KR20130139896A - 유리산 형태의 epa 및 dha, 계면활성제, 및 스타틴을 포함하는 조성물 - Google Patents

유리산 형태의 epa 및 dha, 계면활성제, 및 스타틴을 포함하는 조성물 Download PDF

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스베인 올라프 허스트베드트
프레벤 호울버그 올레센
군나르 버게
조 에릭 존스러드 클라베네스
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프로노바 바이오파마 너지 에이에스
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Abstract

지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 예비농축액, 및 이의 방법 및 용도가 기재되었다. 상기 예비농축액은 수용액 상의 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 형성이 가능하다.

Description

유리산 형태의 EPA 및 DHA, 계면활성제, 및 스타틴을 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING A FATTY ACID OIL MIXTURE COMPRISING EPA AND DHA IN FREE ACID FORM, A SURFACTANT, AND A STATIN}
본 명세서는 일반적으로 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 예비농축액, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 지방산 오일 혼합물은 유리 지방산 형태인 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)와 같은 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 및 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)이 또한 기재되었다.
본원에 기재된 예비농축액은 예를 들어, 캡슐, 카플렛, 정제 형태로, 예를 들어, 불규칙 혈장지질 수치, 심혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 지질 비정형, 심부전, 및 심근 경색(post myocardial infarction, MI)를 포함하여 적어도 하나의 건강상 문제의 치료학적 치료 및/또는 조절을 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 가수분해도, 용해도, 생체이용률, 흡수도, 및/또는 이의 조합의 증가방법에 관한 것이다.
인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 혈류 내 지질단백질 복합체의 일부이고 초원심분리를 통해 고-밀도 지질단백질(HDL), 중-밀도 지질단백질(IDL), 저-밀도 지질단백질(LDL), 및 초-저-밀도 지질단백질(VLDL)로 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 간에서 합성되고, VLDL에 결합되고, 혈장으로 보내진다. 비정상적으로 높은 혈중 콜레스테롤 및/또는 지질 수치에 의해 특성화된 증상은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증(고리포단백혈증), 고트리글리세리드혈증, 및 혼합형 이상지질혈증을 포함한다. 총 콜레스테롤(total-C), LDL-C, 및 아포리포단백질 B(LDL-C 및 VLDL-C의 막 복합체)의 높은 수치는 인간 죽상동맥경화증을 촉진시킬 수 있다. HDL-C 및 이의 전달 복합체, 아폴리포단백질 A의 감소된 수치는 또한 죽상동맥경화증의 발병과 관련된다. 인간의 심혈관 질병률 및 사망률은 직접적으로 총-C 및 LDL-C의 수치에 따라 변할 수 있으며, HDL-C의 수치에 반비례한다. 더불어, 연구는 비-HDL 콜레스테롤은 고트리글리세리드혈증, 관다발병(vascular disease), 아테롬성 질병, 및 관련된 증상의 지표인 것을 시사한다. 실제로, NCEP ATP III(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) 리포트는 치료 목적으로서 비-HDL 콜레스테롤 감소를 명시한다.
오메가-3 지방산은 혈장 지질 수치, 심혈관계 및 면역 기능, 인슐린 작용, 및 신경 발달, 및 시각 기능을 조절할 수 있다. 또한 일반적으로 어유로서 나타내는 해양유는 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하는 오메가-3 지방산의 소스이며, 이는 지질 대사를 조절하는 것으로 알려져 왔다. 식물성유 및 미생물유 또한 오메가-3 지방산의 소스이다. 오메가-3 지방산은 심혈관계 질병, 예를 들어, 고혈압 및 고트리글리세리드혈증의 위험 인자, 및 응고 인자 VII 인지질 복합 활성에 유익한 영향을 줄 수 있다. 오메가-3 지방산은 또한 혈청 트리글리세리드를 저하, 혈청 HLD 콜레스테롤을 증가, 수축기 및 확장기 혈압 및/또는 맥박수를 저하시킬 수 있으며, 혈액 응고 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 저하시킬 수 있다. 또한, 오메가-3 지방산은 일반적으로 심각한 부작용을 수반하지 않으면서, 매우 효과적이다.
오메가-3 지방산의 몇몇 제형이 개발되어 왔다. 예를 들어, 오메가-3 지방산 오일 혼합물의 일 형태는 상호 Omacor®/ Lovaza™ / Zodin®/ Seacor®로 판매되는 것으로서, DHA 및 EPA를 포함하는 어유로부터의 1차 오메가-3, 긴 사슬, 다중불포화 지방산의 농축액이다. 예를 들어, 미국 특허 번호. 5,502,077, 5,656,667 및 5,698,594 참조. 특히, Lovaza™의 각 1000 mg 캡슐은 적어도 90% 오메가-3 에틸 에스테르 지방산(84% EPA/DHA); 대략 465 mg EPA 에틸 에스테르 및 대략 375 mg DHA 에틸 에스테르를 포함한다.
그러나, 증거는 적어도 C24 이하의 긴 사슬 지방산 및 알코올은 가역적으로 호환되는 것을 시사한다. 효소 시스템은 지방 알코올을 지방산으로 변환시키는 간, 섬유아세포, 및 뇌에 존재한다. 몇몇 조직에서, 지방산은 다시 알코올로 환원될 수 있다. 지방산 분자의 카복실산 작용기는 결합을 목적으로 하지만, 이러한 이온화가능한 그룹은 분자가 장벽(intestinal wall)과 같은 세포막을 가로지는 것을 방해할 수 있다. 그 결과, 카복실산 작용기는 종종 에스테르로 보호화된다. 상기 에스테르는 카복실산 보다 덜 극성이고, 보다 쉽게 지방 세포막을 가로지를 수 있다. 일단 혈류 내에 존재하게 되면, 상기 에스테르는 혈액 내 효소 에스테라아제에 의해 다시 유리 카복실산으로 가수분해될 수 있다. 그러나, 혈장 효소는 에스테르를 충분히 빨리 가수분해하지 않을 수 있고, 에스테르에서 유리 카복실산으로의 변환은 대부분 간에서 일어난다. 다중불포화 지방의 에틸 에스테르는 또한 생체 내에서 유리 카복실산으로 가수분해될 수 있다.
인간 간 세포에 의한 콜레스테롤의 생합성은 아세틸- CoA로 시작하는 다단계 공정이다. 이 공정의 초기 단계에서, 하이드록시메틸-글루타릴-CoA(HMG-CoA)는 R-메발론산을 형성하도록 환원된다. 이 공정은 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매화된다. 몇몇 화합물은 효소를 저해하고 이에 의해 콜레스테롤의 생합성을 저해한다 (도 1 참조). 이러한 저해제는 스타틴 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제로 명명되고, 주로 혈장 콜레스테롤의 감소를 위한 약물로서 사용된다. 스타틴의 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 피타바스타틴을 포함한다. 다양한 스타틴의 화학식은 도 2에 나타내었다.
아토르바스타틴 및 아토르바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 4,681,893, US 5,969,156, US 6,262,092, US 6,486,182, US 6,528,660, US 6,600,051, US 6,605,636, US 6,605,727, US 6,613,916, US 6,646,133, US 6.730,797, US 6,737,430, US 6,750,353, US 6,835,742, US 6,867,306, US 6,891,047, US 6,992,194, US 7,030,151, US 7,074,818, US 7,074,940, US 7,112,604, US 7,122,681, US 7,129,265, US 7,144,916, US 7,151,183, US 7,161,012, US 7,186,848, US 7,189,861, US 7,193,090, US 7,256,212, US 7,342,120, US 7,361,772, US 7,411,075, US 7,414,141, US 7,429,613, US7,456,297, US 7,468,444, US 7,488,750, US 7,501,450, US 7,538,136, US 7,615,647, US 7,645,888, US 7,655,692, US 7,674,923, US 7,732,623, US 7,745,480 및 US 7,772,273에 기재되어 있다.
심바스타틴 및 심바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 4,444,784; US 5,393,893, US 5,763,646, US 5,763,653, US 6,100,407, US 6,252,091, US 6,271,398, US 6,307,066, US 6,331,641, US 6,384,238, US 6,506,929, US 6,521,762, US 6,541,511, US 6,573,385, US 6,573,392, US 6,576,775, US 6,603,022, US 6,686,481, US 6,696,086, US 6,797,831, US 6,825,362, US 6,833,461, US 6,984,399, US 6,995,277, US 7,205,415, US 7,528,265, US 7,678,928 및 US 7,700,339에 기재되어 있다.
프라바스타틴 및 프라바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 4,346,227; US 4,857,522, US 5,047,549, US 5,140,012, US 5,155,229, US 5,180,589, 5,260,305; US 5,180,589, US 5,260,305, US 5,942,423, US 6,204,032, US 6,274,360, US 6,306,629, US 6,566,120, US 6,682,913, US 6,696,599, US 6,716,615, US 6,740,775, US 6,750,366, US 6,790,984, US 6,905,851, US 6,936,731, US 6,967,218, US 7,001,019, US 7,056,710, US 7,078,558, US 7,189,558, US 7,223,590, US 7,262,218, US 7,425,644, US 7,582,464 및 US 7,642,286에 기재되어 있다.
플루바스타틴 및 플루바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 6,858,643, US 7,241,800, US 7,368,468, US 7,368,581, US 7,414,140, US 7,432,380, US 7,662,848 및 US 7,687,642에 기재되어 있다.
로바스타틴 및 로바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 4,866,186, US 5,082,650, US 5,409,820, US 5,595,734, US 5,712,130, US 5,763,646, US 6,197,560, US 6,472,542, US 6,500,651, US 6,521,762, US 6,696,086, US 6,984,399, US 7,052,886 및 US 7,566,792에 기재되어 있다.
로수바스타틴 및 로수바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 6,858,618, US 7,161,004, US 7,179,916, US 7,244,844, US 7,396,927, US 7,511,140, US 7,566,782, US 7,582,759, US 7,612,203, US 7,692,008, US 7,692,009, US 7,672,010, US 7,741,482 및 US 7,777,034에 기재되어 있다.
세리바스타틴 및 세리바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. 6,511,985에 기재되어 있다.
이타바스타틴 및 이타바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, Saito et al., atherosclerosis, 151:1, 154 (July 2000); Teramoto et al., atherosclerosis, 151:1, 53 (July 2000); Kithhara et al., Atheriosclerosis, 151:1, 295 (2000), 및 동일한 주제로 추후 출판물에 기재되어 있다.
메바스타틴 및 메바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 6,384,238, US 6,531,507, US 6,583,295, US 6,695,969, US 6,806,290, US 6,838,566, US 7,078,558, US 7,141,602 및 US 7,582,464에 기재되어 있다.
피타바스타틴 및 피타바스타틴-유사 약물, 및 이의 제조 공정, 조성물, 및 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호. US 6,777,552, US 7,238,826, US 7,241,800, US 7,301,046, US 7,459,447, US 5,598,233 및 US 7,776,881에 기재되어 있다.
스타틴은 염의 형태로 사용될 수 있고; 구체적인 예는 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴, 및 피타바스타틴의 칼슘 염; 및 프라바스타틴 및 플루바스타틴의 소듐 염을 포함한다. 스타틴은 또한 심바스타틴, 메바스타틴, 및 로바스타틴과 같은 락톤 형태일 수 있다. 또한, 스타틴은 다양한 결정형 및/또는 무정형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 아토르바스타틴 칼슘 염은 무정형 또는 다른 결정형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, WO 97/3958, WO 97/3959, WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/51804, 및 WO 02/57229 참조. 무정형의 아토르바스타틴 칼슘의 제조 공정은 예를 들어, WO 97/3960, WO 00/71116, WO 01/28999, WO 01/42209, WO 02/57228, 및 WO 02/59087에 기재되어 있다.
스타틴의 구강 생체이용률(oral bioavailability)은 일반적으로 낮다: 아토르바스타틴(20%), 심바스타틴(5% 미만), 프라바스타틴(18%) 및 로수바스타틴(20%). 무정형의 활성 약물 물질은 결정형 보다 우수한 용해성일 수 있고 보다 빠르게 용해된다. 무정형의 아토르바스타틴 칼슘은 동일한 염의 결정형 보다 더 높은 생체이용률을 가지는 것으로 주장된다.
스타틴의 반감기는 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다, 예를 들어, 프라바스타틴(약 0.8 시간), 심바스타틴(약 2-3 시간), 아토르바스타틴(약 20 시간) 및 로수바스타틴(약 20 시간). 다양한 스타틴의 1일 임상 복용량도 또한 다양할 수 있다, 예를 들어, 아토르바스타틴(10-80 mg), 세리바스타틴(0.2-0.3 mg), 플루바스타틴(20-80 mg), 로바스타틴(20-80 mg), 프라바스타틴(10-40 mg), 및 심바스타틴 (5-80 mg).
또한, 스타틴은 불안정할 수 있다. 예를 들어, 아토르바스타틴 칼슘은 열, 빛, 산소, 수분, 및 낮은 pH에 민감하다. 낮은 pH에서, 아토르바스타틴 칼슘은 카복실산 형태에서 락톤 형태로 변환되고, 산소의 존재 하에서 다양한 산화물이 형성된다. 고체 약물 제제의 안정성과 관련된 문제가 고려되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호. US 7,772,273 (LifeCyclePharma), US 6,680,341 (LEK), US 6,531,505 (LEK), US 2010/0178338 (Ranbaxy); 및 미국 출원 공개 번호. US 2009/0264487 (LEK) 및 US 2009/0247603 (Orbus Pharma) 참조.
하나의 활성제의 투여 및/또는 식사 조절은 환자의 목표 콜레스테롤 및/또는 지질 수치를 달성하기 위해 충분하지 않을 수 있다. 따라서, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 내의 비정상 혈장 지질 값을 더 조절하기 위한 조성물 및/또는 방법을 위한 요구가 여전히 남아있다. 이러한 조성물은 약학적 용도를 위해 충분히 안정해야만 하고 세포막을 가로지르는 능력을 유지하는 하면서 생체 내에서 오메가 3-지방산의 용해성, 소화력, 생체이용률 및/또는 흡수도를 개선 또는 향상시켜야 한다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시하고 설명하기 위한 것이며, 본 명세서를 제한하지 않으며, 청구된 바와 같은 것으로 이해된다.
본 명세서는 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함하는 약학적 예비농축액에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제; 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액을 포함하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)를 제공하고; 여기서 상기 예비농축액은 수용액 내에서 에멀젼을 형성한다.
더불어, 본 명세서는 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제; 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상체 내의 적어도 하나의 건강상의 문제의 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 불규칙 혈장 지질 수치(예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지질혈증), 심혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 심부전, 및 심근경색으로부터 선택된다.
본 명세서는 유리산 형태인 EPA 및 DHA를 포함하는 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 혼합하는 단계를 포함하는 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)의 가수분해도, 용해도, 생체이용률, 흡수도, 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터의 향상방법을 더 제공하고; 여기서 상기 지방산 오일 혼합물, 상기 적어도 하나의 계면활성제, 및 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 예비농축액을 형성한다.
다른 예를 들어, 본원 발명은 또한 불규칙 혈장 지질 수치 (예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지질혈증), 심혈관기능, 면역기능, 시각기능, 인슐린작용, 신경발달, 심부전, 및 심근경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강상의 문제의 치료를 위해 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제; 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액을 제공한다.
부가적인 본 명세서는 불규칙 혈장 지질 수치(예를 들어, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지질혈증), 심혈관기능, 면역기능, 시각기능, 인슐린작용, 신경발달, 심부전, 및 심근경색으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강문제의 치료를 위해 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하고, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제; 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액을 포함하고; 여기서 예비농축액은 수용액 내에서 에멀젼을 형성하는 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)에 관한 것이다.
본원에 기재된 예비농축액은 예를 들어, 캡슐, 카플렛, 정제 형태로, 예를 들어, 불규칙 혈장지질 수치, 심혈관 기능, 면역 기능, 시각 기능, 인슐린 작용, 신경 발달, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 지질비정형, 심부전, 및 심근 경색을 포함하여 적어도 하나의 건강상 문제의 치료학적 치료 및/또는 조절을 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
도 1은 콜레스테롤의 생합성 및 스타틴의 작용의 메커니즘을 나타낸다 (Jo Klaveness, Compendium in Medicinal Chemistry, Oslo, Norway (2009)).
도 2는 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴의 화학식을 나타낸다.
본출원은 2010년 9월 8일자로 출원된 미국 임시 특허 출원번호 61/381,061의 우선권을주장하고, 이의 전체는 참조로서 여기에 결합되었다.
명세서의 특정 측면은 하기에서 보다 더 자세히 기재되었다. 본 출원에서 사용되고 여기에 열거된 용어 및 정의는 본 명세서 내의 의미를 나타내는 것으로 의도된다. 여기에 참조된 특허 및 과학적 문헌은 참조로 포함되었다. 참조로 포함된 용어 및/또는 정의와 혼동되는 경우, 여기에 제공된 상기 용어 및 정의로 한다.
단수 형태들 “하나의” 및 “상기”는 분명하게 달리 표현하지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
상기 용어 "대략" 및 "약"은 표현된 수 또는 값과 거의 동일한 것을 나타낸다. 여기서 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로 명시된 양, 빈도 또는 값의 ±10%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
여기에 사용된 용어 "투여하다", "투여" 또는 "투여하는 것"은 (1) 의사 또는 그의 위임 대리인에 의해 또는 그의 지침 하에 본 명세서에 따른 조성물을 제공(providing), 수여(giving), 복용(dosing) 및/또는 처방(prescribing)하는 것, 및 (2) 환자 또는 당사자에 의해 본 명세서에 따른조성물을 주입(putting into), 섭취(taking) 또는 소비(consuming)하는 것을 나타낸다.
본 명세서는 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액, 및 이의 사용 방법을 제공한다. 본 명세서의 예비농축액은 수용성 매개체와 혼합될 경우 낮거나 매우 낮은 평균 입자 크기의 분산을 제조할 수 있다. 상기 분산은 나노에멀젼, 마이크로에멀젼, 또는 에멀젼으로서 특성화될 수 있다. 예를 들어, 전달 시, 상기 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약 물전달시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달시스템(SMEDDS), 또는 자가 에멀젼 약물 전달 시스템(SEDDS)을 생성하는 위액 또는 다른 생리학적 유체와 분산을 생성하는 것으로 생각된다.
지방산 오일 혼합물
본 명세서의 조성물은 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하는 적어도 하나의 지방산 오일 혼합물을 포함한다. 여기에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “지방산 오일 혼합물”은 불포화된(예를 들어, 모노불포화된, 폴리불포화된) 또는 포화된 지방산과 같은 지방산, 및 이의 약학적으로-허용가능한 에스테르, 유리산(free acid), 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 유도체, 공액체(conjugates), 전구체, 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 오메가-3 지방산과 같은, 유리산 형태인 지방산을 포함한다.
상기 용어 "오메가-3 지방산" 은 천연 및 합성 오메가-3 지방산, 및 이의 약학적으로-허용가능한 에스테르, 유리산, 트리글리세리드, 유도체, 공액체(예를 들어, Zaloga et aI., 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0254357, 및 Horrobin et aI., 미국 특허 번호 6,245,811 참조, 각각은 여기에 참조로 포함되었다), 전구체, 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), α-리놀렌산(ALA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타에노산(DPA), 에이코사테트라에노산(ETA), 에이코사트리에노산(ETE), 및 옥타데카테트라에노산(즉, 스테아리돈산, STA)과 같은 오메가-3 다중불포화된, 긴-사슬 지방산; 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 같은 오메가-3 지방산과 글리세롤의 에스테르; 및 예를들어, 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차, 2차 및/또는 3차 알코올의 에스테르를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 따른 오메가-3 지방산, 에스테르, 트리글리세리드, 유도체, 공액체, 전구체, 염 및 또는 이의 혼합물은 이들의 순수 형태 및/또는 오일, 예를 들어, 해양유(예를 들어, 어유 및 정제된 어유 농축액), 조류유, 미생물유 및 식물성유의 성분으로 사용될 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA를 포함한다. 또한 예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물은 유리산 형태인 EPA 및 DHA를 포함한다. 이론에 제한 없이, 유리 지방산은 신체 내에서 지방산의 지방분해, 예를 들어, 효율적인 흡수를 위해 지방산 에스테르 및/또는 트리글리세리드는 유리 지방산 형태로 상호변환을 개선시킬 수 있다. 유리 지방산을 포함하는 지방산 오일 혼합물은, 예를 들어, 생체 내에서 지방산의 향상된 가수분해도, 용해성, 생체이용률, 흡수도, 또는 이의 조합을 제공한다.
본 명세서의 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외의 적어도 하나의 지방산을 더 포함할 수 있다. 이러한 지방산의 예는 EPA 및 DHA 이외의 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외의 α-리놀렌산(ALA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타에노산(DPA), 에이코사테트라에노산(ETA), 에이코사트리에노산(ETE), 및 스테아리돈산(STA)으로부터 선택되는 적어도 하나의 지방산을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 EPA 및 DHA 이외의 적어도 하나의 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 아라키돈산(AA), 도코사펜타에노산 (즉, 오스본드산(osbond acid)), 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 지방산의 다른 예는, 올레산, 리시놀레산, 에루크산, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 적어도 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 EPA 및 DHA이외의 다른 지방산은 다중불포화 지방산이다. 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 EPA 및 DHA 이외의 지방산은 에틸 에스테르, 트리글리세리드, 및 유리산으로부터 선택되는 형태이다.
몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 다른 지방산은 올레산, 리시놀레산, 리놀레산, 및 에루크산으로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, 상기 적어도 하나의 지방산은 올레산 또는 리놀레산을 포함한다.
다른 지방산, 또는 이의 혼합물의 예는 유럽 약전 오메가-3 에틸 에스테르 90 또는 USP 오메가-3 EE 모노그래프로 정의되는 지방산을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 상업적 예는 해양, 녹조류, 미생물, 및 식물계 원천과 같은 다양한 원천으로부터 오메가-3 지방산(들)을 얻기 위한 트랜스에스테르화 공정 또는 제조방법으로 생성된 다양한 오메가-3 지방산, 조합, 및 다른 성분을 제공한다.
본 명세서에 따른 지방산 오일 혼합물은 동물 오일 및/또는 비-동물 오일로부터 얻어질 수 있다. 본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 해양유, 조류유, 식물성유, 및 미생물유로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터 얻어진다. 해양유는, 예를 들어, 어유, 크릴유, 및 어류로부터 얻어지는 지질 조성을 포함한다. 식물성유는, 예를 들어, 아마씨 오일(flaxseed oil), 카놀라 오일, 겨자씨 오일, 및 대두 오일을 포함한다. 미생물유는 예를 들어 마르텍(Martek)의 제품을 포함한다. 본 명세서의 적어도 하나의 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 어유와 같은 해양유로부터 얻어진다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 해양유는 정제된 어유이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 지방산 오일 혼합물의 지방산과 같은, 지방산은 알킬 에스테르 및 다른 예를 들어, 에틸 에스테르와 같이 에스테르화된다. 다른 실시예에서, 상기 지방산은 모노-, 디-, 및 트리글리세리드로부터 선택된다.
몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 예를 들어, 멸치 또는 참치 오일로부터 유래한 기름기가 많은 어류의 체유(body oil)의 트랜스에스테르화, 및 우레아 분류(fractionation)와 분자 증류를 포함하는 물리-화학적 공정에 의해 얻어진다. 몇몇 실시예에서, 상기 정제되지 않은 오일 혼합물은 또한 트랜스에스테르화 이전에 환경 오염물질 및/또는 콜레스테롤의 양을 감소시키기 위한 스트립핑 공정이 수행될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 초임계 CO2 추출 또는 크로마토그래피 기법을 사용하여, 예를 들어 어유 농축액으로부터 주로 EPA 및 DHA를 고농축하여 얻어진다
일 실시예에서, 상기 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물은 K85EE 지방산 오일 혼합물의 가수분해에 의해 얻어지는 K85FA 지방산 오일 혼합물이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 지방산 오일 혼합물의 적어도 하나의 오메가-3 지방산은 시스 형태를 가진다. 예는 (all-Z)-9,12,15-옥타데카트리엔산(ALA), (all-Z)-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산(STA), (all-Z)-11,14,17-에이코사트리엔산(ETE), (all-Z)-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산(EPA), (all-Z)-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산(DHA), (all-Z)-8,11,14,17-에이코사테트라엔산(ETA), (all-Z)-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산(DPA), (all-Z)-6,9,12,15,19-헨에이코사펜타엔산 (HPA); (all-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라엔산, (all-Z)-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산 (오스본드산), (all-Z)-9,12-옥타데카디엔산 (리놀레산), (all-Z)-5,8,11,14-에이코사테트라엔산(AA), (all-Z)-6,9,12-옥타데카트리엔산(GLA); (Z)-9-옥타데세노산(올레산), 13(Z)-도코세노산(에루크산), (R-(Z))-12-하이드록시-9-옥타데세노산 (리시놀레산)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위이다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위이다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:1 내지 약 2:1의 범위이다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1.2 내지 약 1.3의 범위이다.
스타틴
본원에 기재된 조성물은 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함한다. 여기서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "스타틴"은 스타틴, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 및 복합체를 포함한다. 임의의 임상 승인된 스타틴은 본원에 기재된 조성물, 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS에 적절할 수 있다. 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 피타바스타틴을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 따른 스타틴은 유리산 형태로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 적합한 스타틴의 일반적인 염은, 예를 들어, 암모니아 염, L-아르기닌 염, 베네타민 염, 벤자틴 염, 칼슘 염, 콜린 염, 데아놀 염, 디에탄올아민 염, 디에틸아민 염, 2-(디에틸아미노)-에탄올 염, 에탄올아민 염, 에틸렌디아민 염, N-메틸-글루카민 염, 히드라바민 염, 1H-이미다졸 염, L-라이신 염, 마그네슘 염, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 염, 피페라진 염, 칼륨 염, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염, 소듐 염, 트리에탄올아민 염, 트로메타민 염, 아연 염, 및 메글루민 염을 포함한다. 본 명세서에 따른 스타틴은 또한 락톤 형태, 예를 들어, 심바스타틴, 메바스타틴, 및/또는 로바스타틴으로 존재할 수 있다. 본 명세서에 따른 복합체는, 예를 들어, 스타틴, 및 메글루민 CD, 메글루민 베타-CD, 칼슘 CD, 칼슘 베타-CD, 크리스멥(crysmeb), 베타 시클로덱스트린, 및 클랩토오스의 적어도 하나를 포함하는 복합체를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 스타틴 복합체는 결정화될 수 있다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스타틴은 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 복합체로부터 선택된다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 복합체는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 복합체로부터 선택된다. 적어도 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 복합체, 예를 들어 아토르바 스타틴 칼슘 또는 로수바스타틴 칼슘으로부터 선택된다.
본 명세서에 의해 포함된 상업적 예는, Lipitor®(아토르바스타틴), Lescol®(플루바스타틴), Mevacor®(로바스타틴), Crestor®(로수바스타틴), Zocor®(심바스타틴), Pravachol®(프라바스타틴), 및 Livalo®(피타바스타틴), 또는 이의 임상 승인된 무상표 제품(generics)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 따른 스타틴 및 이의 약학적으로 이의 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체는 무정형 또는 결정형일 수 있다, 적어도 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 이의 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체는 무정형이다.
본원에 기재된 예비농축액 내의 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 이의 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체의 양은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 40 mg의 범위일 수 있다. 적어도 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 이의 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체는 약 10 mg 내지 약 80 mg 범위의 양의 아토르바스타틴 칼슘과 같은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 칼슘과 같은 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 활성 약학적 성분 (API)으로 작용한다, 즉, 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체 및 상기 지방산 오일 혼합물은 모두 API로서 작용한다. 예를 들어, 본 명세서는 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 약학적으로-허용가능한 양으로 존재한다. 여기서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “약학적-유효량”은 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강상의 문제를 치료, 예를 들어, 효력, 증상 등을 감소 및/또는 완화시키기 위한 충분한 양을 의미한다. 본 명세서의 적어도 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 추가적인 활성제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하고, 여기서 상기 지방산 오일 혼합물 및 상기 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 예비농축액 내에서 유일한 활성제이다.
본원에 기재된 약학적 예비농축액에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 75%의 EPA 및 DHA를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%와 같이, 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 80%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물 중량 대비, 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 사이의 임의의 수와 같이, 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80%의 EPA 및 DHA를 포함한다
예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 88%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%와 같은 약 75% 내지 약 95%의 EPA 및 DHA, 및 다른 예를 들어, 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 90% 내지 약 95%의 EPA 및 DHA, 또는 그 사이의 임의의 수의 EPA 및 DHA를 포함한다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 84%와 같이, 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 85%의 EPA 및 DHA를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 95%의 EPA 또는 DHA, 또는 EPA 및 DHA를 포함하고 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태이다.
다른 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 다른 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서는 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 90% 오메가-3 지방산을 포함한다.
일 실시예에서, 예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 75% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태이고; 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 적어도 90%의 유리산 형태인 오메가 3-지방산을 포함한다
다른 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 75% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태이고; 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 90%의 유리산 형태인 오메가-3 지방산을 포함하고, 여기서 상기 지방산 오일 혼합물은 유리산 형태인 α-리놀렌산 (ALA)을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태이고, 유리산 형태인 도코사펜타엔산(DPA)를 더 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태이고, 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 유리산 형태인 약 1% 내지 약 4% (all-Z 오메가-3)-6,9,12,15,18-헨에이코사펜타엔산(HPA)을 더 포함한다
다른 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA(여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태이고); 및 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 1% 내지 약 4%의 EPA 및 DHA 이외의 지방산(여기서 상기 EPA 및 DHA 이외의 지방산은 C20, C21, 또는 C22 탄소원자를 가진다)를 포함한다.
적어도 몇몇 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85FA (Pronova BioPharma Norge AS)를 포함할 수 있다.
계면활성제 / 예비농축액
본 명세서는 또한 예비농축액 조성물을 제공한다. 여기서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “예비농축액”은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제의 조합을 적어도 포함하는 조성물을 나타낸다. 몇몇 실시예에서, 예를 들어, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함한다.
계면활성제는 예를 들어, 액체의 표면 장력 또는 두 액체 사이의 표면 장력을 낮출 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 계면활성제는 지방산 오일 혼합물 및 수용액 사이의 표면 장력을 낮출 수 있다.
화학적으로 말하면, 계면활성제는 적어도 하나의 친수성 부분 및 적어도 하나의 소수성(즉, 친유성) 부분을 가지는 분자이다. 계면활성제 특성은 계면활성제의 친수성-친유성 균형(HLB) 값으로 나타내어질 수 있고, 여기서 상기 HLB 값은 계면활성제의 친수성 대 친유성 특성의 정도의 척도이다. 상기 HLB 값은 일반적으로 0 내지 20의 범위이고, 0의 HLB 값은 고친수성 특징을 나타내고 20의 HLB 값은 고친유성 특징을 나타낸다. 계면활성제는 주로 다른 계면활성제와 조합으로 사용되고, 여기서 상기 HLB 값은 더해진다. 계면활성제 혼합물의 HLB 값은 하기와 같이 계산될 수 있다:
HLBA(계면활성제 A의 분획) + HLBB(계면활성제 B의 분획) = HLBA +B 혼합물
계면활성제는 일반적으로 이온성 계면활성제, 예를 들어, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제, 및 비이온성 계면활성제로 분류된다. 계면활성제가 두 개의 반대 하전 그룹을 가질 경우, 상기 계면활성제는 양쪽성 계면활성제라 명명된다. 계면활성제의 다른 유형은, 예를 들어, 인지질을 포함한다.
본 명세서의 적어도 하나의 실시예에서, 상기 조성물은 비이온성, 음이온성, 양이온성, 및 양쪽성 계면활성제로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 명세서에 적절한 비이온성 계면활성제의 비-제한적 예는 하기에 언급되었다.
Pluronic® 계면활성제는 중심 소수성 폴리머(폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)))와 각 측면에 친수성 폴리머로 이루어진 비이온성 코폴리머이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Pluronic® 물질을 표 1에 정리하였다.
Pluronic® 계면활성제의 예
유형 평균 분자량 (D) HLB 값
Pluronic®L-31 비이온성 1100 1.0-7.0
Pluronic®L-35 비이온성 1900 18.0-23.0
Pluronic®L-61 비이온성 2000 1.0-7.0
Pluronic®L-81 비이온성 2800 1.0-7.0
Pluronic®L-64 비이온성 2900 12.0-18.0
Pluronic®L-121 비이온성 4400 1.0-7.0
Pluronic®P-123 비이온성 5800 7-9
Pluronic®F-68 비이온성 8400 > 24
Pluronic®F-108 비이온성 14600 > 24
Brij® 계면활성제는 폴리에틸렌 에테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Brij® 물질을 표 2에 정리하였다.
Brij® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Brij®30 비이온성 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르 9.7
Brij®35 비이온성 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 16.9
Brij®52 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 세틸 에테르 5.3
Brij®56 비이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 세틸 에테르 12.9
Brij®58 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르 15.7
Brij®72 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르 4.9
Brij®76 비이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 스테아릴 에테르 12.4
Brij®78 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 에테르 15.3
Brij®92V 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 4.9
Brij®93 비이온성 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르 4
Brij®96V 비이온성 폴리에틸렌 글리콜 올레일 에테르 12.4
Brij®97 비이온성 폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르 12
Brij®98 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르 15.3
Brij®700 비이온성 폴리옥시에틸렌 (100) 스테아릴 에테르 18
Span® 계면활성제는 소르비탄 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. Span®은 알드리치를 포함하는 다른 소스로부터 구할 수 있다. 상업적으로 상용되는 다양한 Span® 물질을 표 3에 정리하였다.
Span® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Span®20 비이온성 소르비탄 모노라우레이트 8.6
Span®40 비이온성 소르비탄 모노팔미테이트 6.7
Span®60 비이온성 소르비탄 모노스테아레이트 4.7
Span®65 비이온성 소르비탄 트리스테아레이트 2.1
Span®80 비이온성 소르비탄 모노올레이트 4.3
Span®85 비이온성 소르비탄 트리올레이트 1.8
트윈® (폴리소르베이트)는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 트윈® 물질을 표 4에 정리하였다.
트윈® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Tween®20 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 16.0
Tween®40 비이온성 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 15.6
Tween®60 비이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 14.9
Tween®65 비이온성 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 10.5
Tween®80 비이온성 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레이트 15.0
Tween®85 비이온성 폴리옥시에틸렌 소르반 트리올레이트 11.0
Myrj®는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Myrj® 물질을 표 5에 정리하였다.
Myrj® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Myrj®45 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 11.1
Myrj®49 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 15.0
Myrj®52 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 16.9
Myrj®53 비이온성 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 17.9
Cremophor®는 비이온성 계면활성제이다. 상업적으로 상용되는 다양한 Cremophor® 물질을 표 6에 정리하였다.
Cremophor® 계면활성제의 예
유형 화합물 HLB 값
Cremophor®REL 비이온성 폴리옥시에틸화된 피자마유 2-14
Cremophor®RH40 비이온성 수소화된 폴리옥시에틸화된 피자마유 14-16
Cremophor®RH60 비이온성 수소화된 폴리옥시에틸화된 피자마유 15-17
Cremophor®RO 비이온성 수소화된 폴리옥시에틸화된 피자마유 16.1
본 명세서에 따르면, 다른 예의 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토마크로골 1000 및 폴리옥시20 세토스테아릴 에테르와 같은 마크로골 세토 스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트(Solutol HS 15), 라우레스 4 및 라우로마크로골 400과 같은 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 폴리옥실 10 올레일 에테르와 같은 마크로골 올레일 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트와 같은 마크로골 스테아레이트, 멘페골, 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀-9, 노녹시놀-10 및 노녹시놀-11과 같은 노녹시놀, 옥토시놀 9 및 옥토시놀 10과 같은 옥토시놀, 폴리옥살렌, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407과 같은 폴리옥사머, 폴리옥실 35 피자마 오일과 같은 폴리옥실 피자마 오일, 폴리옥실 40 수소화된 피자마 오일과 같은 폴리옥실 수소화된 피자마 오일, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트와 같은 프로필렌 글리콜 라우레이트를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 예는 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈, 소르비탄 에스테르 및 수크로오스 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 적절한 음이온성 계면활성제는, 예를 들어, 퍼플루오로카복실산 및 퍼플루오로술폰산의 염, 소듐 도데실 술페이트 및 암모늄 라우릴 술페이트와 같은 알킬 술페이트 염, 소듐 라우릴 에테르 술페이트와 같은 술페이트 에테르, 및 알킬 벤젠 술포네이트 염을 포함한다.
본 명세서에서 적절한 양이온성 계면활성제는, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 및 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 화합물 또는 다른 트리메틸알킬암모늄 염을 포함한다.
양쪽성 계면활성제는 예를 들어, 도데실 베타인, 코코 암포글리시네이트 (coco amphoglycinates), 코카미도프로필 베타인 (cocamidopropyl betaines)을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 또는 이의 유사체를 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제는 예를 들어, 천연 인지질, 합성 인지질, 및 반합성 인지질, 이의 유도체, 및 이의 유사체로부터 선택될 수 있다. 바람직한 인지질 계면활성제는 디올레일포스파티딜클로린, 디펜타데카노일포스파티딜클로린, 디라우로일포스파티딜클로린, 디미리스토일포스파티딜클로린, 디팔미토일포스파티딜클로린, 디스테아로일포스파티딜클로린, 디-에이코사펜타노일(EPA) 클로린, 디도코사헥사노일(DHA) 클로린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨와 같은 포화, 불포화 및/또는 다중불포화 지질을 가지는 포스파티딜클로린을 포함한다. 다른 바람직한 인지질 계면활성제는 대두 레시틴, 난황 레시틴, 디올레일 포스파티딜클로린, 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤, PEG-화된 인지질, 및 디미리스토일 포스파티딜클로린을 포함한다.
인지질은 "천연" 또는 예를 들어, 포스파티딜클로린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 및 포스파티딜이노시톨로부터 선택되는 해양 원천으로부터 일 수 있다. 상기 지방산 부분(moiety)은 14:0, 16:0, 16: 1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 및 22:6n-3, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 지방산 부분(moiety)은 팔미트산, EPA 및 DHA로부터 선택된다.
본 명세서에 적절한 다른 바람직한 계면활성제를 표 7에 정리하였다.
다른 계면활성제
계면활성제 유형 HBL 값
에틸렌 글리콜 디스테아레이트 비이온성 1.5
글리세릴 모노스테아레이트 비이온성 3.3
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 비이온성 3.4
글리세릴 모노스테아레이트 비이온성 3.8
디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 비이온성 6.1
아카시아 음이온성 8.0
세트리모늄 브로마이드 양이온성 23.3
세틸피리디늄 클로라이드 양이온성 26.0
폴리옥사머188 비이온성 29.0
소듐 라우릴 술페이트 음이온성 40
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 Labrasol, Cremophor RH40, 또는 Cremophor 및 트윈-80의 조합을 포함하지 않는다.
몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 약 9 미만, 또는 약 8 미만과 같은 약 10 미만의 친수성-친유성 균형(HLB)를 갖는다.
추가적 오일
몇몇 실시예에서, 본 명세서의 예비농축액은 중간 사슬 트리글리세리드 (MCT) 오일 및 호마유(sesame oil)를 포함하는 긴 사슬 트리글리세리드(LCT) 오일과 같은 적어도 하나의 추가적인 오일을 더 포함한다. 다른 예는 에틸 올레이트를 포함할 수 있다.
공-계면활성제
몇몇 실시예에서, 본 명세서의 조성물은 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함한다. 여기서 사용된 용어 "공-계면활성제"는 예를 들어, 에멀젼 형성에 도움을 주기 위해 예비농축액의 에멀젼화 및/또는 안정화에 영향, 예를 들어, 증가 또는 향상시키는 적어도 하나의 계면활성제와 결합되어 예비농축액에 첨가되는 물질을 의미한다. 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 친수성이다. 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 유리산 형태가 아니다.
본 명세서에 적절한 공-계면활성제의 예는 1 내지 6개의 탄소원자(예를 들어, 에탄올)를 포함하는 짧은 사슬 알코올, 벤질 알코올, 알칸 디올 및 트리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, PEG 및 PEG와 같은 400 폴리에틸렌 글리콜), 테트라글리콜 및 글리코푸롤과 같은 글리콜 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸르푸릴 PEG 에테르), N-메틸 피롤리돈(예를 들어, Pharmasolve® 및 2-피롤리돈(예를 들어, Soluphor®P)와 같은 피롤리딘 유도체, 및 담즙염, 예를 들어, 소듐 데옥시콜레이트를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 예비농축액의 중량에 대하여, 약 1% 내지 약 10%를 포함한다.
용매
몇몇 실시예에서, 예비농축액과 같은 본 명세서의 조성물은 적어도 하나의 용매를 더 포함한다. 여기서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “용매”는 예를 들어 수용액 내에서, 예비농축액의 농도에 영향 및/또는 변화를 주기 위해 예비농축액에 첨가되는 물질을 의미한다. 몇몇 실시예에서, 상기 용매는 친수성이다. 본 명세서에 적합한 친수성 용매는 순수 에탄올 및/또는 글리세롤, 및 글리세롤과 같은 물-혼합성 알코올(water-miscible alcohol)을 포함하는 알코올, 및 글리콜, 예를 들어 1,2-프로필렌 글리콜과 같은 에틸렌 옥사이드와 같은 옥사이드로부터 얻을 수 있는 글리콜을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 비-제한적 예는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 폴리올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리(C2-3)알킬렌 글리콜을 포함한다. 적어도 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 용매는 약학적으로-허용가능한 용매이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 예비농축액은 공-계면활성제 및 용매로 모두 작용하는 적어도 하나의 물질, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 예비농축액은 서로 다른 물질인 적어도 하나의 공-계면활성제 및 적어도 하나의 용매를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시예에 있어서 상기 예비농축액은 공-계면활성제로서 에탄올 및 용매로서 글리세롤을 포함한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량 대비, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 약학적 예비농축액이다.
일 실시예에서, 예를 들어, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량 대비, 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이이 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량 대비, 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이이 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함하고; 여기서 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 중량에 대하여 40% 미만을 포함한다.
다른 실시예에서, 예를 들어, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량 대비, 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태 및 올레산인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이이 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함하고; 여기서 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 중량에 대하여 40% 미만을 포함한다.
다른 실시에에서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 중량 대비, 약 80% 내지 약 88%의 EPA 및 DHA를 포함하고, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태 및 α-리놀레산인 지방산 오일 혼합물; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 이이 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함하고; 여기서 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 중량에 대하여 35% 미만을 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 약학적 예비농축액은 K85FA 지방산 오일 혼합물, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제, 및 심바스타틴, 로수바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함한다.
적어도 일 실시에에서, 상기 약학적 예비농축액은 K85FA 지방산 오일 혼합물, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제, 및 아토르바스타틴 (Lipitor®으로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 상기 예비농축액의 지방산 오일 혼합물:총 계면활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 200:1, 약 1:1 내지 약 100:1, 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1.1 내지 6:1 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 또는 약 1:1 내지 약 3:1의 범위이다.
몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량에 대하여, 약 5% 내지 약 40%를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량에 대하여, 약 5% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 30%, 또는 약 20% 내지 약 30%를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량에 대하여, 약 20%를 포함한다.
SNEDDS / SMEDDS / SEDDS
본 명세서의 예비농축액은 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템 (SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템 (SMEDDS), 또는 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS)의 형태일 수 있고, 여기서 상기 예비농축액은 수용액상의 에멀젼을 형성한다.
이론의 제한 없이, 상기 예비농축액이 신체의 위 (gastric) 및/또는 장 (intestinal) 배지과 접촉하여 SNEDDS, SMEDDS, 및/또는 SEDDS를 형성하는 것으로 여겨지고, 여기서 상기 예비농축액은 미셀 (micelle) 입자를 포함하는 에멀젼을 형성한다. 상기 에멀젼은, 예를 들어, 신체에서 섭취 시 지방산 증가된 또는 개선된 안정성을 제공 및/또는 증가된 또는 개선된 흡수 표면적을 제공할 수 있다. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 그러므로 생체 내에서 (in vivo) 지방산의 향상된 또는 개선된 가수분해도, 용해도, 생체이용률, 흡수도 또는 이의 조합을 제공할 수 있다.
일반적으로 알려진 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS 제형은 ~10 mg의 약물(drug) 및 ~500 mg의 계면활성제/공-계면활성제를 포함한다. 본원에 기재된 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 상반된 관계를 가질 수 있다, 즉 API(예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물 및 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체)의 양은 계면활성제의 양 보다 크다.
본원에 기재된 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 약 5 nm 내지 약 10 μm 범위의 입자 크기(즉, 입자 직경)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 입자 크기는, 약 50 nm 내지 약 750 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 350 nm와 같은 약 5 nm 내지 약 1 mm 의 범위이다.
첨가물
본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 적어도 하나의 비-활성 약학적 성분, 예를 들어 첨가물을 더 포함할 수 있다. 비-활성 성분은 활성 성분을 응용가능 또는 효과적인 제제로 가용화, 부유화, 증점화(thicken), 희석화, 에멀젼화, 안정화, 보존, 보호할 수 있고, 색과 향을 부여할 수 있고, 및/또는 만들 수 있으므로, 사용하기에 안전, 용이하거나, 및/또는 허용 가능한 것일 수 있다. 첨가물의 예는 담체, 충진제, 증량제(extenders), 바인더, 습윤제, 붕해제 (예를 들어, 붕괴제 및/또는 초붕해제), 용액-지연제, 흡수 촉진제, 습전제(wetting agents), 흡수제, 윤활제, 착색제, 완충제, 킬레이트제, 분산제, 염기성 물질, 및 방부제를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 첨가제는 하나 이상의 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 하나 이상의 그룹으로 분류될 수 있고; 분류는 단지 서술적이고 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 상기 첨가물은 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 크로스포비돈(crospovidone), 락토오스, 모노히드레이트, 레시틴, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석(talc), 티타늄 디옥사이드, 및 크산틴 검(xanthum gum)으로부터 선택될 수 있다
몇몇 실시예에서, 본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 킬레이트제를 더 포함한다. 적절한 킬레이트제의 예는 디소듐 EDTA 및 소듐 칼슘 DTPA를 포함하는 EDTA 및 DTPA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 아미노폴리카복실산, 및 시트르산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 적어도 하나의 킬레이트제는 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%와 같이, 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%를 포함한다..
몇몇 실시예에서, 본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 염기성 물질을 더 포함한다. 적절한 염기성 물질의 예는 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 염기성 칼슘 염, 클로린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 염기성 마그네슘 염, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 염기성 포타슘 염, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 염기성 소듐 염, 트리에탄올아민, 트로메타민, 염기성 아연 염, 및 다른 유기성 약학적으로 허용가능한 염기와 같은 약학적으로 허용가능한 염기성 물질을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
몇몇 실시예에서, 본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 적어도 하나의 완충제를 더 포함한다. 적절한 염기성 물질의 예는 무기산의 약학적으로 허용가능한 염, 유기산의 염, 및 유기성 염기의 염과 같은 약학적으로 허용가능한 완충 물질을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 무기산의 염의 예는 소듐 또는 포타슘 포스페이트 또는 수소 포스페이트와 같은 인산과의 염, 2 염기성 소듐 소스페이트, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 카보네이트 또는 수소 카보네이트, 술페이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 유기산의 염의 예는 아세트산, 시트르산, 젖산, 아스코르브산, 예를 들어 EPA/DHA 염과 같은 지방산, 말레산, 벤조산, 라우릴 황산의 포타슘 또는 소듐 염을 포함한다.
본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 항산화제를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에 적절한 항산화제의 예는 α-토코페롤 (비타민 E), 칼슘 디소듐 EDTA, 알파 토코페롤 아세테이트, 부틸히드록시톨루엔(BHT), 및 부틸히드록시아니솔(BHA)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 항산화제의 다른 예는 아스코르브산 및 소듐 아스코르베이트와 같은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 지방산 에스테르 공액체를 포함하는 아스코르브산의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 시트르산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 말라센 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 소듐 설파이트 (sodium sulfite)와 같은 설파이트 염 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 조성물 및/또는 예비농축액의 총 중량에 대하여 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%와 같이, 약 0.001% 내지 약 10%의 적어도 하나의 항산화제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 첨가물을 더 포함한다. 실시예에서, 예를 들어, 상기 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 항산화제, 염기성 물질, 킬레이트제, 및 완충제로부터 선택되는 적어도 세 개의 화합물의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 항산화제 및 킬레이트제, 완충제, 및 염기성 물질로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가물을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 킬레이트제, 적어도 하나의 염기성 물질, 및 적어도 하나의 완충제를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS는 적어도 하나의 킬레이트제 및 적어도 하나의 염기성 물질을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 하나의 킬레이트제 및 적어도 하나의 완충제를 포함한다. 앞서 언급한 모든 예비농축액은 약학적 사용을 위해 충분하게 안정할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 예비농축액, 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS은 적어도 2년의 유통기한, 예를 들어, ICH(International Conference on Harmonization) 가이드라인(즉, 온도, 습도)에 따른 12 달의 기간에 걸쳐 2% 이하의 스타틴 분해 및 5% 이하의 EPA/DHA 에틸 에스테르 분해의 유통기한을 가질 수 있다.
본원에 기재된 예비농축액은 적어도 하나의 초붕해제를 포함할 수 있다. 초붕해제는 예를 들어, 전형적인 붕해제와 비교하여 붕해 효율을 향상시켜 사용 수치를 감소시킬 수 있다. 초붕해제의 예는 크로스카멜로스(가교결합된 셀룰로오스), 크로스포비돈(가교결합된 폴리머), 글리콜산염 나트륨 전분(가교결합된 스타치), 및 대두 폴리사카라이드를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 초붕해제의 상업적 예는 Kollidon®(BASF), Polyplasdone®XL(ISP), 및 Ac-Di-Sol(FMC BioPolymer)를 포함한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 조성물은 조성물의 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%와 같이, 조성물의 중량 대비 약 1% 내지 약 25%의 적어도 하나의 초붕해제를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 적어도 하나의 초붕해제를 포함하는 조성물은 정제 형태이다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 예비농축액은 지방산 오일 혼합물; 트윈-20 및 트윈-80으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 적어도 하나의 추가적 오일; 적어도 하나의 공-계면활성제; 적어도 하나의 항산화제; 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함한다. 예를 들어, 상기 지방산 오일 혼합물은 상기 예비농축액 및/또는 조성물의 중량에 대하여, 약 45 중량% 내지 약 55 중량%와 같이, 약 45 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하고; 상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액 및/또는 조성물의 중량에 대하여, 약 20 중량%와 같이, 약 10 중량% 내지 약 25 중량%와 같이, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%와 같이 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%의 범위의 양으로 존재하고; 상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 상기 예비농축액 및/또는 조성물의 중량에 대하여, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위의 양으로 존재하고; 상기 적어도 하나의 항산화제는 상기 예비농축액 및/또는 조성물의 중량에 대하여, 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%와 같이, 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량%와 같이, 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 또한 예를 들어, 상기 약학적 예비농축액은 약 50% K85-FA, 약 25% 트윈-20, 약 15% 호마유, 약 10% Solutol HS 15, 약 0.015% BHA, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함한다.
제형
본원에 기재된 예비농축액은 예를 들어, 캡슐, 카플렛, 정제, 또는 약물 전달에 적절한 다른 형태로 투여될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 예를 들어, 상기 예비농축액은 정제 내로 주입된다. 제형이 정제의 형태인 경우, 상기 정제는 예를 들어, 붕해 정제(disintegrating tablets), 속붕해 정제(fast dissolving tablets), 발포 정제(effervescent tablets), 속용해 정제(fast melt tablets), 및/또는 미니-정제(mini-tablets)일 수 있다. 정제 제형은, 예를 들어, 특허 공개 WO 2006/000229에 기재되었다.
또한, 제형 형태는 구형, 타원형, 정육면체형, 규칙적, 및/또는 불규칙적 형과 같은 구강 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 제형 형태는 기술분야에 알려진 공정에 따라 제조될 수 있고 상기 논의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 약학적으로-허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 예비농축액은 캡슐과 같이, 캡슐화될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 본원에 기재된 예비농축액은 시클로덱스트린, 및 젤라틴으로부터 선택되는 물질로 캡슐화된 마이크로캡슐을 포함한다. 시클로덱스트린의 예는 치환된 및 비치환된 시클로덱스트린, 예를 들어, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 메틸화된 시클로덱스트린과 같은 알킬화된 시클로덱스트린, 및 2-하이드록시프로필-시클로덱스트린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적어도 하나의 실시예에서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 폴리머를 포함하지 않는다.
일 실시예에서, 상기 예비농축액은 두 개의 구획을 포함하고, 여기서 제1 구획은 적어도 제1 API(예를 들어, 지방산 오일 혼합물)을 포함하고, 제2 구획은 적어도 제2 API(예를 들어, 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체)를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 제1 API는 EPA 및 DHA를 포함하는 지방산 오일 혼합물을 포함하고, 상기 제2 API는 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 예비농축액은 두 개의 구획 캡슐을 포함할 수 있고, 여기서 제1 구획은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있고, 및 제2 구획은 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함한다.
상기 두 개의 구획 캡슐은 서로 인접한 두 개의 구획을 포함할 수 있고, 또는 제 2 구획 내에 하나의 구획을 포함할 수 있다. 두 개의 구획 캡슐의 예는, DuoCap™ 캡슐 전달 시스템(Encap Drug Delivery)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 DuoCap™은 캡슐 내의 캡슐(capsule-in-a-capsule)을 포함하는 단일 구강 복용량 유닛이다. 상기 내부 및 외부 캡슐은 상기 복용량 유닛으로부터 다중 방출 프로파일을 제공하는 동일한 활성제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 상기 외부 캡슐은 즉시 방출 제형을 포함하고 상기 내부 캡슐은 제어된 방출 제형을 포함한다. 방출 프로파일의 변형과 더불어, 위장관(GI tract) (소장 또는 결장)의 다른 지역에서 방출을 목적으로 하는 내부 및 외부 캡슐을 만드는 것도 가능할 수 있다. 또는, 두 개의 구획 캡슐은 치료의 조합으로 사용을 위해, 또는 단일 캡슐로 양립할 수 없는 활성을 위해 다른 활성제를 포함할 수 있다
본 명세서의 일 실시예에서, 상기 캡슐은 지방산 오일 혼합물을 포함하는 내부 구획(예를 들어, 내부 캡슐) 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함하는 외부 구획 (예를 들어, 외부 캡슐)을 포함한다. 예를 들어, 상기 캡슐은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 내부 캡슐, 및 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함하는 외부 캡슐을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 캡슐은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴을 포함하는 내부 캡슐; 및 지방산 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 외부 캡슐을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 지방산 오일 혼합물을 포함하는 상기 구획은 액체, 반-고체, 분말 및 펠렛 형태로부터 선택되는 형태로 제형화된다. 또한, 상기 두 개의 구획 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅(enteric coating) 또는 캡슐화의 결장 전달시스템(Encap's colonic delivery system), ENCODE™으로 더 코팅될 수 있다.
몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 투여 이전에 지방산 오일 혼합물 내에 스타틴의 결정형태 없이 용해될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 예비농축액은 나노에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 같은 에멀젼 또는 부유액을 포함하고, 여기서 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 오일 내에 용해된 스타틴이 거의 없이 지방산 오일 혼합물에 부유된다.
또한, 몇몇 실시예에서, 상기 예비농축액은 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체의 마이크로캡슐을 포함하는 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서의 적어도 하나의 실시예에서, 상기 예비농축액은 지방산 오일 혼합물 및 적어도 하나의 계면활성제의 조합에 부유된 스타틴 마이크로캡슐을 포함한다. 상기 스타틴 마이크로캡슐은 예를 들어, 시클로덱스트린 및 알지네이트로부터 선택되는 물질로 캡슐화될 수 있다. 상기 스타틴 마이크로캡슐을 포함하는 예비농축액은 스타틴 마이크로캡슐과 동일하거나 다를 수 있는 물질로 캡슐화될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 조성물 및/또는 예비농축액은 스타틴 마이크로캡슐을 포함하는 젤라틴 캡슐을 포함하고, 여기서 상기 적어도 하나의 스타틴은 시클로덱스트린 및 알지네이트로부터 선택되는 물질로 캡슐화된다.
다른 실시예에서, 상기 예비농축액은 캡슐화된 지방산 오일 혼합물을 포함하고, 여기서 젤라틴 쉘(shell)과 같은 상기 캡슐 쉘 벽은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체와 같은 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 포함한다. 상기 스타틴은 캡슐 쉘의 제조 동안에 캡슐화 물질에 첨가될 수 있거나, 제조된 캡슐 쉘의 외부 상에 분무-건조될 수 도 있다.
본 명세서는 또한 pH-의존형 및/또는 pH-독립형 폴리머와 같은 위-저항물질(gastro-resistant materials)로부터 형성된 하나 또는 그 이상의 장용성 코팅 층(들)을 제공한다. pH-독립형 프로파일을 가지는 코팅은 일반적으로 일정 기간 이후에 약화되거나 용해되고, 상기 기간은 일반적으로 코팅의 두께에 정비례한다. pH-의존형 프로파일을 가지는 코팅은 위의 산성 pH 내에 있는 동안 온전하게 유지하지만, 좀 더 염기성인 상부 창자로 들어오게 되면 약화되거나 용해된다. 이러한 코팅은 일반적으로 일정 기간에서 약물의 방출을 지연시키는 목적을 제공한다. 예를 들어, 이러한 코팅은 실질적으로 위의 외부에서 지연된 방출을 위해 위산 또는 소화액에 실질적으로 영향받지 않고 위를 통과하기 위한 제형을 허용할 수 있다.
장용성 코팅 물질의 예는 아크릴성 및 셀룰로오스성 폴리머 및 코폴리머, 예를 들어, 메타크릴산, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 또는 메틸 아크릴레이트 사이의 코폴리머, 메타크릴산 및 에틸 메타크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트 사이의 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 폴리사카라이드, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 추가적인 유용한 장용성 코팅 물질은 위 내에서 낮은 pH에서는 용해되지 않으나, 위장 시스템의 하부위 내의 높은 pH에서 용해될 수 있는 약학적으로 허용가능한 산성 화합물을 포함한다.
상기 장용성 코팅 물질은 pH-민감성 물질(들)의 기계적 특성을 향상시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 가소제(들)을 포함할 수 있다. 전형적인 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 소르비톨 및 글리세린을 포함한다. 본 명세서에 따른 장용성 코팅에 적절한 가소제의 양은 장용성 코팅의 화학적 조성물, 캡슐화 물질(들)의 화학적 특성, 및 캡슐의 크기 및 형상에 따라 달라질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 예를 들어, EPA 및 DHA 에틸 에스테르를 포함하는 캡슐에서 상기 가소제는 장용성 코팅 물질의 중량 대비 약 10% 내지 약 60%를 포함한다
몇몇 실시예에서, 상기 예비농축액은 상기 캡슐 쉘 및 장용성 코팅 사이에 하나 또는 그 이상의 내부층(들) 및/또는 하나 또는 그 이상의 상부-층(들) 및/또는 장용성 코팅 위의 상부-층(들)을 포함한다. 상기 내부층 및 상부-층의 화학적 조성물은 상기 캡슐의 전체 조성물에 따라 달라질 수 있다. 전형적인 내부층들 및 상부-층들은 폴리사카라이드, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 하나 또는 그 이상의 필름-형성제(들)을 포함한다.
본 명세서의 몇몇 실시예에서, 상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.600 g의 내용물로 채워진다다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g, 약 0.600 g 내지 약 1.200 g, 약 0.600 g 내지 약 0.800 g, 약 0.800 g 내지 약 1.000, 약 1.000 g 내지 약 1.200 g, 또는 그 사이의 임의의 내용물로 채워진다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서 상기 캡슐은 약 0.600 g, 약 0.800 g, 약 1.000 g, 또는 약 1.200 g의 내용물로 채워진다.
본원에 기재된 캡슐은 제조공정 동안에 산화를 방지하기 위해 낮은 산소 조건에서 제조될 수 있다. 본 명세서에 따른 캡슐 및/또는 마이크로캡슐의 제조는 문헌에 기재된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 방법의 예는 단순 코아세르베이션법(예를 들어, ES 2009346, EP 0052510, 및 EP 0346879 참조), 복합 코아세르베이션법(예를 들어, GB 1393805 참조), 이중 에멀젼법(예를 들어, U.S. 4,652,441 참조), 단순 에멀젼법(예를 들어, U.S. 5,445,832 참조), 및 용매 증발법 (예를 들어, GB 2209937 참조)를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 방법은 예를 들어, 연속적 가공 및 배치 크기의 유연성을 위해 제공될 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 예비농축액은 정제 내로 주입되고, 여기서 상기 정제는 필름 코팅, 내부층 및 장용성 코팅(enteric coating)에 의해 코팅된다. 적절한 내부층 및 장용성 코팅 물질(enteric coating materials)은 상기에 기재되었다. 필름 코팅을 위한 적절한 코팅 물질은, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 아크릴 폴리머, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐알코올, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴, 메타크릴산 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 셀락, 수크로오스, 이산화티타늄, 카르나우바 왁스, 마이크로크리스탈린 왁스, 및 제인을 포함한다
방법 또는 용도
본 명세서는 또한 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강문제의 치료 방법을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 예를 들어, 상기 기재된 제형과 같은, 캡슐, 카플렛, 정제 또는 다른 약물 전달 형태로, 예를 들어, 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관기능, 면역기능, 시각기능, 인슐린작용, 신경발달, 심부전, 및 심근 경색을 포함하는 적어도 하나의 건강문제의 치료적 치료를 위해 대상체에 투여될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 혼합형 이상지질혈증, 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 지방산 오일 혼합물의 중량 대비, 적어도 75%의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함하고, 여기서 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 약학적 유효량의 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체을 포함하는 약학적 예비농축액을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 적어도 하나의 건강상의 문제의 치료방법을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 상기 방법은 적어도 상승된 트리글리세리트 수치, 비-HDL 콜레스테롤 수치, LDL 콜레스테롤 수치 및/또는 VLDL 콜레스테롤 수치의 적어도 하나를 치료한다.
몇몇 실시예에서, 상기 예비농축액은 수용액상의 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS), 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성한다. 몇몇 실시예에서, 상기 수용액은 위장 배지(gastric media) 및/또는 소장 배지(intestinal media)이다.
본 명세서는 또한 유리산 형태인 EPA 및 DHA를 포함하는 지방산 오일 혼합물; 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체를 혼합하는 것을 포함하는 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)의 가수분해도, 용해도, 생체이용률, 흡수도, 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 향상시켜 적어도 하나의 건강상의 문제의 치료방법 제공하고; 여기서 상기 지방산 오일 혼합물, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 예비농축액을 형성한다. 더불어, 상기 예비농축액은 수용액상의 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS), 또는 자가 에멀젼 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성할 수 있다. 생체이용률은 증가될 수 있다.
지방산 오일 혼합물의 총 1일 복용량은 약 0.600 g 내지 약 6.000 g의 범위일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 지방산 오일 혼합물의 총 복용량은 약 0.800 g 내지 약 4.000 g, 약 1.000 g 내지 약 4.000 g, 또는 약 1.000 g 내지 약 2.000 g의 범위이다. 일 실시예에서, 상기 지방산 오일 혼합물은 K85FA를 포함한다.
본원에 기재된 예비농축액은 하루에 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 및 다른 예를 들어, 하루에 1회, 2회 또는 3회와 같이, 하루에 1 내지 4회와 같이, 1 내지 10회의 복용량이 투여될 수 있다. 상기 투여는 지방산, 예를 들어, 오메가-3 지방산, 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체의 복용량을 대상체에게 제공하는 구강 또는 다른 형태의 투여일 수 있다.
하기 실시예는 본 명세서를 설명하는 것을 의미하나, 사실상 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 여기에 제공된 기재와 일치하는 부가적인 실시예를 실시할 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1-49: 순수( pure water ) 내의 에멀젼
EPA 지방산(465 mg), DHA 지방산(375 mg) 및 알파-토코페롤(4 mg)은 하기의 표 8에 기재된 바에 따른 다양한 계면활성제와 함께 신틸레이션 용기(scintillation vial) 내에서 혼합되었다. 물(10 ml)은 37℃에서 첨가되었으며, 혼합물은 보어텍스 믹서(vortex mixer)를 사용하여 15초 동안 혼합되었다. 혼합물은 1분 후 및 5분 후에 관찰되었다. 에멀젼의 균질성에 대한 육안 점수는 하기와 같이 매겨졌다: 비에멀젼 = 0, 비균질 에멀젼= 1, 균질 에멀젼 = 2.
또한, 혼합 후 혼합물은 5분 동안 롤러 믹서 내에서 혼합되었다. 상기 롤러 시험의 육안 점수는 상기와 동일하다.
순수(pure water) 내의 에멀젼
실시예 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분 동안 보어텍싱 후 점수 5분 동안 보어텍싱 후 점수 롤러 믹서 점수
1 없음 0 0 0 0
2 Brij®30 100 2 2 2
3 Brij®35 100 2 1 2
4 Brij®52 100 2 2 2
5 Brij®58 100 2 1 2
6 Brij®72 100 2 1 2
7 Brij®78 100 2 1 2
8 Brij®92V 100 2 2 2
9 Brij®93 100 2 2 2
10 Brij®96V 100 2 2 2
11 Brij®97 100 2 2 2
12 Brij®98 100 2 1 2
13 Brij®700 100 1 1 2
14 Brij®S-10 100 1 1 2
15 Pluronic®L-31 100 1 1 2
16 Pluronic®L-35 100 1 1 2
17 Pluronic®L-81 100 2 2 2
18 Pluronic®L-64 100 2 2 2
19 Pluronic®L-121 100 2 2 2
20 Pluronic®P-123 100 1 1 2
21 Pluronic®F-68 100 0 0 1
22 Pluronic®F-108 100 0 0 1
23 Span®20 100 2 2 2
24 Span®60 100 0 0 1
25 Span®65 100 0 0 0
26 Span®80 100 1 1 2
27 Span®85 100 0 0 1
28 트윈®20 100 2 1 2
29 트윈®40 100 2 1 2
30 트윈®60 100 2 1 2
31 트윈®80 100 2 1 2
32 알긴산 100 1 0 1
33 알긴산 나트륨 염 100 2 1 1
34 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
35 라우릴 술페이트 나트륨 100 1 1 2
36 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤 에탄올아민 100 0 0 0
37 1-헥사데칸올 100 1 0 0
38 1,2-디팔미토이-sn 100 2 1 1
39 마크로골 400 100 0 0 1
40 미리스트산 나트륨 염 100 1 1 1
41 Brij®52/ 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 30/20 2 2 2
42 Brij®2/Pluronic®L64 30/50 2 2 2
43 Span®20/Pluronic®L64 40/90 2 2 2
44 마크로골 400/ 마크로골-글리세롤-하이드록시스테아레이트 40 120/60 2 2 2
45 트윈®20/Span®20 60/60 2 2 2
46 2트윈®0/Span®20/마크로골 400 90/90/60 2 2 2
47 2Span®0/트윈®20/Brij®97 70/100/40 2 2 2
48 알긴산 나트륨 염/Span®60 110/60 2 2 2
49 Pluronic®F-68/Pluronic®L64/Spa6n®0 20/180/20 2 2 2
실시예 50-55: 인공 위액 내의 에멀젼
EPA 지방산(465 mg), DHA 지방산(375 mg) 및 알파-토코페롤(4 mg)은 하기의 표 9에 기재된 바에 따른 다양한 계면활성제와 함께 신틸레이션 용기 내에서 혼합되었다. 하기의 실시예의 실험방법은 물 대신에 펩신이 제거된 인공 위액(European Pharmacopeia 6.0, p274)이 사용되었다는 점을 제외하고 상기에 기재된 것과 동일하다.
인공 위액 내의 에멀젼
실시예 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분 동안 보어텍싱 후 점수 5분 동안 보어텍싱 후 점수s 롤러 믹서 점수
50 없음 0 0 0 0
51 Brij®52 100 2 1 2
52 Brij®96V 100 2 1 2
53 Pluronic®L64 100 2 2 2
54 트윈®40 100 2 2 2
55 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
실시예 56-61. 인공 장액 내의 에멀젼
EPA 지방산(465 mg), DHA 지방산(375 mg) 및 알파-토코페롤 (4 mg)은 하기의 표 10에 기재된 바에 따른 다양한 계면활성제와 함께 신틸레이션 용기 내에서 혼합되었다. 하기의 실시예의 실험 방법은 물 대신에 이자 분말이 제거된 pH 6.8의 인공 장액(European Pharmacopeia 6.0, p274)이 사용되었다는 점을 제외하고 상기에 기재된 것과 동일하다.
인공 장액 내의 에멀젼
실시예 번호 계면활성제(s) 계면활성제의 양 ( mg ) 1분 동안 보어텍싱 후 점수 5분 동안 보어텍싱 후 점수s 롤러 믹서 점수
56 None 0 0 0 0
57 Brij®52 100 2 2 2
58 Brij®96V 100 2 2 2
59 Pluronic®L64 100 2 2 2
60 트윈®40 100 2 2 2
61 마크로골글리세롤-히드록시스테아레이트 40 100 2 2 2
실시예 62-63: 에멀젼의 현미경 검사
실시예 52(위액) 및 실시예 58(장액)으로부터의 에멀젼은 24시간의 혼합 후에 현미경으로 검사되었다. 두 에멀젼 모두 물 속에서 응집 경향 없는 수중유적형의 현탁액(suspension)으로 발견되었다.
실시예 64-65: 약학적 제제, SMEDDS 및 SEDDS
하기의 표 11의 실시예는 오메가-3 지방산을 포함하여 제조될 수 있는 약학적 제제, SMEDDS 및 SEDDS를 나타낸다.
오메가-3 지방산을 포함하는 약학적 제제, SMEDDS 및 SEDDS
실시예 번호 K85FA 지방산 오일 혼합물 계면활성제 또는 계면활성제 시스템 제 2 지방산 혼합물은 어유 에틸 에스테르 농축액임
64 X
약 40%		 트윈®20
약 40%		 X
약 20%
65 X
40%		 트윈®20
40%		 올레산 EE
20%
일 실시예에 있어서, 계면활성제는 20, 40, 60, 80 및 85와 같은 트윈®계면활성제로부터 선택된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 트윈® 20 및 40으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제를 포함할 수 있다.
실시예 66-67: 에멀젼 / 마이크로에멀젼 예비농축액 제제
오메가-3 지방산을 포함하는 하기의 에멀젼/마이크로에멀젼 예비농축액이 제조되었다.
약학적 제제 1: SEDDS 조성물
메가-3 지방산을 포함하는 약학적 조성물은 하기의 성분을 혼합하여 제조되었다: 지방산 오일 혼합물 a) 5.5 g의 EPA-FA 및 4.5 g의 DHA-FA(K85EE 또는 FA 지방산 혼합물 내의 EPA:DHA 비를 대략적으로 맞출 수 있는); b) EE 형태의 제2 지방산 혼합물: 5.0 g의 에틸 올레이트: Fluka 75100, 137044 50308P14; 및 계면활성제 c): 10.0 g의 트윈® 20, Molecular Biology Grade, AppliChem Darmstadt, A4974,0250 lot 5N004174.
투명한 균질 용액이 얻어졌다. 제제의 밀도는 1.03 g/ml로 측정되었다. 그리고 나서, 제조된 조성물은 각 유리병에(2450 mg x 1.25) = 3063 mg를 포함하도록 유리병(유리병 크기 = 4 ml)에 채워졌으며, 질소로 처리되고 파라필름으로 봉인되었다.
약학적 제제 2
상기에 기재된 것과 동일한 제제가 트윈®20 대신 트윈®80과 함께 제조되었다. 그 결과, 혼합된 지방산: EPA-FA (110mg) + DHA-FA (90 mg), 에틸 올레이트 (100mg) 및 트윈 80 (200mg). 투명한 균질 용액이 얻어졌다.
실시예 68: 추가적인 예비농축액 조성물
오메가-3 지방산 조성물, 예비농축액 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS(예를 들어, 자가에멀젼화 EPA 및 DHA 조성물)에 아토르바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체를 포함하는 예비농축액이 제조될 수 있으며, 상기 아토르바스타틴은 EPA 및 DHA 오일 조성물 내에 불용성이거나 혼합된 오일 조성물 내에 결정화되지 않는 가용성이다.
본 발명에 따른 API 조합물의 실시예
혼합된 지방산 오일 혼합물 ( API I) 스타틴 ( API II )
K85EE/트윈 20/K85FA
(예를 들어, 약 400/300/110)		 아토르바스타틴 (Lipitor® 10-80 mg
K85EE/트윈 20/PRB-01005/레시틴
(예를 들어, 약 400/250/100/100)		 아토르바스타틴 (Lipitor® 10-80 mg
K85FA/트윈 20/레시틴
(예를 들어, 약 450/200/50)		 아토르바스타틴 (Lipitor® 10-80 mg
실시예 69: 아토르바스타틴을 포함하는 제제
본 발명에 개시된 바에 따른 조성물, 예비농축액 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS내의 하기의 아토르바스타틴 염, 수화물 및 시클로덱스트린 (CD) 복합체가 실험을 위해 제조되었다:
샘플 1: 비결정질 아토르바스타틴 칼슘
샘플 2: 아토르바스타틴 메글루민 염
샘플 3: 아토르바스타틴 메글루민 CD 복합체
샘플 4: 아토르바스타틴 칼슘 CD 복합체
샘플 5: 아토르바스타틴 칼슘 3수화물
샘플 6: 아토르바스타틴 칼슘
또한, 본 발명에 개시된 바에 따른 조성물, 예비농축액 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS 내의 하기의 아토르바스타틴 제제가 실험을 위해 제조되었다:
샘플 1: 비결정질 아토르바스타틴 칼슘(Drug Discovery Laboratory AS, No)
샘플 2: 아토르바스타틴 메글루민 염(Drug Discovery Laboratories AS, No), batch 010-85.
샘플 3 : 아토르바스타틴 메글루민 베타-CD 복합체(Drug Dicovery Laboratories AS, No).
샘플 4: 아토르바스타틴 칼슘 베타-CD 복합체(Drug Discovery Laboratories AS, No)
샘플 5: 아토르바스타틴 유리산, batch EXP-10-AB7860-1
샘플 6: 결정화된 아토르바스타틴-crysmeb 복합체: BF-10-AB7862-CA-1.
샘플 7: 결정화된 아토르바스타틴-베타 시클로덱스트린 복합체: BF-10-AB7862-BA-1.
샘플 8: 결정화된 아토르바스타틴-클렙토오스(kleptose) 복합체: BF-10-AB7862-KA-1:
샘플 9: 아토르바스타틴-크라이스멥(crysmeb) 복합체: BF-10-AB7857-CA-B.
샘플 10: 아토르바스타틴 -베타 시클로덱스트린 복합체: BF-10-AB7857-BA-B.
샘플 11: 아토르바스타틴-클렙토오스(kleptose) 복합체: BF-10-AB7862-KA-B
샘플 12: 결정화된 아토르바스타틴-크라이스멥(crysmeb) 복합체: BF-10-AB7862-CA-
샘플 13: 결정화된 아토르바스타틴-베타 시클로덱스트린 복합체 : 2BF-10-AB7862-BA-2
샘플 14: 결정화된 아토르바스타틴-클렙토오스(kleptose) 복합체: BF-10-AB7862-KA-2
샘플 14: 결정화된 아토르바스타틴-클렙토오스(kleptose) 복합체: BF-10-AB7862-KA-2
아토르바스타틴 칼슘 3수화물의 시클로덱스트린 복합체는 아토르바스타틴 및 적당한 시클로덱스트린의 혼합 용액을 증발시킴으로써 제조되었다. 이후의 용해도 및 안정성 실험에 포함될 염, 유리산 및 시클로덱스트린 복합체의 순도는 HPLC에 의해 측정되었다.
실시예 70: 추가적인 예비농축액 조성물
하기의 추가적인 예비농축액 조성물은 제조되었으며, 육안으로 관찰되었고, 표 13 ~ 19에 요약되었다. 상기 예비농축액 조성물로 예를 들어, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체와 같은 스타틴이 첨가될 수 있다.
예비농축액의 명칭에 따라, "균질" 이란 명칭은 균질 혼합물이 생성됨을 지칭한다. "% K85-FA" 내의 "%"란 명칭은 예비농축액 조성물 내의 K85-FA의 중량 백분율을 지칭한다.
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조 번호 K85 - FA ( mg ) 트윈 20 ( mg ) 트윈 80 ( mg ) MCT 오일 ( mg ) 호마유 ( mg ) % K85 - FA 예비농축액
16 450 200 69 균질
17 450 200 69 균질
18 450 150 75 균질
19 450 250 64 균질
20 400 50 89 균질
21 400 100 80 균질
22 400 150 73 균질
23 400 200 67 균질
24 400 50 89 균질
25 400 100 80 균질
26 400 150 73 균질
27 400 200 67 균질
45 300 350 300 32 균질
46 300 300 300 33 균질
47 300 350 250 33 균질
48 300 350 300 32 균질
50 300 300 50 균질
51 350 300 54 균질
52 400 275 59 균질
53 300 300 50 균질
57 300 300 50 균질
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조 번호 K85-FA ( mg ) 솔루톨 HS 15 ( mg ) 크레모포
( Cremophor ) EL ( mg ) 		크레모포
( Cremophor ) RH40 ( mg ) 		라브라졸
( Labrasol ) ( mg ) 		MCT 오일 ( mg ) % K85 - FA 예비
농축액
28 400 50 89 균질
29 400 100 80 균질
30 400 150 73 균질
31 400 200 67 균질
32 400 50 89 균질
33 400 100 80 균질
34 400 150 73 균질
35 400 200 67 균질
36 400 50 89 균질
37 400 100 80 균질
38 400 150 73 균질
39 400 200 67 균질
40 400 50 89 균질
41 400 100 80 균질
42 400 150 73 균질
43 400 200 67 균질
49 300 350 300 32 균질
49a 300 350 300 32 균질
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조
번호 		K85 -FA ( mg ) 트윈 20 ( mg ) 솔루톨
HS 15 ( mg ) 		호마유 ( mg ) % K85 - FA 예비농축액
58 500 250 100 150 50 균질
59 300 400 210 33 균질
65 500 250 100 100 53 균질
66 500 250 100 50 56 균질
67 500 300 100 150 48 균질
68 500 350 100 150 45 균질
69 500 250 50 150 53 균질
70 500 250 100 150 50 균질
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조
번호 		K85 -FA ( mg ) 트윈 80 ( mg ) 솔루톨 HS 15 ( mg ) 스판 20 ( mg ) 스판 65 ( mg ) % K85 - FA 예비농축액
60 500 250 120 57 균질
61 500 250 130 120 50 균질
62 500 250 130 57 균질
63 500 270 230 50 균질
64 500 25 50 87 균질
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조 번호 K85 -FA ( mg ) 트윈 20 ( mg ) 솔루톨 HS 15 ( mg ) 호마유 ( mg ) 벤질
알코올 ( mg ) 		테트라글리콜 ( mg ) %
K85 - FA 		예비농축액
58h 500 250 100 150 50 48 균질
58h 500 250 100 150 100 45 균질
58b 500 250 100 150 50 48 균질
58b 500 250 100 150 100 45 균질
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조 번호 K85 -FA ( mg ) 트윈 20 ( mg ) 솔루톨 HS 15 ( mg ) 호마유 ( mg ) 에탄올 ( mg ) PEG 400 ( mg ) %
K85 - FA 		예비농축액
58a 500 250 100 150 50 48 균질
58a 500 250 100 150 100 45 균질
58g 500 250 100 150 50 48 균질
58g 500 250 100 150 100 45 균질
추가적인 예비농축액 조성물의 실시예
참조 번호 K85 -FA ( mg ) 트윈 20 ( mg ) 솔루톨 HS 15 ( mg ) 호마유 ( mg ) 올레일 알코올 ( mg ) 트리아세틴 ( mg ) %
K85 - FA 		예비농축액
58d 500 250 100 150 50 48 균질
58d 500 250 100 150 100 45 균질
58e 500 250 100 150 50 48 균질
58e 500 250 100 150 100 45 균질
오메가-3 지방산 조성물, 예비농축액 및/또는 SNEDDS/SMEDDS/SEDDS(예를 들어, 자가에멀젼화 EPA 및 DHA 조성물) 내에 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체를 포함하는 예비농축액이 제조될 수 있으며, 상기 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체는 EPA 및 DHA 오일 조성물에 불용성이거나 혼합된 오일 조성물 내에 결정화되지 않는 가용성이다.

Claims (163)

  1. 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 여기서 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 계면활성제; 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;
    를 포함하는 약학적 예비농축액.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함하는 예비농축액.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산의 적어도 하나는 cis 형태를 가지는 예비농축액.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외 적어도 하나의 다른 지방산을 더 포함하는 예비농축액.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA 이외 적어도 하나의 다른 지방산은 에틸 에스테르, 트리글리세리드 및 유리산으로부터 선택되는 형태인 예비농축액.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 다중불포화지방산인 예비농축액.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 α-리놀렌산(ALA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타엔산(DPA), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사트리엔산(ETE), 스테아리돈산(STA) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 아라키돈산(AA), 오스본드산 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 올레산, 리시놀레산, 에루크산 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 예비농축액.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 예비농축액.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 칼슘 염을 포함하는 예비농축액.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 약 10 mg 내지 약 80 mg의 범위의 양으로 존재하는 예비농축액.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양유, 조류유, 식물성유, 및 미생물유로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터 유래되는 예비농축액.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 해양유는 정제된 어유인 예비농축액.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3.1, 약 1.2 내지 2:1, 약 1.1 내지 2.1, 또는 약 1.2 내지 1.3인 예비농축액.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 2:1의 범위인 예비농축액.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 예비농축액.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성, 양쪽성 계면활성제 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 음이온성 계면활성제는 퍼플루오로카복실산 및 퍼플로오로술폰산의 염, 알킬 술페이트 염, 술페이트 에테르, 알킬 벤젠 술포네이트 염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르(macrogol cetostearyl ether), 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 마크로골 올레일 에테르, 마르코골 스테아르, 멘페골(menfegol), 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀(nonoxinol), 옥토시놀(octoxinol), 폴리옥사머(polyoxamer), 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 피자마유(polyoxyl castor oil), 폴리옥실 수소화 피자마유, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈(quillaia), 소르비탄 에스테르(sorbitan ester), 수크로오스 에스테르 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)), 폴리에틸렌 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸화 피자마유 및 이의 혼합물 중 적어도 하나인 친수성 폴리머와 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 폴리머를 포함하는 비이온성 코폴리머로부터 선택되는 예비농축액.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 화합물, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  25. 제19항에 있어서,
    상기 양쪽성 계면활성제는 도데실 베타인(dodecyl betaine), 코코 암포글리시네이트(coco amphoglycinate), 코카미도프로필 베타인(cocamidopropyl betaine) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 이의 유사체 또는 이의 임의의 혼합물인 예비농축액.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 천연, 합성, 반합성 인지질 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량 대비 약 0.5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30% 또는 약 10% 내지 약 25%로 포함되는 예비농축액.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량 대비 약 20%로 포함되는 예비농축액.
  31. 제1항에 있어서,
    유리산 형태가 아닌 적어도 하나의 공-계면활성제(co-surfactant)를 더 포함하는 예비농축액.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 짧은 사슬 알코올, 글리콜 에테르, 피롤리딘 유도체, 2-피롤리돈, 담즙염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 예비농축액.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량 대비 약 1% 내지 약 10%로 포함되는 예비농축액.
  34. 제1항에 있어서,
    지방산 오일 혼합물:총 계면활성제의 비는 약 1:1 내지 약 200:1, 약 1:1 내지 약 100:1, 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 4:1, 또는 약 1:1 내지 3:1의 범위인 예비농축액.
  35. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용매를 더 포함하는 예비농축액.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용매는 저급 알코올 및 폴리올로부터 선택되는 예비농축액.
  37. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 항산화제를 더 포함하는 예비농축액.
  38. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 킬레이트제, 적어도 하나의 염기성 물질 및 적어도 하나의 완충제를 더 포함하는 예비농축액.
  39. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약학적 유효량으로 존재하는 예비농축액.
  40. 제1항에 있어서,
    상기 예비농축액은 젤라틴 캡슐 형태인 예비농축액.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅(enteric coating)을 포함하는 예비농축액.
  42. 제1항에 있어서,
    상기 예비농축액은 정제 내에 채워지는 예비농축액.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 정제는 필름 코팅, 내부층(sub-layer) 및 장용성 코팅 중 적어도 하나에 의해 코팅된 예비농축액.
  44. 제40항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 내용물로 채워지는 예비농축액.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.200 g의 내용물로 채워지는 예비농축액.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 1.000 g의 내용물로 채워지는 예비농축액.
  47. 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및
    아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴;
    을 포함하는 약학적 예비농축액.
  48. 제47항에 있어서,
    에탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함하는 예비농축액.
  49. 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 계면활성제; 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;를 포함하며,
    수용액상의 에멀젼(emulsion)을 형성하는 약학적 예비농축액을 포함하는,
    자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
  50. 제49항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함하는 시스템.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산의 적어도 하나는 cis 형태를 가지는 시스템.
  52. 제49항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외 적어도 하나의 다른 지방산을 더 포함하는 시스템.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA 이외 적어도 하나의 다른 지방산은 에틸 에스테르, 트리글리세리드 및 유리산으로부터 선택되는 형태인 시스템.
  54. 제49항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 다중불포화지방산인 시스템.
  55. 제52항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 α-리놀렌산(ALA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타엔산(DPA), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사트리엔산(ETE), 스테아리돈산(STA) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  56. 제52항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 아라키돈산(AA), 오스본드산 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  57. 제49항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 시스템.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 시스템.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 칼슘 염을 포함하는 시스템.
  60. 제49항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양유, 조류유, 식물성유 및 미생물유로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터 유래되는 시스템.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 해양유는 정제된 어유인 시스템.
  62. 제49항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3:1, 약 1.2 내지 2:1, 약 1.1 내지 2.1 또는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 시스템.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 2:1의 범위인 시스템.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 시스템.
  65. 제49항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성, 양쪽성 계면활성제 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 음이온성 계면활성제는 퍼플루오로카복실산 및 퍼플로오로술폰산의 염, 알킬 술페이트 염, 술페이트 에테르, 알킬 벤젠 술포네이트 염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  67. 제65항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 마크로골 올레일 에테르, 마르코골 스테아르, 멘페골, 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀, 옥토시놀, 폴리옥사머, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 피자마유, 폴리옥실 수소화 피자마유, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈, 소르비탄 에스테르, 수크로오스 에스테르 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  68. 제65항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)), 폴리에틸렌 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸화 피자마유 및 이의 혼합물 중 적어도 하나인 친수성 폴리머와 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 폴리머를 포함하는 비이온성 코폴리머로부터 선택되는 시스템.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  70. 제65항에 있어서,
    상기 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 화합물, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  71. 제65항에 있어서,
    상기 양쪽성 계면활성제는 도데실 베타인, 코코 암포글리시네이트, 코카미도프로필 베타인 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  72. 제49항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 이의 유사체 또는 이의 임의의 혼합물인 시스템.
  73. 제72항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 천연, 합성, 반합성 인지질 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  74. 제73항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  75. 제49항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 시스템의 총 중량 대비 약 0.5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30% 또는 약 10% 내지 약 25%로 포함되는 시스템.
  76. 제75항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 상기 시스템의 총 중량 대비 약 20%로 포함되는 시스템.
  77. 제49항에 있어서,
    상기 예비농축액은 유리산 형태가 아닌 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함하는 시스템.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 짧은 사슬 알코올, 글리콜 에테르, 피롤리딘 유도체, 2-피롤리돈, 담즙염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 시스템.
  79. 제77항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 상기 예비농축액의 총 중량 대비 약 1% 내지 약 10%로 포함되는 시스템.
  80. 제49항에 있어서,
    지방산 오일 혼합물:총 계면활성제의 비는 약 1:1 내지 약 200:1, 약 1:1 내지 약 100:1, 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 4:1 또는 약 1:1 내지 3:1의 범위인 시스템.
  81. 제49항에 있어서,
    상기 예비농축액은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용매를 더 포함하는 시스템.
  82. 제81항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 용매는 저급 알코올 및 폴리올로부터 선택되는 시스템.
  83. 제49항에 있어서,
    상기 예비농축액은 적어도 하나의 항산화제를 더 포함하는 시스템.
  84. 제49항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 약학적 유효량으로 존재하는 시스템.
  85. 제49항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 정제 내에 채워지는 시스템.
  86. 제85항에 있어서,
    상기 정제는 필름 코팅, 내부층(sub-layer) 및 장용성 코팅 중 적어도 하나에 의해 코팅된 시스템.
  87. 제49항에 있어서,
    상기 시스템은 젤라틴 캡슐 형태인 시스템.
  88. 제87항에 있어서,
    상기 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함하는 시스템.
  89. 제87항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 내용물로 채워지는 시스템.
  90. 제89항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.200 g의 내용물로 채워지는 시스템.
  91. 제90항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 1.000 g의 내용물로 채워지는 시스템.
  92. 제49항에 있어서,
    상기 에멀젼의 입자 크기는 약 150 nm 내지 350 nm인 시스템.
  93. 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 계면활성제; 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;
    를 포함하는 약학적 예비농축액을 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    이를 필요로 하는 대상의 불규칙 혈장 지질 수치, 심혈관기능, 면역 기능, 시각기능, 인슐린작용, 신경발달, 심부전 및 심근경색(post myocardial infarction)으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강상의 문제를 치료하는 방법.
  94. 제93항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 건강상의 문제는 혼합형 이상지질혈증(mixed dyslipidemia), 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택되는 방법.
  95. 제94항에 있어서,
    상기 방법은 높은 트리글리세리드 수치, 비-HDL 콜레스테롤 수치, LDL 콜레스테롤 수치 및/또는 VLDL 콜레스테롤 수치를 치료하는 방법.
  96. 제93항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 90%의 오메가-3 지방산을 포함하는 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산의 적어도 하나는 cis 형태를 가지는 방법.
  98. 제93항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 EPA 및 DHA 이외 적어도 하나의 다른 지방산을 더 포함하는 방법.
  99. 제98항에 있어서,
    상기 EPA 및 DHA 이외 적어도 하나의 다른 지방산은 에틸 에스테르, 트리글리세리드 및 유리산으로부터 선택되는 형태인 방법.
  100. 제98항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 유리 지방산은 다중불포화지방산인 방법.
  101. 제98항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 α-리놀렌산(ALA), 헨에이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타엔산(DPA), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사트리엔산(ETE), 스테아리돈산(STA) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  102. 제98항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 리놀레산, 감마-리놀렌산(GLA), 아라키돈산(AA), 오스본드산 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  103. 제98항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 지방산은 올레산, 리시놀레산, 에루크산 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  104. 제93항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 방법.
  105. 제104항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 복합체로부터 선택되는 방법.
  106. 제105항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 복합체는 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴의 칼슘 염을 포함하는 방법.
  107. 제93항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 해양유, 조류유, 식물성유 및 미생물유로부터 선택되는 적어도 하나의 오일로부터 유래되는 방법.
  108. 제107항에 있어서,
    상기 해양유는 정제된 어유인 방법.
  109. 제93항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:10 내지 10:1, 약 1:8 내지 8:1, 약 1:6 내지 6:1, 약 1:5 내지 5:1, 약 1:4 내지 4:1, 약 1:3 내지 3:1, 약 1.2 내지 2:1, 약 1.1 내지 2.1 또는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 방법.
  110. 제109항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1:2 내지 2:1의 범위인 방법.
  111. 제110항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물의 EPA:DHA의 중량비는 약 1.2 내지 1.3의 범위인 시스템.
  112. 제93항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성, 양쪽성 계면활성제 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  113. 제112항에 있어서,
    상기 음이온성 계면활성제는 퍼플루오로카복실산 및 퍼플로오로술폰산의 염, 알킬 술페이트 염, 술페이트 에테르, 알킬 벤젠 술포네이트 염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  114. 제112항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 마크로골 올레일 에테르, 마르코골 스테아르, 멘페골, 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀, 옥토시놀, 폴리옥사머, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 피자마유, 폴리옥실 수소화 피자마유, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈, 소르비탄 에스테르, 수크로오스 에스테르 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  115. 제112항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)), 폴리에틸렌 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸화 피자마유 및 이의 혼합물 중 적어도 하나인 친수성 폴리머와 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 폴리머를 포함하는 비이온성 코폴리머로부터 선택되는 방법.
  116. 제115항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  117. 제112항에 있어서,
    상기 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 화합물, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  118. 제112항에 있어서,
    상기 양쪽성 계면활성제는 도데실 베타인, 코코 암포글리시네이트, 코카미도프로필 베타인 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  119. 제93항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 이의 유사체 또는 이의 임의의 혼합물인 방법.
  120. 제119항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 천연, 합성, 반합성 인지질 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  121. 제120항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  122. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 유리산 형태가 아닌 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함하는 방법.
  123. 제122항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 짧은 사슬 알코올, 글리콜 에테르, 피롤리딘 유도체, 2-피롤리돈, 담즙염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  124. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 적어도 하나의 항산화제를 더 포함하는 방법.
  125. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 적어도 하나의 항산화제, 적어도 하나의 킬레이트제, 적어도 하나의 염기성 물질 및 적어도 하나의 완충제를 더 포함하는 방법.
  126. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 적어도 하나의 초붕해제를 더 포함하며, 상기 예비농축액은 정제 내에 채워지는 방법.
  127. 제126항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 초붕해제는 크로스카멜로스, 크로스포비돈 및 글리콜산염 나트륨 전분으로부터 선택되는 방법.
  128. 제126항에 있어서,
    상기 정제는 필름 코팅, 내부층(sub-layer) 및 장용성 코팅 중 적어도 하나에 의해 코팅되는 방법.
  129. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 젤라틴 캡슐 형태인 방법.
  130. 제129항에 있어서,
    상기 캡슐은 적어도 하나의 장용성 코팅을 포함하는 방법.
  131. 제129항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g의 내용물로 채워지는 방법.
  132. 제130항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.600 g 내지 약 1.200 g의 내용물로 채워지는 방법.
  133. 제132항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 0.800 g 내지 약 1.000 g의 내용물로 채워지는 방법.
  134. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여되는 방법.
  135. 제93항에 있어서,
    상기 예비농축액은 수용액상의 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성하는 방법.
  136. 유리산 형태인 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하는 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 계면활성제; 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;를 혼합하는 것을 포함하며,
    상기 지방산 오일 혼합물, 상기 적어도 하나의 계면활성제 및 상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체는 예비농축액을 형성하는,
    EPA 및 DHA의 가수분해도, 용해도, 생체이용률, 흡수도 및 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라미터를 향상시키는 방법.
  137. 제136항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하는 방법.
  138. 제136항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물은 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 25% 내지 약 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)를 포함하는 방법.
  139. 제136항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성, 양쪽성 계면활성제 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  140. 제139항에 있어서,
    상기 음이온성 계면활성제는 퍼플루오로카복실산 및 퍼플로오로술폰산의 염, 알킬 술페이트 염, 술페이트 에테르, 알킬 벤젠 술포네이트 염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  141. 제139항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 디아세틸 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노-올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 마크로골 라우릴 에테르, 마크로골 모노메틸 에테르, 마크로골 올레일 에테르, 마르코골 스테아르, 멘페골, 모노 및 디글리세리드, 노녹시놀, 옥토시놀, 폴리옥사머, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 407, 폴리옥실 피자마유, 폴리옥실 수소화 피자마유, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 퀼라쟈, 소르비탄 에스테르, 수크로오스 에스테르 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  142. 제139항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)), 폴리에틸렌 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸화 피자마유 및 이의 혼합물 중 적어도 하나인 친수성 폴리머와 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 폴리머를 포함하는 비이온성 코폴리머로부터 선택되는 방법.
  143. 제142항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  144. 제139항에 있어서,
    상기 양이온성 계면활성제는 4차 암모늄 화합물, 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  145. 제139항에 있어서,
    상기 양쪽성 계면활성제는 도데실 베타인, 코코 암포글리시네이트, 코카미도프로필 베타인 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  146. 제136항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 계면활성제는 인지질, 이의 유도체, 이의 유사체 또는 이의 임의의 혼합물인 방법.
  147. 제146항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 천연, 합성, 반합성 인지질 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  148. 제147항에 있어서,
    상기 인지질, 이의 유도체 또는 이의 유사체는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  149. 제136항에 있어서,
    상기 예비농축액은 유리산 형태가 아닌 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함하는 방법.
  150. 제149항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 공-계면활성제는 짧은 사슬 알코올, 글리콜 에테르, 피롤리딘 유도체, 2-피롤리돈, 담즙염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  151. 제137항에 있어서,
    상기 예비농축액은,
    지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제; 및
    아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체로부터 선택되는 적어도 하나의 스타틴;
    을 포함하는 방법.
  152. 제151항에 있어서,
    상기 예비농축액은 에탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 공-계면활성제를 더 포함하는 방법.
  153. 제136항에 있어서,
    상기 예비농축액은 수용액상의 자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성하는 방법.
  154. 제153항에 있어서,
    상기 시스템은 약 150 nm 내지 약 350 nm 범위의 입자 크기를 가지는 에멀젼을 포함하는 방법.
  155. 혼합형 이상지질혈증, 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강상의 문제를 치료하기 위한,
    지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 계면활성제; 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;
    를 포함하는 약학적 예비농축액.
  156. 혼합형 이상지질혈증, 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택되는 적어도 하나의 건강상의 문제를 치료하기 위한,
    지방산 오일 혼합물의 중량 대비 적어도 75%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인 지방산 오일 혼합물;
    적어도 하나의 계면활성제; 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;를 포함하며,
    수용액상의 에멀젼을 형성하는 약학적 예비농축액을 포함하는,
    자가-나노에멀젼화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS).
  157. 제40항에 있어서,
    상기 캡슐은 지방산 오일 혼합물을 포함하는 제1 구획 및 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체를 포함하는 제2 구획인 2개의 구획을 포함하는 예비농축액.
  158. 제157항에 있어서,
    상기 지방산 오일 혼합물을 포함하는 제1 구획은 적어도 하나의 계면활성제를 더 포함하는 예비농축액.
  159. 제40항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체는 지방산 오일 혼합물 내에 부유된 마이크로캡슐을 포함하는 예비농축액.
  160. 제159항에 있어서,
    상기 마이크로캡슐은 시클로덱스트린 및 알지네이트로부터 선택되는 물질로 캡슐화된 조성물.
  161. 제40항에 있어서,
    상기 젤라틴 캡슐은 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체를 포함하는 젤라틴 쉘을 포함하는 예비농축액.
  162. 제40항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체는 젤라틴 캡슐 상에 외부층을 형성하는 예비농축액.
  163. 지방산 오일 혼합물의 중량 대비 약 80% 내지 약 88%의 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하며, 상기 EPA 및 DHA는 유리산 형태인, 예비농축액의 중량 대비 약 45% 내지 약 55%의 지방산 오일 혼합물;
    폴리소르베이트 20 및 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트;
    호마유(sesame oil);
    올레산;
    부틸히드록시아니졸(butylhydroxyanisole); 및
    적어도 하나의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 복합체;
    를 포함하는 약학적 예비농축액.
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