретных воплощениях композиция содержит ЕРА и DHA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 71% (а/а), 72% (а/а), 73% (а/а), 74% (а/а), 75% (а/а), 76% (а/а), 77% (а/а), 78% (а/а), 79% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 80% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит ЕРА и DHA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 81% (а/а), 82% (а/а), по меньшей мере приблизительно 83% (а/а), 84% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 85% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит ЕРА и DHA в количестве от приблизительно 70,0% (м/м) до приблизительно 80,0% (м/м). В некоторых воплощениях композиция содержит приблизительно 75% (м/м) ЕРА плюс DHA.
Композиция содержит ЕРА, DHA и DPA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 61% (а/а). В типичных воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA и DPA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 62% (а/а), 63% (а/а), 64% (а/а), 65% (а/а), 66% (а/а), по меньшей мере приблизительно 67% (а/а), по меньшей мере приблизительно 68% (а/а), по меньшей мере приблизительно 69% (а/а) или по меньшей мере приблизительно 70% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA и DPA в общем количестве по меньшей мере приблизительно 71% (а/а), 72% (а/а), 73% (а/а), 74% (а/а), 75% (а/а), 76% (а/а), 77% (а/а), 78% (а/а), 79% (а/а), 80% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 81% (а/а), 82% (а/а), 83% (а/а), 84% (а/а), 85% (а/а), 86% (а/а), 87% (а/а), даже по меньшей мере приблизительно 88% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA и DPA в общем количестве от приблизительно 70% (а/а) до приблизительно 90% (а/а).
В конкретных сериях воплощений ЕРА представлена в количестве от приблизительно 55% (а/а) до приблизительно 56% (а/а); DHA представлена в количестве от приблизительно 19% (а/а) до приблизительно 20% (а/а); и DPA представлена в количестве от приблизительно 4% (а/а) до приблизительно 5% (а/а).
В некоторых воплощениях композиция дополнительные содержит один или более чем один вид омега-3 полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из группы, состоящей из: α-линоленовой кислоты (С18:3 n-3), мороктиновой кислоты (С18:4 n-3, также известной как стеаридоновая кислота), эйкозатриеновой кислоты (С20:3 n-3), эйкозатетраеновой кислоты (С20:4 n-3), и генэйкозапентаеновой кислоты (С21:5 n-3).
В конкретных воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA, DPA и мороктиновую кислоту, каждую по существу в форме свободной кислоты. В различных воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA, DPA, мороктиновую кислоту и генэйкозапентаеновую кислоту, каждую по существу в форме свободной кислоты. В конкретных воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA, DPA, мороктиновую кислоту, генэйкозапентаеновую кислоту и эйкозатетраеновую кислоту, каждую по существу в форме свободной кислоты. В выбранных воплощениях композиция содержит ЕРА, DHA, DPA, α-линоленовую кислоту (С18:3 n-3), мороктиновую кислоту (С18:4 n-3), эйкозатриеновую кислоту (С20:3 n-3), эйкозатетраеновую кислоту (С20:4 n-3) и генэйкозапентаеновую кислоту (С21:5 n-3).
В различных воплощениях общие омега-3 жирные кислоты - определенные как сумма альфа-линоленовой кислоты (С18:3 n-3), мороктиновой кислоты (С18:4 n-3), эйкозатриеновой кислоты (С20:3 n-3), эйкозатетраеновой кислоты (С20:4 n-3), эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) (С20:5 n-3), генэйкозапентаеновой кислоты (С21:5 n-3), докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-3) и докозагексаеновой кислоты (DHA) (С22:6 n-3) - составляют от приблизительно 80% (а/а) до приблизительно 95% (а/а) всех жирных кислот в композиции. В различных воплощениях общие омега-3 жирные кислоты составляют от приблизительно 80 до приблизительно 95% (м/м) всех жирных кислот в композиции.
В различных воплощениях композиция дополнительно содержит один или более чем один вид омега-6 PUFA, каждый из которых представлен по существу в форме свободной кислоты.
В некоторых воплощениях композиция содержит один или более чем один вид омега-6 PUFA, выбранный из группы, состоящей из линолевой кислоты (С18:2 n-6), гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), эйкозадиеновой кислоты (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (С20:3 n-6) («DGLA»), арахидоновой кислоты (С20:4 n-6) («АА») и докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6, также известной как кислота Осбонда).
В конкретных воплощениях композиция содержит линолевую кислоту (С18:2 n-6), гамма-линоленовую кислоту (С18:3 n-6), эйкозадиеновую кислоту (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовую кислоту (С20:3 n-6) («DGLA»), арахидоновую кислоту (С20:4 n-6) («АА») и докозапентаеновую кислоту (С22:5 n-6), каждая из которых представлена по существу в форме свободной кислоты.
В различных воплощениях АА представлена в количестве не более чем приблизительно 5% (а/а) от жирных кислот в композиции. В некоторых воплощениях АА составляет не более чем приблизительно 4,5% (а/а) от жирных кислот в композиции. В конкретных воплощениях АА представлена в количестве не более чем приблизительно 4% (а/а) от жирных кислот в композиции.
В некоторых воплощениях АА представлена в количестве не более чем приблизительно 5% (м/м) от жирных кислот в композиции. В некоторых воплощениях АА составляет не более чем приблизительно 4,5% (м/м) от жирных кислот в композиции. В конкретных воплощениях АА представлена в количестве не более чем приблизительно 4% (м/м) от жирных кислот в композиции.
В некоторых воплощениях общие омега-6 полиненасыщенные жирные кислоты - определенные как сумма линолевой кислоты (С18:2 n-6), гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), эйкозадиеновой кислоты (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (С20:3 n-6), арахидоновой кислоты (С20:4 n-6) и докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6) - составляют не более чем приблизительно 10% (а/а) от жирных кислот в композиции. В некоторых воплощениях общие омега-6 полиненасыщенные жирные кислоты- определенные как сумма линолевой кислоты (С18:2 n-6), гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), эйкозадиеновой кислоты (С20:2 n-6), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (С20:3 n-6), арахидоновой кислоты (С20:4 n-6) и докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6) - составляют не более чем приблизительно 10% (м/м) от жирных кислот в композиции.
В конкретных воплощениях композиция приведена в Таблице 11, причем каждый вид PUFA, идентифицированный в ней, попадает в диапазон от приблизительно -3 SD (стандартное отклонение) до приблизительно +3 SD относительно соответствующего описанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый вид PUFA, идентифицированный в ней, попадает в диапазон от приблизительно -2 SD до приблизительно +2 SD относительно соответствующего описанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый вид попадает в диапазон от приблизительно -1 SD до приблизительно +1 SD относительно соответствующего описанного среднего значения.
В выбранных воплощениях композиция приведена в Таблице 13, причем каждый вид PUFA, идентифицированный в ней, попадает в диапазон от приблизительно -3 SD до приблизительно +3 SD относительно соответствующего описанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый вид попадает в диапазон от приблизительно -2 SD до приблизительно +2 SD относительно соответствующего описанного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый вид PUFA попадает в диапазон от приблизительно -1 SD до приблизительно +1 SD относительно соответствующего описанного среднего значения.
В некоторых воплощениях полиненасыщенные жирные кислоты, отличные от омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, представлены в количестве не более чем приблизительно 5% (а/а). В различных воплощениях полиненасыщенные жирные кислоты, отличающиеся от омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, представлены в количестве не более чем приблизительно 5% (м/м).
В различных воплощениях по меньшей мере 90% каждого из множества видов омега-3 PUFA в композиции представлены в форме свободной кислоты. В некоторых воплощениях по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, даже по меньшей мере 99% каждого вида омега-3 PUFA в композиции представлены в форме свободной кислоты. В примерах воплощений по меньшей мере 90% содержания общих омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в композиции представлены в форме свободной кислоты. В некоторых воплощениях по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, даже по меньшей мере 99% от содержания общих омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в композиции представлены в форме свободной кислоты.
В различных воплощениях по меньшей мере 90% каждого из множества видов омега-6 PUFA в композиции представлены в форме свободной кислоты. В некоторых воплощениях по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, даже по меньшей мере 99% каждого вида омега-6 PUFA в композиции представлены в форме свободной кислоты. В примерах воплощений по меньшей мере 90% от содержания общих омега-6 полиненасыщенных жирных кислот в композиции представлены в форме свободной кислоты.
В различных воплощениях по меньшей мере 90% от общих полиненасыщенных жирных кислот в композиции представлены в форме свободной кислоты. В некоторых воплощениях по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, даже по меньшей мере 99% от общих полиненасыщенных жирных кислот в композиции представлены в форме свободной кислоты.
В типичных воплощениях композиция содержит не более чем приблизительно 3,0% (а/а) насыщенных жирных кислот и не более чем приблизительно 5,0% (а/а) моно-ненасыщенных жирных кислот. В различных воплощениях композиция содержит не более чем приблизительно 3,0% (м/м) насыщенных жирных кислот и не более чем приблизительно 5,0% (м/м) мононенасыщенных жирных кислот.
В типичных воплощениях композиция эффективно дополнительно содержит антиоксидант. В некоторых воплощениях антиоксидант представляет собой бутилированный гидроксианизол (ВНА). В некоторых воплощениях антиоксидант представляет собой альфа-токоферол. В некоторых воплощениях альфа-токоферол представлен в количестве от приблизительно 0,20 до приблизительно 0,40% (м/м). В различных воплощениях альфа-токоферол представлен в количестве от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,35% (м/м). В конкретных воплощениях альфа-токоферол представлен в количестве от приблизительно 0,27 до приблизительно 0,33% (м/м).
В типичных воплощениях композиция содержит не более чем приблизительно 0,1 млн-1 (частей на миллион) этилкарбамата. В некоторых воплощениях композиция содержит не более чем 0,1 млн-1 этилкарбамата. В различных воплощениях композиция содержит менее чем 0,1 млн-1 этилкарбамата.
5.2.2 Дополнительные воплощения
В некоторых дополнительных воплощениях композиция содержит ЕРА в количестве, рассчитанном как процент от всех жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 45,0 до приблизительно 65,0% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 50,0 до приблизительно 60,0% (а/а). В различных воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 52,0 до приблизительно 58,0% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве приблизительно 55,0% (а/а).
В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 55,0 до приблизительно 58,4% (а/а). В различных воплощениях ЕРА представлена в количестве от приблизительно 55,6 до приблизительно 57,9% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве приблизительно 56,7% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит ЕРА в количестве, рассчитанном как процент по массе всех жирных кислот в композиции, от приблизительно 50,0 до 60,0% (м/м). В некоторых воплощениях ЕРА представлена в количестве приблизительно 55% (м/м).
В некоторых дополнительных воплощениях композиция содержит DHA в количестве, рассчитанном как процент от всех жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 13,0 до приблизительно 25,0% (а/а). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 15,0 до приблизительно 23,0% (а/а). В различных воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 17,0 до приблизительно 21,0% (а/а). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 19,0 до приблизительно 20,0% (а/а).
В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 17,7 до приблизительно 22,2% (а/а). В различных воплощениях DHA представлена в количестве от приблизительно 18,4 до приблизительно 21,4% (а/а). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве приблизительно 19,9% (а/а).
В различных воплощениях композиции содержат DHA в количестве, рассчитанном как процент по массе всех жирных кислот в композиции, от приблизительно 15,0 до 25,0% (м/м). В некоторых воплощениях DHA представлена в количестве приблизительно 20,0% (м/м).
В различных дополнительных воплощениях композиция содержит ЕРА и DHA в общем количестве, рассчитанном как процент от всех жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 67,0 до приблизительно 81,0% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит общее количество ЕРА и DHA от приблизительно 69,0 до приблизительно 79,0% (а/а). В различных воплощениях композиция содержит общее количество ЕРА и DHA от приблизительно 71,0 до приблизительно 77,0% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит общее количество EPA+DHA от приблизительно 74,0 до приблизительно 75,0% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит ЕРА и DHA в общем количестве, рассчитанном как процент по массе всех жирных кислот в композиции, от приблизительно 70,0 до 80,0% (м/м). В некоторых воплощениях композиция содержит приблизительно 75,0% (м/м) ЕРА плюс DHA.
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат α-линоленовую кислоту (С18:3 n-3), α-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,07 до приблизительно 1,10% (а/а). В некоторых воплощениях α-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,24 до приблизительно 0,91% (а/а). В различных воплощениях α-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,40 до приблизительно 0,80% (а/а). В некоторых воплощениях α-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,50 до приблизительно 0,600% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат мороктиновую кислоту (С18:4 n-3), мороктиновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 7,90% (а/а). В некоторых воплощениях мороктиновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,25 до приблизительно 6,40% (а/а). В некоторых воплощениях мороктиновая кислота представлена в количестве от приблизительно 1,70% до приблизительно 4,90% (а/а). В конкретных воплощениях мороктиновая кислота представлена в количестве приблизительно 3,25% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат эйкозатриеновую кислоту (С20:3 n-3), эйкозатриеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,75 до приблизительно 3,50% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозатриеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 1,20 до приблизительно 3,00% (а/а). В различных воплощениях эйкозатриеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 1,60 до приблизительно 2,60% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозатриеновая кислота представлена в количестве приблизительно 2,10% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат эйкозатетраеновую кислоту (С20:4 n-3), эйкозатетраеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,40% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозатетраеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,30% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозатетраеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,22% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозатетраеновая кислота представлена в количестве приблизительно 0,12% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат генэйкозапентаеновую кислоту (С21:5 n-3), генэйкозапентаеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до 4,10% (а/а). В некоторых воплощениях генэйкозапентаеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 3,20% (а/а). В конкретных воплощениях генэйкозапентаеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,60 до приблизительно 2,35% (а/а). В различных воплощениях генэйкозапентаеновая кислота представлена в количестве приблизительно 1,50% (а/а).
В различных дополнительных воплощениях DPA представлена в количестве от приблизительно 0,90 до приблизительно 7,60% (а/а). В различных воплощениях DPA представлена в количестве от приблизительно 2,00 до приблизительно 6,50% (а/а). В некоторых воплощениях DPA представлена в количестве от приблизительно 3,10 до приблизительно 5,40% (а/а). В различных воплощениях DPA представлена в количестве приблизительно 4,25% (а/а).
В различных дополнительных воплощениях DPA представлена в количестве от приблизительно 2,13 до приблизительно 8,48% (а/а). В некоторых воплощениях DPA представлена в количестве от приблизительно 3,19 до приблизительно 7,42% (а/а). В некоторых воплощениях DPA представлена в количестве от приблизительно 4,25 до приблизительно 6,37% (а/а). В различных воплощениях DPA представлена в количестве приблизительно 5,31% (а/а).
В различных воплощениях общие омега-3 жирные кислоты содержат от приблизительно 80,0 до приблизительно 95% (м/м) всех жирных кислот в фармацевтической композиции.
В дополнительных воплощениях, которые содержат DGLA, DGLA представлена в количестве, рассчитанном как процент от всех жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 0,01 до приблизительно 4,40% (а/а). В некоторых воплощениях DGLA представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 3,30% (а/а). В некоторых воплощениях DGLA представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,20% (а/а). В некоторых воплощениях DGLA представлена в количестве приблизительно 1,10% (а/а).
В некоторых воплощениях DGLA представлена в количестве от приблизительно 0,28 до приблизительно 0,61% (а/а). В некоторых воплощениях DGLA представлена в количестве от приблизительно 0,33 до приблизительно 0,56% (а/а). В некоторых воплощениях DGLA представлена в количестве приблизительно 0,44% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые содержат АА, АА в количестве, рассчитанном как процент от всех жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 0,01 до приблизительно 6,90% (а/а). В различных воплощениях АА представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 5,40% (а/а). В некоторых воплощениях АА представлена в количестве от приблизительно 0,70 до приблизительно 3,80% (а/а). В множестве воплощений АА представлена в количестве приблизительно 2,25% (а/а).
В различных воплощениях АА представлена в количестве от приблизительно 1,41 до приблизительно 4,87% (а/а). В некоторых воплощениях АА представлена в количестве от приблизительно 1,99 до приблизительно 4,30% (а/а). В множестве воплощений АА представлена в количестве от приблизительно 2,57 до приблизительно 3,72% (а/а).
В различных воплощениях композиция содержит АА в количестве не более чем приблизительно 4,5% (а/а). В некоторых воплощениях композиция содержит АА в количестве не более чем приблизительно 3,14% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат линолевую кислоту (С18:2 n-6), линолевая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,25% до приблизительно 1,30% (а/а). В некоторых воплощениях линолевая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,40% до приблизительно 1,20% (а/а). В различных воплощениях линолевая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,60% до приблизительно 0,95% (а/а). В конкретных воплощениях линолевая кислота представлена в количестве приблизительно 0,80% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат гамма-линоленовую кислоту (С 18:3 n-6), гамма-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,65% (а/а). В различных воплощениях гамма-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,51% (а/а). В некоторых воплощениях гамма-линоленовая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,40% (а/а). В некоторых воплощениях гамма-линоленовая кислота представлена в количестве приблизительно 0,27% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат эйкозадиеновую кислоту (С20:2 n-6), эйкозадиеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,30 (а/а). В различных воплощениях эйкозадиеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,04 до приблизительно 0,24% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозадиеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,09 до приблизительно 0,20% (а/а). В некоторых воплощениях эйкозадиеновая кислота представлена в количестве приблизительно 0,14% (а/а).
В дополнительных воплощениях, которые дополнительно содержат докозапентаеновую кислоту (С22:5 n-6), докозапентаеновая кислота представлена в количестве от приблизительно 0,01 до 0,95% (а/а). В различных воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,05% (а/а). В некоторых воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,71% (а/а). В некоторых воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,48% (а/а). В конкретных воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве приблизительно 0,24% (а/а).
В некоторых воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,19% (а/а). В некоторых воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве от приблизительно 0,16 до приблизительно 0,98% (а/а). В конкретных воплощениях докозапентаеновая кислота (С22:5 n-6) представлена в количестве приблизительно 0,57% (а/а).
В некоторых воплощениях композиция содержит не более чем приблизительно 10,0% (а/а) общего количества омега-6 жирных кислот.
Среди этих дополнительных воплощений, в типичных воплощениях композиция содержит не более чем приблизительно 3,0% (а/а) насыщенных жирных кислот, не более чем приблизительно 5,0% (а/а) моно-ненасыщенных жирных кислот, и не более чем приблизительно 0,1 млн-1 этилкарбамата. В некоторых воплощениях композиция содержит не более чем 0,1 млн-1 этилкарбамата. В различных воплощениях композиция содержит менее чем 0,1 млн-1 этилкарбамата.
5.3 Стандартные лекарственные формы
В еще одном аспекте фармацевтическая или нутрицевтическая композиция обогащенных DPA омега-3 PUFA в форме свободной кислоты, описанная в разделе 5.2 выше, эффективно упакована в стандартные лекарственные формы для перорального введения.
В конкретных воплощениях лекарственная форма представляет собой капсулу. В некоторых воплощениях лекарственная форма представляет собой желатиновую капсулу. В конкретных воплощениях желатиновая капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу. В других воплощениях лекарственная форма представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
В различных воплощениях капсула содержит желатин типа А. В некоторых воплощениях капсула содержит желатин как типа А, так и типа В. Источники коллагена для продукции желатина типа А и типа В включают коров, свиней и рыб, но не ограничиваются ими.
В различных воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую достаточное количество свиного желатина типа А таким образом, что капсула распадается в течение периода времени не более чем 30 минут в очищенной воде при 37°С после хранения в течение по меньшей мере 3 месяцев при 40°С. В некоторых воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую достаточное количество свиного желатина типа А таким образом, что капсула распадается в течение периода времени не более чем 30 минут в очищенной воде при 37°С после хранения в течение 6 месяцев при 40°С. В некоторых воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую достаточное количество свиного желатина типа А таким образом, что капсула распадается в течение периода времени не более чем 30 минут в очищенной воде при 37°С после хранения в течение 12 месяцев при 40°С.
В различных воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую достаточное количество свиного желатина типа А таким образом, что капсула распадается в течение периода времени не более чем 30 минут в очищенной воде при 37°С после хранения в течение по меньшей мере 3 месяцев при 30°С. В некоторых воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую достаточное количество свиного желатина типа А таким образом, что капсула распадается в течение периода времени не более чем 30 минут в очищенной воде при 37°С после хранения в течение 6 месяцев при 30°С. В некоторых воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую достаточное количество свиного желатина типа А таким образом, что капсула распадается в течение периода времени не более чем 30 минут в очищенной воде при 37°С после хранения в течение 12 месяцев при 30°С.
В некоторых воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую смесь свиного желатина типа А и желатина типа В. В различных таких воплощениях по меньшей мере 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% даже по меньшей мере приблизительно 50% (масс./масс.) желатина представляет собой свиной желатин типа А. В выбранных воплощениях по меньшей мере приблизительно 55%, 60%, 65%, 70%, 75% (масс./масс.) желатина представляет собой свиной желатин типа А. В конкретных воплощениях по меньшей мере 80%, 85%, 90%, даже 95% (масс./масс.) желатина представляет собой свиной желатин типа А.
В различных воплощениях капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу, в которой желатин состоит по существу из свиного желатина типа А.
В некоторых воплощениях капсула представляет собой уменьшенную капсулу из перекрестно-связанного желатина, такую как капсула, описанная в патенте США №7485323, включенном здесь посредством ссылки во всей его полноте.
В некоторых воплощениях капсула содержит сукцинилированный желатин.
В различных воплощениях капсулы приготовлены из веществ, которые не являются продуктами животного происхождения, такие как агар-агар, каррагенан, пектин, конжак, гуаровая камедь, пищевой крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, картофельный крахмал и тапиока. Источники веществ, не являющиеся продуктами животного происхождения, которые могут быть использованы для изготовления капсул, полезных в пероральных стандартных лекарственных формах, описанных здесь, описаны в публикации патента США №2011/0117180, включенной здесь посредством ссылки. В некоторых воплощениях используются капсулы Vegicaps® (Каталент).
В некоторых воплощениях капсульной стандартной лекарственной формы для перорального введения капсула не имеет оболочки.
В других воплощениях капсульной стандартной лекарственной формы для перорального введения капсула является покрытой.
В некоторых воплощениях покрытой капсулы композиция жирной кислоты высвобождается в зависимости от времени. В различных воплощениях по существу не происходит высвобождение композиции PUFA в течение по меньшей мере 30 минут после приема внутрь. В некоторых воплощениях по существу не происходит высвобождение композиции PUFA в течение по меньшей мере 30 минут, при тестировании высвобождения in vitro. В некоторых воплощениях не более чем приблизительно 20% композиции PUFA высвобождается в течение первых 30 минут при тестировании in vitro. В выбранных воплощениях не более чем приблизительно 25%, 30%, даже не более чем приблизительно 35% композиции PUFA высвобождаются в течение первых 30 минут при тестировании in vitro. В конкретных воплощениях свойства высвобождения in vitro оценивают в соответствии со способами, описанными в предварительной заявке на патент №61/749124, поданной 4 января 2013 года, озаглавленной "Method of release testing for omega-3 polyunsaturated fatty acids" от Bharat Mehta, описание которой включено сюда посредством ссылки во всей ее полноте.
В конкретных воплощениях значительные количества композиции PUFA высвобождаются приблизительно через 60 минут после приема внутрь. В некоторых воплощениях значительные количества композиции PUFA высвобождаются приблизительно через 60 минут при тестировании in vitro. В выбранных воплощениях по меньшей мере приблизительно 40% композиции PUFA высвобождаются приблизительно через 60 минут при тестировании in vitro. В различных воплощениях по меньшей мере приблизительно 45%, 50%, 55%, 60%, даже по меньшей мере приблизительно 65% композиции PUFA высвобождаются приблизительно через 60 минут при тестировании in vitro. В конкретных воплощениях свойства высвобождения in vitro оценивают в соответствии со способами, описанными в предварительной заявке на патент №61/749124, поданной 4 января 2013 года, озаглавленной "Method of release testing for omega-3 polyunsaturated fatty acids" от Mehta, описание которой включено сюда посредством ссылки во всей ее полноте.
В некоторых воплощениях капсулы являются покрытыми, как описано в патентах США №№5792795 и 5948818, описания которых включены здесь посредством ссылки. В различных воплощениях оболочки последняя представляет собой поли(этилакрилат-метилакрилатный) сополимер. В некоторых воплощениях оболочка представляет собой Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG), которая имеет среднюю молекулярную массу приблизительно 800000.
В других воплощениях покрытой капсулы последняя покрыта энтеросолюбильной оболочкой, которая защищает капсулу от растворения или распада в желудке, но которая растворяется при значениях рН, встречающихся в тонкой кишке.
В различных воплощениях стандартная лекарственная форма для перорального введения содержит от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг композиции PUFA. В некоторых воплощениях лекарственная форма для перорального введения содержит приблизительно 250 мг композиции PUFA. В некоторых воплощениях лекарственная форма для перорального введения содержит приблизительно 500 мг композиции PUFA. В некоторых воплощениях лекарственная форма для перорального введения содержит приблизительно 750 мг композиции PUFA. В некоторых воплощениях лекарственная форма для перорального введения содержит приблизительно 1000 мг композиции PUFA. В других воплощениях лекарственная форма для перорального введения содержит приблизительно 1500 мг композиции PUFA. В некоторых воплощениях стандартная лекарственная форма содержит нецелочисленные массовые количества композиции PUFA от 100 мг до 2000 мг.
5.4 Дозовые наборы
В другом аспекте множество вышеописанных стандартных лекарственных форм эффективно может быть упаковано вместе в дозовый набор для увеличения легкости применения и соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
В некоторых воплощениях дозовый набор представляет собой флакон. В других воплощениях множество лекарственных форм упаковано в блистерные упаковки, множество которых возможно может быть упаковано вместе в коробку или другую упаковку. Как правило, стандартные лекарственные формы находятся во флаконе или одной или более чем одной блистерной упаковке, тогда множество стандартных лекарственных форм достаточно для введения дозы в течение 30 суток, 60 суток или 90 суток. Таким образом, в выбранных воплощениях стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую приблизительно один грамм вышеописанной фармацевтической композиции, и дозовый набор содержит 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 или 300 таких капсул.
В различных воплощениях множество стандартных лекарственных форм упаковано в условиях инертного газа, такого как азот или благородный газ, или упаковано в условиях вакуума.
5.5 Способы лечения
В еще одном аспекте предложены способы лечения.
5.5.1 Лечение тяжелой гипертриглицеридемии (более 500 мг/дл)
В первой серии воплощений лечения предложены способы лечения тяжелой гипертриглицеридемии.
В этих способах осуществляют пероральное введение фармацевтической композиции, описанной выше в разделе 5.2, пациенту, имеющему уровни триглицеридов в сыворотке или плазме крови до лечения не менее 500 мг/дл, в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови ниже уровней до лечения. В типичных воплощениях каждую дозу фармацевтической композиции вводят в виде одной или в виде множества стандартных лекарственных форм, описанных в разделе 5.3 выше.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 5%, 6%, 7%, 8% или по меньшей мере приблизительно на 9% ниже уровней до лечения. В некоторых воплощениях композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере на 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18% или 19% ниже уровней до лечения. В конкретных воплощениях композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 20% ниже уровней до лечения. В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, даже по меньшей мере приблизительно на 50% ниже уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50 мг/дл, 60 мг/дл, 70 мг/дл, 80 мг/дл, 90 мг/дл, даже по меньшей мере приблизительно на 100 мг/дл. В некоторых воплощениях композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 110 мг/дл, 120 мг/дл, 130 мг/дл, 140 мг/дл, даже по меньшей мере приблизительно 150 мг/дл. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 160 мг/дл, 170 мг/дл, 180 мг/дл, даже по меньшей мере приблизительно 190 мг/дл или 200 мг/дл.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней не-HDL-c по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, даже по меньшей мере приблизительно 10% ниже уровней до лечения.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней HDL-c по меньшей мере приблизительно на 1% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для увеличения HDL-c по меньшей мере приблизительно на 2%, 3%, 4%, даже по меньшей мере приблизительно 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10% выше уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения отношения общий холестерин:HDL-c («ТС/HDL») по меньшей мере приблизительно на 1% ниже уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для уменьшения отношения ТС/HDL по меньшей мере приблизительно на 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, даже по меньшей мере приблизительно 9% или по меньшей мере приблизительно 10% ниже уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней VLDL-c по меньшей мере приблизительно на 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или по меньшей мере приблизительно 10% ниже уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней VLDL-c по меньшей мере приблизительно на 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, даже по меньшей мере приблизительно 18%, 19% или 20% ниже уровней до лечения. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней VLDL-c по меньшей мере приблизительно на 21%, 22%, 23%, 24%, даже по меньшей мере приблизительно 25% ниже уровней до лечения.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для снижения уровней ApoCIII. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней ApoCIII по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, даже по меньшей мере приблизительно 8%, 9% или 10% ниже уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере на 100% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 200%, 250%, 300%, даже по меньшей мере приблизительно 350%, 400%, 450% или по меньшей мере приблизительно 500% выше уровней до лечения. В выбранных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в течение периода времени и в количестве, эффективном для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 550%, 600%, 650%, даже по меньшей мере приблизительно 700% выше уровней до лечения.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DHA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50% выше уровней до лечения. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DHA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 55%, 60%, 65%, 70%, даже по меньшей мере приблизительно 75%, 80%, 85% или 90% выше уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, даже по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 95% или 100% выше уровней до лечения. В выбранных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 110%, 120%, даже по меньшей мере приблизительно 125% выше уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 5% ниже уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, даже по меньшей мере приблизительно 11%, 12%, 13%, 14%, даже по меньшей мере приблизительно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% или 21%, 22%, 23%, 24% даже по меньшей мере приблизительно 25% ниже уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 25 мкг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней АА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50 мкг/мл, 55 мкг/мл, 60 мкг/мл, 65 мкг/мл, даже по меньшей мере приблизительно 70 мкг/мл, 75 мкг/мл, 80 мкг/мл, 85 мкг/мл, 90 мкг/мл, даже по меньшей мере приблизительно 95 мкг/мл или 100 мкг/мл.
В некоторых воплощениях эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 2 г в сутки. В различных воплощениях эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 3 г в сутки. В конкретных воплощениях эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 4 г в сутки. В типичных воплощениях эффективное количество составляет приблизительно 2 г в сутки. В некоторых воплощениях эффективное количество составляет приблизительно 4 г в сутки.
В типичных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 30 суток. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 60 суток. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в течение по меньшей мере 90 суток, 120 суток, 180 суток, 240 суток или по меньшей мере 360 суток. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят неопределенный срок.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят ежесуточно. В других воплощениях фармацевтическую композицию вводят через сутки.
В конкретных воплощениях ежесуточную дозу фармацевтической композиции вводят в виде разовой ежесуточной дозы. В других воплощениях фармацевтическую композицию вводят в виде дробных доз, причем ежесуточную дозу разделяют на два введения, три введения или даже четыре введения в течение суток.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят с пищей. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят с пищей, имеющей низкое содержание жира. В других воплощениях фармацевтическую композицию вводят без пищи. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят натощак.
В способах в некоторых воплощениях дополнительно осуществляют введение статина. В конкретных воплощениях статин выбран из группы, состоящей из: правастатина, ловастатина, симвастатина, аторвастатина, флувастатина, розувастатина, тенивастатина и питавастатина.
5.5.2 Лечение гипертриглицеридемии (200-500 мг/дл)
В еще одной серии воплощений лечения предложены способы лечения пациентов, до лечения страдающих от уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В некоторых воплощениях пациенты уже получают терапию статинами; у этих пациентов уровни триглицеридов в сыворотке или плазме крови до лечения являются такими, как измеренные во время статинового лечения до введения фармацевтических композиций, описанных в разделе 5.2 выше.
В способе перорально вводят эффективное количество статина и дополнительно перорально вводят фармацевтическую композицию, описанную здесь в разделе 5.2, в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови ниже уровней, измеренных до лечения описанной здесь фармацевтической композицией. Фармацевтическая композиция, описанная в разделе 5.2, и статин не обязательно должны вводиться одновременно по одной и той же схеме введения доз или даже в одни и те же сутки. Достаточно, чтобы они вводились в достаточной временной близости, и чтобы пациент получал терапевтическую пользу одновременно от обоих лекарств.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию, описанную в разделе 5.2, вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 5% ниже уровней до лечения. В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней триглицеридов в сыворотке или плазме крови по меньшей мере приблизительно на 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, даже по меньшей мере приблизительно на 16%, 17%, 18%, 19%, или по меньшей мере приблизительно на 20% ниже уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию, описанную здесь в разделе 5.2, вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для уменьшения He-HDL-холестерина по меньшей мере приблизительно на 1%, по меньшей мере приблизительно на 2%, по меньшей мере приблизительно на 3%, 4%, 5%, даже по меньшей мере приблизительно на 7%, 8%, 9%, или по меньшей мере приблизительно на 10% ниже уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию, описанную в разделе 5.2 здесь, вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для повышения уровней HDL-c по меньшей мере на приблизительно 1%, 2%, 3% или больше чем 3% выше уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере на 100% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 200%, 250%, 300%, даже по меньшей мере приблизительно на 350%, 400%, 450% или по меньшей мере приблизительно на 500% выше уровней до лечения. В выбранных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в течение периода времени и в количестве, эффективном для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 550%, 600%, 650%, даже по меньшей мере приблизительно на 700% выше уровней до лечения.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DHA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50% выше уровней до лечения. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DHA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 55%, 60%, 65%, 70%, даже по меньшей мере приблизительно на 75%, 80%, 85% или 90% выше уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, даже по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95%, или 100% выше уровней до лечения. В выбранных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 110%, 120%, даже по меньшей мере приблизительно на 125% выше уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 5% ниже уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, даже по меньшей мере приблизительно на 11%, 12%, 13%, 14%, даже по меньшей мере приблизительно на 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% или 21%, 22%, 23%, 24%, даже по меньшей мере приблизительно на 25% ниже уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 25 мкг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней АА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50 мкг/мл, 55 мкг/мл, 60 мкг/мл, 65 мкг/мл, даже по меньшей мере приблизительно на 70 мкг/мл, 75 мкг/мл, 80 мкг/мл, 85 мкг/мл, 90 мкг/мл, даже по меньшей мере приблизительно на 95 мкг/мл или 100 мкг/мл.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию, описанную здесь в разделе 5.2, вводят в стандартной лекарственной форме, описанной в разделе 5.3 выше.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 1 г в сутки. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 2 г/сутки. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 3 г/сутки. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 4 г/сутки. В типичных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 2 г/сутки. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 3 г/сутки или приблизительно 4 г в сутки.
5.5.3 Лечение для увеличения отношений ЕРА:АА в плазме крови
Также предложены способы увеличения отношения ЕРА:АА, не принимая во внимание уровни триглицеридов в плазме крови пациента до лечения. В этих способах вводят фармацевтическую композицию, описанную здесь в разделе 5.2, пациенту, имеющему отношение ЕРА:АА ниже приблизительно 0,25, в количестве и в течение периода времени, достаточного для увеличения отношения ЕРА:АА у пациента до по меньшей мере приблизительно 0,25. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для увеличения отношения ЕРА:АА у пациента до по меньшей мере приблизительно 0,3, по меньшей мере приблизительно 0,35, по меньшей мере приблизительно 0,40, по меньшей мере приблизительно 0,45, по меньшей мере приблизительно 0,50, даже до уровня по меньшей мере приблизительно 0,55, 0,60, 0,61, 0,62, 0,63, 0,64 или 0,65.
В некоторых воплощениях в способе вводят фармацевтическую композицию в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере на 100% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 200%, 250%, 300%, даже по меньшей мере приблизительно на 350%, 400%, 450% или по меньшей мере приблизительно на 500% выше уровней до лечения. В выбранных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в течение периода времени и в количестве, эффективном для повышения уровней ЕРА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 550%, 600%, 650%, даже по меньшей мере приблизительно на 700% выше уровней до лечения.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DHA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50% выше уровней до лечения. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DHA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 55%, 60%, 65%, 70%, даже по меньшей мере приблизительно на 75%, 80%, 85% или 90% выше уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50% выше уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, даже по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95% или 100% выше уровней до лечения. В выбранных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для повышения уровней DPA в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 110%, 120%, даже по меньшей мере приблизительно 125% выше уровней до лечения.
В сериях воплощений фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 5% ниже уровней до лечения. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, даже по меньшей мере приблизительно на 11%, 12%, 13%, 14%, даже по меньшей мере приблизительно на 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% или 21%, 22%, 23%, 24%, даже по меньшей мере приблизительно на 25% ниже уровней до лечения.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, эффективного для уменьшения концентрации арахидоновой кислоты в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 25 мкг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней АА в плазме крови по меньшей мере приблизительно на 50 мкг/мл, 55 мкг/мл, 60 мкг/мл, 65 мкг/мл, даже по меньшей мере приблизительно на 70 мкг/мл, 75 мкг/мл, 80 мкг/мл, 85 мкг/мл, 90 мкг/мл, даже по меньшей мере приблизительно на 95 мкг/мл или 100 мкг/мл.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию, описанную здесь в разделе 5.2, вводят в стандартной лекарственной форме, описанной в разделе 5.3 выше.
В различных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 1 г в сутки. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 2 г/сутки. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 3 г/сутки. В конкретных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве по меньшей мере приблизительно 4 г/сутки. В типичных воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 2 г/сутки. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 3 г/сутки или приблизительно 4 г в сутки.
5.5.4 Лечение для снижения уровней ApoCIII в сыворотке или плазме крови
Также предложены способы повышения уровней ApoCIII в сыворотке или плазме крови пациента, не принимая во внимание уровни триглицеридов в плазме крови пациента до лечения. Способы включают введение фармацевтической композиции, описанной здесь в разделе 5.2, пациенту, нуждающемуся в снижении уровней ApoCIII, в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней ApoCIII в сыворотке или плазме крови пациента. В типичных воплощениях пациент страдает от риска сердечно-сосудистого заболевания.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят в количестве и в течение периода времени, достаточного для снижения уровней ApoCIII по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, даже по меньшей мере приблизительно на 8%, 9% или 10% ниже уровней до лечения.
5.5.5 Другие способы лечения
В другом аспекте описанные здесь фармацевтические композиции применяют для лечения других расстройств, включая одно или более чем одно из неалкогольного стеатогепатита (NASH), гиперлипопротеинемии, включая гиперлипопротеинемию III типа, и метаболического синдрома.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию используют для снижения устойчивости к ингибиторам агрегации тромбоцитов, таким как Plavix, включая применение в способах, описанных в заявке на патент США №13/620312, описание которой включено сюда посредством ссылки во всей ее полноте.
5.6 Способ
В еще одном аспекте представлен улучшенный способ переработки рыбьего жира в фармацевтические композиции, содержащие PUFA в форме свободной кислоты, и, в частности, переработки рыбьего жира в фармацевтические композиции, описанные здесь в разделе 5.2.
5.6.1 Приготовление промежуточного сырья
Промежуточное сырье готовят путем трансэтерификации туловищного жира, полученного из рыб, например рыб семейств Engraulidae, Clupeidae и Scombridae, при помощи стандартных способов, хорошо известных в области техники, где параметры процесса скорректированы таким образом, чтобы получить композицию, удовлетворяющую допустимым отклонениям, описанным в разделе 5.6.2 непосредственно ниже.
Подходящие стадии стандартного способа описаны, например, в патентах США №№5656667; 5719302; 5945318; 6204401; 6518049; 6528669; 7491522; 7550613; 7678930; 7718698; 7732488 и в патентах США №№5472705; 5750572; 5776978; 5869714; 7541480; 7553870; и 7619002, включенных здесь посредством ссылки.
В примере способа неочищенное триглицеридное масло экстрагируют из рыб, таких как анчоус, сардина, скумбрия и менхаден. Неочищенное триглицеридное масло затем подвергают щелочной рафинации, например, с использованием гидроксида натрия, и дезодорируют, очищают и сушат. PUFA затем превращают в сложные эфиры, такие как метиловые сложные эфиры или этиловые сложные эфиры путем трансэтерификации. Трансэтерификация может быть осуществлена, например, путем этанолиза в присутствии этанола и этилата натрия с получением этиловых сложных эфиров. За трансэтерификацией следует по меньшей мере один раунд, как правило множество раундов, перегонки.
В еще одном примере способа триглицеридное масло подвергают щелочной рафинации и дезодорируют, трансэтерифицируют этанолом, например, путем этанолиза в присутствии этанола и этилата натрия, и затем подвергают одному или более чем одному раунду фракционной перегонки.
ФИГ. 2 представляет блок-схему примера способа получения промежуточного сырья. В этом способе рыб варят в воде, и получающуюся в результате смесь жидких и твердых веществ фильтруют, и жидкую часть центрифугируют для удаления водной фазы. Масляную фракцию, оставшуюся после стадии обработки, обрабатывают щелочью для нейтрализации каких-либо присутствующих жирных кислот, а затем промывают водой. После этого подвергнутый щелочной рафинации рыбий жир в форме триглицеридов дезодорируют, и уменьшают уровень загрязняющих агентов из окружающей среды, например, путем перегонки. Высушенный дезодорированный рыбий жир превращают в форму сложного этилового эфира, применяя реакцию с этанолом, катализируемую применением этилата натрия. После завершения реакции избыток этанола удаляют путем перегонки, и сложные этиловые эфиры промывают раствором лимонной кислоты и затем водой. В этом примере способа сложные этиловые эфиры перегоняют для достижения требующейся концентрации этилового эфира ЕРА (ЕРА-EE) и этилового эфира DHA (DHA-EE) для применения в качестве промежуточного сырья. В некоторых воплощениях осуществляют множество раундов перегонки. Точные используемые условия корректируют в зависимости от состава вводимой композиции этиловых эфиров для достижения требующейся концентрации ЕРА-EE и DHA-EE для промежуточного сырья, как подробно описано в разделе 5.6.2 непосредственно ниже.
Альтернативы этим стадиям способа хорошо известны и могут использоваться при необходимости до тех пор, пока получающаяся в результате композиция промежуточного сырья подпадает под пределы отклонений, определенные в разделе 5.6.2 непосредственно ниже.
5.6.2 Композиция промежуточного сырья
5.6.2.1 Типичные воплощения
Композиции промежуточного сырья содержат множество видов омега-3 PUFA, каждый из которых представлен по существу в форме сложного этилового эфира.
Композиция промежуточного сырья содержит ЕРА, DHA и DPA, каждую по существу в форме сложного этилового эфира.
В различных воплощениях композиция промежуточного сырья содержит этиловый эфир ЕРА (ЕРА-EE), DHA-EE и DPA-EE, в количестве, рассчитанном как процент от всех этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, оказывающемся в пределах диапазона от -3 SD до +3 SD относительно соответствующих средних значений, перечисленных в Таблице 9. В некоторых воплощениях каждый из ЕРА-EE, DHA-EE и DPA-EE оказывается в пределах диапазона от -2 SD до +2 SD относительно соответствующего приведенного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый из ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и DPA-EE оказывается в пределах диапазона от -1 SD до +1 SD относительно соответствующего приведенного среднего значения. В некоторых воплощениях композиция промежуточного сырья содержит ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и DPA-EE в пределах диапазона, установленного соответствующими минимальными и максимальными процентами от площади среди партий, описанных в Таблице 8.
В некоторых воплощениях композиция дополнительно содержит одну или более чем одну омега-3 полиненасыщенную жирную кислоту, каждая из которых по существу находится в форме сложного этилового эфира, выбранную из группы, состоящей из: α-линоленовой кислоты (С18:3 n-3), мороктиновой кислоты (С18:4 n-3), эйкозатриеновая кислота (С20:3 n-3), эйкозатетраеновой кислоты (С20:4 n-3) и генэйкозапентаеновой кислоты (С21:5 n-3). В различных воплощениях один или более чем один дополнительный вид омега-3-ЕЕ, если присутствует, представлен в количестве, рассчитанном как процент от всех сложных этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, оказывающемся в пределах диапазона от -3 SD до +3 SD относительно соответствующих средних значений, перечисленных в Таблице 9. В некоторых воплощениях каждый вид оказывается в пределах диапазона от -2 SD до +2 SD относительно соответствующего приведенного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый вид оказывается в пределах диапазона от -1 SD до +1 SD относительно соответствующего приведенного среднего значения. В некоторых воплощениях один или более чем один дополнительный вид омега-3-ЕЕ, если присутствует, представлен в количестве, рассчитанном как процент от всех сложных этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, оказывающемся в пределах диапазона, установленного соответствующими минимальными и максимальными процентами площади среди партий, описанных в Таблице 8.
В некоторых воплощениях композиция промежуточного сырья также содержит по меньшей мере один вид омега-6 PUFA. В различных воплощениях композиция содержит сложные этиловые эфиры одной или более чем одной омега-6 полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из группы, состоящей из: линолевой кислоты (С18:2 n-6), гамма-линоленовой кислоты (С 18:3 n-6), эйкозадиеновой кислоты (С20:3 n-6), дигомо-гамма-линоленовой кислоты («DGLA») (С20:3 n-6), арахидоновой кислоты (С20:4 n-6) («АА») и докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6). Каждый вид омега-6 PUFA представлен по существу в форме сложного этилового эфира.
В различных воплощениях один или более чем один вид омега-6-ΕΕ, если присутствует, представлен в количестве, рассчитанном как процент от всех сложных этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, оказывающемся в пределах диапазона от -3 SD до +3 SD относительно соответствующих средних значений, перечисленных в Таблице 9. В некоторых воплощениях каждый вид оказывается в пределах от -2 SD до +2 SD относительно соответствующего приведенного среднего значения. В некоторых воплощениях каждый вид оказывается в пределах от -1 SD до +1 SD относительно соответствующего приведенного среднего значения. В некоторых воплощениях один или более чем один дополнительный вид омега-3-ЕЕ, если присутствует, представлен в количестве, рассчитанном как процент от всех сложных этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, оказывающемся в пределах диапазона, установленного соответствующими минимальными и максимальными процентами площади среди партий, описанных в Таблице 8.
5.6.2.2 Дополнительные воплощения
В различных дополнительных воплощениях композиция промежуточного сырья содержит этиловый эфир ЕРА (ЕРА-EE) в количестве, рассчитанном как процент от всех этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 45,0 до приблизительно 53,0% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА-EE представлен в количестве от приблизительно 48,40 до приблизительно 50,04% (а/а). В различных воплощениях ЕРА-ЕЕ представлен в количестве от приблизительно 48,67 до приблизительно 49,77% (а/а). В некоторых воплощениях композиция промежуточного сырья содержит ЕРА-ЕЕ в количестве от приблизительно 48,95 до приблизительно 49,49% (а/а). В некоторых воплощениях композиция промежуточного сырья содержит ЕРА-ЕЕ в количестве приблизительно 49,22% (а/а).
В различных воплощениях ЕРА-ЕЕ представлен в количестве от приблизительно 44,20% (а/а) до приблизительно 46,92% (а/а). В некоторых воплощениях ЕРА-ЕЕ представлен в количестве приблизительно 45,56% (а/а).
В различных воплощениях ЕРА-ЕЕ представлен в количестве от приблизительно 425 до 460 мг/г.
В различных дополнительных воплощениях композиция промежуточного сырья содержит этиловый эфир DHA (DHA-EE) в количестве, рассчитанном как процент от всех этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 13,0 до приблизительно 20,0% (а/а). В различных воплощениях DHA-EE представлен в количестве от приблизительно 16,43 до приблизительно 18,28% (а/а). В различных воплощениях сырье содержит DHA-EE в количестве от приблизительно 16,74 до приблизительно 17,98% (а/а). В некоторых воплощениях композиция промежуточного сырья содержит DHA-EE в количестве от приблизительно 17,05% до приблизительно 17,67% (а/а). В некоторых воплощениях промежуточное сырье содержит DHA-EE в количестве приблизительно 17,4% (а/а).
В некоторых воплощениях промежуточное сырье содержит DHA в количестве от приблизительно 14,77% (а/а) до приблизительно 17,87% (а/а). В некоторых воплощениях промежуточное сырье содержит DHA в количестве приблизительно 16,32% (а/а).
В некоторых воплощениях промежуточное сырье содержит DHA в количестве от 150 до 170 мг/г.
В различных дополнительных воплощениях DPA-EE представлен в количестве от приблизительно 4,10 до приблизительно 6,74% (а/а). В некоторых воплощениях DPA-EE представлен в количестве от приблизительно 4,54 до приблизительно 6,30% (а/а). В различных воплощениях DPA-EE представлен в количестве от приблизительно 4,98 до приблизительно 5,86% (а/а). В некоторых воплощениях DPA-EE представлен в количестве приблизительно 5,42% (а/а).
В различных воплощениях DPA-EE представлен в количестве от приблизительно 0,41 до приблизительно 0,70% (а/а). В некоторых воплощениях DPA-EE представлен в количестве приблизительно 0,56% (а/а).
В различных воплощениях композиция промежуточного сырья дополнительно содержит этиловый эфир арахидоновой кислоты (С20:4 n-6). В различных воплощениях АА-ЕЕ представлен в количестве от приблизительно 1,72 до приблизительно 2,81% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир арахидоновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 1,9 до приблизительно 2,63% (а/а). В различных воплощениях этиловый эфир арахидоновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 2,09 до приблизительно 2,45% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир арахидоновой кислоты представлен в количестве приблизительно 2,27% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир арахидоновой кислоты представлен в количестве не более чем 3,0% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир арахидоновой кислоты представлен в количестве не более чем 4,0% (а/а).
В тех воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир α-линоленовой кислоты, последний в некоторых воплощениях представлен в количестве от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,45% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир α-линоленовой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,4% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир α-линоленовой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,24% (а/а) до 0,62% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир α-линоленовой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,43% (а/а).
В тех некоторых воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир мороктиновой кислоты (С18:4 n-3), последний представлен в количестве, рассчитанном как процент от всех этиловых эфиров жирных кислот в композиции по площади на газовой хроматограмме, от приблизительно 0,60 до приблизительно 2,03% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир мороктиновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,84 до приблизительно 1,80% (а/а). В различных воплощениях этиловый эфир мороктиновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 1,10 до приблизительно 1,60% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир мороктиновой кислоты представлен в количестве приблизительно 1,32% (а/а).
В различных воплощениях этиловый эфир мороктиновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,64% до приблизительно 1,93% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир мороктиновой кислоты представлен в количестве приблизительно 1,28% (а/а).
В многообразии тех воплощений промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир эйкозатриеновой кислоты (С20:3 n-3), последний представлен в количестве меньше чем приблизительно 0,1% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозатриеновой кислоты представлен в количестве менее чем приблизительно 0,4% (а/а).
В воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир эйкозатетраеновой кислоты (С20:4 n-3), последний в некоторых воплощениях представлен в количестве от приблизительно 1,57 до приблизительно 2,10% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозатетраеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 1,66 до приблизительно 2,02% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозатетраеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 1,75 до приблизительно 1,93% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир эйкозатетраеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 1,84% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозатетраеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 1,42 до приблизительно 2,49% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозатетраеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 1,95% (а/а).
В различных воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир генэйкозапентаеновой кислоты (С21:5 n-3), последний представлен в количестве от приблизительно 2,25 до приблизительно 2,36% (а/а). В различных воплощениях этиловый эфир генэйкозапентаеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 2,27 до приблизительно 2,34% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир генэйкозапентаеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 2,29 до приблизительно 2,32% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир генэйкозапентаеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 2,31% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир генэйкозапентаеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 1,42 до приблизительно 2,76% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир генэйкозапентаеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 2,09% (а/а).
В сериях воплощений промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир омега-6 PUFA, линолевой кислоты (С18:2 n-6), этиловый эфир линолевой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,53 до приблизительно 0,56% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир линолевой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,53 до приблизительно 0,55% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир линолевой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,54 до приблизительно 0,55% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир линолевой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,54% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир линолевой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,38 до приблизительно 0,83% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир линолевой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,60% (а/а).
В воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), последний представлен в примерах воплощений в количестве менее чем 0,1% (а/а). В воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир гамма-линоленовой кислоты (С18:3 n-6), последний представлен в количестве менее чем 0,4% (а/а).
В воплощениях промежуточного сырья, которые дополнительно содержат этиловый эфир эйкозадиеновой кислоты (С20:2 n-6), последний представлен в количестве от приблизительно 0,00 до приблизительно 0,63% (а/а) в различных примерах воплощений. В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозадиеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,00 до приблизительно 0,45% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозадиеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,00 до приблизительно 0,27% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир эйкозадиеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,09% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир эйкозадиеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,00 до приблизительно 0,54% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир эйкозадиеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,25% (а/а).
В множестве воплощений промежуточного сырья, которое дополнительно содержит этиловый эфир дигомо-гамма-линоленовой кислоты (С20:3 n-6), DGLA-ЕЕ представлен в количестве от приблизительно 0,35 до приблизительно 0,68% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир дигомо-гамма-линоленовой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,41 до приблизительно 0,63% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир дигомо-гамма-линоленовой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,46 до приблизительно 0,57% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир дигомо-гамма-линоленовой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,26 до приблизительно 0,55% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир дигомо-гамма-линоленовой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,40% (а/а).
Некоторые дополнительные воплощения промежуточного сырья дополнительно содержат докозапентаеновую кислоту (С22:5 n-6) в форме этилового эфира. В множестве этих воплощений этиловый эфир докозапентаеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,54 до приблизительно 0,80% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир докозапентаеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,59% до приблизительно 0,76% (а/а). В различных воплощениях этиловый эфир докозапентаеновой кислоты представлен в количестве от приблизительно 0,63% до приблизительно 0,72% (а/а). В конкретных воплощениях этиловый эфир докозапентаеновой кислоты представлен в количестве приблизительно 0,67% (а/а).
В некоторых воплощениях этиловый эфир докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6) представлен в количестве от приблизительно 1,45% до приблизительно 7,21% (а/а). В некоторых воплощениях этиловый эфир докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6) представлен в количестве приблизительно 4,33% (а/а).
5.6.3 Комплексообразование с мочевиной
Промежуточное трансэтерифицированное сырье, имеющее определенный выше состав, подвергают комплексообразованию с включением мочевины. В типичных воплощениях количество мочевины, используемой для комплексообразования, оказывается в пределах алгоритмически определенного диапазона.
Таким образом, в еще одном аспекте представлен улучшенный способ переработки рыбьего жира в фармацевтические композиции, содержащие PUFA в форме свободной кислоты, в частности переработки рыбьего жира в описанные здесь фармацевтические композиции. Улучшение заключается в том, что промежуточное сырье трансэтерифицированного рыбьего жира, содержащего этиловые эфиры различных видов омега-3 и омега-6 PUFA в определенных процентных диапазонах, подвергают стадии комплексообразования с включением мочевины, где количество мочевины, используемой для комплексообразования, находится в пределах диапазона, рассчитанного в соответствии с (1) формулой I(a) или (2) в соответствии с формулой I(б), или (3) в соответствии с формулой I(a) и формулой I(б), где количество мочевины установлено на величину, которая находится в пределах установленного диапазона, и включает результаты для формул I(a) и I(б), такие как их среднюю величину, где формулы являются следующими:
Заданные величины для DHA и ЕРА выбраны на основе желаемой конечной композиции. Факторы обогащения, Fобогащение-DHA и Fобогащение-ЕРА, могут быть одинаковыми или разными. В типичном воплощении Fобогащение-DHA и Fобогащение-ЕРА являются одинаковыми с величиной приблизительно 100/0,34 или приблизительно 300.
Комплексообразование осуществляют в соответствии со стандартными способами, используя алгоритмически определенное количество мочевины. Смотри, например, патенты США №№4377526; 5106542; 5243046; 5679809; 5945318; 6528669; 6664405; 7541480; 7709668 и 8003813, описания которых включены здесь посредством ссылки.
В примере воплощения промежуточное сырье смешивают с раствором мочевины в этаноле. Комплексообразование осуществляют при 60-80°С, смесь затем охлаждают и затем фильтруют или центрифугируют для удаления комплексов мочевины. Этанол удаляют путем перегонки, и масло несколько раз промывают водой.
5.6.4 Завершающая обработка после образования комплексов
После удаления комплексов мочевины, не подвергшиеся комплексообразованию эфиры PUFA гидролизуют до свободных жирных кислот стандартными способами. Композицию дополнительно очищают перегонкой до или после гидролиза, и дополнительно подвергают завершающей обработке с использованием одного или более чем одного из следующих стандартных способов: обработка активированным углем, хроматографическая очистка, удаление растворителя, осветление, например при помощи отбеливающей глины, и сверхкритическая экстракция. Добавляют антиоксиданты, такие как ВНА (бутилоксианизол) или α-токоферол.
6. ПРИМЕРЫ
6.1 Пример 1: Комплексообразование с мочевиной требуется для надежного получения композиций омега-3 PUFA в форме свободной кислоты, которые удовлетворяют техническим требованиям
Комплексообразование с включением мочевины (образование клатрата) представляет собой стандартную стадию, часто применяемую в переработке рыбьего жира для удаления насыщенных и моно-ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, таким образом, обогащая получающуюся в результате композицию желаемыми длинноцепочечными омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами. Тем не менее, несмотря на длительное использование (смотри, например, патент США №4377526) и исследования, разработанные для того, чтобы охарактеризовать воздействия различных физико-химических параметров на способ (смотри, например Hayes et al., "Triangular Phase Diagrams То Predict The Fractionation Of Free Fatty Acid Mixtures Via Urea Complex Formation," Separation Sci. Technol. 36(1): 45-58 (2001) и Hayes, "Purification of Free Fatty Acids via Urea Inclusion Compounds," в Handbook of Functional Lipids (Taylor & Francis Group) (2005)), степень, с которой образование комплекса с мочевиной обогащает отдельные виды длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, включая виды омега-3 PUFA и омега-6 PUFA, остается непредсказуемой. Эта остаточная непредсказуемость в способе образования комплекса с мочевиной и возможность при образовании комплекса с мочевиной образовывать недопустимые уровни этилкарбамата, которые могут потребовать дополнительную обработку, исходно свидетельствовали в пользу исключения комплексообразования с мочевиной из способа переработки в промышленном масштабе, используемого для получения композиций омега-3 PUFA в форме свободной кислоты, фармацевтической степени чистоты, удовлетворяющих техническим требованиям, изложенным в таблице 1 ниже.
Тем не менее, ранние попытки разработать способ без мочевины продемонстрировали, что такие способы могут не приводить к воспроизводимому получению фармацевтических композиций в коммерческом масштабе, которые удовлетворяли бы требуемым целевым техническим требованиям к композиции. Таблица 2 ниже представляет данные для двух таких партий. Значения, которые попадают за пределы желаемого диапазона технических требований, подчеркнуты.
Соответственно, искали способ с использованием комплексообразования с мочевиной, и обнаружили, что строгий контроль видов PUFA в композиции, представленных в промежуточном сырье сложного этилового эфира, в сочетании с использованием количеств мочевины в пределах алгоритмически установленных диапазонов может дать возможность для надежного приготовления фармацевтических композиций, удовлетворяющих техническим требованиям, изложенным выше в таблице 1, не выходя за пределы приемлемых ограничений этилкарбамата.
Требования к композиции промежуточного сырья сложного этилового эфира представлены в разделе 5.6.2 и Примерах 2 и 4. Смотри таблицы 3-6, 8-9.
Обнаружено, что оптимальное количество мочевины, требующееся для использования, должно быть определено при помощи (1) формулы I(a), или (2) в соответствии с формулой I(б), или (3) в соответствии с формулой I(a) и формулой I(б), где количество мочевины установлено на величину, которая находится в пределах установленного диапазона, и включает результаты для формул I(a) и I(б), такие как средняя величина двух результатов, где формулы являются следующими:
Факторы обогащения, Fобогащение-DHA и Fобогащение-ЕРА, могут быть одинаковыми или разными. Обнаружено, что типичная величина при использовании партий промежуточного сырья, описанных в Примерах 2 и 4, составляет приблизительно 100/0,34 (т.е. приблизительно 300) для обеих партий.
6.2 Пример 2: Анализ композиции четырех примеров производственных партий, полученных с использованием контролируемого комплексообразования с мочевиной, подтверждает то, что технические требования удовлетворены
Готовили четыре примера производственной партии полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты. Жесткий контроль над композицией применяли в отношении промежуточного сырья сложного этилового эфира с использованием только партий, в которых указанные виды полиненасыщенных жирных кислот попадают в определенные пределы. Сначала эмпирически в лабораторных условиях определяли количество мочевины, используемое для комплексообразования в производственном масштабе, с использованием небольших тестируемых партий промежуточного сырья сложного этилового эфира и изменением концентрации мочевины, таким образом, изменяя отношение масло:мочевина:этанол. Подтвердили, что оптимальная концентрация, определенная при пробных расчетах, входила в диапазон, необходимый для алгоритма, описанного в Примере 1, и использовали эту концентрацию для промышленного изготовления.
Композицию промежуточного трансэтерифицированного сырья и конечную фармацевтическую композицию («действующее фармацевтическое начало» или «API») определяли при помощи газовой хроматографии. Результаты обобщены в таблицах 3-6 ниже.
Все четыре производственные партии API удовлетворяли требованиям к композиции, изложенным выше в таблице 1.
6.3 Пример 3: Контролируемое образование комплексов с мочевиной дифференцированно обогащает выбранные виды омега-3 и омега-6
Как ожидалось, стадия комплексообразования с мочевиной по существу уменьшает процентную долю насыщенных жирных кислот и моно-ненасыщенных жирных кислот в получающейся в результате композиции, таким образом, по существу обогащая ее полиненасыщенными жирными кислотами. Смотри таблицы 3-6, и ФИГ. 3А. Тем не менее, неожиданно, что проведение комплексообразования с мочевиной с использованием количеств мочевины, попадающих в пределы алгоритмически определенного диапазона, оказывает различное действие на обогащение отдельными видами омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот.
В таблице 7 представлена количественная оценка обогащения различными видами полиненасыщенных жирных кислот, сравнивающая преобладание промежуточного сырья сложного этилового эфира над свободной кислотой API, усредненное для четырех производственных партий, описанных в таблицах 3-6. Смотри также ФИГ. 3Б.
Хотя омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, как класс, по существу обогащены, эффект комплексообразования с мочевиной на омега-6 PUFA, как класс, отличалось от предполагаемого. В среднем, доля видов омега-6 DGLA и докозапентаеновой кислоты уменьшалась; гамма-линоленовой кислоты и арахидоновой кислоты увеличивалась; и обнаружен незначительный эффект в отношении линоленовой кислоты и эйкозадиеновой кислоты или отсутствие такого эффекта.
Авторы изобретения в частности отметили, что виды омега-3 докозапентаеновой кислоты, DPA (С22:5 n-3), обогащаются, тогда как доля соответствующих видов омега-6, имеющих идентичную длину цепи и степень ненасыщенности, докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6) уменьшается. Различный эффект образования комплекса с мочевиной на обогащение этими двумя изомерами в сочетании с различием их относительных концентраций в промежуточном сырье сложного этилового эфира приводит в результате к различию логарифмического порядка их концентраций в конечном API в виде свободной кислоты. Усреднение для четырех партий API, представленных в таблицах 3-6, продемонстрировало, что виды омега-3 докозапентаеновой кислоты, DPA, представлены в конечном API в средней концентрации 5,85% (а/а), тогда как виды омега-6 докозапентаеновой кислоты представлены в средней концентрации 0,46% (а/а).
При средней концентрации 5,85% (а/а) DPA представляет собой третий по преобладанию вид полиненасыщенной жирной кислоты в API, который превосходит только ЕРА и DHA. При таком уровне концентрация DPA также в 10 раз больше чем концентрация, о которой сообщали для более ранней фармацевтической композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, названной Purepa, в которой DPA, как сообщалось, представлена на уровне 0,5%. Смотри Belluzzi et al., Dig. Dis. Sci. 39(12): 2589-2594 (1994).
6.4 Пример 4: Анализ композиции десяти (10) примеров производственных партий API демонстрирует воспроизводимо повышенные уровни DPA
Дополнительные производственные партии готовили в соответствии со способами, описанными в Примере 2.
Данные для десяти (10) партий API, включая четыре партии, описанные в таблицах 3-6 в Примере 2, приготовленные из восьми (8) отличающихся партий промежуточного трансэтерифицированного (сложный этиловый эфир) сырья, представлены в нижеприведенных таблицах. Состав каждой из партий промежуточного сырья показан в таблице 8. В таблице 9 представлено среднее значение («AVG»), стандартное отклонение («STDEV», «SD») и дельта («Δ», абсолютная разница между +1 SD и -1 SD, +2 SD и -2 SD, и т.д.) для 8 партий промежуточного сырья для каждого из перечисленных (сложный этиловый эфир) видов. Композиция каждой из десяти партий конечного API представлена в таблице 10 ниже; Таблица 11 представляет среднее значение, стандартное отклонение и величину дельта для каждого из перечисленных (свободная кислота) видов в 10 партиях API.
Как очевидно из таблицы 11, различие логарифмического порядка в относительной концентрации в API видов омега-3 докозапентаеновой кислоты, DPA (С22:5 n-3) и изомера омега-6 докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6) поддерживается на уровне 5,31% (а/а) для DPA (С22:5 n-3) по сравнению с 0,57% (а/а) для докозапентаеновой кислоты (С22:5 n-6), что представляет собой 10-кратное увеличение концентрации DPA по сравнению с раннее известной композицией свободной кислоты омега-3 Purepa, о которой сообщалось в Belluzzi et al. (5,31 по сравнению с 0,5%).
Пример 5: Анализ композиции 21 примера производственных партий демонстрирует воспроизводимое увеличение уровней DPA
Высокая абсолютная и относительная концентрация видов омега-3 докозапентаеновой кислоты DPA обнаружена для 21 партии API, приготовленной с использованием комплексообразования с мочевиной, как обобщено в таблицах 12 и 13 ниже.
6.6. Пример 6: Влияния DPA на экспрессию генов в клетках печени прогнозируют большую клиническую эффективность обогащенных DPA композиций
DPA представляет собой третий наиболее распространенный вид полиненасыщенной жирной кислоты в фармацевтических композициях, проанализированных в вышеприведенных примерах, и представлен в концентрации, которая в 10 раз превосходит концентрацию в Purepa, представляющей собой более раннюю фармацевтическую композицию омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты. Хотя DPA представляет собой промежуточное соединение в пути биосинтеза от ЕРА к DHA (смотри ФИГ. 1), как ни странно, мало что известно о специфических биологических эффектах DPA. Смотри Kaur et al., "Docosapentaenoic acid (22:5n-3): a review of its biological effects" Prog. Lipid Res. 50: 28-34 (2011). Для выявления потенциального вклада DPA в клиническую эффективность фармацевтической композиции проводили эксперименты по определению профилей экспрессии генов.
6.6.1. Способы
Культура клеток и обработка. Клетки гепатокарциномы Hep G2 выращивали в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM) (Sigma-Aldrich), не содержащей сыворотки, с 4,5 г/л глюкозы, l-глутамина, NaHCO3 и пиридоксина HCl, дополненной 1% (об./об.) заменимых аминокислот, 1% Na-пируватом, 1% пенициллином/стрептомицином и 10% (об./об.) не содержащим жирную кислоту бычьим сывороточным альбумином (BSA), все из которых приобретены в Gibco BRL.
Культуры клеток переносили еженедельно путем трипсинизации и инкубировали при 37°С в увлажненном инкубаторе, содержащем 5% СО2. После 5 недель выращивания клеточной культуры добавляли в лунки в трех параллелях (250000 клеток/лунку) в конечных эффективных концентрациях, изложенных в таблице 14 ниже, ЕРА (эйкозапентаеновую кислоту, партия №0439708-2, Cayman Chemicals), DPA (докозапентаеновую кислоту, партия 163481-26, Cayman Chemicals) и DHA (докозагексаеновую кислоту, партия 0437083-5, Cayman Chemicals), разбавленные в DMEM без сыворотки непосредственно перед использованием,
Отношения ЕРА (в концентрации 100 мкМ), DHA (в концентрации 40 мкМ) и DPA (в концентрации 11 мкМ) выбирали для приближения к отношениям ЕРА, DHA и DPA в фармацевтических композициях (API), описанных в разделе 5.2 и Примере 5 (смотри таблицы 12 и 13). Абсолютные концентрации выбирали для наилучшего приближения диапазонов плазмы крови, обнаруженных у групп пациентов, получающих лечению 2 г и 4 г в исследовании EVOLVE, в пределах ограничения, накладываемого желаемыми отношениями в композиции, и ограничений, накладываемых культуральными условиями (смотри Пример 10). Меньшая концентрация DPA (1 мкМ) была выбрана для приближения к системному воздействию, которое можно ожидать в результате применения более ранней фармацевтической композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, названной Purepa, в которой DPA, как сообщалось, представлена на уровне 1/10 относительно обнаруженного в фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Клетки HepG2 инкубировали с идентифицированной жирной кислотой (ЕРА, DHA, DPA или определенными смесями) в течение суммарно 48 часов до сбора клеток и экстракции РНК.
Сбор клеток и выделение РНК. Тотальную РНК выделяли с использованием TRIzol в соответствии с указаниями производителя (Invitrogen). Качество РНК оценивали при помощи спектрофотометра Nanodrop 8000 (Thermo Scientific). Как изложено в таблице 14 выше, каждый из экстрактов РНК для каждой обработки имел отношение 260/280 от 2,0 до 2,2. РНК затем дополнительно очищали при помощи колонок Qiagen RNeasy. От 300 нг тотальной РНК на приготовление, набор Illumina TotalPrep RNA Amplification kit (Ambion) использовали для получения амплифицированной биотинилированной кРНК после обратной транскрипции в соответствии с методом Эбервайна. Аликвоты обработанных и контрольных образцов РНК отправляли в центральную лабораторию генной экспрессии для анализа. Оставшуюся часть образцов тотальной РНК хранили при -70°С.
Анализ экспрессии и анализ данных. Специфические транскрипты в биотинилированных кРНК измеряли при помощи флуоресцентной визуализации после прямой гибридизации с матрицами бусин Illumina НТ-12, v.4.0. Данные по экспрессии генов анализировали с использованием программного обеспечения Ingenuity® Report™ (Ingenuity Systems, Redwood City, CA).
6.6.2 Результаты
6.6.2.1 Определение профиля экспрессии демонстрирует, что биологические эффекты OPA отличаются от биологических эффектов ЕРА и DHA
Хотя DPA представляет собой промежуточное соединение в пути биосинтеза DHA из ЕРА, и хотя DPA, как известно, подвергается обратному превращению в ЕРА in vivo, Kaur et al., Prog. Lipid Res. 50:28-34 (2011), авторы изобретения обнаружили явно отличающиеся эффекты на экспрессию генов клеток печени после инкубации с DPA по сравнению с эффектами, обнаруженными для ЕРА и DHA.
Для высокоуровневой оценки сходства и различий эффектов на экспрессию геннов авторы изобретения использовали программное обеспечение Ingenuity® iReport™ для запроса данных экспрессии генов для самых частых 5 ответов, ранжированных в соответствии с алгоритмом Ingenuity® iReport™, обнаруженных после воздействия каждой из ЕРА (100 мкМ), DHA (40 мкМ) и DPA (11 мкМ) в различных специально отобранных категориях генов. Результаты обобщены в таблице 15 ниже. Аналогичная оценка с использованием других категорий представлена в следующей таблице 16. Используемые символы представляют собой: - свойство является уникальным для указанных видов жирных кислот; - свойство является общим для других видов жирных кислот; и - свойство наблюдали у всех 3 видов жирных кислот.
Жирным шрифтом выделены различия в действиях DPA, ЕРА и DHA во множестве категорий.
Различия в эффектах, оказываемых на экспрессию генов, также обнаружены с использованием другого анализа, в котором были идентифицированы конкретные гены, в наибольшей степени подвергающиеся повышающей и понижающей регуляции каждой из ЕРА (100 мкМ), DHA (40 мкМ) и DPA (11 мкМ). Данные соответствующим образом обобщены ниже в таблицах 17 (гены, подвергающиеся повышающей регуляции) и 18 (гены, подвергающиеся понижающей регуляции). Используемые символы представляют собой: - на экспрессию влияют обе концентрации DPA; экспрессию совместно регулируют другие виды жирных кислот, обозначенные в круглых скобках; гены, регулируемые всеми тремя видами жирных кислот.
Различия в эффектах DPA, ЕРА и DHA также легко видеть путем сравнения генов, на экспрессию которых однозначно влияет каждый из видов омега-3 PUFA.
Различия в эффектах DPA, ЕРА и DHA на экспрессию генов также можно обнаружить путем сравнения генов, на экспрессию которых в наибольшей степени влияют по меньшей мере два вида полиненасыщенных жирных кислот.
Эти анализы вместе демонстрируют, что существуют явные различия в эффектах ЕРА, DHA и DPA на множество физиологических, фармакологических и биохимических категорий. ЕРА, DHA и DPA не идентичны по эффектам; конкретные виды, которые представлены в композиции омега-3 PUFA, явно имеют значение для физиологических эффектов, которые композиция будет оказывать при введении.
6.6.2.2 DPA обладает значимой активностью при более высокой, но не при более низкой концентрации
Оценивали две концентрации DPA. Как указано выше, более высокую концентрацию DPA (11 мкМ) выбирали таким образом, что отношения ЕРА (концентрация 100 мкМ), DHA (концентрация 40 мкМ) и DPA (концентрация 11 мкМ) будут приближены к отношениям ЕРА, DHA и DPA в фармацевтических композициях, (API) описанных в разделе 5.2 и Примере 5, причем абсолютные концентрации выбирали для наилучшего приближения диапазонов плазмы крови, обнаруженных у групп пациентов в исследовании EVOLVE, в пределах ограничения, накладываемого желаемыми отношениями в композиции, и ограничений, накладываемых культуральными условиями (смотри Пример 10). Меньшая концентрация DPA (1 мкМ) была выбрана для приближения к системному воздействию, которое можно ожидать в результате применения более ранней фармацевтической композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, названной Purepa, в которой DPA, как сообщалось, представлена на уровне 1/10 относительно обнаруженного в фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В общем 310 генов однозначно отвечали на более высокий, а не на более низкий уровень DPA. Большое количество генов, которые демонстрируют статистически значимые изменения в экспрессии генов, позволяют предположить, что DPA будет оказывать существенные биологические эффекты при достижении более высокой концентрации in vivo. Наоборот, меньшая концентрация DPA явно представляет собой подпороговую дозу, по меньшей мере в отношении регуляции этих 310 генов, и гораздо меньший ответ можно ожидать при этой меньшей концентрации в плазме крови in vivo.
Когда эффекты оценивают в отношении генов, которые широко распределяют по категориям при помощи программного обеспечения iReport™, как влияющие на молекулярную и клеточную функцию, две подкатегории однозначно находятся в пределах 5 наибольших, ранжированных при помощи алгоритма Ingenuity® iReport™ при более высокой, но не меньшей концентрации DPA, а именно вовлеченные в экспрессию генов и оказывающие влияние на посттранскрипционную модификацию РНК. Учитывая возможность плейотропных эффектов второго порядка, вызванных изменениями в экспрессии генов, которые кодируют белки, влияющие на экспрессию генов, и генов, кодирующих белки, влияющих на посттранскрипционную модификацию, эти результаты приводят к выводу о том, что DPA способна модулировать большое количество метаболических путей при более высокой, но не при более низкой концентрации.
Действие пороговой дозы также может быть обнаружено путем фокусирования на трех категориях генов, которые релевантны для клинических эффектов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот: генов, вовлеченных в липидный метаболизм, генов, вовлеченных в физиологию сердечно-сосудистой системы, и генов, вовлеченных в воспаление (распределение генов по определенным категориям осуществлялось автоматически при помощи программного обеспечения iReport™). Результаты представлены в таблице 24 ниже.
Как представлено в таблице 24, только 2 гена, вовлеченные в липидный метаболизм, продемонстрировали ответ на концентрацию 1 мкМ DPA, тогда как 22 гена липидного метаболизма однозначно реагировали со статистически значимым изменением экспрессии при инкубации в присутствии 11 мкМ DPA. Если сфокусироваться на липидном метаболизме, то 1 мкМ DPA явно представляет собой подпороговую дозу, тогда как 11 мкМ оказывает значительные эффекты.
Оказалось, что большее количество генов отвечает на дозу 1 мкМ DPA в категории физиологии сердечно-сосудистой системы, и авторы изобретения обнаружили пятикратное (а не 10-кратное) увеличение количества генов, на которые влияет 11 мкМ DPA. Даже большее количество генов, вовлеченных в воспалительные пути, отвечает на 1 мкМ DPA, причем лишь небольшое увеличение количества генов обнаруживается при 11 мкМ.
Концентрация in vitro 11 мкМ меньше чем приблизительная концентрация в плазме крови 90 мкМ, обнаруженная у пациентов исследования EVOLVE, получающих 4 г/сутки. Смотри Пример 10. Таким образом, результаты позволяют предсказать, что клинически значимая доза обогащенной DPA композиции, описанной в разделе 5.2 и Примере 5 (смотри таблицы 12 и 13), оказывает значительные метаболические эффекты, включая эффекты на липидный метаболизм, физиологию сердечно-сосудитой системы и воспаление. Немного, если вообще какие-либо из этих эффектов, специфичных для DPA, можно ожидать для концентрации DPA в 10 раз меньшего уровня, обнаруженного в более раннем препарате Purepa.
6.6.2.3 DPA в более высокой концентрации влияет на экспрессию множества генов липидного метаболизма
22 гена липидного метаболизма, которые демонстрируют статистически значимые изменения в экспрессии при концентрации DPA 11 мкМ, но не концентрации 1 мкМ, идентифицированы в таблице 25 ниже.
Эффекты DPA на экспрессию некоторых из этих генов позволяют сделать вывод о том, что DPA при аналогичной концентрации in vivo должна приводить к улучшению различных клинически значимых липидных параметров.
Например, DPA в концентрации 11 мкМ оказывает повышающую регуляцию в отношении ACADSB, представляющей собой коротко/разветвленно-цепочечную ацил-СоА дегидрогеназу. Продукт гена ACADSB вовлечен в разрушение триглицеридов; можно ожидать, что повышающая регуляция приводит в результате к меньшим уровням триглицеридов в сыворотке крови. HMGCR, который подвергается понижающей регуляции, кодирует HMG-CoA редуктазу, представляющую собой фермент, ограничивающий скорость синтеза холестерина и мишень для статинового ингибирования. Таким образом, аналогично действию статинов, понижающая регуляция экспрессии гена HMGCR со стороны DPA должна приводить к благоприятным уменьшениям отношения общий холестерин:НDL. SQLE, который также подвергается понижающей регуляции, кодирует скваленэпоксидазу, которая катализирует первую стадию окисления в биосинтезе стерола и, как полагают, представляет собой один из ферментов, ограничивающих скорость данного пути. Понижающая регуляция SQLE также должна приводить к уменьшению уровня общего холестерина.
6.6.2.4 Обобщение результатов определения профиля экспрессии
Проведенные авторами изобретения эксперименты по определению профиля экспрессии с использованием линии клеток печени демонстрируют, что DPA оказывает значимую биологическую активность в концентрации, которая приближается к уровням в плазме крови, обнаруженным у пациентов-людей, которым ежесуточно вводили дозу 4 г иллюстративной партии фармацевтической композиции, обогащенной DPA.
В этой концентрации DPA влияет на экспрессию генов в множестве метаболических путей, включающих гены в категориях, которые, как известно, связаны с клиническими эффектами омега-3 полиненасыщенных жирных кислот: гены, вовлеченные в липидный метаболизм, гены, вовлеченные в физиологию сердечно-сосудистой системы, и гены, вовлеченные в воспаление. Ожидают значительных эффектов второго порядка, учитывая изменения, которые авторы изобретения обнаружили в экспрессии генов, кодирующих белки, влияющие на генную экспрессию, и генов, кодирующих белки, влияющие на посттранскрипционную модификацию.
Специфические эффекты в отношении экспрессии нескольких генов, вовлеченных в липидный метаболизм, позволяют сделать вывод о том, что DPA в аналогичной концентрации in vivo должна приводить к улучшению различных клинически значимых липидных параметров. В частности, авторы изобретения обнаружили зависимую от DPA повышающую регуляцию ACADSB, представляющей собой коротко-/разветвлено-цепочечную ацил-СоА дегидрогеназу, которая, как ожидают, приводит в результате к меньшим уровням триглицеридов в сыворотке крови; понижающую регуляцию HMGCR, которая, по аналогии с лечением статинами, должна приводить к благоприятным уменьшениям отношения общий холестерин:HDL; и понижающую регуляцию SQLE, которая аналогично должна приводить к уменьшению уровней общего холестерина.
Эти действия отличаются от эффектов, обнаруженных для ЕРА и DHA.
Эксперименты авторов изобретения продемонстрировали статистически значимые дозозависимые эффекты DPA при меньшей концентрации, выбранной для имитации в 10 раз меньшей концентрации DPA в более ранней композиции омега-3 свободной кислоты, эффекты затрагивали 10 раз меньше генов, чем при более высокой концентрации DPA, выбранной для имитации концентраций DPA в плазме крови, наблюдавшихся в клиническом исследовании фармацевтических композиций обогащенных DPA, описанных здесь. По меньшей мере в отношении 300 генов, однозначно регулируемых более высокой концентрацией DPA, в особенности включая гены, благоприятно влияющие на метаболизм липидов, меньшая концентрация DPA оказывает подпороговое воздействие, и, как можно ожидать, in vivo обеспечивает субтерапевтическую дозу.
6.7 Пример 7: Клиническое исследование ECLIPSE
6.7.1 Лекарственные агенты
Lovaza® - прописанные капсулы Lovaza® приобретены из коммерческих источников в США. В соответствии одобренной FDA инструкцией к продукту каждая капсула Lovaza® массой 1 грамм содержит по меньшей мере 900 мг этиловых эфиров омега-3 жирных кислот, полученных из рыбьего жира, преимущественно комбинацию этиловых эфиров эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА - приблизительно 465 мг) и докозагексаеновой кислоты (DHA - приблизительно 375 мг). Независимый композиционный анализ не проводился.
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВО (Epanova®). Готовили мягкие капсулы из свиного желатина Типа А, покрытые Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG), каждая из которых содержала один грамм композиции PUFA, в которой полиненасыщенные жирные кислоты представлены в форме свободных жирных кислот («API»). Инкапсулированное API имеет состав, представленный в таблице 26.
6.7.2 Схема исследования
Проводили рандомизированное четырехстороннее перекрестное открытое исследование разовой дозы с двумя различными способами лечения: 4 грамма Epanova® или 4 г Lovaza®, каждый из которых вводили с пищей, имеющей низкое и высокое содержание жира, 54 здоровым взрослым людям. ФИГ. 4 представляет блок-схему лечения, иллюстрирующую схему исследования: кратко, после периода выведения препарата из организма субъектов случайным образом распределяли в одну из двух последовательностей лечения:
Период приема пищи с низким содержанием жира (периоды 1 и 2): отсутствие завтрака (голодание); ланч без жира (0 г жира; 600 ккал) после 4-часового забора крови; ужин с низким содержанием жира (9 г жира; 900 ккал) после 12-часового забора крови. Продукты питания с низким содержанием жира представляли собой: йогурт без жира, фруктовый салат, бисквитное печенье «Fig Newtons» без жира, полуфабрикаты «Lean Cuisine». Период приема пищи с высоким содержанием жира (периоды 3 и 4): завтрак с высоким содержанием жира (20 г жира; 600 ккал) непосредственно после 0,5-часового забора крови; ланч с высоким содержанием жира (30 г жира; 900 ккал) после 4-часового забора крови; и ужин с высоким содержанием жира (30 г жира; 900 ккал) после 12-часового забора крови. Продукты питания с высоким содержанием жира представляли собой: сэндвич для завтрака и опудренные мини-пончики; сырная пицца; картофельные чипсы; и панини с сыром и ветчиной.
Требования к отборочному периоду выведения препарата из организма до исследования представляли собой: 60 суток на рыбий жир, добавки ЕРА или DHA или витаминизированные продукты питания; 7 суток на рыбу, льняное семя, семена периллы многолетней, масло конопли, спирулины или черной смородины, статины, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции холестерина или фибраты. Перекрестный период выведения препарата из огранизма составлял, по меньшей мере, 7 суток.
Вечером перед визитом в клинику субъекты употребляли ужин с низким содержанием жира за 12 часов перед моментом времени 0 для каждого периода лечения (9 г жира; 900 ккал). Исследуемый продукт (Epanova® или LOVAZA®) вводили утром после забора крови перед введением дозы (момент времени 0). Забор крови для фармакокинетических исследований для каждого 2-суточного периода лечения -1,0, -0,5 и 0 часов (до введения дозы) и после введения дозы через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 и 12 часов (+/- 5 минут) для 1-х суток и через 24 часа (+/-15 мин) для 2-х суток.
6.7.3 Фармакокинетические и статистические анализы
Следующие фармакокинетические параметры для концентраций ЕРА и DHA в плазме крови рассчитывали для изменения, скорректированного относительно базового уровня, в общих и индивидуальных концентрациях ЕРА и DHA при помощи стандартных бескомпартментных способов: AUC0-t, AUC0-inf, Cmax и Tmax.
Первичные показатели биологической доступности: логарифмически преобразованная площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUCt) и максимальная измеренная концентрация в плазме крови (Cmax) в течение 24-часового интервала для изменения, скорректированного относительно базового уровня, общих и индивидуальных концентраций ЕРА и DHA.
Концентрации в плазме крови корректировали относительно базового уровня перед расчетом фармакокинетических параметров. Величины откладывали для изменения, скорректированного относительно базового уровня в геометрических средних (логарифмическое преобразование).
Дисперсионный анализ (ANOVA) использовали для оценки логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров на наличие различий в зависимости от способов лечения, периода, последовательности введения доз и субъектов в последовательности.
Отношения средних рассчитывали с использованием средних значений по методу наименьших квадратов для логарифмически преобразованных AUC0-t, AUC0-inf и Cmax.
Отношения средних значений и их 90% доверительные интервалы должны лежать выше верхнего предела 125,00% для AUC0-t, AUC0-inf и Cmax для того, чтобы продемонстрировать, что Epanova® обладает превосходящей относительной биологической доступностью по сравнению с Lovaza® с учетом диеты.
6.7.4 Результаты
Исследуемая популяция. В исследование вовлечены 54 здоровых взрослых человека, 41 мужчина (75,9%) и 13 женщин (24,1%), в возрасте от 21 до 77. 51 субъект (94,4%) завершил все периоды лечения, тогда как 53 субъекта (98,1%) завершили часть исследования с низким содержанием жира. Популяцию преимущественно составляли чернокожие люди или афроамериканцы (66,7%) с 31,5% белых людей и 1,8% азиатов.
Биологическая доступность. На ФИГ. 5 показано сравнение биологической доступности общих ЕРА и DHA (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы (4 г) Lovaza® в течение периодов с высоким и низким содержанием жира (прием дозы натощак), подтверждая то, что биологическая доступность Lovaza значительно снижена для диеты с низким содержанием жира. Изменение, скорректированное относительно базового уровня, общих уровней ЕРА и DHA в плазме крови демонстрирует, что AUCt для Lovaza® в период приема пищи с низким содержанием жира снижена на 83,3% по сравнению с Lovaza® в период приема пищи с высоким содержанием жира: 661,6 по сравнению с 3959,5 нмоль⋅ч/мл, соответственно (р менее 0,0001) (данные, усредненные по методу наименьших квадратов, приведены в таблице 27 ниже). СМАХ для Lovaza® в период приема пищи с низким содержанием жира снижен на 80,6% по сравнению с периодом приема пищи с высоким содержанием жира (р менее 0,0001) и Тмах увеличена на 62% в период приема пищи с низким содержанием жира по сравнению с периодом приема пищи с высоким содержанием жира (10,2 по сравнению с 6,3 ч, соответственно; р равно 0,0001).
На ФИГ. 6 показано сравнение биологической доступности общих ЕРА и DHA (изменение, скорректированное относительно базового уровня) в течение периода приема пищи с высоким содержанием жира после разовой дозы (4 г) Lovaza® по сравнению с разовой дозой (4 г) Epanova®, демонстрируя, что в течение периодов приема пищи с высоким содержанием жира, в которых подтверждали, наибольшую биологическую доступность Lovaza®, биологическая доступность ЕРА и DHA все же является существенно больше при введении в форме свободной кислоты (Epanova®), нежели чем в форме композиции соответствующего этилового эфира омега-3 композиции (Lovaza®) (р<0,0007).
ФИГ. 7 сравнивает биологическую доступность общих ЕРА и DHA (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы Epanova по сравнению с Lovaza в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жира, демонстрируя то, что изменение общих уровней ЕРА и DHA в плазме крови, скорректированное относительно базового уровня, демонстрирует в 4,6 раз большую AUCt для Epanova® чем для Lovaza® в течение периодов приема пищи с низким содержанием жира: 3077,8 по сранению с 668,9 нмоль-ч/мл, соответственно (р менее 0,0001) (средние данные по методу наименьших квадратов в таблице 28 ниже). Cmax для Epanova® в 3,2 раза больше чем для Lovaza® (p менее 0,0001) и Tmax на 20% короче чем для LOVAZA® (8 по сравнению с 10 ч, соответственно; p равно 0,0138).
ФИГ. 8 сравнивает биологическую доступность ЕРА (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы Epanova® по сравнению с Lovaza® в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жира, демонстрируя в 13,5 раз большую AUCt для Epanova® чем для Lovaza® в течение периодов приема пищи с низким содержанием жира: 578,2 по сравнению с 42,7 мкг ч/мл, соответственно (р менее 0,0001) (средние данные по методу наименьших квадратов представлены в таблице 29 ниже). Cmax для Epanova® в 5,6 раз больше чем для Lovaza® (р менее 0,0001) и Tmax на 12% короче чем для Lovaza® (8 по сравнению с 9 часами, соответственно; p равно 0,2605).
ФИГ. 9 сравнивает биологическую доступность DHA (изменение, скорректированное относительно базового уровня) после разовой дозы Epanova® по сравнению с Lovaza® в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жира, демонстрируя, в 2,2 раза большую AUCt для Epanova®, чем для Lovaza® в течение периодов соблюдения диеты с низким содержанием жира: 383,1 по сравнению с 173,4 мкг ч/мл, соответственно (р менее 0,0001) (данные для средних значений по методу наименьших квадратов представлены в таблице 30 ниже). Cmax для Epanova® в 1,9-раз больше чем для Lovaza® (p менее 0,0001) и Tmax на 21% короче чем для Lovaza® (8 по сравнению с 11 часами, соответственно; p равно 0,0148). Обнаружена в 2,2 раза большая биологическая доступность DHA в Epanova® по сравнению с Lovaza®, несмотря на то, что DHA на 42% меньше в композиции Epanova®.
ФИГ. 10A и 10В представляют ответы AUC0-t У индивидуальных субъектов в течение диет с низким и высоким содержанием жира, выраженные как отношение (%)AUC0-t для низкого содержания жира к AUC0-t для высокого содержания жира. Отрицательные отношения не представлены. Данные демонстрируют, что в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жира у 30 из 54 (56%) субъектов, принимающих Epanova® (свободные жирные кислоты), по сравнению с 3 из 52 (6%), принимающих Lovaza® (этиловые эфиры жирных кислот), поддерживались AUCt, которые составляли не менее 50% от соответствующих AUCt в период диеты с высоким содержанием жира.
В общей сложности 51 побочное действие было зафиксировано у 29 субъектов. Наиболее частые побочные действия представляли собой головные боли (10 субъектов) и жидкий стул или диарея (9 субъектов). Все побочные действия были слабыми по тяжести, и ни одно из них не было серьезным. Отсутствовали клинически значимые изменения в лабораторных оценках, оценках жизненных показателей или физических оценках.
6.7.5 ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Изменение, скорректированное относительно базового уровня, в профилях поглощения (AUC) в общем для ЕРА и DHA и профилях поглощения отдельно для ЕРА и DHA для Epanova® (омега-3 PUFA в форме свободной кислоты) были значимо больше чем для Lovaza® (этиловые эфиры омега-3-PUFA) в течение периода диеты с высоким содержанием жира и значительно лучше в течение периода соблюдения диеты с низким содержанием жира. Кроме того, существовало весьма значительное влияние со стороны содержания жира в пище на биологическую доступность Lovaza®, тогда как биологическая доступность Epanova® была гораздо более предсказуемой вследствие весьма умеренного влияния со стороны пищи. Превосходная не зависящая от жира биологическая доступность Epanova® по сравнению с Lovaza® является клинически значимой, поскольку субъектам с сильно повышенными уровнями триглицеридов требуется диета с очень низким содержанием жира. Эти открытия демонстрируют значимое терапевтическое преимущество композиции омега-3 в форме свободной кислоты для лечения тяжелой гипертриглицеридемии в свете рекомендации NCEP ATP III, согласно которой эти субъекты должны придерживаться диеты с низким содержанием жира во время вспомогательной терапии.
6.8 Пример 8: 14-суточное исследование биологической доступности Для определения того, поддерживались ли эффекты, обнаруженные после введения разовой дозы, после повторного введения доз, провели более длительное исследование. ФИГ. 11 представляет собой блок-схему лечения, иллюстрирующую схему 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности, в котором исследуемое лекарство (Lovaza® или Epanova®) принимали внутрь во время завтрака с низким содержанием жира. В отличие от этого, в исходном исследовании ECLIPSE, описанном в примере 7, группе, соблюдающей диету с низким содержанием жира, дозы давали натощак.
Изменения относительно базового значения до стабильного состояния в уровнях ЕРА и DHA в группе Lovaza® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности согласовывали с предыдущими исследованиями, как показано в таблице 31, в которой представлено среднее процентное изменение в ЕРА и DHA в обнаруженных предшествующих исследованиях.
ФИГ. 12А представляет средние нескорректированные общие концентрации ЕРА и DHA в зависимости от времени (линейная шкала) как для лечения Lovaza®, так и для лечения Epanova®. ФИГ. 12Б представляет собой гистограмму, демонстрирующую различие нескорректированных ЕРА и DHA (нмоль/мл) для моментов времени, заключенных в скобки на ФИГ. 12А. ФИГ. 12А и 12Б демонстрируют, что после 14 суток введения дозы, накопление ЕРА и DHA для Epanova® было в 2,6 раз более высоким чем для Lovaza® у субъектов, которых поддерживали на диете с низким содержанием жира.
ФИГ. 13 представляет средние скорректированные к базовому уровню общие концентрации ЕРА и DHA в зависимости от времени (линейная шкала) для лечения Lovaza® по сравнению с лечением Epanova® в 14-суточном сравнительном исследовании биологической доступности, демонстрирующем, что после 14 суток введения дозы при приеме пищи с низким содержанием жира, уровни ЕРА и DHA (AUC0-24) для Epanova® были в 5,8 раз более высокими чем для Lovaza® у субъектов, которых поддерживали на диете с низким содержанием жира.
ФИГ. 14А представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение относительно базового значения до стабильного состояния нескорректированных уровней в крови для ЕРА и DHA в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности, демонстрирующего, что уровни ЕРА и DHA в крови увеличивались на 316% относительно базового значения до стабильного состояния в группе Epanova® по сравнению с 66% в группе Lovaza. ФИГ. 14Б представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение относительно базового значения до стабильного состояния нескорректированных Cavg для ЕРА и DHA в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности, демонстрирующего, что уровни средней концентрации (Cavg) ЕРА и DHA увеличивались на 448% относительно базового значения в группе Epanova® по сравнению с 90% в группе Lovaza®.
ФИГ. 15А представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение относительно базового значения до стабильного состояния общих уровней в крови DHA в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности, демонстрирующего, что уровни DHA увеличивались на 109% относительно базового значения до стабильного состояния в группе Epanova® по сравнению с 34% в группе Lovaza®. ФИГ. 15Б представляет увеличение относительно базового значения до стабильного состояния для уровней DHA Cavg в группе Epanova® по сравнению с группой Lovaza® в 14-суточном сравнительном исследовании биологической доступности, и демонстрирует, что уровни средней концентрации (Cavg) для DHA увеличивались на 157% относительно базового значения в группе Epanova® по сравнению с 47% в группе Lovaza®.
ФИГ. 16А представляет собой гистограмму, на которой изображено увеличение относительно базового значения до стабильного состояния общих уровней ЕРА в крови в группах Lovaza® и Epanova® 14-суточного сравнительного исследования биологической доступности, и демонстрирует, что уровни ЕРА увеличивались на 1021% относительно базового значения до стабильного состояния в группе Epanova® по сравнению с 210% в группе Lovaza®. ФИГ. 16Б представляет среднее увеличение концентрации относительно базового значения до стабильного состояния, и демонстрирует, что уровни Cavg ЕРА увеличивались на 1465% относительно базового значения в группе Epanova® по сравнению с 297% в группе Lovaza®.
Данные демонстрируют, что увеличение биологической доступности, обнаруженное после введения разовой дозы в исследовании ECLIPSE поддерживается, даже увеличивается, в течение более длительного периода (2 недели). Дополнительно, разрозненные специфические для субъектов данные (не представленны) демонстрируют, что у субъекта с наименьшим ответом на Epanova® по-прежнему обнаруживается большая Cmax ЕРА и DHA на 14 сутки, по сравнению с субъектом с самым лучшим ответом на Lovaza®.
Увеличенные Cavg и общие уровни в крови клинически релевантных видов омега-3 PUFA, достигаемые для Epanova® по сравнению с Lovaza®, позволяют предсказать значительно улучшенную эффективность в отношении снижения уровней триглицеридов в сыворотке крови и уменьшения риска сердечнососудистого заболевания.
6.9 Пример 9: 13-недельное исследование на крысах
В данном исследовании сравнивали воздействие омега-3 и ее эффекты на уровни липидов в сыворотке крови крыс, которых лечили эквивалентными дозами Epanova® или LOVAZA® в течение 13 недель.
Для данного исследования выбирали крыс Sprague Dawley, поскольку они представляют собой штамм крыс, используемый в токсикологической программе исследования Lovaza®, и, таким образом, обеспечивая возможность для непосредственного сравнения данных исследования в соответствии с настоящим изобретением с использованием Epanova® с публично доступными данными по токсичности у крыс, опубликованными в Lovaza® Summary Basis of Approval. Схема исследования обеспечивала надежную токсикологическую оценку Epanova® при выборе доз, основанном на публично доступных данных по токсичности у крыс для Lovaza® (максимально переносимая доза составляет 2000 мг/кг). Крысы Sprague Dawley обеспечивают модель, которая, как представляют, позволяет предсказать действия омега-3 PUFA на липидные изменения для триглицеридов и общего холестерина у субъектов-людей. Результаты для 13 недель представлены в таблице 32 ниже.
Как представленно в таблице 32, Epanova обеспечивала не только значительно более высокие максимальные концентрации DHA и ЕРА в плазме крови (Cmax) по сравнению с Lovaza®, но также обеспечивала значительно более высокие AUC(0-t) для двух видов омега-3; AUC(0-t) представляет собой измерение системного ответа. Большая биологическая доступность и длительное системное воздействие этих двух видов омега-3 PUFA при терапии Epanova® привели в результате к длительным различиям в эффективности снижения уровня липидов, тогда как Epanova® осуществляла по существу большее снижение уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме крови по сравнению с обнаруженным для LOVAZA®. Таким образом, описанные здесь композиции обеспечивают большую эффективность в отношении двух клинически важных сердечно-сосудистых параметров.
6.10 Пример 10: Исследование EVOLVE
6.10.1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ АГЕНТЫ
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВО (Epanova®). Готовили мягкие капсулы из свиного желатина Типа А, каждая из которых содержала один грамм (1 г) композиции PUFA, содержащей омега-3 PUFA в форме свободной кислоты («API»). Капсулы покрывали Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG). API имел состав, приведенный для партии 2 таблицы 10 (смотри пример 4 выше).
ПЛАЦЕБО. Готовили капсулы, содержащие оливковое масло, для использования в качестве контроля.
6.10.2 СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
12-недельное двойное слепое исследование с оливковым маслом в качестве контроля проводили в Соединенных Штатах Америки, Дании, Венгрии, Индии, Голландии, России и Украине. Субъектов отбирали на основе высоких уровней триглицеридов в диапазоне 500-2000 мг/дл. Субъектов случайным образом отбирали так, чтобы они получали 2, 3 или 4 грамма Epanova®, или 4 грамма оливкового масла в качестве плацебо. Общая схема исследования проиллюстрирована на ФИГ. 17, где ФИГ. 18 представляет более детализированную блок-схему лечения, дополнительно идентифицирующую моменты времени визитов для исследования. Первичный конечный показатель исследования представлял собой процентное изменение уровней триглицеридов в плазме крови относительно базового значения к концу лечения («ЕОТ»). Вторичный конечный показатель исследования представлял собой процентное изменение He-HDL-холестерине («He-HDL-С») в плазме крови относительно базового значения к EOT.
6.10.3 РЕЗУЛЬТАТЫ
ФИГ. 19 демонстрирует распределение всех субъектов, где «АЕ» представляет собой сокращение для словосочетания «побочное действие» и «SAE» представляет собой сокращение для словосочетания «серьезное побочное действие».
Исходно отбирали в общей сложности 1356 субъектов, и из них 399 были отобраны для участия в исследовании. Из 399 субъектов 99 получали оливковое масло в качестве плацебо, 100 получали Epanova® 2 г/сутки; 101 получали Epanova® 3 г/сутки; и 99 получали Epanova® 4 г/сутки. Таблица 33 демонстрирует измерения средних уровней триглицеридов (TG) и холестерина для субъектов после случайного распределения (перед лечением) по сравнению с желаемыми уровнями, описанными в Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), выпущенном National Heart Lung and Blood Institute.
Из числа пациентов, получающих оливковое масло, в общей сложности пять выбыли из исследования по следующим причинам: отозванное согласие (1), утрата возможности связи с пациентом (1) и другие причины (3). Из числа пациентов, получающих Epanova® 2 г/сутки, в общей сложности семь выбыли из исследования по следующим причинам: побочные действия (5), отозванное согласие (1) и другие причины (1). Из числа пациентов, получающих Epanova® 3 г/сутки, в общей сложности 14 выбыли из исследования по следующим причинам: побочные действия (7), нарушение схемы лечения (2), отозванное согласие (1), утрата возможности связи с пациентом (3) и другие причины (1). Из числа пациентов, получающих Epanova® 4 г/сутки, 9 выбыли из исследования по следующим причинам: побочные действия (5), нарушение схемы лечения (1), отозванное согласие (2) и другие причины (1).
Epanova® позволяла достичь первичного конечного показателя снижения уровня триглицеридов и вторичного показателя снижения уровня не-HDL холестерина (общий уровень холестерина минус уровень HDL-холестерина) («не-HDL-С») при всех дозах, и обеспечивал статистически значимые уменьшения в множестве признанных маркеров атерогенности: Аро В, Аро CIII, RLP и LpPLA2. У пациентов, получающих сопутствующую статиновую терапию, Epanova® обеспечила дополнительную эффективность в отношении ключевых липидных параметров: TG; не-HDL-C; HLD-c; общий холестерин (ТС); и TC/HDL-C.
Уровни ЕРА, DHA и DPA в плазме крови - три вида омега-3 Ic-PUFA, в наибольшем количестве находящиеся в Epanova® - измеряли на базовом уровне и в конце лечения (EOT), а также уровни в плазме крови омега-6 Ic-PUFA, арахидоновой кислоты (АА). В таблице 34 ниже отдельно представлены средние значения для базовых уровней в плазме крови, медиана для базовых уровней в плазме крови, среднее значение уровней в плазме крови к концу лечения (EOT) и медиана уровней в плазме крови EOT для ЕРА, DHA, DPA и АА, а также TG, NHDL-C, HDL-C, VLDL-C и LDL-C.
Базовые уровни в плазме крови для ЕРА, DHA, DPA и АА указывают на эффективное случайное распределение субъектов по подвергаемым лечению группам. Отношения ЕРА:АА для базовых уровней составляли приблизительно 0,10 (смотри таблицу 37 ниже).
ФИГ. 20А-20Д представляют средние базовые уровни в плазме крови и уровни в плазме крови к концу лечения («ЕОТ») (в мкг/мл) для ЕРА (ФИГ. 20А), DHA (ФИГ. 20Б), DPA (ФИГ. 20В) и АА (ФИГ. 20Г) для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE. ФИГ. 20Д сравнивает средние базовые и EOT уровни ЕРА для каждой из подвергаемых лечению групп и контрольной группы (оливковое масло) со значениями, ранее приведенными для ECLIPSE (смотри пример 7), 14-суточного исследования биологической доступности (смотри Пример 8), исследования статинового межлекарственного взаимодействия (Statin DDI) и не связанного с ними исследования JELIS, проведенного другими исследователями для отличающейся композиции омега-3 PUFA («JELIS»). Следует отметить, что субъекты-японцы в исследовании JELIS имели более высокие базовые уровни ЕРА. ФИГ. 21А-21Г представляют медиану базовых уровней в плазме крови и уровней в плазме уровни к концу исследования (EOT) (в мкг/мл) для ЕРА (ФИГ. 21A), DHA (ФИГ. 21Б), DPA (ФИГ. 21В) и АА (ФИГ. 21Г).
В таблице 35 ниже приведено среднее значение изменения и медиана изменения абсолютных уровней в плазме крови от базового значения к EOT для ЕРА, DHA, DPA и АА, а также TG, NHDL-C, HDL-C, VLDL-C и LDL-C.
ФИГ. 22А, 22Б, 26А и 26Б представляют данные в таблице выше, демонстрирующие изменение от базового значения к EOT в абсолютных уровнях в плазме крови (в мкг/мл) для АА, DHA, ЕРА и DPA для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE, где ФИГ. 22А представляет среднее изменение, а ФИГ. 22Б представляет медиану изменения относительно базового значения.
В таблице 36А ниже отдельно представлены среднее значение, медиана и среднее процентное изменение по методу наименьших квадратов от базового значения к EOT уровней в плазме крови для ЕРА, DHA, DPA и АА, а также TG, NHDL-C, HDL-C, VLDL-C и LDL-C для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE.
В таблице 21Б ниже отдельно представлены процентное изменение от базового значения к EOT и среднее изменение по методу наименьших квадратов средних уровней в плазме крови и медианы уровней в плазме крови для АроВ, ApoCIII, LpPLA2 и RLP для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE.
ФИГ. 23А представляет среднее изменение от базового значения к EOT в виде процентного изменения относительно базовой величины для АА, DHA, ЕРА и DPA в каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE, и ФИГ. 23Б представляет медиану процентного изменения от базового значения к EOT.
Таблица 37 ниже представляет отношения ЕРА/АА в начале и в конце лечения для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании EVOLVE.
Как можно видеть из таблиц 35 и 36А и ФИГ. 20-23, 12-недельное лечение с использованием Epanova® вызвало значительное увеличение уровней ЕРА, DHA и DPA в плазме крови. Например, в дозе 2 г среднее процентное изменение от базового значения к EOT уровней ЕРА в плазме крови составило 411%; в дозе 4 г 778%. Медиана процентного изменения уровней ЕРА в плазме крови составила соответственно 254% и 405%. В дозе 2 г среднее процентное изменение от базового значения к EOT уровней DHA в плазме крови составило 69%; в дозе 4 г среднее процентное изменение составило 106%. Медиана процентного изменения уровней DHA в плазме крови была менее значительной, с изменением 61,2% для 2 г Epanova® и изменением 65,5% для 4 г.
Повышения уровней ЕРА, DHA и DPA в плазме крови сопровождались значительным уменьшением уровней АА в плазме крови, причем при схеме введения дозы 4 г достигалось среднее уменьшение на 95,8 мкг/мл и медиана уменьшения 89,2 мкг/мл, что соответствует среднему процентному уменьшению на 18%, медиане процентного изменения на 25,9%, и среднему изменению по методу наименьших квадратов 23,2%. Следует заметить, что обнаружено уменьшение уровней арахидоновой кислоты в плазме крови, несмотря на экзогенное введение арахидоновой кислоты, которая присутствовала в партии Epanova®, используемой в этом исследовании, в количестве 2,446% (а/а).
Увеличение уровней ЕРА в плазме крови и одновременное уменьшение уровней АА в плазме крови вызывало значимое улучшение в отношении ЕРА/АА, как представлено в таблице 37, с приблизительно 0,10 на базовом уровне до приблизительно 0,67 (среднее значение) и 0,62 (медиана) для EOT в дозе 4 г.
Кроме того, лечение с использованием Epanova привело в результате в существенному снижению уровней TG, как представлено на ФИГ. 26А и ФИГ. 26Б, на которых представлено соответственно среднее значение и медиана для абсолютного изменения относительно базового значения. ФИГ. 27 иллюстрирует процентную долю субъектов, которые демонстрируют 0-10% уменьшение TG, 10-20% уменьшение TG, 20-30% уменьшение TG, 30-40% уменьшение TG, 40-50% уменьшение TG, и больше чем 50% уменьшение TG для доз Epanova® 2 г и 4 г.
ФИГ. 26А и ФИГ. 26Б также демонстрируют, что не-HDL-C и VLDL-C уменьшались, тогда как HDL-C увеличивались. Уровни LDL-C также увеличивались, что вероятно было следствием увеличения размера частиц LDL при лечении (дополнительно обсуждается в примере 12). Среднее значение и медиана процентных изменений представлены на ФИГ. 28А и ФИГ. 28Б, соответственно.
Абсолютные средние базовые уровни и уровни для EOT представлены на ФИГ. 24А-24И для TG (ФИГ. 24А), He-HDL-C (ФИГ. 24Б), HDL-C (ФИГ. 24В), V-LDL-С (ФИГ. 24Г), LDL-C (ФИГ. 24Д), АроВ (ФИГ. 24Е), ApoCIII (ФИГ. 24Ж), RLP (ФИГ. 243) и LpPLA2 (ФИГ. 24И). Абсолютная медиана для базовых уровней и для уровней EOT представлены на ФИГ. 25А-25И для TG (ФИГ. 25А), He-HDL-C (ФИГ. 25Б), HDL-C (ФИГ. 25В), V-LDL-C (ФИГ. 25Г), LDL-C (ФИГ. 25Д), АроВ (ФИГ. 25Е), ApoCIII (ФИГ. 25Ж), RLP (ФИГ. 253) и LpPLA2 (ФИГ. 25И).
Чрезвычайно высокая биологическая доступность омега-3 PUFA в Epanova® выявила различия в фармакокинетическом ответе для различных видов частиц в плазме крови. ФИГ. 29 представляет скорость изменения медианы процентного изменения относительно базового значения уровней ЕРА, DHA, DPA, АА, TG, не-HDL-C и HDL-C (абсолютная величина) в плазме крови для доз 2 г и 4 г Epanova®. Результаты представлены в таблице 38 ниже:
Принимая во внимание небольшое или отсутствие повышения уровней DHA и DPA в плазме крови при удвоении дозы Epanova® с 2 г до 4 г в сутки, скорость изменения (наклон) медианы процентного изменения относительно базового значения составляет почти нуль, предсказывая то, что небольшое дополнительное увеличение уровней DHA и DPA в плазме крови будет обнаружено после дополнительного увеличения дозы. Похожее выравнивание ответа обнаружено для уровней триглицеридов, уровней HDL-C и уровней не-HDL-C (данные не представлены).
Наоборот, скорость изменения ЕРА остается высокой с наклоном 0,59; ожидают, что дополнительное повышение уровней ЕРА в плазме крови достигается путем увеличения дозы Epanova® выше 4 г/сутки. Важно то, что скорость изменения уровней АА при удвоении дозы Epanova® с 2 г до 4 г в сутки является еще более высокой, чем для ЕРА; ожидают дополнительных снижений уровней АА в плазме крови при увеличении дозы Epanova® выше 4 г/сутки. Таким образом, Epanova® демонстрирует беспрецедентную способность в снижении уровней АА.
Обобщенные результаты исследования EVOLVE приведены в таблице 39 ниже.
Исследование EVOLVE также продемонстрировало, что уровень аполипопротеина CIII (ApoCIII) значимо снижался вследствие лечения Epanova®. ApoCIII ингибирует активность липазы липопротеина и захват в печени обогащенных триглицеридами липопротеинов. Обнаружено, что повышенные уровни ApoCIII представляют собой независимый показатель риска сердечнососудистого заболевания (CHD), тогда как генетически сниженные уровни ApoCIII ассоциированы с защитой от CHD.
Композиции омега-3 жирной кислоты, содержащие DHA, были предложены для увеличения уровней LDL-C у пациентов, страдающих от тяжелой гипертриглицеридемии (Kelley et al., 2009, J. Nutrition, 139(3): 495-501). Утверждается, что этот эффект в отношении LDL-C представляет собой результат увеличенного размера липопротеиновых частиц (Davidson et al., 2009, J. Clin. Lipidology, 3(5): 332-340). Клинические данные свидетельствуют о том, что сама эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) в дозе, снижающей уровень триглицеридов в степени, близкой к ЕРА и DHA, не повышает LDL-C, но также не снижает ApoCIII (Homma et al., 1991, Atherosclerosis, 91(1): 145-153).
ФИГ. 34 демонстрирует взаимосвязь между процентным изменением уровня LDL и процентным изменением уровня ApoCIII для данных исследования EVOLVE, когда эти данные подгоняли с использованием линейной регрессии, получали коэффициент корреляции Пирсона -0,28, указывающий на то, что повышения уровней LDL взаимосвязаны со снижением уровня ApoCIII при лечении Epanova®. Эти результаты согласуются с ранними сообщениями о повышении уровней LDL после введения DHA, что может относиться к увеличенному размеру липопротеиновых частиц. Эффекты Epanova® на размер липопротеиновых частиц дополнительно обсуждаются в примере 12 ниже.
Подгруппа субъектов, представленных в таблице 40, демонстрирует более чем 800% увеличение ЕРА при менее чем 5% снижении уровней триглицеридов. Такое отсутствие ответа вероятно может относиться к дефициту или функциональному дефекту фермента липопротеинлипазы (LPL) 1 типа. LPL гидролизует триглицериды, представленные в хиломикронах, до свободных жирных кислот, и известно, что нарушение LPL ассоциируется с тяжелой гипертриглицеридемией (Fojo and Brewer, 1992, J. of Int. Med. 231: 669-677). Субъекты, демонстрирующие существенное увеличение ЕРА после лечения Epanova® сопровождающееся небольшим изменением клинических параметров, таких как уровни триглицеридов, уровни АА и т.д., могут быть классифицированы как пациенты без ответа. Такие субъекты могут быть выведены из лечения с использованием Epanova®.
6.11 Пример 11: исследование статинового межлекарственного взаимодействия
6.11.1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ АГЕНТЫ
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВО (Epanova®). Готовили мягкие капсулы из свиного желатина Типа А, каждая из которых содержит один грамм (1 г) композиции PUFA, содержащей омега-3 PUFA в форме свободной кислоты («API»). Капсулы покрывали Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG). API имеет состав, приведенный для партии 3 таблицы 9 (смотри пример 4 выше).
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВО (Zocor®). 40 мг таблетки симвастатина, изготовленные Merck Sharp & Dohme Ltd., приобретены в коммерческом источнике.
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВО (Aspirin®). 81 мг таблетки с энтеросолюбильным покрытием, изготовленные Bayer Healthcare Pharmaceuticals, приобретены в коммерческом источнике.
6.11.2 СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
Без контроля плацебо рандомизированное двухстороннее перекрестное исследование разработано для оценки действия многократных доз Epanova® на фармакокинетику многократных доз симвастатина у здоровых нормальных субъектов. Низкую дозу аспирина (81 мг) также вводили ежесуточно обеим исследуемым группам.
Условия лечения «А» состояли из одновременного перорального введения дозы 40 мг симвастатина (1 таблетка), 81 мг аспирина (1 таблетка) и 4 г (4 капсулы) Epanova® один раз в сутки (каждые 24 часа) с 240 мл воды на утро суток с 1 по 14, в общей сложности 14 доз в условиях натощак. Условия лечения «Б» состояли из перорального введения дозы 40 мг симвастатина (1 таблетка) и 81 мг аспирина (1 таблетка) один раз в сутки (каждые 24 часа) с 240 мл воды на утро суток с 1 по 14, в общей сложности 14 доз в состоянии натощак. Между способами лечения имелся 14-суточный период выведения препарата из организма субъектов.
В общей сложности 52 субъекта были вовлечены и случайным образом распределены в зависимости от последовательности лечения. Из них 46 участников были испанцами.
Кровь забирали для определения уровней жирных кислот в плазме крови (ЕРА, DHA, АА) в момент начала (сутки-1) и прекращения исследования (15 сутки) после лечения группы Epanova® (лечение «А»). Генотипирование осуществляли для различных ранее идентифицированных SNP (однонуклеотидный полиморфизм), включая SNP в гене FADS1 (например, rs174546), включая SNP, ассоциирующиеся с превращением DGLA в АА (SNP rs174537), гене FADS2 и гене Scd-1.
6.11.3 РЕЗУЛЬТАТЫ
Средние базовые уровни ЕРА в плазме крови и уровни в плазме крови в конце лечения («ЕСТ») (в мкг/мл) представлены на ФИГ. 20Д.
ФИГ. 56 демонстрирует уровни арахидоновой кислоты (АА) в плазме крови для субъектов, сгруппированных в соответствии с генотипом по rs174546 SNP, для (А) базового уровня (в мкг/мл), и (Б) на 15 сутки лечения с использованием Epanova® (в процентном изменении относительно базового значения). Для каждого генотипа межквартильный диапазон отмечен прямоугольником, медиана отмечена горизонтальной линией внутри межквартильного прямоугольника, и среднее значение обозначено ромбом. Выбросы представлены окружностями. «Усы» продолжаются до минимальной и максимальной величины, не являющейся выбросом. Оценка 1 идентифицирует субъектов, которые являются гомозиготами по основному аллелю; Оценка 3 идентифицирует субъектов, гомозиготных по минорному аллелю; и Оценка 2 представляет гетерозигот.
Перед лечением в популяции испанцев наблюдалось большее преобладание ТТ гомозигот (41%) по сравнению с СС гомозиготами (24%) для SNP rs174546. Последнее соответствует значимо отличающимся базовым уровням ЕРА (СС=18 мкг/мл; СТ=11 мкг/мл; ТТ=7 мкг/мл, p менее 0,0001) и арахидоновой кислоты (АА) (СС=266 мкг/мл; СТ=202 мкг/мл; ТТ=167 мкг/мл, p менее 0,0001) среди генотипов.
В ответ на лечение Epanova® обнаружено существенное увеличение ЕРА с наибольшим процентным увеличением при генотипе ТТ (ТТ: 1054%, СТ:573%, СС:253%).
6.12 Пример 12: исследование ESPRIT
6.12.1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ АГЕНТЫ
ИССЛЕДУЕМОЕ ЛЕКАРСТВО (Epanova®). Готовили мягкие капсулы из свиного желатина Типа А, каждая из которых содержит один грамм (1 г) композиции PUFA, содержащей омега-3 PUFA в форме свободной кислоты («API»). Капсулы покрывали Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG). API имеет состав, приведенный для партии 3 таблицы 9 (смотри пример 4 выше).
ПЛАЦЕБО. Для применения в качестве контроля готовили капсулы, содержащие оливковое масло.
6.12.2 СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
Как представлено на ФИГ. 38, подгруппа субъектов в группе, подвергаемой лечению 2 г, в исследовании EVOLVE, которые получали одновременную статиновую терапию, демонстрировали большие величины процентных изменений (среднее различие по методу наименьших квадратов), по сравнению с контролем для TG, не-HDL-C, HDL-C, LDL-C, ТС, VLDL-C и TC/HDL-C, при сравнении с субъектами в группе, подвергаемой лечению 2 г, которые не получали одновременную статиновую терапию. Субъекты, получающие одновременную статиновую терапию, демонстрировали дозозависимый ответ на Epanova®, как представлено в сравнительных данных для Epanova® 2 г и Epanova® 4 г, представленных на ФИГ. 39.
В дополнение к усиленной эффективности, обнаруженной для Epanova® в сочетании со статиновой терапией, клиническое исследование ESPRIT проводили для исследования пациентов, претерпевающих базовую статиновую терапию. Как представлено на ФИГ. 40, пациентов отбирали для исследования ESPRIT на основе уровней TG 200-500 мг/дл и базовой статиновой терапии. Из 660 пациентов, отобранных для исследования, 220 получали оливковое масло в качестве плацебо, 220 лечили дозой 2 г Epanova®, и 220 лечили дозой 4 г Epanova®. Все способы лечения плацебо и Epanova® проводили в дополнение к базовой статиновой терапии.
В таблице 41 ниже продемонстрированы базовые уровни для TG, HDL-C, LDL-C, не-HDL-C и VLDL-C для субъектов в исследовании ESPRIT в сравнении с желаемыми уровнями, описанными в Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), изданной National Heart Lung and Blood Institute.
6.12.3. РЕЗУЛЬТАТЫ
ФИГ. 41 иллюстрирует распределение пациентов для исследования ESPRIT, демонстрируя то, что 6 пациентов были исключены из группы плацебо, 6 пациентов были исключены из группы, которую лечили 2 г, и 12 пациентов были исключены из группы, которую лечили 4 г. Количество пациентов, испытывающих побочные действия (АЕ), было в общем низким, 2 в группе плацебо, 3 в группе, которую лечили 2 г, и 7 в группе, которую лечили 4 г.
Для пациентов в исследовании ESPRIT были показаны значительные процентные изменения в уровнях ЕРА и DHA в плазме крови, как представлено на ФИГ. 42А и ФИГ. 42Б, соответственно. Для этих пациентов также были показаны дозозависимые снижения уровня TG, снижения уровня не-HDL-C и повышения уровня HDL-C по сравнению с оливковым маслом в качестве плацебо (смотри ФИГ. 43). Кроме того, обнаружены дозозависимые снижения уровня VLDL-C и TC/HDL-C (смотри ФИГ. 44). Взятые вместе, результаты на ФИГ. 42-44 демонстрируют эффективность Epanova® в качестве дополнения к статиновой терапии.
Дополнительная подробная информация по результатам исследования ESPRIT представлена на ФИГ. 45-52, демонстрируя то, что Epanova® является эффективной в качестве добавки к статинам низкой силы и высокой силы в диапазоне базовых условий для пациентов. ФИГ. 45 демонстрирует результаты для медианы процентного изменения уровня TG относительно базового значения для трех терцилей пациентов, распределенных в соответствии с базовыми уровнями TG. ФИГ. 46 демонстрирует результаты для медианы процентного изменения не-HDL-C относительно базового значения для трех терцилей пациентов, распределенных в соответствии с базовыми уровнями не-HDL-C. ФИГ. 47 демонстрирует результаты для медианы процентного изменения LDL-C относительно базового значения для трех терцилей пациентов, распределенных в соответствии с базовыми уровнями LDL-C.
Как видно на ФИГ. 48, снижения уровней TG обнаружены для пациентов, получающих одновременную терапию розувастатином, аторвастатином и симвастатином. Обнаружены статистически значимые действия в отношении уровней триглицеридов, не-HDL-C и LDL-C независимо от того, вводили ли статины низкой силы или высокой силы, как представлено на ФИГ. 49-51.
ФИГ. 52 сравнивает медиану процентных изменений относительно базового значения для триглицеридов для (А) пациентов, имеющих более высокие базовые уровни TG (не менее 294 мг/дл), (Б) пациентов, имеющих высокие уровни ЕРА EOT (не менее 26,58 мкг/мл), и (В) пациентов, получающих одновременную терапию розувастатином. Результаты демонстрируют, что доза Epanova® 2 г действует сходным образом с дозой 4 г у популяций пациентов, представленных на ФИГ. 52.
Повышенные уровни LDL-C, обнаруженные при лечении Epanova, согласовывались с обнаруженным увеличенным размером липопротеиновых частиц. Уровни крупных VLDL, средних VLDL, малых VLDL, общих VLDL и размер VLDL измеряли для плацебо и для каждой из подвергаемых лечению групп в исследовании ESPRIT. Результаты представлены на ФИГ. 53 и демонстрируют, что лечение Epanova® привело в результате в увеличенным количествам крупных частиц VLDL и соответственно уменьшенным количествам малых частиц VLDL. Уменьшенные частицы VLDL обнаружены вместе с увеличением размера частиц LDL, как представлено в ФИГ. 54. Как представлено на ФИГ. 55, по мере снижения уровней TG в конце лечения, процентное увеличение размера LDL-P было больше. Рассматриваемые совместно, ФИГ. 53-55 демонстрируют, что лечение Epanova® привело в результате к увеличенному размеру липопротеиновых частиц, причем данное открытие может объяснить обнаруженные увеличенные LDL-C.
Таблица 42 ниже обобщает результаты исследования ESPRIT.
Все публикации, патенты, заявки на патенты и другие документы, цитированные в данной заявке на изобретение, включены здесь посредством ссылки для всех задач в той же самой степени, как если бы для каждой отдельной публикации, патента, заявки на патент или другого документа было индивидуально указано, что она включена для всех задач посредством ссылки.
Хотя проиллюстрированы и описаны различные специфические воплощения, понятно, что различные изменения могут быть осуществлены не выходя за пределы сущности и объема изобретения.
Claims (33)
1. Фармацевтическая композиция для лечения гипертриглицеридемии и смешанных дислипидемий, содержащая:
ЕРА (эйкозапентаеновую кислоту) в массовом процентном количестве от 50 до 60%;
DHA (докозагексаеновую кислоту) в массовом процентном количестве от 17 до 23%;
DPA (докозапентаеновую кислоту, 22:5 n-3) в массовом процентном количестве от 1 до 8%,
где по меньшей мере 90% по массе полиненасыщенной кислоты в композиции присутствует в форме свободной кислоты.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где по меньшей мере 95% по массе полиненасыщенной жирной кислоты в композиции присутствует в форме свободной кислоты.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой
DPA представлена в количестве по меньшей мере приблизительно 2% а/а (процент по площади на газовой хроматограмме от всех жирных кислот в композиции).
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой
DPA представлена в количестве по меньшей мере приблизительно 3% (а/а).
5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой
DPA представлена в количестве по меньшей мере приблизительно 4% (а/а).
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой
DPA представлена в количестве по меньшей мере приблизительно 4,5% (а/а).
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, в которой
ЕРА представлена в количестве от приблизительно 55% (а/а) до приблизительно 56% (а/а);
DHA представлена в количестве от приблизительно 19% (а/а) до приблизительно 20% (а/а) и
DPA представлена в количестве от приблизительно 4% (а/а) до приблизительно 5% (а/а).
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, которая дополнительно содержит генэйкозапентаеновую кислоту (21:5 n-3), арахидоновую кислоту (20:4 n-6), эйкозатетраеновую кислоту (20:4 n-3) и мороктиновую кислоту (18:4 n-3).
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, которая дополнительно содержит докозапентаеновую кислоту (22:5 n-6) и линолевую кислоту (18:2 n-6).
10. Стандартная лекарственная форма для лечения гипертриглицеридемии и смешанных дислипидемий, подходящая для перорального введения, содержащая капсулу, в которой инкапсулировано по меньшей мере 500 мг фармацевтической композиции по любому из пп. 1-9.
11 Стандартная лекарственная форма по п. 10, где в указанной капсуле инкапсулировано приблизительно 1000 мг фармацевтической композиции по п. 1.
12. Стандартная лекарственная форма по п. 10 или 11, где капсула представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
13. Способ лечения тяжелой гипертриглицеридемии, включающий
пероральное введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-9 пациенту, имеющему уровни триглицеридов в сыворотке или плазме крови до лечения не менее 500 мг/дл, в количестве и в течение времени, эффективном для снижения уровня триглицеридов в сыворотке или плазме крови ниже уровней до лечения.
14. Способ по п. 13, дополнительно включающий пероральное введение эффективного количества статина.
15. Способ по п. 14, где статин выбран из группы, состоящей из правастатина, ловастатина, симвастатина, аторвастатина, флувастатина, розувастатина и питавастатина.
16. Способ лечения пациентов, имеющих уровни триглицеридов в сыворотке или плазме крови от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, подвергаемых статиновой терапии, включающий
пероральное введение эффективного количества статина и
пероральное введение эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-9.
17. Способ по п. 13, где эффективное количество фармацевтической композиции составляет по меньшей мере приблизительно 2 г в сутки.
18. Способ по п. 13, где эффективное количество фармацевтической композиции составляет по меньшей мере приблизительно 3 г в сутки.
19. Способ по п. 13, где эффективное количество фармацевтической композиции составляет по меньшей мере приблизительно 4 г в сутки.
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261583796P | 2012-01-06 | 2012-01-06 | |
US61/583,796 | 2012-01-06 | ||
US201261664047P | 2012-06-25 | 2012-06-25 | |
US61/664,047 | 2012-06-25 | ||
US201261669940P | 2012-07-10 | 2012-07-10 | |
US61/669,940 | 2012-07-10 | ||
US201261680622P | 2012-08-07 | 2012-08-07 | |
US61/680,622 | 2012-08-07 | ||
US201261710517P | 2012-10-05 | 2012-10-05 | |
US61/710,517 | 2012-10-05 | ||
US201261713388P | 2012-10-12 | 2012-10-12 | |
US61/713,388 | 2012-10-12 | ||
PCT/US2013/020398 WO2013103902A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Dpa-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018116572A Division RU2018116572A (ru) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014128500A RU2014128500A (ru) | 2016-02-27 |
RU2664429C2 true RU2664429C2 (ru) | 2018-08-17 |
Family
ID=48744082
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014128500A RU2664429C2 (ru) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA |
RU2018116572A RU2018116572A (ru) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018116572A RU2018116572A (ru) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20150004224A1 (ru) |
EP (2) | EP3348262A1 (ru) |
JP (3) | JP6399655B2 (ru) |
KR (2) | KR102153143B1 (ru) |
CN (3) | CN108524483A (ru) |
BR (1) | BR112014016788A8 (ru) |
CA (1) | CA2860512C (ru) |
CL (1) | CL2014001803A1 (ru) |
CO (1) | CO7061070A2 (ru) |
CY (1) | CY1120663T1 (ru) |
DK (1) | DK2800563T3 (ru) |
DO (1) | DOP2014000159A (ru) |
EC (1) | ECSP14012527A (ru) |
ES (1) | ES2685703T3 (ru) |
HK (2) | HK1202073A1 (ru) |
HR (1) | HRP20181418T1 (ru) |
HU (1) | HUE039659T2 (ru) |
IL (3) | IL233517A (ru) |
IN (1) | IN2014DN06125A (ru) |
LT (1) | LT2800563T (ru) |
MX (1) | MX358319B (ru) |
MY (1) | MY165048A (ru) |
NZ (1) | NZ626699A (ru) |
PE (1) | PE20142459A1 (ru) |
PH (2) | PH12014501553B1 (ru) |
PL (1) | PL2800563T3 (ru) |
PT (1) | PT2800563T (ru) |
RS (1) | RS57777B1 (ru) |
RU (2) | RU2664429C2 (ru) |
SG (2) | SG11201403805WA (ru) |
SI (1) | SI2800563T1 (ru) |
UA (1) | UA114615C2 (ru) |
WO (1) | WO2013103902A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201405765B (ru) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0907413D0 (en) | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Equateq Ltd | Novel methods |
KR102153143B1 (ko) | 2012-01-06 | 2020-09-08 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 유리 산 형태의 오메가-3 다중불포화 지방산의 dpa-농축 조성물 |
KR20150028233A (ko) * | 2012-05-07 | 2015-03-13 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 스타틴 및 오메가-3 지방산의 조성물 |
AU2013277441B2 (en) * | 2012-06-17 | 2017-07-06 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
GB201216385D0 (en) | 2012-09-13 | 2012-10-31 | Chrysalis Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
AU2013334478A1 (en) * | 2012-10-23 | 2015-05-21 | Deakin University | Method for reducing triglycerides |
US10123986B2 (en) | 2012-12-24 | 2018-11-13 | Qualitas Health, Ltd. | Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations |
US9629820B2 (en) | 2012-12-24 | 2017-04-25 | Qualitas Health, Ltd. | Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations |
GB201301626D0 (en) | 2013-01-30 | 2013-03-13 | Dignity Sciences Ltd | Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same |
US9452151B2 (en) * | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
WO2015011724A2 (en) | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Kms Health Center Pvt Ltd | A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract |
WO2015024055A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Deakin University | Separation of omega-3 fatty acids |
CA2926335C (en) | 2013-10-30 | 2021-11-23 | Banner Life Sciences Llc | Enteric soft capsules comprising polyunsaturated fatty acids |
WO2015071766A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Dignity Sciences Limited | Pharmaceutically acceptable salts of polyunsaturated hydroxy fatty acids |
WO2015171516A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods relating to ionic salts of peptides |
SG10201912145VA (en) | 2014-06-04 | 2020-02-27 | Dignity Sciences Ltd | Pharmaceutical compositions comprising dgla and use of same |
US9242008B2 (en) | 2014-06-18 | 2016-01-26 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Mineral amino-acid complexes of fatty acids |
CN107074884A (zh) | 2014-06-18 | 2017-08-18 | 西蒂斯制药有限责任公司 | 活性剂的矿物质氨基酸复合物 |
US9895333B2 (en) | 2014-06-26 | 2018-02-20 | Patheon Softgels Inc. | Enhanced bioavailability of polyunsaturated fatty acids |
WO2016069446A1 (en) * | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Methods for modulating plasma levels of lipoproteins |
WO2016073335A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Methods of treatment |
US20160192126A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-06-30 | Silver Spring Networks, Inc. | System and method for tracking a device |
MA41611A (fr) * | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres |
WO2016178066A1 (en) * | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia and metabolic syndrome |
CN117402059A (zh) | 2015-05-13 | 2024-01-16 | Ds生物制药有限公司 | 包含15-氧代-epa或15-氧代-dgla的组合物及其制备和使用方法 |
ES2851525T3 (es) | 2015-07-21 | 2021-09-07 | Afimmune Ltd | Composiciones que comprenden 15(S)-HEPE para su uso en la sensibilización de las células cancerosas a la radioterapia |
US10263794B2 (en) * | 2016-05-19 | 2019-04-16 | Linear Technology Corporation | Maintain power signature controller at power interface of PoE or PoDL system |
CA3026264A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Thetis Pharmaceuticals Llc | Compositions and methods relating to salts of specialized pro-resolving mediators |
GB201611920D0 (en) | 2016-07-08 | 2016-08-24 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
CN110636842A (zh) | 2017-05-16 | 2019-12-31 | 能力制药公司 | 用于治疗癌症的药物组合 |
EP3648748A1 (en) | 2017-07-06 | 2020-05-13 | Evonik Operations GmbH | Enteric coated solid dosage form comprising omega-3 fatty acid amino acid salts |
CA3072658C (en) | 2017-08-15 | 2023-01-24 | Evonik Operations Gmbh | Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts |
EP3586640A1 (en) | 2018-06-21 | 2020-01-01 | Nuseed Pty Ltd | Dha enriched polyunsaturated fatty acid compositions |
WO2021023857A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Evonik Operations Gmbh | Solubility enhancement of poorly soluble actives |
AU2020326262A1 (en) | 2019-08-08 | 2022-03-24 | Evonik Operations Gmbh | Down streaming process for the production of polyunsaturated fatty acid salts |
US20210315851A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-14 | Afimmune Limited | Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5502077A (en) * | 1988-08-11 | 1996-03-26 | Norsk Hydro A.S. | Fatty acid composition |
RU2332445C2 (ru) * | 2003-07-09 | 2008-08-27 | Джей-Ойл Миллз, Инк. | Антиоксидантная жировая или масляная композиция со стабильным вкусом |
US20110034555A1 (en) * | 2009-06-15 | 2011-02-10 | Amarin Pharma , Inc. | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
Family Cites Families (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5735512A (en) | 1980-06-27 | 1982-02-26 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | Preventive and remedy for thrombosis |
US4377526A (en) | 1981-05-15 | 1983-03-22 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters |
BR8803255A (pt) | 1981-11-10 | 1990-02-06 | Century Lab Inc | Processo de extracao e purificacao de acidos graxos poli-insaturados de fontes naturais |
JPS59157018A (ja) | 1983-02-27 | 1984-09-06 | Furointo Sangyo Kk | 新規なる被覆含油カプセル剤形 |
JPS59225115A (ja) | 1983-06-06 | 1984-12-18 | Ota Seiyaku Kk | 青魚類から得た長鎖高度不飽和脂肪酸を含有する微細カプセル |
JPS61126016A (ja) | 1984-11-22 | 1986-06-13 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | 不飽和脂肪酸を内相物としたマイクロカプセル |
EP0347509A1 (en) | 1988-06-21 | 1989-12-27 | Century Laboratories Inc. | A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources |
US5243046A (en) | 1986-12-17 | 1993-09-07 | Nestec S.A. | Process for the continuous fractionation of a mixture of fatty acids |
CH669208A5 (fr) | 1986-12-17 | 1989-02-28 | Nestle Sa | Procede de fractionnement en continu d'un melange d'acides gras. |
ES2040847T3 (es) | 1987-04-27 | 1996-07-16 | Efamol Holdings | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que contiene una sal de litio. |
IT1205043B (it) | 1987-05-28 | 1989-03-10 | Innova Di Ridolfi Flora & C S | Procedimento per l'estrazione di esteri di acidi grassi poliinsaturi da olii di pesce e composizioni farmaceutiche e dietetiche contenenti detti esteri |
ZA885473B (en) | 1987-08-07 | 1989-03-29 | Century Lab Inc | Free fatty acids for treatment of diabetes mellitus |
US4843095A (en) | 1987-08-07 | 1989-06-27 | Century Laboratories, Inc. | Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis |
GB2223943A (en) | 1988-10-21 | 1990-04-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
NL9201438A (nl) | 1992-08-11 | 1994-03-01 | Prospa Bv | Nieuwe farmaceutische samenstellingen die esters van omega-3 polyonverzadigde zuren omvatten en de toepassing ervan bij de plaatselijke behandeling van ziekelijke aandoeningen. |
DE69420124T2 (de) | 1993-01-15 | 2000-03-02 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Strukturierte lipide |
ATE147776T1 (de) | 1993-04-29 | 1997-02-15 | Norsk Hydro As | Verfahren zur chromatografischer fraktionierung von fettsäuren und ihre derivaten |
JPH0753356A (ja) | 1993-08-16 | 1995-02-28 | Morishita Jintan Kk | 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法 |
WO1995009622A1 (en) | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Peptide Technology Limited | Polyunsaturated fatty acids and uses thereof |
IT1264987B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-17 | Prospa Bv | Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono |
US5494684A (en) | 1994-02-23 | 1996-02-27 | Bar-Ilan University | Plant protection from infection by Phytophthora infestans using fish oil |
GB9404483D0 (en) | 1994-03-08 | 1994-04-20 | Norsk Hydro As | Refining marine oil compositions |
RU2127115C1 (ru) | 1994-03-28 | 1999-03-10 | Владимир Константинович Гаврисюк | Смесь омега-3 полиненасыщенных жирных кислот |
DE69417726T2 (de) | 1994-05-09 | 1999-08-19 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Verfahren zur Herstellung eines Konzentrates von Estern von mehrfach ungesättigten Fettsäuren |
IT1274734B (it) | 1994-08-25 | 1997-07-24 | Prospa Bv | Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti |
JPH08100191A (ja) * | 1994-09-30 | 1996-04-16 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 高度不飽和脂肪酸またはそのエステルの精製方法 |
NL9401743A (nl) | 1994-10-20 | 1996-06-03 | Prospa Bv | Zouten van aminoalcoholen en farmaceutische formuleringen die deze bevatten. |
GB9509764D0 (en) | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
GB2300807B (en) | 1995-05-15 | 1999-08-18 | Tillotts Pharma Ag | Oral dosage forms of omega-3 polynunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease |
WO1997039759A2 (en) | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Brigham And Women's Hospital | Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder |
US6077828A (en) | 1996-04-25 | 2000-06-20 | Abbott Laboratories | Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia |
JPH1095744A (ja) * | 1996-09-20 | 1998-04-14 | Nof Corp | 高度不飽和脂肪酸又はそのアルキルエステルの製造方法 |
ES2179156T3 (es) * | 1996-11-20 | 2003-01-16 | Nutricia Nv | Composicion nutricional que incluye grasas para el tratamiento del sindrome metabolico. |
GB9701705D0 (en) | 1997-01-28 | 1997-03-19 | Norsk Hydro As | Purifying polyunsatured fatty acid glycerides |
JP2001512976A (ja) | 1997-02-25 | 2001-08-28 | ジェンザイム・トランスジェニックス・コーポレーション | トランスジェニックにより産生された非分泌性タンパク質 |
US6852870B2 (en) | 1999-03-22 | 2005-02-08 | Andrew Stoll | Omega-3 fatty acids in the treatment of depression |
DE69842121D1 (de) | 1997-12-10 | 2011-03-17 | Cyclosporine Therapeutics Ltd | Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
NO312973B1 (no) | 1999-02-17 | 2002-07-22 | Norsk Hydro As | Lipase-katalysert forestring av marine oljer |
US7112609B2 (en) | 1999-06-01 | 2006-09-26 | Drugtech Corporation | Nutritional supplements |
JP2001054396A (ja) | 1999-06-08 | 2001-02-27 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | リパーゼによる高度不飽和脂肪酸含有油脂の製造方法 |
AU5319499A (en) | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Ivan L. Cameron | Fatty acids to minimize cancer therapy side effects |
NO310113B1 (no) | 1999-08-11 | 2001-05-21 | Norsk Hydro As | Fremgangsmåte for utvinning av flerumettede fettsyrer fra ureakomplekser |
WO2001015552A1 (en) | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Ocean Nutrition Canada Ltd. | A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels |
TW561047B (en) | 1999-08-31 | 2003-11-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Soft capsule formulations |
EP1106072B1 (en) | 1999-12-10 | 2005-11-30 | Loders Croklaan B.V. | Palmitoleic acid and its use in foods |
WO2001049282A2 (en) | 2000-01-06 | 2001-07-12 | Martek Biosciences Corporation | Therapeutic preparations of highly unsaturated fatty acids |
DE60022987T2 (de) | 2000-05-22 | 2006-10-19 | Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda., Funchal | Fettsäurezusammensetzung, die wenigstens 80 Gew.-% EPA und DHA enthält |
GB0016045D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Laxdale Limited | Therapeutic combinations of fatty acids |
GB0016452D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Kilgowan Limited | Vitamin K and essential fatty acids |
EP1178103A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-06 | Dsm N.V. | Purifying crude pufa oils |
KR20010008387A (ko) | 2000-11-30 | 2001-02-05 | 이성권 | 결정화방법을 이용한 고순도 불포화지방산의 분리 정제 방법 |
CN1516592A (zh) | 2001-06-18 | 2004-07-28 | �����Ǽ���&������Դ����˾ | 用于预防和/或治疗心血管疾病、关节炎、皮肤癌、糖尿病、经前综合症和透皮转运的磷虾和/或海产提取物 |
CN1197564C (zh) * | 2001-09-30 | 2005-04-20 | 中国药品生物制品检定所 | 海狗油在制备治疗脂代谢紊乱药物中的应用 |
ITMI20012384A1 (it) | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
GB2385852A (en) | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Rothamsted Ex Station | Delta 6-desaturases from Primulaceae |
WO2003082339A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-09 | Doc's Guide, Inc. | Multivitamin and mineral nutritional supplement |
DE10214005A1 (de) | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Volker Bartz | Blutfettsenker zur oralen Einnahme, bestehend aus einem Gemisch aus den Omega-3-Fettsäuren EPA (Eicosapentaensäure) und DHA (Docosapentaensäure) und Pektin und/oder Guar als wirksame Substanzen, sowie gegebenenfalls zusätzlichen Stoffen wie antioxidative Vitamine, Aminosäuren und Spurenelemente |
ITMI20020731A1 (it) | 2002-04-08 | 2003-10-08 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Composizioni farmaceutiche per acido acetilsalicilico e oli omega-3 |
NZ518504A (en) | 2002-04-22 | 2005-05-27 | Ind Res Ltd | Use of near-critical fluids in the separation of saturated and mono-unsaturated fatty acids from urea-containing solutions |
SE0202188D0 (sv) | 2002-07-11 | 2002-07-11 | Pronova Biocare As | A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product |
EP2295529B2 (en) | 2002-07-11 | 2022-05-18 | Basf As | Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use |
NO319194B1 (no) | 2002-11-14 | 2005-06-27 | Pronova Biocare As | Lipase-katalysert forestringsfremgangsmate av marine oljer |
US8017651B2 (en) | 2002-11-22 | 2011-09-13 | Bionexus, Ltd. | Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia |
WO2004056370A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition for treatment of male infertility |
EP1622467A1 (en) | 2003-05-05 | 2006-02-08 | Denofa AS | Fish oils with an altered fatty acid profile, method of producing same and their use |
US6846942B2 (en) | 2003-05-20 | 2005-01-25 | David Rubin | Method for preparing pure EPA and pure DHA |
US7759507B2 (en) | 2003-09-05 | 2010-07-20 | Abbott Laboratories | Lipid system and methods of use |
ITMI20032247A1 (it) | 2003-11-19 | 2005-05-20 | Tiberio Bruzzese | Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici |
SE0303513D0 (sv) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof |
GB0403247D0 (en) * | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
GB0413729D0 (en) | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
GB0413730D0 (en) | 2004-06-18 | 2004-07-21 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition and its use |
US20070265341A1 (en) | 2004-07-01 | 2007-11-15 | The Schepens Eye Research Institute Inc. | Compositions and methods for treating eye disorders and conditions |
AU2005260232A1 (en) | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Otago Innovation Limited | Hoki fish liver oil, fractions thereof and therapeutic uses |
RU2394598C2 (ru) | 2004-07-19 | 2010-07-20 | Тиа Медика Ас | Композиция, содержащая белковый материал и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот |
MX2007000816A (es) | 2004-07-19 | 2007-06-05 | Thia Medica As | Composicion que comprende material de proteina y compuestos que comprenden entidades de acido graso no oxidable. |
WO2007130714A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
WO2007130713A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-11-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
JP2008516890A (ja) | 2004-08-06 | 2008-05-22 | トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 新規なフェノフィブラート製剤および関連治療方法 |
WO2006017698A2 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
CA2579096C (en) | 2004-09-08 | 2012-11-13 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as metabolically inert antifolate compounds |
EP1804717A4 (en) | 2004-09-28 | 2015-11-18 | Atrium Medical Corp | DRUG DELIVERY COATING WHICH CAN BE USED WITH VASCULAR ENDOPROSTHESIS |
US20070191467A1 (en) * | 2004-12-06 | 2007-08-16 | Reliant Pharmaceutical, Inc. | Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy |
DE102004062141A1 (de) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Rohöls aus Gemischen von Mikroorganismen und Pflanzen, das so hergestellte Öl sowie die spezifischen Verwendungen des so hergestellten und gegebenenfalls zusätzlich raffinierten Öls |
US20090054523A1 (en) | 2005-01-24 | 2009-02-26 | Morten Bryhn | Use of a Fatty Acid Composition Containing DHA for the Production of a Medical Product or a Food Stuff for the Treatment of Amyloidos-Related Diseases |
EP1858352B1 (en) | 2005-02-18 | 2013-06-05 | Delante Health AS | A composition comprising a powder containing microencapsulated polyunsaturated long-chain esterified fatty acids distributed in an effervescent base |
EA200701913A1 (ru) | 2005-03-08 | 2008-08-29 | Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. | Лечение статином, омега-3 жирными кислотами и их комбинированным продуктом |
DE102005013779A1 (de) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Basf Plant Science Gmbh | Verfahren zur Herstellung von mehrfach ungesättigten C20- und C22-Fettsäuren mit mindestens vier Doppelbindungen in transgenen Pflanzen |
WO2006102896A2 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Aalborg Universitet | A process to concentrate ω3-pufa from fish oil by selective hydrolysis using cutinase immobilized on zeolite nay |
KR100539357B1 (ko) | 2005-04-11 | 2005-12-28 | 동부한농화학 주식회사 | 불포화 지방산의 제조방법 |
EP1888727B1 (en) | 2005-05-04 | 2015-04-15 | Pronova BioPharma Norge AS | New dha derivatives and their use as medicaments |
US7485323B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-02-03 | Gelita Ag | Process for making a low molecular weight gelatine hydrolysate and gelatine hydrolysate compositions |
BRPI0613295A2 (pt) | 2005-07-01 | 2010-12-28 | Martek Biosciences Corp | produto oleoso contendo ácido graxo poliinsaturado e usos e produção do mesmo |
US20070020340A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-01-25 | David Rubin | Fish oil products for reducing cholesterol, low density lipoprotein, and hypertension |
US7772277B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-08-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment |
ITMI20051560A1 (it) | 2005-08-10 | 2007-02-11 | Tiberio Bruzzese | Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6 |
US20070134493A1 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Kanji Meghpara | Compositions and capsules with stable hydrophilic layers |
ES2511772T3 (es) | 2005-12-20 | 2014-10-23 | Cenestra, Llc | Formulaciones de ácidos grasos omega-3 |
FR2896172B1 (fr) | 2006-01-17 | 2008-10-10 | Polaris Soc Par Actions Simpli | Nouveau procede de stabilisation des acides gras polyinsatures et les compositions ainsi obtenus. |
DE102006008030A1 (de) | 2006-02-21 | 2007-08-23 | Basf Plant Science Gmbh | Verfahren zur Herstellung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren |
AR059376A1 (es) | 2006-02-21 | 2008-03-26 | Basf Plant Science Gmbh | Procedimiento para la produccion de acidos grasos poliinsaturados |
WO2007128801A1 (en) | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
US8003813B2 (en) | 2006-06-27 | 2011-08-23 | Pos Pilot Plant Corporation | Process for separating saturated and unsaturated fatty acids |
KR100684641B1 (ko) | 2006-07-25 | 2007-02-22 | 주식회사 일신웰스 | 유지 조성물, 이를 함유하는 식품 및 건강보조식품 |
US20090304784A1 (en) | 2006-07-28 | 2009-12-10 | V. Mane Fils | Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component |
KR100758664B1 (ko) | 2006-08-16 | 2007-09-13 | (주)케비젠 | 불포화지방산 함유 마이크로캡슐의 제조방법, 이 방법에의해 제조된 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 제품 |
CN101194913A (zh) * | 2006-12-05 | 2008-06-11 | 张金生 | 治疗血脂偏高的天然海豹油浓缩生物制剂及其制备工艺 |
AU2008205325B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-09-12 | Dsm Nutritional Products Ag | Vegetarian microcapsules |
WO2008088808A1 (en) | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs and omega-3 fatty acids, and a combination product thereof |
JP2010519311A (ja) | 2007-02-20 | 2010-06-03 | マーテック バイオサイエンシーズ コーポレーション | 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製およびその使用方法 |
WO2008113177A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines | Compositions comprising polyunsaturated fatty acid monoglycerides or derivatives thereof and uses thereof |
EP2147088A4 (en) | 2007-04-26 | 2010-05-05 | Patrick Adlercreutz | FERTILIZED MILK OILS COMPRISING MULTIPLE-UNSATURATED FATTY ACIDS, COMPRISING EICOSAPENTAIC ACID (EPA) AND DOCOSAHEXAIC ACID (DHA), AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR |
CA2692394A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Seth J. Baum | Fatty acid compositions and methods of use |
CL2008002020A1 (es) | 2007-07-12 | 2008-11-14 | Ocean Nutrition Canada Ltd | Metodo de modificacion de un aceite, que comprende hidrolizar gliceridos con una solucion de lipasa thermomyces lanuginosus, separar la fraccion de acido graso saturado de la fraccion de glicerido hidrolizado y esterificar los gliceridos hidrolizados en la presencia de candida antarctica lipasa b; y composicion de aceite. |
US20100197785A1 (en) | 2007-07-25 | 2010-08-05 | Epax As | Omega-3 fatty acid fortified composition |
EP2172558B1 (en) | 2007-07-30 | 2017-07-19 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method for production of epa-enriched oil and dha-enriched oil |
WO2009020406A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Granate Seed Limited | Methods of making lipid substances, lipid substances made thereby and uses thereof |
JPWO2009028457A1 (ja) | 2007-08-29 | 2010-12-02 | 国立大学法人信州大学 | 非アルコール性脂肪肝炎治療薬 |
DE102007055344A1 (de) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | K. D. Pharma Bexbach Gmbh | Neue Verwendung von Omega-3-Fettsäure(n) |
EP2455070A1 (en) | 2008-01-10 | 2012-05-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Capsule Formulation |
US20090182049A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-16 | Joar Arild Opheim | Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans |
MX2010012482A (es) | 2008-05-15 | 2010-12-01 | Pronova Biopharma Norge As | Proceso para aceite de kril. |
EP2334295B1 (en) | 2008-09-02 | 2017-06-28 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
US20100062057A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
US8815570B2 (en) | 2008-10-02 | 2014-08-26 | Feyecon B.V. | Microalgae extract containing omega 3-polyunsaturated fatty acids and method for extracting oil from micro-organisms |
US8372425B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-02-12 | Lipid Pharmaceuticals Ehf. | Fatty acids for use as a medicament |
DK2596786T3 (da) | 2009-02-10 | 2020-02-24 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Anvendelse af eicosapentaensyreethylester til behandling af hypertriglyceridæmi |
CN101822651A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | Dpa工业公司 | 可咀嚼胶囊及其制备方法 |
WO2010119319A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-10-21 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof |
US9062275B2 (en) | 2009-04-17 | 2015-06-23 | Natac Pharma, S.L. | Compositions rich in omega-3 fatty acids with a low content in phytanic acid |
NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
HUE051916T2 (hu) | 2009-04-29 | 2021-04-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Stabil gyógyászati készítmény és annak alkalmazási módszerei |
KR20120015335A (ko) | 2009-05-01 | 2012-02-21 | 마이크로파마 리미티드 | 퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 박테리아 조성물 |
AU2010289683C1 (en) | 2009-09-01 | 2014-10-16 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
SG10201405994UA (en) | 2009-09-23 | 2014-10-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same |
KR102354949B1 (ko) | 2009-10-23 | 2022-01-24 | 바스프 에이에스 | 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제 |
RU2009145010A (ru) | 2009-12-04 | 2011-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью (ООО) "Аббифарм" (RU) | Композиция омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот |
WO2011095284A1 (de) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Cognis Ip Management Gmbh | Anreicherung von mehrfach ungesättigten fettsäuren |
GB201006204D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
US20110263709A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for obtaining polyunsaturated fatty acid-containing compositions from microbial biomass |
CA2803477C (en) | 2010-06-25 | 2019-04-30 | Epax As | Process for separating polyunsaturated fatty acids from long chain unsaturated or less saturated fatty acids |
JP2013537185A (ja) | 2010-09-08 | 2013-09-30 | プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス | 遊離酸の形のepaおよびdhaを含む脂肪酸油混合物と界面活性剤とスタチンとを含む組成物 |
WO2012038833A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Pronova Biopharma Norge As | Process for concentrating omega-3 fatty acids |
WO2012083034A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Louis Sanfilippo | Modulation of neurotrophic factors by omega-3 fatty acid formulations |
WO2012087153A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Marine Bioproducts As | Enrichment of marine oils with omega-3 polyunsaturated fatty acids by lipase-catalysed hydrolysis |
EP2476425B1 (en) | 2011-01-14 | 2014-03-19 | Visiotact Pharma | Composition comprising OPC and Omega-3 for preventing and/or inhibiting the development of diabetic retinopathy |
JP2014505729A (ja) | 2011-02-16 | 2014-03-06 | ピヴォタル セラピューティクス インコーポレイテッド | コレステロールの低減および心血管事象の低減のための、コレステロール吸収阻害剤(アゼチジノン)およびω3脂肪酸(EPA、DHA、DPA) |
CA2827561A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of patients with cardiovascular disease (cvd) |
EP2675444A1 (en) | 2011-02-16 | 2013-12-25 | Pivotal Therapeutics, Inc. | A formulations comprising omega 3 fatty acids and an anti obesity agent for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (cvd) and diabetics |
EP2675446A1 (en) | 2011-02-16 | 2013-12-25 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 formulations comprising epa, dha and dpa for treatment of risk factors for cardiovascular disease |
JP2014505732A (ja) | 2011-02-16 | 2014-03-06 | ピヴォタル セラピューティクス インコーポレイテッド | 心血管疾患において用いるための、スタチンおよびω3脂肪酸(EPA、DHAおよびDPA) |
WO2012112902A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Martek Biosciences Corporation | Methods of preparing free polyunsaturated fatty acids |
WO2012156986A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-22 | Duragkar Nandakishore Jeevanrao | Eicosapentaenoic acid (epa) as polyunsaturated free fatty acid in its directly compressible powder form and process of isolation thereof |
CN102311868B (zh) | 2011-04-29 | 2017-05-24 | 塞拉斯有限责任公司 | 一种无溶剂提取富含磷脂和中性油脂的磷虾油的方法 |
US8697676B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-15 | Ronald E Rosedale | Omega-3 fatty acid nutriceutical composition and optimization method |
US20130095179A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-04-18 | Omthera Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating, reversing, inhibiting or preventing resistance to antiplatelet therapy |
WO2013059669A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Omthera Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating or preventing attention deficit hyperactivity disorder |
US9861605B2 (en) | 2011-10-24 | 2018-01-09 | Stable Solutions Llc | Enriched injectable emulsion containing selected fatty acid triglycerides |
KR102153143B1 (ko) | 2012-01-06 | 2020-09-08 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 유리 산 형태의 오메가-3 다중불포화 지방산의 dpa-농축 조성물 |
WO2013148136A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sancilio & Company, Inc. | Omega-3 fatty acid ester compositions |
KR20150028233A (ko) | 2012-05-07 | 2015-03-13 | 옴테라 파마슈티칼스, 인크. | 스타틴 및 오메가-3 지방산의 조성물 |
US20140194512A1 (en) | 2012-06-17 | 2014-07-10 | Matinas Biopharma, Inc. | Compositions comprising docosapentaenoic acid and methods of use |
AU2013277441B2 (en) | 2012-06-17 | 2017-07-06 | Matinas Biopharma, Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
GB201216385D0 (en) | 2012-09-13 | 2012-10-31 | Chrysalis Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
WO2016069446A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Methods for modulating plasma levels of lipoproteins |
WO2016073335A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Methods of treatment |
WO2016130417A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Omega-3 fatty acid prodrug compounds and uses thereof |
MA41611A (fr) | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres |
-
2013
- 2013-01-04 KR KR1020147021557A patent/KR102153143B1/ko active IP Right Grant
- 2013-01-04 PL PL13733671T patent/PL2800563T3/pl unknown
- 2013-01-04 RU RU2014128500A patent/RU2664429C2/ru active
- 2013-01-04 SG SG11201403805WA patent/SG11201403805WA/en unknown
- 2013-01-04 EP EP18158463.2A patent/EP3348262A1/en not_active Withdrawn
- 2013-01-04 JP JP2014551376A patent/JP6399655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-04 CN CN201810809253.1A patent/CN108524483A/zh active Pending
- 2013-01-04 CN CN201380012754.2A patent/CN104321055A/zh active Pending
- 2013-01-04 MY MYPI2014002018A patent/MY165048A/en unknown
- 2013-01-04 IN IN6125DEN2014 patent/IN2014DN06125A/en unknown
- 2013-01-04 CN CN201611034149.7A patent/CN107050457A/zh active Pending
- 2013-01-04 UA UAA201407804A patent/UA114615C2/uk unknown
- 2013-01-04 BR BR112014016788A patent/BR112014016788A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-01-04 CA CA2860512A patent/CA2860512C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-04 ES ES13733671.5T patent/ES2685703T3/es active Active
- 2013-01-04 MX MX2014008309A patent/MX358319B/es active IP Right Grant
- 2013-01-04 WO PCT/US2013/020398 patent/WO2013103902A1/en active Application Filing
- 2013-01-04 RU RU2018116572A patent/RU2018116572A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-01-04 SI SI201331151T patent/SI2800563T1/sl unknown
- 2013-01-04 HU HUE13733671A patent/HUE039659T2/hu unknown
- 2013-01-04 DK DK13733671.5T patent/DK2800563T3/en active
- 2013-01-04 NZ NZ626699A patent/NZ626699A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-01-04 SG SG10201701004RA patent/SG10201701004RA/en unknown
- 2013-01-04 US US14/370,730 patent/US20150004224A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-04 EP EP13733671.5A patent/EP2800563B1/en active Active
- 2013-01-04 PT PT13733671T patent/PT2800563T/pt unknown
- 2013-01-04 KR KR1020197029482A patent/KR102153245B1/ko active IP Right Grant
- 2013-01-04 LT LTEP13733671.5T patent/LT2800563T/lt unknown
- 2013-01-04 RS RS20181033A patent/RS57777B1/sr unknown
- 2013-01-04 PE PE2014001081A patent/PE20142459A1/es active IP Right Grant
- 2013-01-04 US US13/734,846 patent/US9050308B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-12 US US13/797,557 patent/US9050309B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-07-03 IL IL233517A patent/IL233517A/en active IP Right Grant
- 2014-07-04 PH PH12014501553A patent/PH12014501553B1/en unknown
- 2014-07-07 DO DO2014000159A patent/DOP2014000159A/es unknown
- 2014-07-07 CL CL2014001803A patent/CL2014001803A1/es unknown
- 2014-08-05 ZA ZA2014/05765A patent/ZA201405765B/en unknown
- 2014-08-05 CO CO14170543A patent/CO7061070A2/es unknown
- 2014-08-05 EC ECIEPI201412527A patent/ECSP14012527A/es unknown
-
2015
- 2015-03-17 HK HK15102685.9A patent/HK1202073A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2015-03-17 HK HK18110835.8A patent/HK1251457A1/zh unknown
- 2015-04-29 US US14/699,556 patent/US10117844B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-06 PH PH12015502307A patent/PH12015502307B1/en unknown
-
2017
- 2017-05-03 IL IL252084A patent/IL252084B/en active IP Right Grant
- 2017-06-23 JP JP2017123521A patent/JP6626857B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-09-05 HR HRP20181418TT patent/HRP20181418T1/hr unknown
- 2018-09-06 CY CY181100930T patent/CY1120663T1/el unknown
- 2018-10-03 US US16/150,363 patent/US20190029985A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-24 IL IL266231A patent/IL266231B/en not_active IP Right Cessation
- 2019-11-29 JP JP2019217081A patent/JP2020045358A/ja not_active Ceased
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5502077A (en) * | 1988-08-11 | 1996-03-26 | Norsk Hydro A.S. | Fatty acid composition |
RU2332445C2 (ru) * | 2003-07-09 | 2008-08-27 | Джей-Ойл Миллз, Инк. | Антиоксидантная жировая или масляная композиция со стабильным вкусом |
US20110034555A1 (en) * | 2009-06-15 | 2011-02-10 | Amarin Pharma , Inc. | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2664429C2 (ru) | Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA | |
Fetterman Jr et al. | Therapeutic potential of n-3 polyunsaturated fatty acids in disease | |
Lemke et al. | Dietary intake of stearidonic acid–enriched soybean oil increases the omega-3 index: randomized, double-blind clinical study of efficacy and safety | |
Davidson | Omega-3 fatty acids: new insights into the pharmacology and biology of docosahexaenoic acid, docosapentaenoic acid, and eicosapentaenoic acid | |
US20130095179A1 (en) | Methods and compositions for treating, reversing, inhibiting or preventing resistance to antiplatelet therapy | |
US20110178105A1 (en) | Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans | |
JP2014024859A (ja) | Lp−pla2濃度を減少させるためのオメガ−3脂肪酸 | |
JP6469261B2 (ja) | 多価不飽和遊離脂肪酸を含むミリカプセル製剤 | |
Wang et al. | Synthesis of eicosapentaenoic acid‐enriched medium‐and long‐chain triglyceride by lipase‐catalyzed transesterification: a novel strategy for clinical nutrition intervention | |
AU2013201793B2 (en) | DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form | |
WO2016069446A1 (en) | Methods for modulating plasma levels of lipoproteins | |
AU2015203404A1 (en) | DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form | |
Silldorff et al. | Reducing cardiovascular risk-are omega 3 fatty acids the solution? | |
JP2019516786A (ja) | 生理活性化合物を保有する脂質系を含む配合物、癌又は免疫障害を有する患者に対する免疫療法増強剤又はアジュバントとしての使用 | |
JP2016500055A (ja) | トリグリセリドを低減させる方法 |