JP2015503590A - 遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸のdpa濃縮組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、35 U.S.C.§119(e)のもとに、2012年1月6日出願の米国仮出願第61/583,796号;2012年6月25日出願の第61/664,047号;2012年7月10日出願の第61/669,940号;2012年8月7日出願の第61/680,622号;2012年10月5日出願の第61/710,517号;および2012年10月12日出願の第61/713,388号の優先権を請求し、これらの全文献の内容は、その全体が本明細書に援用される。
[0002]オメガ−3(「ω−3」または「n−3」)多価不飽和脂肪酸(「PUFA」)が豊富な薬学的組成物は、多様な臨床徴候を治療するために開発されてきている。
[0013]第一の側面において、本開示は、遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸のDPA濃縮薬学的組成物を提供する。DPA含量の濃縮は、商業規模の産生プロセスの意図されず、そして予期されなかった結果であった。これらのDPA濃縮薬学的組成物は、in vitro実験において、そしてヒト臨床試験において、例外的な薬理学的有効性および臨床有効性を有することが立証されている。
5.1. 概要: DPAが予期せず濃縮された遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物は、例外的な臨床的有効性を有する
[0078]尿素包接錯体形成(包接化)は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去して魚油を精錬し、したがって生じる組成物中で望ましい長鎖オメガ−3多価不飽和脂肪酸を濃縮する際に、しばしば用いられる標準工程である。しかし、長く使用されてきており、そして該プロセスに関する多様な物理化学的パラメータの効果を特徴付けるために設計された研究があるにも関わらず、尿素錯体形成が長鎖多価不飽和脂肪酸の個々の種を濃縮する度合いは予期不能なままである。尿素錯体形成法におけるこの未解決の予期不能性と、許容不能に高いレベルのカルバミン酸エチルが生成され、これがさらなるプロセシングを余儀なくする潜在的可能性が組み合わさって、特定の望ましい組成明細を満たす、遊離酸型のオメガ−3 PUFAの薬学的等級の組成物を産生するために用いられる商業規模精錬プロセスから、尿素錯体形成を排除することが、初めは支持された。
[0109]したがって、第一の側面において、遊離酸型の多価不飽和脂肪酸(「PUFA」)の改善された組成物を提供する。多様な態様において、組成物は、経口投与に適した薬学的組成物である。多様な態様において、組成物は、経口投与に適した栄養補助組成物である。
[0110]組成物は、複数種のオメガ−3 PUFAを含み、各々は、実質的に遊離酸型を提示する。
[0144]特定のさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約45.0〜約65.0%(a/a)の量のEPAを含む。特定の態様において、EPAは、約50.0〜約60.0%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、EPAは、約52.0〜約58.0%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、EPAは約55.0%(a/a)の量で存在する。
[0172]別の側面において、上記セクション5.2に記載する遊離酸型のDPA濃縮オメガ−3 PUFAの薬学的または栄養学的組成物は、経口投与のための単位投薬型に有用にパッケージングされる。
[0189]別の側面において、上述のような複数の単位投薬型は、投薬型キットに一緒に有用にパッケージングして、使用の容易さおよび患者コンプライアンスを増加させることも可能である。
[0192]別の側面において、治療法を提供する。
[0193]治療態様の第一のシリーズにおいて、重症高トリグリセリド血症を治療する方法を提供する。
[0213]別の一連の治療態様において、約200mg/dL〜約500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法を提供する。特定の態様において、患者はすでにスタチン療法を受けている;これらの患者において、治療前血清または血漿トリグリセリドレベルは、上記セクション5.2に記載する薬学的組成物投与の前、スタチン治療中に測定されるものである。
[0225]患者の治療前血漿トリグリセリドレベルにかかわらず、EPA:AA比を増加させるための方法もまた提供する。該方法は、約0.25未満のEPA:AA比を有する患者に、少なくとも約0.25まで患者のEPA:AA比を増加させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様において、少なくとも約0.3、少なくとも約0.35、少なくとも約0.40、少なくとも約0.45、少なくとも約0.50、さらに少なくとも約0.55、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、または0.65まで、患者EPA:AA比を増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0233]患者の治療前血漿トリグリセリドレベルにかかわらず、患者の血清または血漿アポCIIIレベルを増加させるための方法もまた提供する。該方法は、アポCIIIレベルを低下させる必要がある患者に、患者の血清または血漿アポCIIIレベルを減少させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物を投与する工程を含む。典型的な態様において、患者には、心臓血管心臓病のリスクがある。
[0235]別の側面において、本明細書記載の薬学的組成物を用いて、1またはそれより多い非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、III型高リポタンパク質血症を含む高リポタンパク質血症、およびメタボリックシンドロームを含む他の障害を治療する。
[0237]別の側面において、遊離酸型のPUFAを含む薬学的組成物へと魚油を精錬するための、そして特に、本明細書のセクション5.2に記載する薬学的組成物へと魚油を精錬する、改善されたプロセスを提示する。
[0238]当該技術分野に周知の標準技術によって、魚から、例えば、カタクチイワシ科(Engranlidae)、ニシン科(Clupeidae)およびサバ科(Scombridae)由来の魚から得られる、体の油のエステル交換によって、直後のセクション5.6.2に記載する許容範囲内に属する組成物を達成するために調整したプロセスパラメータで、中間原材料を調製する。
5.6.2.1. 典型的な態様
[0244]中間原材料組成物は、各々、実質的にエチルエステルの形で存在する、複数のオメガ−3 PUFA種を含む。
[0250]多様なさらなる態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのGCクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約45.0〜約53.0%(a/a)の量のEPAエチルエステル(EPA−EE)を含む。特定の態様において、EPA−EEは、約48.40〜約50.04%(a/a)の量で存在する。多様な態様において、EPA−EEは、約48.67〜約49.77%(a/a)の量で存在する。いくつかの態様において、中間原材料組成物は、約48.95〜約49.49%(a/a)の量のEPA−EEを含む。特定の態様において、中間原材料組成物は、約49.22%(a/a)の量でEPA−EEを含む。
[0279]上に定義するような組成物を有する中間エステル交換原材料を、尿素包接錯体形成に供する。典型的な態様において、錯体形成に用いる尿素の量は、アルゴリズム的に決定される範囲内に属する。
[尿素]=F濃縮−DHA*((DHAターゲット−(DHA−EE投入))/(DHA−EE投入)) (Ia)
[尿素]=F濃縮−EPA*((EPAターゲット−(EPA−EE投入))/(EPA−EE投入)) (Ib)
[0281]DHAおよびEPAターゲット値を、望ましい最終組成物に基づいて選択する。濃縮係数、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは、同じでもまたは異なってもよい。典型的な態様において、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは同じであり、約100/0.34、または約300の値を持つ。
[0284]尿素錯体除去後、標準的技術によって、錯体形成していないPUFAエステルを加水分解して、遊離脂肪酸にした。蒸留によって、加水分解前または後のいずれかで、組成物をさらに精製し、そして1またはそれより多い以下の標準的技術を用いてさらに最終処理した:活性炭での処理、クロマトグラフィー精製、溶媒除去、例えば漂白土での漂白、および超臨界抽出。酸化防止剤、例えばBHAまたはα−トコフェロールを添加する。
6.1. 実施例1: 明細の要求を満たす遊離酸型のオメガ−3 PUFA組成物の信頼性がある産生には、尿素錯体形成が必要である
[0285]尿素包接錯体形成(包接化)は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去するための魚油の精錬にしばしば用いられる標準工程であり、したがって、生じる組成物中の望ましい長鎖オメガ−3多価不飽和脂肪酸を濃縮する。しかし、長期間使用されており(例えば米国特許第4,377,526号を参照されたい)、そしてプロセスに対する多様な物理化学パラメータの影響を性質決定するように設計されている研究がある(例えばHayesら, ”Triangular Phase Diagrams To Predict The Fractionation Of Free Fatty Acid Mixtures Via Urea Complex Formation,” Separation Sci. Technol. 36(1):45−58(2001)およびHayes, ”Purification of Free Fatty Acids via Urea Inclusion Compounds,” Handbook of Functional Lipids中(Taylor & Francis Group)(2005))にもかかわらず、尿素錯体形成が、オメガ−3 PUFAおよびオメガ−6 PUFAの両方の種を含む、長鎖多価不飽和脂肪酸の個々の種を濃縮する度合いは、予測不能なままである。尿素錯体形成法におけるこの未解決の予測不能性、そして尿素錯体形成が、許容不能に高いレベルのカルバミン酸エチルを生成し、これがさらなるプロセシングを余儀なくする潜在的可能性が組み合わさって、以下の表1に示す明細を満たす遊離酸型のオメガ−3 PUFAの薬学等級組成物を産生するために用いられる、商業規模の精錬プロセスから、尿素錯体形成を排除することが、初めは支持された。
「(a/a)」−−組成物中のすべての脂肪酸のガスクロマトグラム上の面積パーセント
「nmt」−−「〜より多くない(no more than)」
[0286]しかし、尿素不含プロセスを発展させようとする初期の努力によって、こうしたプロセスが、必要なターゲット組成明細を満たす、商業規模での薬学的組成物を信頼可能に産生することは不可能であることが立証された。以下の表2は、2つのこうしたロットに関するデータを提示する。望ましい明細範囲の外に属する値を下線で示す。
[尿素]=F濃縮−DHA*((DHAターゲット−(DHA−EE投入))/(DHA−EE投入)) (Ia)
[尿素]=F濃縮−EPA*((EPAターゲット−(EPA−EE投入))/(EPA−EE投入)) (Ib)
濃縮係数、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは、同じでもまたは異なってもよい。実施例2および4に記載する中間原材料バッチを用いた典型的な値は、両方に関して、約100/0.34(すなわち約300)であることが見出されてきている。
[0290]遊離酸型の多価不飽和脂肪酸の4つの例示的な産生バッチを調製した。明記する種の多価不飽和脂肪酸が定義される範囲限界内に属するバッチのみを用いて、エチルエステル中間原材料に、厳密な組成制御を適用した。エチルエステル中間原材料の小さい試験バッチを用い、そして尿素濃度を変化させて、それによって油:尿素:エタノール比を変化させることによって、産生規模での錯体形成に用いようとする尿素量を、実験室規模でまず、経験的に決定した。試験規模決定によって示唆される最適濃度は、実施例1に記載するアルゴリズムによって必要とされ、そして産生規模製造に用いられる範囲内に属することが確認された。
[0293]予期されるように、尿素錯体形成工程は、生じる組成物中の飽和脂肪酸および一不飽和脂肪酸の割合を実質的に減少させ、それによって、多価不飽和脂肪酸を実質的に濃縮した。表3〜6、および図3Aを参照されたい。しかし、予期せぬことに、アルゴリズム的に決定される範囲内に属する尿素量を用いて尿素錯体形成を実行することは、オメガ−3多価不飽和脂肪酸およびオメガ−6多価不飽和脂肪酸の個々の種の濃縮に対して、示差的な影響を有した。
[0298]実施例2に記載する方法にしたがって、さらなる産生バッチを調製した。
[0301]以下の表12および13に要約するように、尿素錯体形成を用いて産生されるAPIの21のバッチに渡って、オメガ−3ドコサペンタエン酸種、DPAの高い絶対および相対濃度が、現在、観察されてきている。
[0302]DPAは、上記実施例で分析する薬学的組成物中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、そして遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物であるピュレパにおけるものの10倍の濃度で存在する。DPAは、EPAからDHAの生合成経路の中間体であり(図1を参照されたい)、DPAの特異的生物学的効果に関しては驚くほどわずかしか知られていない。Kaurら, ”Docosapentaenoic acid (22:5n−3): a review of its biological effects,” Prog. Lipid Res. 50:28−34(2011)を参照されたい。薬学的組成物の臨床有効性に対するDPAの潜在的な寄与を明確にするため、遺伝子発現プロファイリング実験を行った。
[0303]細胞培養および処理−すべてGibco BRLから購入した、1%(体積/体積)非必須アミノ酸、1%ピルビン酸Na、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、および10%(体積/体積)脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)を補充した、4.5g/lグルコース、l−グルタミン、NaHCO3およびピリドキシンHClを含む血清不含ダルベッコの修飾イーグル培地(DMEM)(Sigma−Aldrich)中で、Hep G2肝癌細胞を培養した。
6.6.2.1. 発現プロファイリングは、DPAがEPAおよびDHAとは異なる生物学的影響を有することを立証する
[0309]Kaurら, Prog. Lipid Res. 50:28−34(2011)におけるように、DPAは、EPAからDHAへの生合成経路における中間体であるが、そしてDPAは、in vivoでEPAに逆変換されることが知られているが、本発明者らは、EPAおよびDHAで見られる影響に比較して、DPAとインキュベーションした後、肝細胞遺伝子発現に対する顕著に異なる影響を観察した。
[0315]2つの濃度のDPAを評価した。上述のように、より高いDPA濃度(11μM)を選択し、したがって、EPA(100μM)、DHA(40μM)、およびDPA(11μM)の比は、セクション5.2および実施例5に記載する薬学的組成物(API)中のEPA、DHA、およびDPAの比を近似し、望ましい組成比によって課される制約および培養条件によって課される制約内で、EVOLVE試験の治療アームで観察される血漿範囲を最適に近似するように、絶対濃度を選択した(実施例10を参照されたい)。DPAが現在の薬学的組成物中に見られるものの1/10のレベルで存在すると報告されるピュレパと称される遊離酸型のオメガ−3多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物の使用から予期されるであろう全身曝露を近似するように、より低いDPA濃度(1μM)を選択した。
[0322]11μM DPA濃度で、発現の統計的に有意な変化を示すが、1μM濃度では示さない、22の脂質代謝遺伝子を以下の表25に同定する。
[0325]肝細胞株を用いた本発明者らの発現プロファイリング実験は、DPAが、DPA濃縮薬学的組成物の例示的バッチの4g1日用量を投与されたヒト患者において観察される血漿レベルを近似する濃度で、有意な生物学的活性を有することを立証する。
6.7.1. 薬剤
[0330]ロバザ(登録商標)−処方ロバザ(登録商標)カプセルを、商業的US供給源から得た。FDA認可製品ラベルによると、ロバザ(登録商標)の各1グラムのカプセルは、魚油から供給されるオメガ−3脂肪酸のエチルエステルを少なくとも900mg含有し、これは主に、エイコサペンタエン酸(EPA−およそ465mg)およびドコサヘキサエン酸(DHA−およそ375mg)のエチルエステルの組み合わせである。独立の組成分析は行わなかった。
[0332]生物学的利用能の非盲検単回用量ランダム化4方向交差研究を、2つの異なる治療で行った:54人の健康な成人に、各々、低脂肪および高脂肪食事とともに投与する、4gのエパノバ(登録商標)または4gのロバザ(登録商標)。図4は、研究設計を例示する治療フロー図を提供する:簡潔には、洗い出し期間の後、被験体を2つの治療順列の一方にランダム化した:
(i)エパノバ(登録商標)(低脂肪)→ロバザ(登録商標)(低脂肪)→エパノバ(登録商標)(高脂肪)→ロバザ(登録商標)(高脂肪)、または
(ii)ロバザ(登録商標)(低脂肪)→エパノバ(登録商標)(低脂肪)→ロバザ(登録商標)(高脂肪)→エパノバ(登録商標)(高脂肪)。
[0336]EPAおよびDHA血漿濃度に関する以下の薬物動態学的パラメータを、標準的非区画法によって、すべてのおよび個々のEPAおよびDHA濃度におけるベースライン調整変化に関して計算した:AUC0−t、AUC0−inf、Cmax、およびTmax。
[0342]研究集団−研究は、年齢21〜77歳の54人の健康な成人、41人の男性(75.9%)および13人の女性(24.1%)を登録した。51人の被験体(94.4%)がすべての治療期間を完了し、53人の被験体(98.1%)が研究の低脂肪部分を完了した。集団は、主に、黒人またはアフリカ系アメリカ人(66.7%)であり、31.5%が白人であり、そして1.8%がアジア系であった。
ap値はANOVAモデルからのエパノバ(登録商標)およびロバザ(登録商標)の間の最小二乗(LS)平均相違に関するものである。
[0344]図6は、高脂肪期間中、エパノバ(登録商標)の単回用量(4g)に対してロバザ(登録商標)の単回用量(4g)後の総EPA+DHA(ベースライン調整変化)の生物学的利用能を比較し、ロバザ(登録商標)の生物学的利用能が最大であることが確認された高脂肪期間中、それにもかかわらず、EPA+DHAの生物学的利用能は、対応するエチルエステルオメガ−3組成物(ロバザ(登録商標))としてよりも、遊離脂肪酸型(エパノバ(登録商標))で投与した際に、有意に大きかったことを立証する(p<0.0007)。
ap値はANOVAモデルからのエパノバ(登録商標)およびロバザ(登録商標)の間の最小二乗(LS)平均相違に関するものである。
[0346]図8は、低脂肪食餌期間中、ロバザ(登録商標)に対するエパノバ(登録商標)の単回用量後のEPA(ベースライン調整変化)の生物学的利用能を比較し、低脂肪食事期間中、ロバザ(登録商標)よりもエパノバ(登録商標)に関するAUCtが13.5倍高いことを示す:それぞれ578.2対42.7μg・時間/mL(p<0.0001)(LS平均データを以下の表29中に提示する)。エパノバ(登録商標)のCMAXは、ロバザ(登録商標)より5.6倍高く(p<0.0001)、そしてTMAXは、ロバザ(登録商標)より12%減少している(それぞれ、8時間対9時間、p=0.2605)。
ap値はANOVAモデルからのエパノバ(登録商標)およびロバザ(登録商標)の間の最小二乗(LS)平均相違に関するものである
b共分散%
[0348]図10Aおよび10Bは、低脂肪AUC0−t対高脂肪AUC0−tの比(%)として表す、低脂肪および高脂肪食餌中の個々の被験体のAUC0−tを提示する。負の比はプロットしなかった。該データは、低脂肪食餌期間中、ロバザ(登録商標)(エチルエステル)を投与された52人の被験体のうち3人(6%)に対して、エパノバ(登録商標)(遊離脂肪酸)を投与された54人の被験体のうち30人(56%)が、それぞれの高脂肪食餌期間AUCtの≧50%のAUCtを維持したことを示す。
[0350]エパノバ(登録商標)(遊離酸型のオメガ−3 PUFA)での総EPA+DHAならびに個々のEPAおよびDHA吸収プロファイル(AUC)におけるベースライン調整変化は、高脂肪食餌期間中、ロバザ(登録商標)(オメガ−3−PUFAエチルエステル)より有意に高く、そして低脂肪食事期間中、劇的に優れていた。さらに、ロバザ(登録商標)の生物学的利用能に対して食事の脂肪含量は非常に顕著な影響を持ち、一方、エパノバ(登録商標)の生物学的利用能には、食品の影響が中程度しかないため、はるかにより予測可能であった。ロバザ(登録商標)に勝るエパノバ(登録商標)の優れた脂肪に依存しない生物学的利用能は、トリグリセリドが重度に上昇した被験体は非常に低脂肪の食餌を必要とするため、臨床的に重要である。これらの知見は、補助療法中、これらの被験体に低脂肪食餌を遵守させる、NCEP ATP III推奨の観点から、重度高トリグリセリド血症の治療のための遊離脂肪酸オメガ−3組成物の有意な療法的利点を立証する。
[0351]単一用量後に観察された影響が、反復投薬後に維持されるかどうかを決定するため、より長い期間の研究を行った。図11は、14日間の比較生物学的利用能試験の設計を例示する治療フロー図であり、この中で、研究薬剤(ロバザ(登録商標)またはエパノバ(登録商標))は、低脂肪朝食後に消費された。対照的に、用量は、実施例7に記載する元来のECLIPSE試験の低脂肪アームにおいては、絶食中に与えられた。
DHA範囲(%Δ):(−10*−−−−34−−−−77**)
[0353]図12Aは、ロバザ(登録商標)での治療およびエパノバ(登録商標)での治療の両方に関して、時間に対する平均非調整総EPA+DHA濃度をプロットする(均等目盛り)。図12Bは、図12Aで括弧に入れた時点での非調整EPA+DHA(nmol/mL)における相違を示すヒストグラムである。図12Aおよび12Bは、14日間の投薬後、エパノバ(登録商標)からのEPA+DHAの集積が、低脂肪食餌で維持された被験体におけるロバザ(登録商標)よりも2.6倍高かったことを立証する。
[0360]この研究は、エパノバ(登録商標)またはロバザ(登録商標)の同等の用量で13週間治療したラットにおける、オメガ−3曝露および血清脂質レベルに対するその影響を比較した。
Cmax 最大血漿濃度
a DHAおよびEPAの概算用量に基づいた用量標準化値
[0362]表32に示すように、エパノバ(登録商標)は、ロバザ(登録商標)よりも顕著に高いDHAおよびEPAの最大血漿濃度(Cmax)を提供したが、また、2つのオメガ−3種に関しても顕著に高いAUC(0−t)を提供した;AUC(0−t)は、全身曝露の測定値である。エパノバ(登録商標)療法を伴うこれらの2つのオメガ−3 PUFA種の、より高い生物学的利用能および長期全身曝露は、脂質低下有効性の長期相違を生じ、エパノバ(登録商標)は、ロバザ(登録商標)で見られたものよりも、血漿トリグリセリドおよび総コレステロールにおける、実質的により大きい減少を達成した。本明細書記載の組成物は、したがって、2つの臨床的に重要な心臓血管パラメータに関して、より高い有効性を提供する。
6.10.1. 薬剤
[0363]研究薬剤(エパノバ(登録商標))−A型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、遊離酸型のオメガ−3 PUFA(「API」)を含むPUFA組成物1グラム(1g)を含有した。カプセルは、Eudragit NE 30−D(Evonik Industries AG)でコーティングされた。APIは、表10のバッチ2に提供する組成を有した(上記実施例4を参照されたい)。
[0365]12週の二重盲検オリーブ油対照研究を、米国、デンマーク、ハンガリー、インド、オランダ、ロシア、およびウクライナで行った。500〜2,000mg/dLの範囲の高トリグリセリドレベルに基づいて、被験体を選択した。被験体をランダムに選択して、エパノバ(登録商標)2、3または4グラム、あるいはプラセボとしてのオリーブ油4グラムを投与した。一般試験設計を図17に例示し、図18は、来診のタイミングをさらに同定する、より詳細な治療フロー図を提供する。一次研究終点は、ベースラインから治療終点(「EOT」)への血漿トリグリセリドレベルにおけるパーセント変化であった。二次終点は、ベースラインからEOTへの血漿非HDL−コレステロール(「非HDL−C」)におけるパーセント変化であった。
[0366]図19は、すべての被験体の配置を示し、「AE」は「副作用」の略であり、そして「SAE」は「深刻な副作用」の略である。
[0368]オリーブ油を投与された患者のうち、総数5人が、以下の理由のため、研究から離脱した:コンセントの撤回(1)、追跡調査不能(1)、および他の理由(3)。エパノバ(登録商標)2g/日を投与された患者のうち、総数7人が、以下の理由で研究から離脱した:副作用(5)、コンセント撤回(1)、および他の理由(1)。エパノバ(登録商標)3g/日を投与された患者のうち、総数14人が以下の理由で離脱した:副作用(7)、ノンコンプライアンス(2)、コンセント撤回(1)、追跡調査不能(3)、および他の理由(1)。エパノバ(登録商標)4g/日を投与された患者のうち、9人が以下のため離脱した:副作用(5)、ノンコンプライアンス(1)、コンセント撤回(2)、および他の理由(1)。
6.11.1. 薬剤
[0393]研究薬剤(エパノバ(登録商標))−A型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、遊離脂肪酸型のオメガ−3 PUFA(「API」)を含むPUFA組成物1グラム(1g)を含有した。カプセルは、Eudragit NE 30−D(Evonik Industries AG)でコーティングされた。APIは、表9のバッチ3に提供する組成を有した(上記実施例4を参照されたい)。
[0396]健康な正常被験体におけるシンバスタチンの多用量薬物動態学に対するエパノバ(登録商標)の多数用量の影響を評価するため、非盲検ランダム化2方向交差研究を設計した。低用量アスピリン(81mg)もまた両方の研究アームにおいて毎日投与した。
[0400]EPAレベルに関する平均ベースラインおよび治療終了時(「EOT」)血漿レベル(μg/mL)を図20Eに示す。
6.12.1. 薬剤
[0404]研究薬剤(エパノバ(登録商標))−A型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、遊離脂肪酸型のオメガ−3 PUFA(「API」)を含むPUFA組成物1グラム(1g)を含有した。カプセルは、Eudragit NE 30−D(Evonik Industries AG)でコーティングされた。APIは、表9のバッチ3に提供する組成を有した(上記実施例4を参照されたい)。
[0406]図38に示すように、同時スタチン療法を受けているEVOLVE試験の2g治療アームの被験体サブセットは、同時スタチン療法を受けていない2g治療アームの被験体に比較した際、TG、非HDL−C、HDL−C、LDL−C、TC、VLDL−C、およびTC/HDL−Cに関して、対照と比較して、より大きい度合いのパーセント変化(平均LS相違)を示した。同時スタチン療法を受けている被験体は、図39に示すエパノバ(登録商標)2gおよびエパノバ(登録商標)4gに関する比較データに示すように、エパノバ(登録商標)に対する用量依存性反応を示した。
[0409]図41は、ESPRIT試験のための患者配置を例示し、プラセボアームから6人の患者が離脱し、2g治療アームから6人の患者が離脱し、そして4g治療アームから12人の患者が離脱したことを示す。副作用(AE)を経験した患者の数は、全体として低く、プラセボアームでは2人、2g治療アームでは3人、そして4g治療アームでは7人であった。
Claims (68)
- 実質的に遊離酸型で、少なくとも約50%(a/a)の量のEPA;
実質的に遊離酸型で、少なくとも約15%(a/a)の量のDHA;
実質的に遊離酸型で、少なくとも約1%(a/a)の量のDPA
を含む、薬学的組成物。 - DPAが少なくとも約2%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- DPAが少なくとも約2.5%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- DPAが少なくとも約3%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- DPAが少なくとも約3.5%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- EPAが少なくとも約51%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- EPAが少なくとも約52%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- EPAが少なくとも約53%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- EPAが少なくとも約54%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- DHAが少なくとも約16%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- DHAが少なくとも約17%(a/a)の量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- EPAが約55%(a/a)〜約56%(a/a)の量で存在し;
DHAが約19%(a/a)〜約20%(a/a)の量で存在し;そして
DPAが約4%(a/a)〜約5%(a/a)の量で存在する
請求項1の薬学的組成物。 - 実質的に遊離酸型で、約50%(m/m)〜約60%(m/m)の量のEPA;
実質的に遊離酸型で、約15%(m/m)〜約25%(m/m)の量のDHA;
実質的に遊離酸型で、約1%(m/m)より少なくない量のDPA
を含む、薬学的組成物。 - EPAおよびDHAが、約70%(m/m)〜約80%(m/m)の総量で存在する、請求項13の薬学的組成物。
- オメガ−3多価不飽和脂肪酸が、80%(m/m)〜約95%(m/m)の総量で存在する、請求項14の薬学的組成物。
- オメガ−6多価不飽和脂肪酸が、約10%(m/m)より多くない総量で存在する、請求項15の薬学的組成物。
- カルバミン酸エチルが存在する場合、約0.1ppmカルバミン酸エチルより多くない量で存在する、請求項1の薬学的組成物。
- カプセルを含む、経口投与に適した単位投薬型であって、
カプセルが、少なくとも250mgの請求項1の薬学的組成物を被包する、前記単位投薬型。 - カプセルが、少なくとも500mgの請求項1の薬学的組成物を被包する、請求項18の単位投薬型。
- カプセルが、約1000mgの請求項1の薬学的組成物を被包する、請求項18の単位投薬型。
- カプセルシェルがゼラチンを含む、請求項18の単位投薬型。
- カプセルが軟ゼラチンカプセルである、請求項21の単位投薬型。
- 軟ゼラチンカプセルシェルがブタA型ゼラチンを含む、請求項22の単位投薬型。
- 軟ゼラチンカプセルシェルが、40℃で少なくとも3ヶ月保存した後、37℃の精製水中で30分より長くない期間内に崩壊するのに十分なブタA型ゼラチンを含む、請求項23の単位投薬型。
- 軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも5%のブタA型ゼラチンを含む、請求項23の単位投薬型。
- 軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも25%のブタA型ゼラチンを含む、請求項23の単位投薬型。
- 軟ゼラチンカプセルシェルが、少なくとも50%のブタA型ゼラチンを含む、請求項26の単位投薬型。
- 軟ゼラチンカプセルが外部コーティングを有する、請求項22の単位投薬型。
- コーティングがpH感受性でない、請求項28の単位投薬型。
- コーティングがポリ(アクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーを含む、請求項29の単位投薬型。
- ポリ(アクリレート−メチルメタクリレート)コポリマーがEudragit NE−30Dである、請求項30の単位投薬型。
- 被包薬学的組成物の実質的な放出が摂取後30分より早くはない、請求項29の単位投薬型。
- 摂取約60分までに、被包薬学的組成物の実質的な放出がある、請求項32の単位投薬型。
- コーティングがpH依存性溶腸コーティングである、請求項28の単位投薬型。
- 請求項18記載の複数の単位投薬型を含む、投薬キット。
- 少なくとも60の単位投薬型を含む、請求項35の投薬キット。
- 少なくとも120の単位投薬型を含む、請求項35の投薬キット。
- 重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって:
治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、請求項1の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。 - 有効量が1日あたり少なくとも約2gである、請求項38の方法。
- 有効量が1日あたり少なくとも約3gである、請求項38の方法。
- 有効量が1日あたり少なくとも約4gである、請求項38の方法。
- 有効量が1日あたり約2gである、請求項38の方法。
- 重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって:
治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドレベルに減少させるのに有効な量および期間、≧500mg/dLの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、請求項13の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。 - 有効量が1日あたり少なくとも約2gである、請求項43の方法。
- 薬学的組成物を少なくとも30日間毎日投与する、請求項38の方法。
- 薬学的組成物を少なくとも30日間毎日投与する、請求項43の方法。
- 薬学的組成物を、請求項20記載の1またはそれより多い単位投薬型で投与する、請求項38の方法。
- 有効量のスタチンを経口投与することをさらに含む、請求項38の方法。
- スタチンが:プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項48の方法。
- スタチン療法を受けている約200mg/dL〜約500mg/dLの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法であって:
有効量のスタチンを経口投与し、そして
有効量の請求項1の薬学的組成物を経口投与すること
を含む、前記方法。 - スタチン療法を受けている約200mg/dL〜500mg/dLの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法において、改善が:
有効量の請求項1の薬学的組成物を補助投与することを含む、前記方法。 - 請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり少なくとも約2gである、請求項50の方法。
- 請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり少なくとも約3gである、請求項50の方法。
- 請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり少なくとも約4gである、請求項50の方法。
- 請求項1の薬学的組成物の有効量が1日あたり約2gである、請求項50の方法。
- 上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって:
血漿中のアラキドン酸(AA)濃度を少なくとも約5%減少させるのに有効な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。 - 血漿AA濃度を少なくとも約10%減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項56の方法。
- 血漿AA濃度を少なくとも約20%減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項56の方法。
- 上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって:
血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約50μg/mL減少させるのに有効な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。 - 血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約75μg/mL減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項59の方法。
- 上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって:
血漿EPA/AA比を少なくとも約0.25に増加させるのに有効な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。 - 血漿EPA/AA比を少なくとも約0.50に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項61の方法。
- 血漿EPA/AA比を少なくとも約0.65に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項62の方法。
- 血清または血漿アポCIIIレベルを低下させる方法であって、
治療前レベルから血清または血漿アポCIIIを減少させるのに十分な量および期間、請求項1の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。 - 遊離酸型で多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物を作製する方法において、改善が:
少なくとも約44%(a/a)の量のEPA、
少なくとも約14%(a/a)の量のDHA、および
少なくとも約1%(a/a)の量のDPA
のエチルエステルを含むエステル交換された魚油の中間原材料を、尿素包接錯体形成工程に供することを含み、
錯体形成に用いる尿素の量を、式I(a)にしたがって、または式I(b)にしたがって、または式I(a)および式I(b)の両方にしたがって、計算し、尿素量を、式I(a)およびI(b)の結果によって示され、そして両端を含む範囲内の値に設定する
[尿素]=F濃縮−DHA*((DHAターゲット−(DHA−EE投入))/(DHA−EE投入)) (Ia)
[尿素]=F濃縮−EPA*((EPAターゲット−(EPA−EE投入))/(EPA−EE投入)) (Ib)、
式中、F濃縮−DHAおよびF濃縮−EPAは各々約100/0.34である
前記方法。 - EPA−EEが少なくとも約45%(a/a)の量で中間原材料中に存在し、
DHA−EEが少なくとも約15%(a/a)の量で中間原材料中に存在し、そして
DPA−EEが少なくとも約2.5%(a/a)の量で中間原材料中に存在する
請求項65の方法。 - 薬学的組成物が請求項1記載の薬学的組成物である、請求項65の方法。
- 請求項66記載のプロセスによって作製される、請求項1記載の薬学的組成物。
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