KR20070046866A - 단백질 물질 및 비-산화성 지방산 구성요소를 포함하는조성물 - Google Patents

단백질 물질 및 비-산화성 지방산 구성요소를 포함하는조성물 Download PDF

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롤프 베르게
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Abstract

본 발명은 비 β-산화성 지방산 구성요소와 단백질 물질의 조합으로부터 제조된 조성물, 및 인슐린 내성, 비만, 당뇨병, 지방간, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 혈전증, 협착증, 속발성 협착증, 심근경색증, 뇌졸중, 고혈압, 내피 기능이상, 응혈원 상태, 다낭 난소 증후군, 대사 증후군, 암, 염증성 장애 및 증식성 피부 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 제약학적 또는 영양학적 조성물의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 대안적인 구현양태는 조성물 중에 오일을 포함한다. 본 발명은 또한 단백질 물질 및 비 β-산화성 지방산 유사체를 포함한 화합물의 조합으로부터 제조된 동물 사료, 동물의 신체 조성을 개선하기 위한 상기 사료의 용도, 및 상기 동물로부터 생산된 제품에 관한 것이다.
비 β-산화성 지방산, 단백질 물질, 동물 사료

Description

단백질 물질 및 비-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 조성물 {COMPOSITION COMPRISING PROTEIN MATERIAL AND NON-OXIDIZABLE FATTY ACID ENTITIES}
비 β-산화성 지방산 구성요소 및 단백질 물질의 조합을 사용하는 것은 놀라운 상승작용 효과를 나타내었다. 본 발명은 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물 및 단백질 물질의 조합으로부터 제조된 조성물, 및 인슐린 내성, 비만, 당뇨, 지방간, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 혈전증, 협착증, 속발성 협착증, 심근경색증, 뇌졸중, 고혈압, 내피 기능이상, 응혈원 상태, 다낭 난소 증후군, 대사 증후군, 암, 염증성 장애 및 증식성 피부 장애의 예방 및/또는 치료용 제약학적 또는 영양학적 조성물의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 일반적으로 동물의 체 조성 및 특이적으로 지방산 조성에 영향을 미치기 위하여, 상기 조성물을 동물의 일상 먹이를 위한 동물 사료에 첨가제로서 사용할 수도 있다.
초기 특허 출원에서, 발명자들은 비만 (NO 2000 5461), 당뇨병(NO 2000 5462), 원발성 및 속발성 협착증(NO 2000 5463), 암 (NO 2002 5930), 증식성 피부 장애(NO 2003 1080), 염증성 및 자가면역 장애(NO 2003 2054)의 치료 및 예방에서 본 발명의 비 β-산화성 지방산 유사체의 유리한 응용을 설명하였다. 다른 초기 특허 출원에서, 발명자들은 단일 세포 단백질 물질(NO 2003 3082) 및 어류 단백질 가수분해물(NO 2003 3078)을 포함하여 본 발명의 단백질 물질의 유리한 응용을 설명하였다.
놀랍게도, 본 발명자들은 비 β-산화성 지방산 구성요소를 단백질 물질과 조합하여 사용하는 것이 상승적인 유리한 생물학적 효과를 갖는다는 것을 밝혀내었다. 발명자들은, 비 β-산화성 지방산 구성요소와 단백질 물질과의 조합이 혈장 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 인지질의 농도를 낮추고, 지방 아실 CoA 산화효소 활성을 증가시킨다는 것을 증명하였다. 또한, 발명자들은 비 β-산화성 지방산 구성요소 및 단백질 물질이 어떻게 동물 사료에 직접적으로 첨가될 수 있는지를 설명하였다. 사료는 소화가능하고, 동물의 지방산 조성에 놀라운 효과를 나타내었다. 이러한 뜻밖의 연구결과를 기초로 하여, 비 β-산화성 지방산 구성요소와 단백질 물질의 조합이, 지방산 구성요소 단독에 비하여, 비 β-산화성 지방산 구성요소가 효과적으로 작용하는 모든 질환에서 예방 및/또는 치료 효과를 증가시킬 것으로 기대된다.
본 발명은
1) 단백질 물질; 및
2) (a) 화학식 R"-COO-(CH2)2n+1-X-R' (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유하고; R"는 수소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한 알킬기이다); 및/또는
(b) 하기 화학식 I
Figure 112007014658702-PCT00001
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
(c) 하기 화학식 II
Figure 112007014658702-PCT00002
[상기 식에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 산소 원자, 황 원자 또는 N-R4기를 나타내고, 여기에서 R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자, 또는 1 내지 23개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또 는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
상기 (a) 내지 (c)에 따른 화합물의 염, 전구약물 또는 착물
로 표시되는 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 하나 이상의 화합물의 조합을 포함하는 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 알킬이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 알켄이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 알킨이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 테트라데실티오아세트산이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 테트라데실셀레노아세트산이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태는 비 β-산화성 지방산이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, X는 황 원자 또는 셀레늄 원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태는 테트라데실티오아세트산(TTA), 테트라데실셀레노아세트산 및 3-티아-15-헵타데신이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, n은 0 또는 1이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, 상기 화합물은 인지질이고, 상기 인지질은 포스파디틸 세린, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 글리세롤, 디포스파티딜 글리세롤을 포함한 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, 상기 화합물은 트리아실글리세롤이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, 상기 화합물은 디아실글리세롤이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, 상기 화합물은 모노아실글리세롤이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, 상기 화합물은 포스파티딜콜린(PC) 유도체 1,2-디테트라데실티오아세토일-sn-글리세로-3-포스포콜린이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, 상기 화합물은 포스파티딜에탄올아민(PE) 유도체 1,2-디테트라데실티오아세토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태는 모노-, 디- 또는 트리-아실글리세리드이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구현양태는 테트라데실티오아세트산(TTA)를 포함한 트리아실글리세리드이다.
화학식 II에 따른 화합물의 바람직한 구현양태에서, A1 및 A3은 양쪽 모두 산소 원자를 나타내는 반면, A2는 황 원자 또는 N-R4기를 나타내고, 여기에서 R4는 수소 원자 또는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
본 발명에 따른 화합물은 자연 발생 화합물의 유사체이고, 그 자체로서 천연 장쇄 지방산을 β- 및 일부 경우에 ω-산화시키는 효소를 포함하여 천연 화합물을 처리하는 동일한 체계에 의해 인식된다. 유사체는, 이러한 방식으로 완전히 산화될 수 없다는 점에서, 천연 발생 대응물과 상이하다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 R"CCO-(CH2)2n+1-X-R'로 표시되는 것과 같은 비 β-산화성 지방산 유사체일 수도 있다. 그러나, 상기 화합물은 화학식 I 또는 II로 표시되는 바와 같이 하나 이상의 상기 비 β-산화성 지방산 유사체로부터 유도된 더욱 복잡한 구조일 수도 있다. 이러한 화합물은 자연 발생 모노-, 디- 및 트리아실글리세롤, 또는 포스파티딜 세린, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 글리세롤 및 디포스파티딜 글리세롤을 포함한 인지질의 유사체이다. 상기 화합물은 화학식 II에 나타낸 것과 같이 글리세롤 주쇄에 치환을 포함할 수도 있다. 산소(들)의 상기 치환은 산소(들)를 황 또는 질소 함유 기로 대체함으로써 달성된다. 이것은 장에 의해 흡수되기 전에 가수분해를 차단할 수도 있고, 따라서 화합물의 생체이용성을 증가시킨다.
하나 이상의 상기 비 β-산화성 지방산 구성요소로부터 유도된 상기 복잡한 구조는, 그들이 포함한 지방산 유사체가 완전히 β-산화될 수 없기 때문에 그들의 효과를 갖는다. 상기 복잡한 구조는 완전한 구조로서의 효과를 가질 수도 있고, 지방산 유사체를 포함하는 분해 생성물이 자연적으로 얻어진다. 화합물이 완전히 β-산화될 수 없기 때문에, 이들은 축적될 것이고 이것이 자연 발생 지방산의 β-산화의 증가를 유발한다. 본 발명에 따른 화합물의 많은 효과는 β-산화의 증가에 기인한다.
β-산화 동안에, 지방산이 효소적으로 산화되어 (지방산의 카르복실 말단으로부터 셀 때) 탄소 2와 3 사이에서 절단되고, 그 결과 아세트산으로서 산화 부위 의 어느 한쪽 위에서 2개의 탄소 원자가 제거된다. 이어서, 2개 탄소의 더욱 짧은 지방산 위에서 이 단계를 반복하고, 지방산이 완전 산화될 때까지 다시 반복한다. β-산화는 대부분의 지방산이 생체내에서 대사작용으로 분해되는 일반적인 방식이다. 본 발명에 따른 화합물에 의한 β-산화 차단은, 본 발명의 화학식에서 X 위치에서 비-산화성 기를 삽입함으로써 달성된다. β-산화를 위한 메카니즘이 알려져 있기 때문에, X는 S, O, SO, SO2, CH2 또는 Se로서 정의된다. 당업자라면, 발명적인 단계 없이도, 이러한 화합물이 동일한 방식으로 β-산화를 모두 차단할 것임을 추측할 것이다.
또한, 화합물은 하나 이상의 블록을 함유할 수도 있고, 다시말해서 X에 추가로, R'는 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 임의로 포함할 수도 있다. 일례로서, 지방산의 분해에서의 변화를 유도하고 따라서 조절된 효과를 유도하기 위하여 2 또는 3개의 황을 X로서 삽입할 수도 있다. 여러 개의 황 원자는 극성 및 안정성을 다소 조절한다. 약리학적 관점으로부터, 내성 문제를 피하거나 방해하기 위하여 단지 하나의 단일 화합물보다는 오히려 화합물들의 스펙트럼을 나타낼 수 있는 것이 바람직하다.
X의 정체에 추가로, 그의 위치도 또한 문제가 된다. 지방산의 카르복실 말단으로부터 X의 거리는, 얼마나 많은 CH2기가 X와 지방산의 카르복실 말단 사이에 위치하는지에 의해 정의되고, 이것은 (CH2)2n+1로 한정된다 (식중, n은 0 내지 11의 정수이다). 따라서, 홀수 개의 CH2기가 존재하고; 다시말해서 카르복실 기에 대한 X의 위치는 X가 결국 β-산화를 차단하는 위치이다. n의 범위는 바람직한 생물학적 효과를 가진 지방산 유사체의 모든 종류를 포함하도록 선택된다. 이론적으로 β-산화가 무수히 긴 분자에 작용할 수 있기 때문에 n은 무한일 수 있지만 실제로는 그렇지 않다. 보통 β-산화를 겪는 지방산은 보통 14 내지 24개 탄소 원자 길이이고, 따라서 이러한 길이는 효소적 β-산화를 겪기 위해 가장 이상적이다. 지방산 구성요소가 이 범위를 포함하도록, n 및 R'의 범위가 주어진다 (유사하게, 화학식 I 및 II의 선택사항 ii)는 1 내지 25개 탄소 원자를 가진 R을 한정하고, 화학식 II의 선택사항 i)은 천연 발생 화합물과 유사하게 1 내지 23개 탄소 원자를 함유하도록 알킬 기를 한정한다). 지방산 주쇄에서 탄소 원자의 전체 수는 바람직하게는 8 내지 30, 가장 바람직하게는 12 내지 26이다. 세포 막을 통한 본 발명의 지방산 구성요소의 흡수 및 전달을 위하여, 이러한 크기 범위가 바람직하다.
카르복실 말단으로부터 멀리 떨어져서 β-산화 차단인자 X의 홀수 위치를 가진 모든 지방산 유사체가 β-산화를 차단하긴 하지만, 그들의 생물학적 효과의 정도는 가변적일 수 있다. 이것은 다양한 화합물의 생물학적 분해 시간의 차이에 기인한다. 본 발명자들은 카르복실 지방산 말단으로부터 더욱 멀리 X를 이동시키는 효과를 증명하기 위해 실험을 수행하였다. 이 실험에서, 간에서 지방산 유사체의 미토콘드리아 β-산화의 활성 (nmol/min/mg/단백질)을 카르복실 말단에 대해 3, 5 및 7위치에 있는 황으로 측정하였다. 활성은 세번째 위치의 황에 대해 0.81, 다섯 번째 위치의 황에 대해 0.61, 일곱번째 위치의 황에 대해 0.58, 및 비 β-산화 차단 대조인 팔미트산에 대해 0.47이었다. 이것은, 예상대로, β-산화가 차단인자의 다양한 위치에 따라 지방산 유사체에 의해 사실상 차단된다는 것과, 차단인자에 도달하는데 β-산화가 더 오래 걸리고 따라서 더 많은 지방산 유사체가 그에 의해 분해되기 때문에, 차단인자가 위치한 카르복실 말단으로부터 멀리 떨어질수록 그의 효과가 줄어든다는 것을 나타낸다. 그러나, 세번째 위치에서 다섯번째 위치로 갈수록 감퇴정도가 더 커지지만 다섯번째 위치에서 일곱번째 위치로 갈수록 감퇴정도가 더 적어지기 때문에, 사슬 바깥쪽으로 이동할수록 감퇴정도가 계속 더 적어질 것으로 추측되고, 따라서 (대조에 비하여) 효과가 전혀 나타나지 않기 전까지는 사실상 매우 멀리 존재할 것으로 추측하는 것이 합당하다.
따라서, 그의 효과가 조절될 수 있다 하더라도 본 발명의 화합물이 모두 사실상 β-산화를 차단하기 때문에, 유사체의 카르복실 말단으로부터 상이한 거리에서 β-산화를 차단하는 지방산 구성요소 및 화학식 I 및 II로 표시되는 다른 화합물 (상기 지방산 유사체(들) 포함)을 본 발명의 화합물로서 포함하는 것이 합당하다. 이러한 조절은 결국 다양한 조건 하에서 상이하고; 이하 설명되는 바와 같이 상이한 조직에서 복용량을 바꾸면서 지방산 유사체를 변화시킴으로써 쉽게 감퇴되지 않을 것이다. 따라서, 생물학적으로 관련된 지방산 유사체의 카르복실 말단으로부터 β-산화 차단인자의 모든 거리를 화학식에 포함하는 것이 합당하다.
X 위치에서 차단인자를 가진 상기 기재된 지방산 구성요소가 β-산화를 겪을 수 없긴 하지만, 이들은 여전히 ω-산화를 겪을 수도 있다. 이것은 훨씬 덜 일반 적이고 훨씬 느린 생물학적 과정이고, 이는 카르복실 말단으로부터의 지방산이 아니라 여기에서 R'로 명명되는 메틸/소수성 헤드 기로부터의 지방산을 산화시킨다. 이러한 경로에서, 지방산의 ω-말단에 있는 탄소 원자가 시토크롬 P450 효소계의 요소에 의해 히드록실화된다. 이어서, 이러한 히드록실화된 지방산을 알콜 탈수소효소에 의해 알데히드로 전환시키고, 연속하여 이러한 알데히드를 알데히드 탈수소효소에 의해 카르복실기로 전환시킨다. 그 결과, 경로의 최종 생성물은 디카르복실 지방산이고, 이것은 ω-말단으로부터 ω-산화에 의해 더욱 분해될 수 있다.
ω-산화는 X 위치에서 차단인자를 가진 상기 기재된 지방산 구성요소의 분해를 위한 주요 경로인 것으로 생각된다. 지방산 유사체의 메틸 말단에 삼중 결합을 도입함으로써, ω-산화를 차단하기 위해 R'를 변화시킨 실험을 수행하였다. 이렇게 하여 지방산 유사체 3-티아-15-헵타데신이 얻어지고, 시험 시에, 이것은 예상된 결과: 생체내에서 실질적으로 증가된 분해 시간을 나타내었다. 이것은 지방산 구성요소의 분해 속도를 더 느리게 함으로써 β-산화성 지방산 구성요소의 효과를 증강시킬 수 있기 때문에, 제약학적 제제에서 지방산 구성요소의 사용을 위해 중요하다.
또한, β-산화의 차단과 함께, ω-산화가 어떻게 발생하는지의 지식을 근거로 하여, 실질적으로 동일한 방식으로 ω-산화를 차단하는 다른 지방산 구성요소를 찾아내는 것이 일상적이다. 예를들어, 이중 결합은 삼중 결합과 실제로 동일한 효과를 가질 것이고, 따라서 분자의 메틸/소수성 헤드 기 말단의 정의에 포함되고 (여기에서 R'로 명명), 이것은 포화 또는 불포화될 수도 있다. 분지가 산화를 차단 할 수도 있고, 따라서 R'는 직쇄 또는 분지쇄로서 정의된다.
R'에서 치환기의 삽입에 의해 ω-산화를 차단하기 위하여, 상기 R'가 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 헤테로기로 하나 이상의 위치에서 치환될 수도 있다. R'는 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C2-C5 아실옥시 또는 C1-C4 알킬을 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물로 치환될 수도 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, β-산화될 수 없는 자연 발생 지방산과 유사한 지방산이거나 또는 상기 지방산 유사체를 포함하는 자연 발생 지질이다. 생체내에서, 지방산 구성요소는 인지질 내에 혼입되기 위해 강한 선호도를 나타낸다. 일부 경우에, 성질을 모방하고 지방산 구성요소를 자연 발생 지질, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 인지질에 혼입하는 것이 유리하다. 이것은 화합물의 흡수를 변화시키고 (지방산을 더욱 큰 지질 구조에 혼입된 지방산과 비교할 때) 생체이용성 또는 안정성을 증가시킬 수도 있다.
일례로서, 트리아실글리세롤로 β-산화될 수 없는 지방산(들)을 포함함으로써 착물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 I 및 II에 의해 포함된다. 이러한 트리아실글리세롤을 예를들어 동물 사료 제품으로 경구 섭취한다면, 유미립자로 소장으로부터, 지방 조직에 저장되는 지질단백질로 혈액 내에 간으로부터 트리아실글리세롤과 유사하게 전달되거나, 근육, 심장 또는 간에 의해 사용되거나, 트리아실글리세롤을 글리세롤 및 3개의 유리 지방산으로 가수분해함으로써 사용된 다. 이 시점에서, 유리 지방산은 본 발명의 모 화합물이고 더 이상 착물이 아니다.
본 발명의 지방산의 다른 가능한 글리세로인지질 유도체는, 이에 한정되지 않지만 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 세린 및 포스파티딜 글리세롤을 포함한다.
본 발명의 화합물을 위한 착물을 형성하기 위해 쉽게 사용될 수 있는 생체내에서 발견되는 지방산의 다른 에스테르화는 지방산에 상응하는 알콜 또는 폴리알콜을 형성하고, 예를들어 상응하는 아미노알콜을 형성함으로써 세라미드 또는 스핑고미엘린과 같은 스핑고지질 유도체를 형성할 수 있다. 글리세로인지질 착물과 유사하게, 이러한 착물은 매우 수 불용성이고 저 친수성이다. 본 발명의 소수성 착물의 종류는 생물학적 막을 통해 더 쉽게 통과한다.
본 발명의 극성 착물의 다른 가능성은 이에 한정되지 않지만 리소인지질, 포스파티딘산, 알콕시 화합물, 글리세로탄수화물, 강글리오시드 및 세레브로시드일 수도 있다.
본 발명의 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 상이한 화합물 간에 커다란 구조적 차이가 존재할 수 있긴 하지만, 이들이 모두 동일한 방식으로 β-산화를 차단하기 때문에 모든 화합물의 생물학적 기능은 매우 유사한 것으로 기대된다. 지방산 구성요소가 β-산화 (일부 경우에 ω-산화)되지 못하는 무능력은 미토콘드리아에서 유사체의 축적을 일으키고, 이것은 생체내에서 자연 발생 지방산의 β-산화를 유발하며, 이는 다시 본 발명의 지방산 구성요소를 포함하는 화합물의 많은 생물학적 효과를 유도한다 [Berge RK 등 (2002) Curr Opin Lipidol 13(3): 295-304].
지방산 β-산화 경로는 지방의 대사를 위한 주요 경로이다. 간의 과산화소체에서 아실-CoA 산화효소에 의하여 초기 및 속도 제한 반응이 수행된다. 아실-CoA 산화효소는 아실-CoA 티오에스테르의 상응하는 트랜스-2-에노일 CoA로의 탈수소화에서 촉매작용한다. 화학식 I에 따른 지방산 유사체; 테트라데실티오아세트산(TTA)은 지방산의 다양한 생물학적 효과를 시험하기 위하여 본 발명자들에 의해 앞서 사용되었다. 본 발명에서, 아실-CoA 산화효소에 대한 효과 뿐만 아니라 단백질 물질의 단독 또는 병용의 효과를 시험하였다.
여기에서 시험된 특정한 단백질 물질은 발효된 대두 단백질 물질이다. 본 발명자들은 또한 단일 세포 단백질 물질 및 어류 단백질 가수분해물의 시험 과정에 있다. 이러한 물질들은 착물이고 하나 이상의 단백질을 함유하긴 하지만, 이것은 본 발명자들이 활성 성분으로 작용하는 것으로 믿고 있는 단백질 부분이고, 본 발명의 비 β-산화성 지방산의 유리한 효과를 증강시킨다. 여기에 개시된 발효된 대두 단백질 물질에서의 결과를 근거로 하여, 본 발명자들은 단일 세포 단백질 물질 및 어류 단백질 가수분해물에 대해서도 유사한 결과를 기대한다.
아실-CoA 산화효소 활성에 관해 시험할 때, TTA 단독은 네가티브 대조에 비해 활성의 큰 증가를 나타내었다. 발효된 대두 단백질 물질은 단독으로는 거의 전혀 활성을 갖지 않았다. 그러나, TTA 및 발효된 대두 단백질 물질이 함께 사용될 때, TTA 단독의 활성에 비하여 아실-CoA 산화효소 활성이 두배 이상이 되었다. 발 효된 대두 단백질 물질에 의해 아실-CoA 산화효소 활성화제로서 TTA의 이러한 효과증강은 매우 예기치 못한 것이었다. 이것은 TTA + 발효된 대두 단백질 물질의 첨가 효과에 의해서는 확실히 설명될 수 없고; 뜻밖의 상승작용 효과는 훨씬 더 강하다.
현행 발명에서, 혈장 인지질 수준에 미치는 비 β-산화성 지방산 구성요소의 효과, 뿐만 아니라 발효된 대두 단백질 물질의 단독 또는 TTA와 병용한 효과를 또한 시험하였다. TTA는 대조에 비교할 때 인지질 수준을 낮추는 반면, 발효된 대두 단백질 물질은 실제로 인지질 수준을 다소 증가시켰다. 그러나, TTA 및 발효된 대두 단백질 물질이 함께 사용될 때, 인지질 수준은 놀랍게도 TTA 단독의 수준보다 더 낮았다. 발효된 대두 단백질 물질에 의한 혈장 인지질 저하 제로서 TTA의 이러한 효과증강은 상당히 예기치 못한 일이다. 아실-CoA 산화효소 활성에서와 같이, 이것은 TTA + 발효된 대두 단백질 물질의 첨가 효과에 의해 설명될 수 없다.
현행 발명에서, 혈장 콜레스테롤 수준에 미치는 비 β-산화성 지방산 구성요소의 효과 뿐만 아니라 발효된 대두 단백질 물질의 단독 또는 TTA와 병용한 효과를 시험하였다. 또한, 어유의 효과를 단독으로, TTA와 함께, 발효된 대두 단백질 물질과 함께, 또는 TTA와 발효된 대두 단백질 물질 양쪽 모두와 함께 시험하였다. TTA 단독은, 혈장 콜레스테롤 수준의 상당한 저하를 나타내었으며, 발효된 대두 단백질 물질 또는 어유 단독은 콜레스테롤 저하 효과를 나타내었다. 발효된 대두 단백질 물질 및 어유는 별개의 사용에 비해 더욱 큰 콜레스테롤 저하 효과를 나타내었다. 어유 또는 발효된 대두 단백질 물질을 TTA에 첨가할 때, 콜레스테롤 저하 효과가 TTA 단독에 비해 놀랍게도 더 높았다. 모든 3개의 성분; TTA, 어유 및 발효된 대두 단백질 물질을 동시에 첨가할 때, 콜레스테롤 저하 효과가 가장 컸다. TTA, 어유 및 발효된 대두 단백질 물질 간의 상승작용은 상당히 예기치 않은 것이다.
TTA는 미토콘드리아의 수를 증가시키고, 케톤 체에 대한 일반적인 포화 및 불포화 지방산의 미토콘드리아 β-산화를 자극함으로써 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시키는 것으로 나타났다 [Froyland L 등, (1997) J Lipid Res 38: 1851-1858]. 본 발명에서, 이러한 효과가 발효된 대두 단백질 물질의 첨가에 의해 뜻밖에도 증강되었음을 알아내었다. 이러한 실험에서, 발효된 대두 단백질의 결과는 매우 놀랍고도 예상 밖이다. 예상대로, TTA는 트리글리세리드 수준을 낮추었다. 발효된 대두 단백질 단독은 대조군에 비하여 실제로 트리글리세리드 수준을 30％ 만큼 증가시켰으나, TTA의 트리글리세리드 저하 효과를 50％ 만큼 여전히 증강시켰다. 이러한 상승 효과도 역시 예기치 않은 것이다.
본 발명에서, 비 β-산화성 지방산 유사체, 일반적인 사료 성분 및 발효된 대두 단백질 물질을 포함한 사료를 대서양 연어에게 먹인 효과를 시험하였다. 실시예 2.1에서, 어류 사료는 일반적인 사료 펠릿을 TTA 및 발효된 대두 단백질 물질을 포함하는 어유로 코팅하는 것으로 구성되었다. 이러한 사료를 실시예 2.2에서 대서양 연어에게 먹이 공급으로서 사용하였으며, TTA의 존재는 TTA를 갖지 않은 균등한 사료를 먹인 어류에 비하여 생산 시에 유리한 효과를 가졌다 (실시예 2.3 및 2.4).
사용되는 일반적인 사료 펠릿은 주로 어분, 일부 소맥분 및 비타민과 미네랄 첨가제를 포함하였다. 펠릿의 코팅을 위해 사용된 오일은 캐플린으로부터의 해양 유래이고, 다양한 양의 혼합된 TTA를 가졌다. 표 1은 규정식의 제제 및 화학 조성을 설명한다. 이것은 시험 종(이 실시예에서 대서양 연어)을 위해 적합한 일반적인 사료이고, TTA의 첨가 시에 유리한 효과를 나타내었다. 이 출원에서 앞서 나타낸 것과 같이, 단백질과 함께 투여된 TTA는 TTA 단독에 비하여 첨가된 유리한 효과를 갖는다. 이러한 일반적인 사료는 지방 및 단백질이 높고 탄수화물이 낮다는 사실은, TTA 단독 투여에 비하여 또는 더 많은 탄수화물을 가진 규정식에 비하여 TTA의 유리한 효과를 증가시켰다.
실시예 2.4에서, 특정한 단백질 물질인 발효된 대두 단백질 물질의 효과가 확인되었다. 발효된 대두 단백질 물질은 대두의 발효로 부터 얻어진다. 이것은 개질 및 비-개질 대두 단백질 및 이소플라본 뿐만 아니라 다른 대두 성분을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현양태는 발효된 대두 단백질 물질 겐닥신(Gendaxin, 등록상표)을 사용한다.
표 2는 규정식의 지방산 조성을 나타낸다. 규정식의 지방산 조성에서 단지 작은 차이 만이 존재하였으며 (모두 거의 100％ 어유를 함유하였다), n-3 지방산(FA)의 퍼센트는 거의 동일하였다. 그러나, TTA로 보충된 규정식은, 대서양 연어의 아가미, 심장 및 간의 인지질(PL), 트리아실글리세롤(TAG) 및 유리 지방산(FFA)의 n-3 지방산 조성의 퍼센트에서 상당한 변화를 일으켰다. 8주 동안에 TTA의 투여는 거의 모든 지질 분획에서 포화 FAs의 퍼센트를 저하시켰다. 실시예 2.3에서 알 수 있듯이, n-3 FA, 특히 DHA의 퍼센트가 아가미 및 심장에서 증가되었다.
TTA를 함유하는 규정식을 먹인 대서양 연어는, 대조 규정식을 먹인 어류에 비하여 더 느린 속도로 자랐다. TTA가 보충된 규정식을 먹인 어류에서 체 지방 수준은 대조 규정식을 먹인 어류에서에 비해 훨씬 낮았다.
본 발명에 따른 사료를 먹임으로써 어류 자체에 건강상의 장점이 존재한다. 늙은 어류는 동맥 경화증 및 인간과 같은 건강상의 문제를 경험할 수도 있고, 지질의 저하가 이에 유리한 효과를 가질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 의해 수득되는 것과 같은 기름기 적은 살코기가 소비를 위해 사육되는 대부분의 동물 종에서 유익한 것으로 생각된다. 따라서, 전체 지질 수준의 저하 효과가 그 자체로 유리하다. 또한, 지방산 조성에서의 특정한 변화가 특히 긍정적이다. 덜 포화된 지방산을 소비하는 것이 더 건강에 좋은 것으로 널리 인식되어 있고, n-3의 소비 증가가 심장병의 위험 감소로부터 항 염증 효과 및 심지어 더욱 영리한 아기에 이르기까지 건강상의 이득을 위해 전체 숙주와 연관되었다.
본 발명의 사료를 먹인 동물로부터 얻어진 기타 동물성 제품도 또한 유리한 효과를 가질 수도 있다. 일례로서, 시판 규정식을 먹인 어류로부터의 어유에 비하여, 여기에서 수득된 어유가 유리한 영양 상의 조성을 갖는다. 전신 조성이 개선되기 때문에, 어류 외피와 같은 기타 제품이 유리한 효과를 가질 수도 있다.
혈액 중에서 지방산의 수준은, 보통 지방질분해 및 지방조직의 에스테르화의 상대 속도와 근육 내의 지방산 흡수에 의해 보통 결정된다. 근육에서, 지방산은 글루코스 흡수 및 산화를 억제한다. 따라서, 혈액 및 근육에서 지방산 및 트리아실글리세롤의 수준 증가가 비만 및 인슐린 내성 뿐만 아니라 글루코스를 대사하는 능력의 감소와 상관관계를 갖는다 [Olefsky JM (2000) J Clin Invest 106:467-472; Guerre-Millo M 등 (2000) J Biol Chem 275: 16638-16642]. 본 발명자들은 지방산 산화의 자극 및 비 β-산화성 지방산 구성요소 및 단백질 물질 또는 임의로 오일 성분에 의해 수득되는 혈장 지방산 농도의 감소를 밝혀내었다. 따라서, 본 발명자들은 인슐린 내성 및 이에 의해 유발된 질환을 예방하거나 치료하기 위하여 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 것으로 기대한다 [Shulman GI (2000) J Clin Invest 106(2): 171-176]. TTA는 고-지방 규정식에 의해 유도된 인슐린 내성 및 지방증을 완전히 예방하고, 지방증, 과혈당 및 비만 쥐에서의 인슐린 감수성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 [Madsen M 등, (2002) J Lipid Res 43(5) 742-50]. TTA 및 단백질 물질 및 임의로 오일을 사용하여 본 발명자들에 의해 밝혀진 예상치 못한 상승 작용으로 인하여, 그러한 결과가 나타난 이유가 어떠한 특정한 이론에도 구속되지 않으면서, 본 발명자들은 이 조합이 상기 증상의 치료에서 더욱 효과적일 것으로 기대하게 되었다. 본 발명자들은, 고혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 내피 기능부전, 응혈원 상태, 다낭난소 증후군 및 대사 증후군을 포함한 관련 질환 및 장애를 치료하는데 있어서, 단백질 물질 및 임의로 오일에 의해 TTA가 증강될 것을 기대한다.
과산화소체 증식인자-활성화 수용체(PPAR) 계통은 세포 증식, 분화 및 지질 항상성과 같은 세포 기능의 다면발현성 조절인자이다 [Ye JM 등 (2001) Diabetes 50:411-417]. PPAR 계통은 3개의 아형: PPARα, PPARβ 및 PPARγ으로 이루어진다. TTA는 PPARα의 강력한 리간드이고 [Forman BM, Chen J.Evans RM (1997) Proc Natl Acad Sci 94:4312-4317; Gottlicher M 등 (1993) Biochem Pharmacol 46: 2177-2184; Berge RK 등, (1999) Biochem J 343 (1): 191-197], 또한 PPARβ 및 PPARγ을 활성화시킨다 [Raspe E 등 (1999) J Lipid Res 40: 2099-2110]. PPARα 활성화제로서, TTA는 그들의 세포 흡수를 증가시킴으로써 지방산의 이화작용을 자극한다. TTA에 의한 혈장 트리글리세리드 수준의 저하는, 미토콘드리아에서 PPARα 조절된 지방산 이화작용 쪽으로 간 세포 대사에서의 변이를 유발하였다 [Grav HJ 등 (2003) J Biol Chem 278 (33): 30525-33]. PPARα 녹아웃 생쥐에서 그들의 효과 소멸에 의해 증명되는 바와 같이, PPARα 활성화에 의해 혈장 트리아실글리세롤에 대한 TTA의 효과가 직접적인 반면, 어유는 심지어 녹아웃 생쥐에서도 혈장 트리아실글리세롤을 감소시킨다 [Dallongeville J 등 (2001) J Biol Chem 276: 4634-4639].
어유에서 발견되는 것과 같은 식이 n-3 다중불포화 지방산으로의 보충은, 간 과산화소체 아실-CoA 산화효소 활성을 자극하고, 따라서 간에서, 그리고 더 적은 정도로 골격근에서 지방산 산화를 자극시킨다 [U kropec J 등 (2003) Lipids 38 (10): 1023-9]. 어유가 풍부한 규정식은 간 미토콘드리아 및 과산화소체 지방산 산화 효소의 활성 및 mRNA 수준을 증가시키는 것을 밝혀졌다 [Hong DD 등 (2003) Biochem Biophys Acta: Mol Cell Biol Lipids 1635 (1): 29-36]. 어유는 쥐의 간에서 퍼옥시드 아실-CoA 산화효소의 양의 증가를 유도하지만 쥐의 근육에서는 유도 하지 않았으며, 저자는, 이것이 PPARα 리간드를 공급하고 간(근육이 아님) 과산화소체 증식을 유도함으로써 지방-유도 인슐린 내성에 대한 n-3 지방산 보호에 인한 것으로 가정하고 있다. PPARα 유전자 발현은 변화되지 않았다 [Neschen S 등 (2002) Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E395-E401].
상기 문단에서 볼 수 있듯이, TTA, 단백질 물질 및 임의로 오일이 실제로 어떻게 지방 대사에 영향을 미치는지의 생화학적 세부사항은 상세히 알려져 있지 않다. 효과는 동일한 경로를 거치거나 그렇지 않을 수도 있고, TTA 및 오일 양쪽 모두가 예를들어 PPARα 리간드로서 또는 PPARα와 별개로 작용할 수도 있다. 만일 이들이 동일한 경로를 통해 작용한다면, TTA는 PPARα 활성화를 충분히 포화시킬 것으로 기대되는 강한 PPARα 활성인자이기 때문에, 오일에 의해 TTA가 증강될 것으로 기대되지 않는다. 조합될 때 TTA + 오일의 효과의 첨가 효과를 얻는 것은 예기치 못했다. 단백질이 어떻게 β-산화 또는 지방 대사의 다른 측면에 영향을 미치는지에 대해서는 그다지 알려져 있지 않다. 따라서, 단백질 물질 및 TTA 양쪽 모두를 동시에 투여하는 효과를 예측할 수 없다. 그러나, 본 발명의 모든 시험에서 TTA 및 발효된 대두 단백질 물질에서 볼 수 있듯이, 첨가 효과 이상의 상승 효과를 얻는 것은 매우 놀랍다. β-산화성 지방산 구성요소는 다수의 효과를 갖고 있으며, 본 발명자들은 이들이 모두 어떻게 일어나는지를 알지 못하지만, 본 발명의 예기치 못한 결과를 기초로 하여, 특정한 이론에 구속되지 않으면서 단백질 물질 및 임의로 오일에 의해 이들이 증강되는 것으로 기대된다.
PPAR 리간드는 다양한 암 세포주의 증식에 영향을 미친다. 특히 TTA는 많은 암세포 주의 증식을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 [Berge K 등 (2001) Carcinogenesis 22: 1747-1755; Abdi-Dezfuli F 등 (1997) Breast Cancer Res Treat 45: 229-239; Tronstad KJ 등 (2001) Biochem Pharmacol 61:639-649; Tronstad KJ 등 (2001) Lipids 36:305-313]. 이러한 감소는 트리아실글리세롤 수준의 감소에 관련되고 [Tronstad KJ 등 (2001) Biochem Pharmacol 61: 639-649], PPAR 의존성 및 비의존성 경로 양쪽 모두에 의해 매개된다 [Berge K 등 (2001) Carcinogenesis 22: 1747-1755]. 발효된 대두 단백질은 트리아실글리세롤 수준을 낮추는 TTA의 능력을 개선하기 때문에, 따라서 TTA의 항-증식 효과를 개선할 가능성이 높고 이는 TTA의 암 예방 및 치료 능력을 개선시킨다. TTA는 원발성 및 속발성 신생물, 종양 생육, 연결 조직으로 원발성 조직의 침습, 및 속발성 종양의 형성을 억제하는 것을 포함하여, 암의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수도 있다 (NO 2002 5930).
일반적으로, PPAR 작용질은 염증 반응을 조절한다. TTA는 염증성 시토카인 인터류킨-2의 방출을 억제하고 말초 단핵 세포의 PHA 자극 증식을 억제함으로써 염증 반응을 조절한다 [Aukrust P 등 (2003) EurJ Clin Invest 33 (5): 426-33]. TTA에 의한 시토카인의 조절은 변경된 프로스타글란딘 수준을 통해 또는 지질 매개 시그날 전달의 변형에 의해 PPAR 매개될 수도 있고, 후자는 오일에서 발견되는 것과 같은 다중불포화 지방산을 위해 제안된 작용 메카니즘이다. 이제 본 발명자들은 본 발명의 예상 밖의 결과를 알아내었으며, 따라서 단백질 물질 및 임의로 오일이 비 β-산화성 지방산 구성요소와 조합되어, 류마티스 관절염, 전신 혈관염, 전 신 홍반 루푸스, 전신 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 각종 자가면역 내분비 장애 (예, 갑상샘염 및 부신염), 각종 면역 매개 신경계 장애 (예, 다발 경화증 및 중증근육무력증), 각종 심장혈관 장애(예, 심근염, 울혈심부전증, 아테롬성 동맥경화증 및 안정 및 불안정 협심증, 및 베게너 육아종증), 염증성 장 질환, 크론 병, 비-특이적 대장염, 췌장염, 신장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 및 기관 이식 후 급성 및 만성 동종이식거부, 뿐만 아니라 증식성 피부 장애, 예컨대 건선, 아토피피부염, 비-특이적 피부염, 원발성 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 판상 어린선, 표피박리성 과각화증, 악성-전 태양광-유도 각화증, 및 지루증, 및 알쯔하이머병 또는 손상/개선가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 가진 질환과 같은 면역 매개 장애를 포함하는 염증성 장애에서 지방산 구성요소의 효과를 증강시킬 것으로 기대된다.
도 1은 TTA에 의한 지방 아실-CoA 활성의 증가가 발효된 대두 단백질 물질에 의해 증강됨을 나타낸다.
도 2는 TTA의 인지질 저하 효과가 발효된 대두 단백질 물질에 의해 증강됨을 나타낸다.
도 3은 TTA의 콜레스테롤 저하 효과가 발효된 대두 단백질 물질 및 어유에 의해 증강됨을 나타낸다.
도 4는 TTA의 트리아실글리세롤 저하 효과가 발효된 대두 단백질 물질에 의해 증강됨을 나타낸다.
본 출원에서 사용된 정의
동물
본 명세서에서, 용어 "동물"은 인간 및 농업용 동물, 특히 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지 포유동물과 같은 경제적으로 중요한 동물, 특히 고기, 계란 및 우유와 같이 인간이 소비하기에 적절한 산물을 생성하는 포유동물을 포함한다. 또한, 용어는 어류 및 갑각류, 예컨대 연어, 대구, 틸라피아, 조개, 굴, 바닷가재 또는 게를 포함하는 것으로 해석된다. 용어는 또한 개 및 고양이와 같은 가축을 포함한다.
동물 사료
용어 동물 사료란 동물의 먹이를 가리킨다 (상기 정의됨). 동물 사료는 보통, 의도된 동물 수용체의 생활을 위해 필요한 적절한 양의 지방, 단백질, 탄수화물, 비타민 및 미네랄을 포함하고, 맛, 조직, 색, 냄새, 안정성, 저장 수명 등의 개선을 위한 추가의 성분, 또는 동물의 건강 상의 이익을 위해 첨가되는 항생물질 또는 기타 성분을 포함할 수도 있다. 동물 사료는 바람직하게는 건조 물질, 가장 바람직하게는 펠릿 물질이지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 용어 동물 사료는 동물 소비를 위하여 영양 조성물, 수의학 조성물 및/또는 기능성 식품 제품을 포함하는 것으로 해석된다.
육류
용어 육류는 상기 정의된 것과 같은 동물로부터의 살을 가리킨다. 따라서, 포유동물, 조류, 어류 및 갑각류로부터의 단백질 함유 살을 모두 육류라 일컫는다. 용어 "육류 제품"은 상기 정의된 바와 같은 육류로부터 생산된 제품을 가리킨다.
식물유 및/또는 어유
이들은 이에 한정되지 않지만 지방 또는 경화유 뿐만 아니라 정유 또는 휘발성 유, 및 이들의 조합을 포함하는 식물 또는 해양 유래의 모든 유를 포함한다. 이들은 반드시 액체 형태일 필요는 없다. 본 발명에서 사용되는 해바라기유는, 꽃이 아니라 해바라기 씨로부터의 진정한 오일이다.
어유
이 용어는 해양 유래의 모든 오일을 포함한다.
영양 조성물
이 용어는, 이에 한정되지 않지만, 인간 또는 동물 소비를 위하여 영양 보충물, 기능성 식품, 허브 보충물 등을 포함하는 섭취가능한 물질을 포함하는 것을 의미한다. 용어는 또한 인간 소비 및 동물 사료를 위한 식품을 포함하고, 본 발명의 조성물은 첨가제일 뿐 주 성분이 아니다. 이는 특히 동물 사료에 관련되며, 생물학적 효과를 달성하기 위하여 본 발명의 조성물로 사료를 보충할 수 있다.
치료
본 발명의 제약학적 용도에 관하여, 용어 "치료"는 질환의 중증도의 감소를 가리킨다.
예방
용어 "예방"은 주어진 질환을 방지하는 것, 다시 말해서 증상의 발병에 앞서서 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 가리킨다. 이것은, 주어진 질환의 위험 또 는 개시를 막기 위하여, 본 발명의 화합물을 예방제로서 또는 영양 조성물의 성분으로서 사용할 수 있음을 의미한다.
발효
수화반응을 포함하여, 미생물 또는 효소에 의한 유기 물질의 분해.
수화반응
착물 분자가 물과의 화학적 반응에 의해 더욱 단순한 단위로 분할되는 효소적 또는 화학적 분해.
단일 세포 단백질 물질( SCP )
SCP는 단일 세포 미생물을 포함하는 물질이다. 미생물은 특히 진균, 효모 및 세균일 수 있다. SCP 물질은 고 비율의 단백질을 함유한다.
효소 처리된 어류 단백질 가수분해물( FPH )
FPH 물질은 어류 물질의 효소적 처리로부터 얻어진 단백질 가수분해물이다. FPH 물질은 고 비율의 단백질 및 펩티드를 함유한다.
발효된 대두 단백질 물질
발효된 대두 단백질 물질은 대두의 발효로부터 얻어진다. 이것은 개질 및 비-개질 대두 단백질 및 이소플라본 뿐만 아니라 다른 대두 성분을 포함한다.
영양 조성물
이 용어는 이에 한정되지 않지만 인간 또는 동물 소비를 위한 영양 보충물, 기능성 식품, 허브 보충물 등을 포함하는 섭취가능한 물질을 포함하는 것을 의미한다. 용어는 인간 소비 및 동물 사료를 위한 식품을 포함하고, 여기에서 본 발명의 조성물은 첨가제일 뿐 주 성분이 아니다. 이것은 특히 동물 사료에 관한 것이고, 여기에서 생물학적 효과를 달성하기 위하여 본 발명의 조성물로 사료를 보충할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여
제약학적 약제로서, 본 발명의 조성물을 비경구, 비내, 경구 또는 피부를 통한 흡수를 포함하여 적절한 기술에 의해 동물에 직접적으로 투여할 수도 있다. 이들은 국소 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 각각의 약제의 투여를 위해 특정한 경로는 예를들어 수용체 인간 또는 동물의 병력에 의존할 것이다.
비경구 투여의 예는 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내 및 복막내를 포함한다.
일반적인 제안으로서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 각각의 비 β-산화성 지방산 구성요소의 전체 제약학적 유효 량은, 상기 나타낸 바와 같이 상당한 정도의 치료적 판단에 따르긴 하지만, 바람직하게는 인간 환자 체중의 약 1mg/kg/일 내지 200mg/kg/일의 범위이다. 5 내지 50mg/kg/일의 복용량이 가장 바람직하다. 발효된 대두 단백질 물질 또는 기타 단백질 물질의 5 내지 500mg/kg/일의 복용량이 바람직하고, 50 내지 300mg/kg/일의 복용량이 가장 바람직하다. 어유 또는 기타 오일의 1 내지 300mg/kg/일의 복용량이 바람직하고, 어유 또는 기타 오일의 10 내지 150mg/kg/일의 복용량이 가장 바람직하다.
연속적으로 주어진다면, 본 발명의 화합물은 각각 전형적으로 1일당 1 내지 4회 주사에 의해 또는 예를들어 미니-펌프를 사용한 연속 피하 주입에 의해 투여된다. 정맥내 주머니 용액이 또한 사용될 수도 있다. 적절한 양을 선택함에 있어서 주요한 인자는, 개업의사에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같이, 전체 체중 감소 또는 지방 대 살코기 비율에 의해 측정되거나, 또는 비만의 조절 또는 예방 또는 비만-관련 상태의 예방을 측정하기 위한 다른 기준에 의해 측정할 때 수득되는 결과이다.
비경구 투여를 위하여, 하나의 구현양태에서, 단위 투여 주사 형태(용액, 현탁액 또는 에멀젼) 중에서 각각 원하는 정도의 순도로 제약학적으로 허용가능한 담체, 즉 투여 및 사용되는 농도에서 수용자에게 비-독성이고 제형의 다른 성분과 친화성인 담체와 혼합함으로써 본 발명의 화합물을 일반적으로 제형한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 각각 균일하게 그리고 밀접하게 액체 담체 또는 미세 분할 고체 담체 또는 양쪽 모두와 접촉시킴으로써 제형을 제조한다. 이어서, 필요하다면, 제품을 원하는 제형으로 형태화한다. 바람직하게는, 담체는 비경구 담체, 더욱 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 용액이다. 이러한 담체 부형제의 예는 물, 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함한다. 리포좀 뿐만 아니라 비-수성 부형제, 예컨대 경화유 및 에틸 올레에이트가 여기에서 유용하다.
담체는 등장성 및 화학적 안정성을 증진시키는 물질과 같은 최소량의 첨가제를 적절히 함유할 수도 있다. 이러한 물질은 사용된 복용량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 포스페이트, 시트레이트, 숙시네이트, 아세트산 및 기타 유기산 또는 그들의 염과 같은 완충액; 아스코르브산과 같은 산화방지제; 면역글로블린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루탐산, 아스파르트산 또는 아르기닌; 단당류, 이당류, 및 셀룰로스 또는 그의 유도체, 글루 코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알콜; 소듐과 같은 반대이온; 및/또는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 PEG와 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
경구 약리학적 조성물을 위하여, 예를들어, 물, 젤라틴, 고무, 락토스, 전분, 마그네슘-스테아레이트, 탈크, 오일, 폴리알켄 글리콜, 바세린 등과 같은 담체 물질이 사용될 수도 있다. 이러한 제약학적 제제는 단위 투여 형태일 수도 있고, 추가로 기타 치료적으로 가치있는 물질 또는 통상적인 제약학적 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수도 있다. 제약학적 제제는 정제, 캡슐, 당의정, 앰풀 등과 같은 통상적인 액체 형태, 건조 앰풀과 같은 통상적인 투여 형태, 및 좌약으로서 존재할 수도 있다.
본 발명의 화합물에 추가로, 다시말해서 β-산화성 지방산 유사체 및 단백질 물질, 또는 β-산화성 지방산 유사체 및 단백질 물질 및 오일을 앞서 정의된 바와 같이 영양 제제에서 사용될 수도 있고 이 경우에 바람직한 비 β-산화성 지방산 유사체의 복용량은 앞서 기재된 제약으로서의 양이거나 그보다 적은 반면, 단백질 물질 및 오일의 양은 식품 및 사료 재료의 제조를 위해 적절하다. 영양 조성물의 일부로서, 특히 동물 사료로서, 오일 및 단백질 물질이 사료의 상당 부분일 수 있고, 따라서 영양상의 가치를 가질 뿐만 아니라 비 β-산화성 지방산 유사체를 증강시킨다. 어유가 영양 조성물 중의 모든 지방을 차지할 수 있고, 발효된 대두 단백질 물질이 영양 조성물 중의 모든 단백질을 차지할 수 있다. 동물 사료에서, 비 β-산화성 지방산 유사체의 양은 인간 소비를 위한 제품에서에 비해 10배까지, 다시말 해서 동물 체중의 2g/kg/일의 범위일 수 있다. 이러한 동물 사료는 동물의 일상적인 먹이를 위해 사용될 수 있다. 특히 동물 사료 및 애완동물 먹이 중의 천연 유장의 대체품으로서 사용될 때, 발효된 대두 단백질 물질이 식품 중의 기능성 단백질로서 특히 유용하다. 동물 사료 조성물은 지방, 당, 염, 향료, 미네랄 등과 같은 추가의 성분을 포함할 수도 있다. 제품을 외관과 조직에서 천연 육류 덩어리와 닮은 덩어리로 형성할 수도 있다. 본 발명의 생성물은, 필요한 영양분을 함유하도록 쉽게 제형되고, 동물에 의해 쉽게 소화되고 동물의 입에 맞는다는 추가의 장점을 갖는다.
실험 항목
본 발명에 따른 비 β-산화성 지방산 구성요소의 제조는 본 출원인의 이전의 노르웨이 특허 출원 20005461, 20005462, 20005463 및 20024114에 상세히 개시되어 있다. 이 특허서류들은 TTA의 독성 연구를 설명한다. 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 본 발명에 따른 질소 함유 액체의 제조는 미국 특허출원 번호 10/484,350호에 상세히 개시되어 있다. 본 발명에 따른 세린, 에탄올아민, 콜린, 글리세롤, 및 이노시톨을 포함한 인지질의 제조는 본 출원인의 이전의 노르웨이 특허출원 20045562호에 상세히 개시되어 있다.
하기 주어진 실험 결과는, 단백질 물질 및/또는 오일이 비 β-산화성 지방산 유사체에 대한 생물학적 효과를 실질적으로 증강시킨다는 것을 증명하였다.
실시예 1. 본 발명에 따른 조성물의 쥐에서의 생물학적 효과
1.1 어류 단백질 가수분해물(FPH)의 제조
출발 물질
살을 저며낸 후에 연어 뼈대 위의 생선 살 잔여물로부터 FPH를 제조하였다. 새로 살을 저며낸 대서양 연어(새먼 살라르, 엘.(Salmon salar L.))로부터 머리를 갖지 않은 뼈대를 제조 라인에서 직접 취하고 -20±2℃에서 동결하였다: 1주 이내에 동결된 뼈대를 효소 가수분해 공정에서 사용하였다.
가수분해
약 6.5의 pH 및 55±2℃의 온도에서 프로타멕스(Protamex)TM로 효소적 가수분해를 수행하였다. 프로타멕스TM (E.C. 3.4.21.62/3.4.24.28)는 노보자임 AS(덴마크 백스버드)로부터의 바실러스 프로테아제 착물이고, 식품 등급 효소를 위한 순도 요건을 충족한다. 연어 뼈대 대 물의 비율은 1.14였다. 가수분해에서 11.1 AU/kg 조 단백질의 효소 대 기질 비율이 사용되었다. 60분의 효소 처리 후에 온도를 98℃로 올리고, 이것은 105분 후에 도달되었다.
정제
가수분해 탱크에 큰 뼈를 넣고, 망을 통해 가수분해물을 여과함으로써 작은 뼈를 제거하였다. 그 후에, 3-상 분리장치(독일 웨스트팔리아, SB-7-36-+76, 4kW, 8520rpm)에서 나머지 혼합물을 연어 유, 에멀젼 분획 및 수성 분획으로 분리하기 전에, 불용성 분획을 2-상 분리장치 (독일 웨스트팔리아, SC.35-26-177, 15kW, 7200rpm)에서 제거하였다. 수성 분획을 농축하고 (덴마크 니트로아토마이서, 폴링 필름 증발장치, Ff100), 100 000의 공칭 분자량 한계 (PCI 막 시스템, UK, PF100, 2.65m2)를 가진 한외-막을 통해 여과하고, 마지막으로 한외-막 여과된 분획(UF 분획)을 분무-건조하였다 (니트로 분무기, 덴마크, P-63 탑, Tin=200℃, Tout=84℃).
최종 제품
UF 분획은 어류 단백질 가수분해물(FPH)로 불리운다. FPH 물질은 건조 중량을 기준으로 하여 약 83％ 단백질, 10％ 회분 및 약 2％ 지질을 함유한다. FPH의 추가의 특징화는 선행 출원 NO 2003 3078에서 찾아볼 수 있다. 모든 단백질 물질의 합성 또는 심지어 화학식 I의 어류 단백질 가수분해물의 합성을 예증하기 위해서가 아니라, FPH의 합성을 일례로서 나타낸다.
1.2 단일 세포 단백질( SCP ) 물질의 제조
출발 물질
메틸로코쿠스 캡술라투스(Methylococcus capsulatus)(Bath), 랄스토니아 종 (Ralstonia sp.), 브레비바실러스 아그리(Brevibacillus agri) 및 아뉴리니바실러스 종 (Aneurinibacillus sp.) (모두 덴마크 오덴스의 노르펌 덴마크 AS로부터 통상적으로 입수가능함)을 포함한 미생물 배양물을, 암모늄/미네랄 염 배지(AMS)에서 45℃, pH 6.5 및 0.15 h-1의 희석 속도로 천연 기체의 연속 호기 발효에 의해 루프-형 발효장치에서 생산하였다. AMS 배지는 리터 당 하기 성분을 함유한다: 10mg NH3, 75mg H3PO4·2H2O, 380mg MgSO4·7H2O, 100mg CaCl2·2H2O, 200mg K2SO4, 75mg FeSO4·7H2O 1.0mg CuSO4·5H2O, 0.96mg ZnSO4·7H2O, 120㎍ CoCl2·6H2O, 48㎍ MnCl2·4H2O, 36㎍ H3BO3, 24㎍ NiCl2·6H2O 및 1.20㎍ NaMoO4·2H2O.
생산
125℃에서 10초 동안 열-살균되어진 물로 발효장치를 채웠다. 소비에 따라서 상이한 영양소의 첨가를 조절하였다. 연속 발효를 2 내지 3％ 생체물질 (건조 중량 기준)로 작동하였다.
단일 세포 물질을 연속하여 수집하고, 3000rpm에서 공업적 연속 원심분리에서 원심분리시킨 다음, 100,000달톤의 배제 크기를 가진 막을 사용하여 한외 여과하였다. 얻어진 생성물을 약 130℃에서 약 90초동안 열 교환기에서 살균하였다.
SSP의 추가의 특징은 선행 출원 NO 2003 3082에서 찾아볼 수 있다. 모든 단백질 물질 또는 화학식 I의 단일 세포 단백질 물질의 합성을 예증하기 위한 것이 아니라, SSP의 합성을 일례로서 제공하였다.
1.3 발효된 대두 단백질 물질
발효된 대두 단백질 물질은 대두의 발효로부터 얻어진다. 이것은 개질 및 비-개질 대두 단백질 및 이소플라본 뿐만 아니라 기타 대두 성분을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현양태는 발효된 대두 단백질 물질 겐닥신 (등록상표, 노르웨이 베르겐 악시메드로부터 통상적으로 입수가능함)을 사용한다. 모든 단백질 물질 또는 화학식 I의 발효된 대두 단백질 물질을 예증하기 위한 것이 아니라, 겐닥신(등록상표)이 일례로서 주어진다.
1.4 본 발명에 따른 조성물의 쥐에 미치는 생물학적 효과
화학물질
일반적인 시판 원료로부터 화학물질을 수득하고 이것들은 시약 등급이었다. 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 대조(네가티브)로서 사용하였다. 어유는 호르다포(Hordafor)로부터 통상적으로 입수가능하였다.
동물
250 내지 358g 체중의 수컷 위스타 쥐를 안랩 리미티드(체코 공화국 프라하)로부터 구입하고, 22±1℃의 온도 및 빛 조절 (7am 내지 7pm의 빛) 방에서 철망 우리 안에 넣어두었다. 먹이 및 물 섬취에는 특별한 제한이 없었다. 각각의 우리에서 3마리 쥐를 넣어 두었다. 체중 및 먹이 섭취의 증가를 매일 검사하였다.
규정식
쥐에게 표준 음식물 ST1 규정식 (체코 공화국 프라하 벨라즈)을 먹였다.
치료
실험 개시 전에 수컷 위스타 쥐를 새로운 환경에 순응시켰다. 이들을 위관영양법에 의해 10일 동안 매일 치료하였다. CMC를 담체 및 네가티브 대조로서 사용하였다. 각각의 치료 군의 수는 4마리 쥐였다. TTA로 치료된 군에 CMC 또는 오일에 용해된 150mg/kg 체중/일을 제공하였다. 어유로 처리한 군에게 3mL(약 2.5g)/kg 체중/일을 제공하였다. 발효된 대두 단백질 물질로 처리된 군에게 0.45g/kg 체중/일을 제공하였다. CMC를 담체 및 네가티브 대조로서 사용하였다. 마지막 치료 다음 날에 쥐를 희생시켰다.
희생 및 조직 회복
피하 주사된 하이프놈(등록상표) (펜타닐 시트레이트 0.315mg/ml 및 플루아니존 10mg/ml, 얀센 애니멀 헬쓰) 및 도르미컴(등록상표) (미다졸람 5mg/ml, F. 호프만-라 로세)의 1:1 혼합물로 쥐를 마취하였다. 헤파린 헹굼 주사기를 사용하여 심장으로부터 직접 혈액을 빼내었다. 간을 직접 꺼내어 무게를 재고 2개 부분으로 나누고, 이것을 즉시 얼음 위에서 냉각시키거나 액체 질소에서 동결시켰다. 혈장 및 조직을 분석 시까지 -80℃에서 저장하였다. 이 실험계획안은 살아있는 동물을 사용한 생물학적 실험의 노르웨이 주 위원회에 의해 승인되었다.
간 아세포 분획의 제조
포터-엘브젬(Potter-Elvehjem) 균질화장치를 사용하여, 쥐로부터의 간을 빙냉 수크로스-용액(10밀리몰/L HEPES 완충액 pH 7.4 및 1밀리몰/L EDTA 중의 0.25몰/L 수크로스) 중에서 개별적으로 균질화하였다. 앞서 기재된 바와 같이 간의 아세포 분획화를 수행하였다 (Berge RK 등 (1984) Eur J Biochem 141: 637-44). 0 내지 4℃에서 절차를 수행하고, -80℃에서 분획을 보관하였다. 표준으로서 소 혈청 알부민을 사용하여 바이오래드 단백질 분석 키트에 의해 단백질을 분석하였다.
효소 분석
앞서 기재된 바와 같이 과산화소체 간 분획에서 지방 아실-CoA 산화효소 활성을 측정하였다 (Small GM, Burdett K, Connock MJ (1985) Biochem J 227: 205-10). 전체 단백질 당 지방 아실-CoA 산화효소 활성으로서 결과를 수득하고, 기준선 활성(대조의 활성)을 빼고, 도 1에 나타낸 데이타를 TTA의 활성에 대해 표준화 하였다.
지질 분석
바이엘, 총 콜레스테롤 (미국 뉴욕주 태리타운 바이엘)로부터의 트리글리세리드 키트를 사용하고, 바이오메리욱스(bioMerieux)로부터의 콜린 함유 인지질에 대해 PAP 150 키트를 사용하여, 테크니콘 액손 시스템(미국 뉴욕 태리타운 마일스) 위에서 효소적으로 혈장 및 간 지질을 측정하였다. 총 단백질 당 결과를 제공하고, 도 2 내지 4에 나타낸 데이타를 포지티브 대조 (TTA 또는 오일 첨가 없음; 즉 "정상" 수준)의 활성에 대해 표준화하였다.
실시예 2
본 발명에 따른 조성물의 대서양 연어에 미치는 생물학적 효과
2.1 어류 먹이의 제조를 포함한 실험 장치
EWOS에 의해 실험용 어분-기재 규정식을 제공하고 이것은 소화가능성 결정을 위한 불활성 마커로서 0.01％ Y2O3를 함유하였다(3mm 펠릿). 표 1은 3개 규정식의 제형 및 화학 조성을 나타낸다. 하나의 사료 믹스로부터 모든 3개 규정식을 제조하였다. 일반적인 사료 펠릿을 상이한 오일 및 혼합물로 코팅함으로써 상이한 규정식들을 얻었다. 규정식은 어유 (카펠린 유) (대조), 0.5％ TTA로 보충된 어유 (0.5％ TTA) 또는 1.5％ TTA로 보충된 어유 (1.5％ TTA)를 함유하였다.
Figure 112007014658702-PCT00003
규정식의 지방산 조성은 사용된 어유(카펠린 유)의 조성을 명백히 반영하였다 (표 2). 카펠린 유는 비교적 높은 수준의 단일불포화 FA를 함유하였으며, 장쇄 n-3 FAs, 20:5 n-3 (EPA) 및 22:6 n-3 (DHA)가 풍부하였다. 그러나, 사료는 상당한 양의 어분을 함유하였으며, 이것은 n-3 FAs를 함유하고, 규정식의 FA 수준을 첨가된 오일에 비해 더욱 높게 보장한다.
상기 규정식에 추가로, 0.5％ 겐닥신 및 0％ 또는 0.9％ TTA (사료의 총 건조 중량 기준) 이외의 동일한 규정식을 제조하였다.
Figure 112007014658702-PCT00004
2.2: TTA 를 포함한 사료로 대서양 연어의 사육
어류, 설비 및 실험 계획
노르웨이 선댈소라의 AKVAFORSK 연구소에서 시험을 수행하였다. 대략 86g의 평균 초기 중량을 가진 대서양 연어(새몬 살라르)를 15 원통-원추 탱크(0.85m 직경) 내에 탱크 당 40마리씩 넣었다. 탱크에 12℃의 일정한 온도를 가진 해수를 공급하였다. 어류를 온도에 순응시키고, 시험 시작 전에 2주일 동안 시판 사료를 먹였다. 생육 시험은 8주의 1회 기간으로 구성되었다.
규정식은 표 2에 상기 기재된 바와 같고, 어유(카펠린 유) (대조), 0.5％ TTA로 보충된 어유 (0.5％ TTA) 또는 1.5％ TTA로 보충된 어유 (1.5％ TTA)를 함유한다. 탱크를 3배로 하기 위해 3개의 규정식을 무작위로 할당하였다. 전기 구동 원판-공급장치 (선댈소라 아크바프로덕터 AS)에 의해 사료를 배분하였다. 와이어 메쉬 통에서 유출 수로부터 폐수를 모으도록 탱크를 설계하였다. 폐기 사료를 수집하고 소비된 사료의 중량을 계산하였다.
별도 실험에서 겐닥신 함유 규정식을 사용하였으나, 그의 설계는 상기 기재된 바와 동일하였다.
초기 및 최종 시료추출
초기 시료추출 전에 2일 동안 어류를 절식시켰다. 실험의 시작 및 끝에서 각각의 탱크로부터 6마리 어류를 MS-222로 마취시키고, 평균 중량 및 평균 길이를 결정하였다. 이러한 6마리 어류를 머리와 복부를 잘라 열어서 바람을 불어넣어 죽였다. 간, 심장, 아가미 및 신장 시료를 즉시 액체 질소에서 동결하고 -80℃로 보관하였다. 이러한 시료를 지방산 조성의 분석을 위해 사용하였다. 탱크 당 추가의 5마리 어류를 마취시키고 죽였다. 전신 조성의 결정을 위하여 이러한 어류를 사용하였다.
최종 시료추출 전에 어류를 절식시키지 않았다. 오스트렝(Austreng) (Aquaculture, 1978 13: 265-272)에 의해 기재된 절차에 따라서, 찌꺼기 시료를 수집하기 위하여 각각의 탱크로부터 5마리의 어류를 벗겨내었다. 각 탱크로부터의 찌꺼기 시료를 모았다. 분석에 앞서서 -20℃에서 시료를 보관하였다.
마취된 어류로부터 두번째 아가미 아치를 제거하고, 빙냉 SEI 완충액 (150mM 수크로스, 10nM EDTA, 50mM 이미다졸, pH 7.3)으로 헹구고, 액체 질소에서 즉시 동결시켰다. 아가미 조직을 -80℃에서 보관하였다. 빙냉 수크로스 매질에서 간을 균질화하였다.
성장
86g의 초기 값으로부터 약 250g의 최종 값까지 모든 규정식 군에서 시험 동안에 어류의 평균 중량이 거의 3배가 되었다. 대조군에서 1.8의 SGR로부터 0.5％ TTA 군에서 1.7의 SGR 및 1.5％ TTA 군에서 1.5의 SGR까지, TTA의 규정식 복용량의 증가에 따라 SGR이 저하되었다 (표 3). 규정식 군 간에 비만도의 큰 차이가 존재하지 않았다 (표 3).
Figure 112007014658702-PCT00005
사료 섭취 및 영양소 소화가능성
이러한 시험에서 소화가능성에서의 단지 작은 차이점 만이 존재하였다 (표 4). 모든 규정식 군에서 FAs의 소화가능성이 높고, 대조 규정식 및 0.5％ TTA 규정식을 먹인 어류에 대해 모든 FAs 합계에 대해 96％를 초과하였으며, 1.5％ TTA 규정식을 먹인 어류에 대해 90％를 초과하였다. 일반적으로 포화 FAs의 소화가능성은 다른 FAs에 대해서보다 더 낮았다.
Figure 112007014658702-PCT00006
2.3 TTA 의 생물학적 효과
화학물질
아세트산, 클로로포름, 페트롤륨 에테르 및 메탄올을 모두 머어크(Merck) (독일 다름스타트)로부터 구입하였다. 벤젠을 라쓰번 케미칼스 리미티드(Rathburn Chemicals Ltd) (스코틀랜드 워커번)로부터 구입하였으며, 2',7'-디클로로플루오레세인은 시그마 케미칼 컴퍼니 (미국 미조리주 세인트루이스)로부터 구입하였다. 메탄올성 HCl 및 2,2-디메톡시프로판을 슈펠코 인코포레이티드(Supelco Inc) (미국 펜실바니아주 벨폰트)로부터 구입하였다. 유리-소성 실리카 겔 K6 판을 왓트만 인터내셔날 리미티드(영국 매이드스톤)로부터 구입하였다.
화학 분석
실험의 시작 및 끝에서 시료추출된 어류를 건조물, 지방, 단백질, 회분 및 에너지 함량에 대해 분석하였다. 건조물 (105℃에서 일정 중량으로 건조시킴으로써), 지방 (NS 9402, 1994에 기재된 바와 같이 에틸-아세테이트 추출에 의해), 단백질 (크젤텍 자동분석장치 -N*6.25), 전분, 회분 (일정 중량까지 550℃로 가열함으로써), 에너지 및 산화이트륨 (시료를 습윤 회분화한 후에 ICP-AES를 사용)에 대해 모든 규정식 및 대변 시료를 분석하였다. 규정식, 대변 및 전체 어류 시료의 에너지 함량을, 파르 1271 폭발 열량계(Bomb Calorimeter)를 사용하여 단열 폭발 열량측정법에 의해 결정하였다.
지질 추출 및 지방산 분석
문헌 [Folch, J.Biol Chem 1957 226:497-509]에 기재된 방법을 사용하여 균질화된 아가미, 간 및 심장으로부터 전체 지질을 추출하였다. 아가미로부터의 클로로포름-메탄올 상을 질소 하에 건조시키고 헥산에 용해시켰다. 페트롤륨 에테르, 디에틸 에테르 및 아세트산 (113:20:2 부피비)의 혼합물을 이동상으로 사용하여, 인지질(PL), 트리아실글리세롤(TAG) 및 유리 지방산(FFA)을 얇은 층 크로마토그래피(TLC)에 의해 분리하였다. 메탄올 중의 0.2％(w/v) 2',7'-디클로로플루오레세인으로 TLC 플레이트를 분무함으로써 지질을 가시화하고, UV-광 하에 공지된 표준과 비교함으로써 이들을 확인하였다.
PL, FFA 및 TAG에 상응하는 점을 유리 관 안으로 문질러 넣은 다음, 문헌 [Mason 및 Waller, Anal Chem 1964 36: 583]에 기재된 바와 같이 2,2-디메톡시프로판, 메탄올성-HCl 및 벤젠으로 실온에서 밤새 트랜스-메틸화하였다. 기본적으로 문헌 [Rosjo, Fish Physiol Biochem 1994 13:119-132]에 기재된 바와 같이, 메틸 에스테르를 기체 크로마토그래피에 의해 비-극성 융합 모세관 컬럼 위에서 분리하였다. FAs의 메틸 에스테르를, CP 왁스 52 컬럼 (길이 25m, 내부 직경 0.25mm 및 0.2㎛의 필름 두께), 불꽃 이온화 검출기 및 1022 데이타 시스템을 사용하는 기체 크로마토그래피 (주입기, 프로그램화가능한 분할/비분할 주입기가 장착된 퍼킨-엘머 오토 시스템 GC)에서 분리하였다. 담체 기체는 He였고, 주입기 및 검출기 온도는 280℃였다. 오븐 온도를 50℃에서 180℃로 10℃ min-1의 속도로 올린 다음 0.7℃ min-1의 속도로 240℃로 올렸다. 지방산에 상응하는 피크 하의 면적을 측정함으로써 존재하고 있는 각각의 지방산의 상대 량을 결정하였다.
계산
오스트렝(Austreng, Aquaculture, 1978, 13:265-272)에 기재된 바와 같이 겉보기 소화가능성 계수(ADC)를 계산하였다. 체중 및 키의 개별 기록을 기초로 하여, 비만도(CF), 간중량지수(HSI), 특정한 성장 인자(SGR) 및 열 단위 성장 계수(TGC)를 다음과 같이 계산하였다.
SGR = (e( ln W1 - ln W0 )/일) - 1) * 100
TGC = (W1 1 /3 - W0 1 /3) * 1000/(일 * ℃)
여기에서, W0는 초기 체중이고, W1은 최종 체중이고, t 일 정도이다.
CF = 100 * W * (포크 길이)-3
HSI = 100 * 간 중량 * W-1
통계적 분석
모든 데이타를 일원분산분석(ANOVA)으로 처리하고, 차이를 던칸의 다중 검정 방법에 의해 등급을 매겼다. 유의 수준을 5％로 설정하였다.
신체 및 간 조성
1.5％ TTA 규정식을 먹인 어류는 대조 규정식를 먹인 어류(10.6％)에 비해 더 낮은 체 지질 수준(9.6％)를 가졌다 (표 5). 대조 규정식을 먹인 어류와 TTA 규정식을 먹인 어류 간에 전체 간 지질 함량에서는 통계적으로 의미있는 차이가 발견되지 않았다 (표 6). 간중량 지수는, 대조 규정식을 먹인 어류(1.1％)에 비하여 1.5％ TTA 규정식을 먹인 어류(1.2％)에서 의미있게 높았다 (표 6).
Figure 112007014658702-PCT00007
Figure 112007014658702-PCT00008
간, 아가미 및 심장의 지방산 조성
아가미, 간 및 심장의 PL, TAG 및 FFA의 지방산 조성을 표 7, 8 및 9에 나타낸다. 1.5％ TTA 규정식을 먹인 대서양 연어의 아가미(0.8％) 및 심장(0.7％)의 PL 분획 내에 TTA를 혼입하였다. 또한, 아가미의 TG 및 FFA 분획 내에 TTA를 혼입하였다 (표 7). TTA 및 그의 Δ9 탈포화효소 생성물의 미량이 간 지질에 혼입되는 반면, TTA로부터의 Δ9 탈포화효소 생성물은 심장 및 아가미로부터의 지질에서 회수되지 않았다.
간, 아가미 및 심장에서 n-3 FAs의 퍼센트는 어류에게 주어진 규정식에 의존되었다. EPA+DHA의 퍼센트는, 대조 어류에 비하여, 아가미 및 심장의 지질 분획 모두에서 1.5％ TTA 규정식을 먹인 어류에서 훨씬 더 높았다. 다른 한편, 간에서 TTA는 DHA 퍼센트의 단지 약간의 증가와 EPA 퍼센트의 약간의 감소를 유도하였다. 팔미트산(16:0) 및 모든 포화 FAs의 합계의 퍼센트는, 대조 규정식을 먹인 어류에 비하여 1.5％ TTA 규정식을 먹인 어류의 아가미, 심장 및 간의 PL 분획에서 상당히 낮았다 (표 7, 8, 9). 단일불포화 FA의 합계는 대조 규정식을 먹인 어류에 비하여 1.5％ TTA 규정식을 먹인 어류의 아가미의 TG 및 FFA 분획에서 상당히 낮았다 (표 8). 반대로, 간의 PL 및 TAG 분획에서 단일불포화 FA의 합계의 퍼센트는 증가된 양의 TTA를 먹인 어류에서 더욱 높았다 (표 9).
Figure 112007014658702-PCT00009
Figure 112007014658702-PCT00010
Figure 112007014658702-PCT00011
2.4. 발효된 대두 단백질 물질을 포함한 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 효과
화학물질
노르웨이 베르겐 악시메드로부터 겐닥신을 구입하였다. 겐닥신(등록상표)의 1 캡슐은 35mg 이소플라본, 특히 10mg 게니스테인 및 15mg 다이드제인을 함유한다.
지질 분석
바이엘, 총 콜레스테롤 (미국 뉴욕주 태리타운 바이엘)로부터의 트리글리세리드 키트를 사용하고, 바이오메리욱스(bioMerieux)로부터의 콜린 함유 인지질에 대해 PAP 150 키트를 사용하여, 테크니콘 액손 시스템(미국 뉴욕 태리타운 마일스) 위에서 혈장 지질을 효소적으로 측정하였다. 결과를 밀리몰/l로 제공하고, 데이타를 하기 표 10에 나타낸다.
Figure 112007014658702-PCT00012
상기 데이타로부터, 어류 사료에 겐닥신을 첨가하는 것은 연어의 혈장의 지방산 조성에 긍정적인 효과를 갖는다는 것이 명백하다. 대조군에 비하여, 어류 사료에 0.25％ 겐닥신을 첨가하면, 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 인지질 수준은 모두 저하되었다. 겐닥신 및 TTA의 추가의 첨가는 혈장의 지방산 조성을 추가로 개선하였다.
효소 분석
앞서 기재된 바와 같이(Small GM, Burdett K, Connock MJ (1985) Biochem J 227: 205-10) 과산화소체 간 분획에서 지방 아실-CoA 산화효소 활성을 측정하였다. 결과는 총 단백질 당 지방 아실-CoA 산화효소 활성으로 주어지고, 이것을 하기 표 11에 나타낸다.
간 β-산화
베타 산화
대조군 0.5％ 겐닥신 + 0.9％ TTA 0.940 1.501
상기 데이타로부터, β-산화가 매우 증가함에 따라, 겐닥신 및 TTA를 어류 사료에 첨가하는 것이 β-산화에 긍정적인 효과를 갖는다는 것이 명백하다.
실시예 3
실시예 1에 주어진 실험 장치와 조화되어, 본 발명자들은 하기 사료 성분을 사용하여 수컷 위스타 쥐(표 12 참조)에서 먹이공급 실험을 수행하였다.
30％ 지방
20％ 단백질
5％ 섬유
10％ 수크로스
3.5％ AIN93G 미네랄 믹스
1.0％ AIN-93 비타민 믹스
나머지: 전분
지방 성분은 30％ 라드이거나, 라드의 2.5 내지 5％를 어유로 바꾸거나, 라드의 0.15％를 TTA로 바꾸었다. 단백질 물질은 20％ 유 단백질(카세인)이거나, 그의 절반을 어류 단백질 또는 "생체단백질"로 바꾸었다.
Figure 112007014658702-PCT00013

Claims (70)

1) 단백질 물질; 및
2) (a) 화학식 R"-COO-(CH2)2n+1-X-R' (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유하고; R"는 수소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한 알킬기이다); 및/또는
(b) 하기 화학식 I
<화학식 I>
Figure 112007014658702-PCT00014
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또 는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
(c) 하기 화학식 II
<화학식 II>
Figure 112007014658702-PCT00015
[상기 식에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 산소 원자, 황 원자 또는 N-R4기를 나타내고, 여기에서 R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하 는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자, 또는 1 내지 23개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
상기 (a) 내지 (c)에 따른 화합물의 염, 전구약물 또는 착물
로 표시되는 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 하나 이상의 화합물의 조합을 포함하는 제제의, 인슐린 내성, 비만, 당뇨, 지방간, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 혈전증, 협착증, 속발성 협착증, 심근경색증, 뇌졸중, 고혈압, 내피 기능이상, 응혈원 상태, 다낭 난소 증후군, 대사 증후군, 암, 염증성 장애 및 증식성 피부 장애의 예방 및/또는 치료용 제약학적 또는 영양학적 조성물의 제조를 위한 용도.
제1항에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료가 원발성 및 속발성 신생물, 종양 성장, 원발성 종양의 연결 조직으로의 침습, 및 속발성 종양의 형성의 억제를 포함하는 것인 용도.
제1항에 있어서, 염증성 장애가 류마티스 관절염, 전신 혈관염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 각종 자가면역 내분비 장애 (예, 갑상샘염 및 부신염), 각종 면역 매개 신경계 장애 (예, 다발 경화증 및 중증근육무력증), 각종 심장혈관 장애 (예, 심근염, 울혈심부전증, 아테롬성 동맥경화증 및 안정 및 불안정 협심증, 및 베게너 육아종증), 염증성 장 질환, 크론 병, 비-특이적 대장염, 췌장염, 신장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 및 기관 이식 후 급성 및 만성 동종이식거부, 및 알쯔하이머병 또는 손상/개선가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 가진 질환과 같은 면역 매개 장애를 포함하는 군에서 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 증식성 피부 장애가 건선, 아토피 피부염, 비-특이적 피부염, 원발성 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 판상 어린선, 표피박리성 과각화증, 악성-전 태양광-유발 각화증, 및 지루증을 포함한 군에서 선택되는 것인 용도.
1) 단백질 물질; 및
2) (a) 화학식 R"-COO-(CH2)2n+1-X-R' (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유하고; R"는 수소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한 알킬기이다); 및/또는
(b) 하기 화학식 I
<화학식 I>
Figure 112007014658702-PCT00016
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또 는
(c) 하기 화학식 II
<화학식 II>
Figure 112007014658702-PCT00017
[상기 식에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 산소 원자, 황 원자 또는 N-R4기를 나타내고, 여기에서 R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자 또는 1 내지 23개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
상기 (a) 내지 (c)에 따른 화합물의 염, 전구약물 또는 착물
로 표시되는 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 하나 이상의 화합물의 조합과 일반적인 사료 성분을 포함하는 동물 사료의, 동물의 전신 지질 조성을 개선하기 위한 용도.
제5항에 있어서, 전체 지질 조성의 개선이 전신 지질 수준을 저하시키는 것을 포함하는 용도.
제5항에 있어서, 전체 지질 조성의 개선이 전신 포화 지방산 수준을 저하시키는 것을 포함하는 용도.
제5항에 있어서, 전체 지질 조성의 개선이 전신 n-3 지방산 수준을 증가시키는 것을 포함하는 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 물질이 발효되는 것인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 물질이 단일 세포 단백질 물질 (SCP)인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 물질이 어류 단백질 가수분해물인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 물질이 대두 단백질인 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 물질이 발효된 대두 단백질 물질인 용도.
제13항에 있어서, 상기 대두 단백질 물질이 겐닥신 (Gendaxin, 등록상표)인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 비 β-산화성 지방산인 용도.
제15항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 테트라데실티오아세트산 (TTA), 테트라데실셀레노아세트산 및/또는 3-티아-15-헵타데신인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 황 원자 또는 셀레늄 원자인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 인지질이고, 상기 인지질이 포스파티딜 세린, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 글리세롤 및/또는 디포스파티딜 글리세롤을 포함한 군에서 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물이 포스파티딜 콜린 유도체 1,2-디테트라데실티오아세토일-sn-글리세로-3-포스포콜린인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물이 포스파티딜 에탄올아민 유도체 1,2-디테트라데실티오아세토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민인 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 모노-, 디- 또는 트리-아실글리세리드인 용도.
제21항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 테트라데실티오아세트산 (TTA)를 포함한 트리-아실글리세리드인 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 식물유 및/또는 어유를 더 포함하는 것인 용도.
1) 단백질 물질; 및
2) 식물유 또는 어유
의 조합을 포함하고, 상기 단백질 물질이 단일 세포 단백질 물질 (SCP), 어류 단백질 가수분해물 또는 발효된 대두 단백질 물질, 바람직하게는 겐닥신 (등록상표)을 포함한 군에서 선택되는 것인 제제의, 고콜레스테롤혈증, 및 고 콜레스테롤 수준, 인슐린 내성, 비만, 당뇨, 지방간, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 혈전증, 협착증, 속발성 협착증, 심근경색증, 뇌졸중, 고혈압, 내피 기능이상, 응혈원 상태, 다낭 난소 증후군, 대사 증후군, 암, 염증성 장애 및 증식성 피부 장애에 의해 부정적인 영향을 받는 상태의 예방 및/또는 치료용 제약학적 또는 영양학적 조성물의 제조를 위한 용도.
제23항 또는 제24항에 있어서, 식물유 또는 어유가 다중불포화 지방산을 포함하는 것인 용도.
제25항에 있어서, 식물유가 해바라기유, 대두유 및 올리브유를 포함한 군에서 선택되는 것인 용도.
제24항에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료가 원발성 및 속발성 신생물, 종양의 성장, 원발성 종양의 연결 조직으로의 침습, 및 원발성 종양의 형성을 포함하는 것인 용도.
제24항에 있어서, 염증성 장애가 류마티스 관절염, 전신 혈관염, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 각종 자가면역 내분비 장애 (예, 갑상샘염 및 부신염), 각종 면역 매개 신경계 장애 (예, 다발 경화증 및 중증근육무력증), 각종 심장혈관 장애 (예, 심근염, 울혈심부전증, 아테롬성 동맥경화증 및 안정 및 불안정 협심증, 및 베게너 육아종증), 염증성 장 질환, 크론 병, 비-특이적 대장염, 췌장염, 신장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 및 기관 이식 후 급성 및 만성 동종이식거부, 및 알쯔하이머병 또는 손상/개선가능한 인지 기능과 같은 염증성 성분을 가진 질환과 같은 면역 매개 장애를 포함하는 군에서 선택되는 것인 용도.
제24항에 있어서, 상기 증식성 피부 장애가 건선, 아토피 피부염, 비-특이적 피부염, 원발성 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 판상 어린선, 표피박리성 과각화증, 악성-전 태양광-유발 각화증, 및 지루증을 포함한 군에서 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 동물에게 투여되거나 먹여지는 것인 용도.
제30항에 있어서, 상기 동물이 인간인 용도.
제30항에 있어서, 상기 동물이 가금류, 소, 양, 염소 또는 돼지 포유동물과 같은 농업용 동물인 용도.
제30항에 있어서, 상기 동물이 개 또는 고양이와 같은 가축 또는 애완 동물인 용도.
제30항에 있어서, 상기 동물이 연어, 대구, 틸라피아, 조개, 굴, 바닷가재 또는 게와 같은 어류 또는 갑각류인 용도.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소 를 포함하는 화합물이, 인간 소비를 위해 약 1 내지 200mg/kg, 바람직하게는 5 내지 50mg/kg의 1일 복용량으로 포함되고, 동물 소비를 위해 약 1 내지 2000mg/kg, 바람직하게는 5 내지 500mg/kg의 1일 복용량으로 포함되는 것인 용도.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 물질이, 인간 소비를 위해 약 5 내지 500mg/kg, 바람직하게는 50 내지 300mg/kg의 1일 복용량으로 포함되고, 동물 소비를 위해 5mg/kg 내지 전체 1일 단백질 소비량의 1일 복용량으로 포함되는 것인 용도.
제23항 또는 제24항에 있어서, 오일이, 인간 소비를 위해 약 1 내지 300mg/kg, 바람직하게는 10 내지 150mg/kg의 1일 복용량으로 포함되고, 동물 소비를 위해 1mg/kg 내지 전체 1일 지방 소비량의 1일 복용량으로 포함되는 것인 용도.
제5항에 있어서, 동물 사료가 영양 조성물, 수의학 조성물 및/또는 기능성 식품 제품일 수도 있는 것인 용도.
1) 단백질 물질; 및
2) (a) 화학식 R"-COO-(CH2)2n+1-X-R' (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불 포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유하고; R"는 수소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한 알킬기이다); 및/또는
(b) 하기 화학식 I
<화학식 I>
Figure 112007014658702-PCT00018
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
(c) 하기 화학식 II
<화학식 II>
Figure 112007014658702-PCT00019
[상기 식에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 산소 원자, 황 원자 또는 N-R4기를 나타내고, 여기에서 R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자 또는 1 내지 23개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또 는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
상기 (a) 내지 (c)에 따른 화합물의 염, 전구약물 또는 착물
로 표시되는 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 하나 이상의 화합물의 조합을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제39항에 있어서, 상기 단백질 물질이 발효된 것인 조성물.
제39항에 있어서, 상기 단백질 물질이 단일 세포 단백질 물질 (SCP)인 조성 물.
제39항에 있어서, 상기 단백질 물질이 어류 단백질 가수분해물인 조성물.
제39항에 있어서, 상기 단백질 물질이 대두 단백질인 조성물.
제43항에 있어서, 상기 단백질 물질이 발효된 대두 단백질 물질인 조성물.
제44항에 있어서, 상기 대두 단백질 물질이 겐닥신 (등록상표)인 조성물.
제39항에 있어서, 인간 소비를 위해 약 1 내지 200mg/kg, 바람직하게는 5 내지 50mg/kg, 및 동물 소비를 위해 약 1 내지 2000mg/kg, 바람직하게는 5 내지 500mg/kg의 비 β-산화성 지방산 유사체를 포함하는 화합물의 1일 복용량을 포함하는 조성물.
제39항에 있어서, 식물유 및/또는 어유를 더 포함하는 조성물.
제39항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 비 β-산화성 지방산인 조성물.
제48항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 테트라데실티오아세트산 (TTA), 테트라데실셀레노아세트산 및/또는 3-티아-15-헵타데신인 조성물.
제39항에 있어서, X가 황 원자 또는 셀레늄 원자인 조성물.
제39항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 인지질이고, 상기 인지질이 포스파티딜 세린, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 글리세롤 및/또는 디포스파티딜 글리세롤을 포함한 군에서 선택되는 것인 조성물.
제39항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물이 포스파티딜 콜린 유도체 1,2-디테트라데실티오아세토일-sn-글리세로-3-포스포콜린인 조성물.
제39항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물이 포스파티딜 에탄올아민 유도체 1,2-디테트라데실티오아세토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민인 조성물.
제39항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 모노-, 디- 또는 트리-아실글리세리드인 조성물.
제54항에 있어서, 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 화합물(들)이 테트라데실티오아세트산 (TTA)를 포함한 트리-아실글리세리드인 조성물.
1) 단백질 물질; 및
2) 식물유 또는 어유
의 조합을 포함하고, 단백질 물질이 단일 세포 단백질 물질 (SCP), 어류 단백질 가수분해물, 또는 발효된 대두 단백질 물질, 바람직하게는 겐닥신 (등록상표)을 포함한 군에서 선택되는 것인 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 식물유 또는 어유가 다중불포화 지방산을 포함하는 것인 조성물.
제56항에 있어서, 식물유가 해바라기유, 대두유 및 올리브유를 포함한 군에서 선택되는 것인 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 인간 소비를 위해 약 5 내지 500mg/kg, 바람직하게는 50 내지 300mg/kg, 및 동물 소비를 위해 5mg/kg 내지 전체 1일 단백질 소비량의 1일 단백질 물질 복용량을 포함하는 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 인간 소비를 위해 약 1 내지 300mg/kg, 바람직하게는 10 내지 150mg/kg, 및 동물 소비를 위해 1mg/kg 내지 전체 1일 지방 소비량의 1일 오일 복용량을 포함하는 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 일반적인 사료 성분을 더 포함하는 동물 사료인 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 동물 사료가 어류 사료인 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 어류 사료가 연어 사료인 조성물.
제39항 또는 제56항에 있어서, 일반적인 사료 성분이 어분 및/또는 어유를 포함하는 것인 조성물.
1) 단백질 물질; 및
2) (a) 화학식 R"-COO-(CH2)2n+1-X-R' (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23 개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유하고; R"는 수소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한 알킬기이다); 및/또는
(b) 하기 화학식 I
<화학식 I>
Figure 112007014658702-PCT00020
[상기 식에서, R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
(c) 하기 화학식 II
<화학식 II>
Figure 112007014658702-PCT00021
[상기 식에서, A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로 산소 원자, 황 원자 또는 N-R4기를 나타내고, 여기에서 R4는 수소 원자, 또는 1 내지 5개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
R1, R2 및 R3은
i) 수소 원자 또는 1 내지 23개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 또는
ii) 화학식 CO-R의 기 (식중, R은 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R의 주쇄는 1 내지 25개 탄소 원자를 함유한다); 또는
iii) 화학식 CO-(CH2)2n+1-X-R'의 기 (식중, X는 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 또는 SO2기이고; n은 0 내지 11의 정수이고; R'는 포화 또는 불포화의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 상기 R'의 주쇄는 13 내지 23개 탄소 원자 및 임의로 산소 원자, 황 원자, 셀레늄 원자, 산소 원자, CH2기, SO기 및 SO2기를 포함한 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로기를 함유한다);
iv) -PO3CH2CHNH3COOH (세린), PO3CH2CH2NH3 (에탄올아민), PO3CH2CH2N(CH3)3 (콜린), PO3CH2CHOHCH2OH (글리세롤) 및 PO3(CHOH)6 (이노시톨)을 포함한 군에서 선택되는 구성요소를 나타내고, R1, R2 및 R3은 독립적으로 i), ii), iii) 또는 iv)로부터 선택되지만, R1, R2 또는 R3의 적어도 하나는 iii)에 의해 정의된다]; 및/또는
상기 (a) 내지 (c)에 따른 화합물의 염, 전구약물 또는 착물
로 표시되는 비 β-산화성 지방산 구성요소를 포함하는 하나 이상의 화합물의 조합 및 일반적인 사료 성분을 포함하는 동물 사료를, 제품을 생산하고자 하는 동물에게 먹이로 먹임으로써, 개선된 지방산 조성을 가진 동물성 제품을 제조하는 방법.
제품을 생산하고자 하는 동물에게, 일반적인 사료 성분 및 단백질 물질 및 임의로 비 β-산화성 지방산 유사체를 포함하는 동물 사료를 먹이로 먹이는 것을 포함하는, 개선된 지방산 조성을 가진 동물성 제품을 제조하는 방법.
제65항 또는 제66항에 있어서, 동물 사료가 발효된 대두 단백질 물질을 더 포함하는 것인 방법.
제65항 또는 제66항 또는 제67항에 있어서, 동물성 제품이 육류 제품인 방법.
제65항 또는 제66항 또는 제67항에 있어서, 동물성 제품이 유성 제품인 방법.
제65항 또는 제66항 또는 제67항에 있어서, 동물성 제품이 가죽 기재 제품인 방법.
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